JPH0780786B2 - 麻酔用医薬組成物 - Google Patents
麻酔用医薬組成物Info
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- JPH0780786B2 JPH0780786B2 JP62007400A JP740087A JPH0780786B2 JP H0780786 B2 JPH0780786 B2 JP H0780786B2 JP 62007400 A JP62007400 A JP 62007400A JP 740087 A JP740087 A JP 740087A JP H0780786 B2 JPH0780786 B2 JP H0780786B2
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- bupivacaine
- pharmaceutical composition
- injection
- encapsulated
- anesthetic
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は麻酔、主として硬膜外麻酔用の医薬組成物に関
する。硬膜外麻酔は、硬膜外空間への局所麻酔注射によ
り行なわれる局所−局所的伝達麻酔である。
する。硬膜外麻酔は、硬膜外空間への局所麻酔注射によ
り行なわれる局所−局所的伝達麻酔である。
［従来の技術］ この空間は、硬膜と脊椎管のオステオリガメンタス（os
teoligamentous）壁との間にある。この空間は頂部が硬
膜により閉じており、この硬膜は後頭孔の周辺に密着し
ている。底部では、硬膜は第２仙椎の位置で終ってい
る。この位置で終端の膜は離れ、尾骨に密着する。硬膜
外空間はこのように後頭孔から仙尾骨膜まで延在する。
これは、ゆるいセルロース脂肪組織（celluloadipose t
issue）、脊髄神経の根、脊髄動脈、椎骨動脈叢および
リンパ管を含んでいる。
teoligamentous）壁との間にある。この空間は頂部が硬
膜により閉じており、この硬膜は後頭孔の周辺に密着し
ている。底部では、硬膜は第２仙椎の位置で終ってい
る。この位置で終端の膜は離れ、尾骨に密着する。硬膜
外空間はこのように後頭孔から仙尾骨膜まで延在する。
これは、ゆるいセルロース脂肪組織（celluloadipose t
issue）、脊髄神経の根、脊髄動脈、椎骨動脈叢および
リンパ管を含んでいる。
硬膜外無痛法の原理は、この技術が局所コカイン麻酔法
とほとんど同じ位い古いものであるところから、きわめ
て以前より知られているところである。
とほとんど同じ位い古いものであるところから、きわめ
て以前より知られているところである。
［解決すべき問題点］ 局所麻酔は神経線維に作用して、興奮−伝達の過程に干
渉する。しかしながら、神経線維は局所麻酔剤の作用と
同じように感応する訳ではない。最初、自律神経線維が
影響を受け（交感神経ブロック）、ついで感覚線維（感
覚は次の順序で消失する：痛覚、熱覚、触覚）が影響を
受ける。運動線維は最後に影響を受ける。
渉する。しかしながら、神経線維は局所麻酔剤の作用と
同じように感応する訳ではない。最初、自律神経線維が
影響を受け（交感神経ブロック）、ついで感覚線維（感
覚は次の順序で消失する：痛覚、熱覚、触覚）が影響を
受ける。運動線維は最後に影響を受ける。
多くの物質は局所麻酔性を持ってはいるが、良好な局所
麻酔薬としての性質を全て備えている訳ではないので用
いられはしない。
麻酔薬としての性質を全て備えている訳ではないので用
いられはしない。
特に、コカインから誘導した麻酔薬の中には、製品によ
り作用の強さにばらつきがある。このように、例えば、
ブピバカインは、運動線維に対して影響を与えるとして
も極くわずかに影響を与える程度である。
り作用の強さにばらつきがある。このように、例えば、
ブピバカインは、運動線維に対して影響を与えるとして
も極くわずかに影響を与える程度である。
服用量を増やすことにより麻酔剤の不十分な薬効作用を
改善しようとすると、何らかの毒性を生じることにな
る。実際、硬膜外的に投与する場合であっても、かなり
の率の麻酔剤が血流および／または脊髄を通りついで脳
脊髄液を通って移動し、種々の器官、特に心臓および肝
臓および／または中枢神経系に達する。
改善しようとすると、何らかの毒性を生じることにな
る。実際、硬膜外的に投与する場合であっても、かなり
の率の麻酔剤が血流および／または脊髄を通りついで脳
脊髄液を通って移動し、種々の器官、特に心臓および肝
臓および／または中枢神経系に達する。
このように、過度に弱いかあるいは薬効接続時間が不十
分な作用を克服するためにより強い用量の麻酔剤を注射
することは、血圧低下から心拍数不調あるいは心拍数停
止にさえ及ぶ、極めて重大なあるいは回復不能な毒性作
用を生じる危険を冒すことになる。
分な作用を克服するためにより強い用量の麻酔剤を注射
することは、血圧低下から心拍数不調あるいは心拍数停
止にさえ及ぶ、極めて重大なあるいは回復不能な毒性作
用を生じる危険を冒すことになる。
［問題点の解決手段］ 本発明は上記した問題点を解決する方法を提供するもの
である。
である。
実際、本発明は、脂肪親和性部分を含む局所麻酔剤およ
び／または中枢神経系統的に作用する鎮痛剤を含有し、
該麻酔剤または鎮痛剤が多層リポソム（liposomes）中
に封入されている医薬組成物に関するものである。
び／または中枢神経系統的に作用する鎮痛剤を含有し、
該麻酔剤または鎮痛剤が多層リポソム（liposomes）中
に封入されている医薬組成物に関するものである。
実際、水溶性の形で硬膜外空間に投与された脂肪親和性
麻酔剤の薬効接続作用は、基本的には、その取込みと脂
肪組織による接収とにより決まる。
麻酔剤の薬効接続作用は、基本的には、その取込みと脂
肪組織による接収とにより決まる。
実際には、リポソムは水溶液中にある、二層のリン脂質
から成る小胞であり、その親水性部分は外側で水と接触
しており、その疏水性部分は内側の上記二層である。
から成る小胞であり、その親水性部分は外側で水と接触
しており、その疏水性部分は内側の上記二層である。
明記すると、脂溶性の分子のリン脂質二層内に捕捉され
ることができる。
ることができる。
この方法では、脂肪親和性麻酔剤がリポソム中に捕捉さ
れるべきものであり、硬膜外で投与される他の有効成
分、例えばモルヒネ型の中枢神経系に作用する鎮痛剤も
同様である。
れるべきものであり、硬膜外で投与される他の有効成
分、例えばモルヒネ型の中枢神経系に作用する鎮痛剤も
同様である。
これらの麻酔剤としては、中枢神経系に作用する鎮痛剤
すなわちモルヒネまたはモルヒネ誘導体とともに、安息
香酸誘導体、アニリド誘導体またはコカイン誘導体を挙
げなければならない。
すなわちモルヒネまたはモルヒネ誘導体とともに、安息
香酸誘導体、アニリド誘導体またはコカイン誘導体を挙
げなければならない。
これらの組成物に用いるリポソムはその性質、特に多層
（MLV）であるか単層（SUV）であるかの変化はあっても
よいが、好ましくは多層リポソムがよい。
（MLV）であるか単層（SUV）であるかの変化はあっても
よいが、好ましくは多層リポソムがよい。
リポソムの構成にあずかる成分の性質は、封入される有
効成分の作用の調節に影響を与えるけれども、その組成
にかかわらず、下記の有利な効果は基本的には変らない
ものである。
効成分の作用の調節に影響を与えるけれども、その組成
にかかわらず、下記の有利な効果は基本的には変らない
ものである。
例を挙げると、特にモル比が4:3のホスファチジルコリ
ン（Pc）／コレステロール（Ch）組成物が有利である。
ン（Pc）／コレステロール（Ch）組成物が有利である。
本発明によりるリポソムの製造は、公知の方法により行
なうことができ、有効成分は好ましくはリポソムの形成
時に封入される。
なうことができ、有効成分は好ましくはリポソムの形成
時に封入される。
このために、好ましくは脂溶性基剤の形態の有効成分を
二つのリポソム成分、例えばモル比4:3の卵PcとChとと
もにクロロホルムに溶解する。
二つのリポソム成分、例えばモル比4:3の卵PcとChとと
もにクロロホルムに溶解する。
リン脂質と有効成分の各量は変えてもよい。
本発明によるリポソムの好ましい実施例によると、約60
mgの脂質と約４〜5mgの脂溶性基剤の形態をした麻酔剤
とをクロロホルムに溶解する。
mgの脂質と約４〜5mgの脂溶性基剤の形態をした麻酔剤
とをクロロホルムに溶解する。
この混合液は窒素雰囲気下で、ついで真空下で一晩蒸発
させる。
させる。
ついで、リポソムの形成はMLVを得たいかSUVを得たいか
により変わる。前者の場合には、約3mlの0.3Mトリス−H
CL緩衝剤（pH8）を得られた脂質フィルムに添加し、同
じ緩衝剤中で五回遠心分離にかける。第２の場合には、
65Wで約15分間音波破砕を行なう。
により変わる。前者の場合には、約3mlの0.3Mトリス−H
CL緩衝剤（pH8）を得られた脂質フィルムに添加し、同
じ緩衝剤中で五回遠心分離にかける。第２の場合には、
65Wで約15分間音波破砕を行なう。
このようにして麻酔剤を組込んだリポソムは、更に注
射、特に硬膜外注射のための適格なキャリヤを含む医薬
組成物の形で投与される。
射、特に硬膜外注射のための適格なキャリヤを含む医薬
組成物の形で投与される。
本発明による組成物は主として注射可能な形、すなわち
リポソムおよび使用経路に対して相溶性のある佐薬（こ
れはほとんどの場合生理的食塩水であるが）とともに用
いられる。
リポソムおよび使用経路に対して相溶性のある佐薬（こ
れはほとんどの場合生理的食塩水であるが）とともに用
いられる。
本発明による組成物は、麻酔剤または鎮痛剤以外の有効
成分を含むことができる。例えば、ブピバカインの場合
には、エピネフリンを組合わせて用いることができ、必
要であればこれも封入することができる。
成分を含むことができる。例えば、ブピバカインの場合
には、エピネフリンを組合わせて用いることができ、必
要であればこれも封入することができる。
硬膜外経路が好ましいが、求められる目的（外科用麻酔
かまたは純粋な無痛法かに応じて、他の経路を考えるこ
ともできる。
かまたは純粋な無痛法かに応じて、他の経路を考えるこ
ともできる。
これらの条件下で、投与量は患者の体重および状態に応
じて、更には遂行目的に応じて変えることができる。こ
れは、しばしば麻酔士または開業医の判断に任せられ
る。
じて、更には遂行目的に応じて変えることができる。こ
れは、しばしば麻酔士または開業医の判断に任せられ
る。
驚くべきことに、本発明による組成物で行なった実験
で、リポソムに薬剤を封入することにより、封入されな
い薬剤と比べて優れた麻酔作用を生じ、同一投与量では
より長い接続作用を生じ、同程度の効果を得るのには用
量を減らすことができ、しかも副作用を減じることがで
きることが判明した。
で、リポソムに薬剤を封入することにより、封入されな
い薬剤と比べて優れた麻酔作用を生じ、同一投与量では
より長い接続作用を生じ、同程度の効果を得るのには用
量を減らすことができ、しかも副作用を減じることがで
きることが判明した。
本発明は、局所麻酔剤および／または中枢神経系に作用
する鎮痛剤の接続時間を長くすることができるととも
に、リポソムに封入された有効成分を含む医薬組成物が
硬膜外で投与される方法にも関するものである。
する鎮痛剤の接続時間を長くすることができるととも
に、リポソムに封入された有効成分を含む医薬組成物が
硬膜外で投与される方法にも関するものである。
［実施例］ 実施例および添付の図面はガイダンスの目的のみで与え
られるものであって、本発明の他の特徴および利点を示
すこともできる。
られるものであって、本発明の他の特徴および利点を示
すこともできる。
唯一の図面は、下記のものの投与後の血液動態に関する
結果を示す。
結果を示す。
−曲線１（×ーーー×）で示される14C標識付けPcに基
づくSUV、 −曲線２（○−−−○）で示される3H標識付けブピバカ
インを含むMLV、 −曲線３（○ー・ー○）で示されるアドレナリン組合わ
せたブピバカイン、 −曲線４（・−−−・）で示されるブピバカイン単味。
づくSUV、 −曲線２（○−−−○）で示される3H標識付けブピバカ
インを含むMLV、 −曲線３（○ー・ー○）で示されるアドレナリン組合わ
せたブピバカイン、 −曲線４（・−−−・）で示されるブピバカイン単味。
実施例１ リポソムの製造およびブピバカインの組込み （１−１） リポソム単独の製造 リポソムすなわち本発明による医薬組成物の本質的部分
は公知の方法で製造される。リポソムは、好ましくは二
つの主化合物、すなわち、卵ホスファチジルコリン（P
c）およびコレステロール（Ch）を4:3のモル比および合
計脂質濃度約20mg/mlで含む。
は公知の方法で製造される。リポソムは、好ましくは二
つの主化合物、すなわち、卵ホスファチジルコリン（P
c）およびコレステロール（Ch）を4:3のモル比および合
計脂質濃度約20mg/mlで含む。
本発明によるリポソムを製造する好ましい方法によれ
ば、卵PcおよびChをクロロホルム溶液中で混合し、窒素
雰囲気下でついで真空下で一晩蒸発させる。
ば、卵PcおよびChをクロロホルム溶液中で混合し、窒素
雰囲気下でついで真空下で一晩蒸発させる。
つぎに、リポソムはつぎのような方法で形成される。約
3mlの0.3Mリン酸塩緩衝剤（pH:約7.4）を加えるか、65W
で15分間音波破砕を行なうかにより、多層リポソム（ML
V）または単層リポソム（SUV）がそれぞれ得られる。
3mlの0.3Mリン酸塩緩衝剤（pH:約7.4）を加えるか、65W
で15分間音波破砕を行なうかにより、多層リポソム（ML
V）または単層リポソム（SUV）がそれぞれ得られる。
得られたリポソムは、参考リポソムとして、さらに適格
キャリヤを含む医薬組成物の形で硬膜外空間に投与され
る。
キャリヤを含む医薬組成物の形で硬膜外空間に投与され
る。
（１−２） ブピバカイン含有リポソムの製造 4.5mgの可溶性ブピバカイン基剤をモル比4:3の卵Pcおよ
びChから成る60mgの脂質に加え、この混合物をクロロホ
ルム中に溶解する。
びChから成る60mgの脂質に加え、この混合物をクロロホ
ルム中に溶解する。
窒素雰囲気下および真空下で一晩蒸発させた後、3mlの
0.3Mトリス−HCL緩衝剤（pH8）を加えるとともに、同じ
緩衝剤中で5000rpmで五回透心分離にかけることによりM
LVリポソムを形成する。
0.3Mトリス−HCL緩衝剤（pH8）を加えるとともに、同じ
緩衝剤中で5000rpmで五回透心分離にかけることによりM
LVリポソムを形成する。
実施例２ ビプバカインを組込み硬膜外に投与されたリポソムの生
体分布および薬物動態学 本考案は、モル比4:3の割合で卵PcおよびChを含む［実
施例（１−２）を参照］60mgの脂質に対して、4.5mgの
可溶性のブピバカイン基剤の割合でブピバカインを組込
んだMLVについてのものである。
体分布および薬物動態学 本考案は、モル比4:3の割合で卵PcおよびChを含む［実
施例（１−２）を参照］60mgの脂質に対して、4.5mgの
可溶性のブピバカイン基剤の割合でブピバカインを組込
んだMLVについてのものである。
ブピバカインは1963年以来化学で使用されており、つぎ
の式を有している。
の式を有している。
MLVの形成は、0.3Mトリス−HCL緩衝剤（pH8）を加え、
ついで同じ緩衝剤中で5000gで五回遠心分離にかけるこ
とにより生じる。
ついで同じ緩衝剤中で5000gで五回遠心分離にかけるこ
とにより生じる。
0.2mlの遠心分離ペレットを実施例と同一条件下でラビ
ットに硬膜外的に投与する。
ットに硬膜外的に投与する。
コントロールとして、4.5mgの臨床用ブピバカイン（マ
ルカインR−アルトラー５％力価の塩酸塩溶液）を同一
条件でアドレナリンとともにあるいはアドレアリンなし
で、かつ0.01mCiの［3H］ブピバカインを加えて投与す
る。この組合わせ物は合計0.2mlの溶液中に存在する。
ルカインR−アルトラー５％力価の塩酸塩溶液）を同一
条件でアドレナリンとともにあるいはアドレアリンなし
で、かつ0.01mCiの［3H］ブピバカインを加えて投与す
る。この組合わせ物は合計0.2mlの溶液中に存在する。
同様に、コントロールとして、ブピバカインを含まない
SUVを本考察の過程中に、実施例において述べた条件下
で投与する。
SUVを本考察の過程中に、実施例において述べた条件下
で投与する。
ラビットの血液は、注入後15,30,60,120,180および240
分でサンプル採取した。
分でサンプル採取した。
結果は、全血液中の注入投与量（ID）パーセントとして
表わされる。
表わされる。
動物は注射後120および240分後に犠牲にし、実施例１と
同じ条件で器官および組織をサンプル採取した。
同じ条件で器官および組織をサンプル採取した。
（２−１） 血液動態学についての結果は図に示される 最高血液レベル（注入投与量の1.4％）は、ブピバカイ
ン単味の注入後15から６分後に達成される。
ン単味の注入後15から６分後に達成される。
アドレナリンをブピバカインに加える場合には、血液ピ
ークは0.8％である。これは、硬膜外空間を通っている
毛細管の内皮を通る通路を狭くする、アドレナリンの血
管収縮作用によりものである。この効果により、循環レ
ベルは、アドレナリンを含まないSUVリポソムの服用後
観察されたものより低くさえある。
ークは0.8％である。これは、硬膜外空間を通っている
毛細管の内皮を通る通路を狭くする、アドレナリンの血
管収縮作用によりものである。この効果により、循環レ
ベルは、アドレナリンを含まないSUVリポソムの服用後
観察されたものより低くさえある。
ブピバカイン−MLVリポソムについては、最低血液レベ
ルは（±0.45％）であることが分る。更に、血液中のブ
ピバカインの存在は注入後60分間のみ認められる。
ルは（±0.45％）であることが分る。更に、血液中のブ
ピバカインの存在は注入後60分間のみ認められる。
したがって、循環系への移動およびその結果である全身
性の（心臓性の）毒性作用の観点からは、ブピバカイン
−MLVリポソムは現在用いられている麻酔剤の形態より
ずっと安全であり、SUVリポソムよりも安全である。
性の（心臓性の）毒性作用の観点からは、ブピバカイン
−MLVリポソムは現在用いられている麻酔剤の形態より
ずっと安全であり、SUVリポソムよりも安全である。
（２−２） 尿排出物についての結果は第Ｉ表に示す ［3H］Ch標識を付けたSUV、3H標準ブピバカインを組込
んだMLV、あるいは非封入ブピバカインの硬膜外注入後
２時間で尿（ID×102中に排泄された放射能。
んだMLV、あるいは非封入ブピバカインの硬膜外注入後
２時間で尿（ID×102中に排泄された放射能。
平均値±標準偏差；カッコ中の数字＝動物数 排出されたブピバカインまたはその代謝生成物の量は、
ブピバカイン−MLVの硬膜外注射の後では、ブピバカイ
ンの硬膜外注射後の半分にすぎない。これは、一般循環
系への移動および血液中レベルと関係づけなければなら
ない。
ブピバカイン−MLVの硬膜外注射の後では、ブピバカイ
ンの硬膜外注射後の半分にすぎない。これは、一般循環
系への移動および血液中レベルと関係づけなければなら
ない。
（２−３） 脳脊髄液についての結果を第II表に示す ［3H］Ch SUV、［3H］ブピバカインを組込んだMLV、あ
るいは非封入ブピバカインの硬膜外注射後２および４時
間の脳脊髄液（1.5ml×103におけるID）の標識。
るいは非封入ブピバカインの硬膜外注射後２および４時
間の脳脊髄液（1.5ml×103におけるID）の標識。
平均値±標準偏差；カッコ内の数字＝動物数 SUVおよびMLVの硬膜外注射の後では標準は全く観察され
ず、ブピバカインの注射後は放射能分子の存在が観察さ
れる。これは公知の現象であり、中枢神経系のレベルに
おける毒性表示を果すものである。したがって、麻酔剤
を封入しているリポソムはこの毒性を回避できない。
ず、ブピバカインの注射後は放射能分子の存在が観察さ
れる。これは公知の現象であり、中枢神経系のレベルに
おける毒性表示を果すものである。したがって、麻酔剤
を封入しているリポソムはこの毒性を回避できない。
（２−４） 肝臓および心臓レベルについて結果を第II
I表に示す 硬膜外注射（ID×102）後４時間の肝臓における、
［3H］Ch SUV、［3H］ブピバカインを組込んだMLV、お
よびブピバカインの生体分布。
I表に示す 硬膜外注射（ID×102）後４時間の肝臓における、
［3H］Ch SUV、［3H］ブピバカインを組込んだMLV、お
よびブピバカインの生体分布。
平均値±標準偏差 カッコ内の数字＝動物数 心臓レベルは、MLV注射後はSUVの注射後より低い（循環
系レベルに関連されると）。封入ブピバカインの心臓蓄
積は、ブピバカイン注射後観察される心臓蓄積の25％に
すぎないことを示している。これは、麻酔法の心臓毒性
の危険を回避するために極めて重要である。
系レベルに関連されると）。封入ブピバカインの心臓蓄
積は、ブピバカイン注射後観察される心臓蓄積の25％に
すぎないことを示している。これは、麻酔法の心臓毒性
の危険を回避するために極めて重要である。
肝臓レベルも、ブピバカイン−MLVの注射後が最低であ
る（やはり、循環系への移動と結びつけなければならな
い）。
る（やはり、循環系への移動と結びつけなければならな
い）。
また若干説明を補足すれば、MLVの標識は24時間たって
も注射領域に残り、動物の他の体内各部のいずれにおい
ても観察されていない。
も注射領域に残り、動物の他の体内各部のいずれにおい
ても観察されていない。
これに対してSUVの標識は24時間以内に注射領域から拡
散し、24時間後には肝臓より検出される。
散し、24時間後には肝臓より検出される。
すなわちMLVを用いた場合には、麻酔剤がSUVを用いた場
合に比べてより長時間かけて拡散するといえる。
合に比べてより長時間かけて拡散するといえる。
（２−５） 神経組織中の濃度についての結果を第IV表
に示す 硬膜外注射（1g×103におけるID）後２および４時間
の、神経組織における［3H］Ch SUV、［3H］ブピバカイ
ンを組込んだMLVおよびブピバカインの摂取。
に示す 硬膜外注射（1g×103におけるID）後２および４時間
の、神経組織における［3H］Ch SUV、［3H］ブピバカイ
ンを組込んだMLVおよびブピバカインの摂取。
平均値±標準偏差；カッコ内の数字＝動物数 全ての場合に、MLVに封入されたブピバカインに対して
注射後２または４時間に、最高濃度が見られる。
注射後２または４時間に、最高濃度が見られる。
濃度の順位は、ずべての場合に、MLV＞SUV＞ブピバカイ
ンである。
ンである。
これらの結果は、神経根、坐骨神経および腕神経叢に対
するMLVの高限界点効果を強調するものである。
するMLVの高限界点効果を強調するものである。
これは、つぎの事項を示唆している： −封入薬剤に対する優れた麻酔作用； −同等の効果を得るには用量を減らせる可能性があるこ
と； −同等の用量では薬効がより長く持続すること。
と； −同等の用量では薬効がより長く持続すること。
更に、観察された効果について述べると、後脚の運動ブ
ロックがMLVに封入されたブピバカインの硬膜外注射（S
2−S3）後に観察された。今日麻酔に使用するブピバカ
インは、感覚線維をブロックし、運動線維をブロックし
ない。このことは、封入薬剤が非封入薬剤と比べて神経
線維によりよく侵入することを示している。
ロックがMLVに封入されたブピバカインの硬膜外注射（S
2−S3）後に観察された。今日麻酔に使用するブピバカ
インは、感覚線維をブロックし、運動線維をブロックし
ない。このことは、封入薬剤が非封入薬剤と比べて神経
線維によりよく侵入することを示している。
最後に、神経線維レベルにおける毒性の調査について述
べると、MLVの硬膜外注射５時間後に、神経根、坐骨神
経、腕神経叢、馬尾および髄膜のレベルで病理解剖学的
調査を行った。組織学的レベルでは何の効果も観察され
なかった。この結果は有望であるが、麻酔剤の使用にお
いては神経効果は注射後４〜６週間を発現してくるとい
うことに注意しなければならない。
べると、MLVの硬膜外注射５時間後に、神経根、坐骨神
経、腕神経叢、馬尾および髄膜のレベルで病理解剖学的
調査を行った。組織学的レベルでは何の効果も観察され
なかった。この結果は有望であるが、麻酔剤の使用にお
いては神経効果は注射後４〜６週間を発現してくるとい
うことに注意しなければならない。
実施例３ 本発明によるリポソム組成物の鎮痛効果 鎮痛効果は、ラットの尾に電気的ショックを与えること
により惹起される痛みの閾値の増加により測定される。
により惹起される痛みの閾値の増加により測定される。
（３−１） リポソム組成物 脂質フィルム：卵Pc/Ch、4:3−60mgの脂質 （43.26mgの卵Pcおよび16.7mgのコレステロールに相
当）＋5mgの凍結乾燥した脂溶性形のブピバカイン基剤 リポソムの形成:0.3Mトリス−HCL緩衝剤（pH8）（3ml）
中に多層リポソムの形態で脂質フィルムを懸濁。リポソ
ム懸濁液を遠心分離し、リポソム・ペレットをそのま
ま、S2点でラットの尾に皮下注射（0.5ml）する。
当）＋5mgの凍結乾燥した脂溶性形のブピバカイン基剤 リポソムの形成:0.3Mトリス−HCL緩衝剤（pH8）（3ml）
中に多層リポソムの形態で脂質フィルムを懸濁。リポソ
ム懸濁液を遠心分離し、リポソム・ペレットをそのま
ま、S2点でラットの尾に皮下注射（0.5ml）する。
（３−２） 痛み閾値 痛み閾値は、S2ついでS1（注射点より5cm下流側に位置
するS1は注射点についての対照を取るのと、S2で注射さ
れた化合物の拡散を測るのに役立つ）において電気的刺
激により測る。
するS1は注射点についての対照を取るのと、S2で注射さ
れた化合物の拡散を測るのに役立つ）において電気的刺
激により測る。
ブピバカイン含有リポソムの注射前は、S2およびS1両点
における痛み閾値は５〜10mV（計測は１時間の間10分毎
になされた）である。注射後の１時間では、痛み閾値は
S2点で上昇する。この鎮痛効果は48時間維持される。閾
値は、注射後の５〜６時間では約２から５倍に上昇す
る。つぎの日およびそのつぎの日では、痛み閾値は基本
閾値の２倍に等しい。したがって、鎮痛効果は±48時間
持続する（ブピバカイン含有リポソムの遅延および持続
効果）。この現象の統計的意義はステューデントのテス
トおよびウイルコキソンのテスト（ｎ＝６）により示さ
れる。
における痛み閾値は５〜10mV（計測は１時間の間10分毎
になされた）である。注射後の１時間では、痛み閾値は
S2点で上昇する。この鎮痛効果は48時間維持される。閾
値は、注射後の５〜６時間では約２から５倍に上昇す
る。つぎの日およびそのつぎの日では、痛み閾値は基本
閾値の２倍に等しい。したがって、鎮痛効果は±48時間
持続する（ブピバカイン含有リポソムの遅延および持続
効果）。この現象の統計的意義はステューデントのテス
トおよびウイルコキソンのテスト（ｎ＝６）により示さ
れる。
数時間後、痛み閾値がS1で上昇することもあるが、48時
間の間基本閾値の２倍を維持する。このことは、注射点
から化合物が拡散することがあることを示している。
間の間基本閾値の２倍を維持する。このことは、注射点
から化合物が拡散することがあることを示している。
（３−３） コントロール S2点に5mg非封入（free）ブピバカイン（アストラーノ
ーベルのマルカイン）を注射。痛み閾値はS2点で急激に
（１時間以内に）基本値の５〜10倍に上昇するが臨床医
がこれまで述べてきているように、鎮痛効果は６〜８時
間後に消失する。
ーベルのマルカイン）を注射。痛み閾値はS2点で急激に
（１時間以内に）基本値の５〜10倍に上昇するが臨床医
がこれまで述べてきているように、鎮痛効果は６〜８時
間後に消失する。
緩衝剤の注射:72時間の間痛み閾値に変化なし。
（３−４） 封入の効率と製剤の安定性 pH8のトリス緩衝剤中では、ブピバカインはpK（8.1）で
ある。したがって、リポソム二重層に装入することによ
り封入できる。最大理論容量は50％である。0.1mCiの［
3H］ブピバカインを加えた、脂質フィルムから調整した
リポソムについて実際に計ったところでは、40％の効率
である。これは、脂質フィルムに5mgを入れて始める
と、2mgがリポソム二重層内に封入されることを意味し
ている。
ある。したがって、リポソム二重層に装入することによ
り封入できる。最大理論容量は50％である。0.1mCiの［
3H］ブピバカインを加えた、脂質フィルムから調整した
リポソムについて実際に計ったところでは、40％の効率
である。これは、脂質フィルムに5mgを入れて始める
と、2mgがリポソム二重層内に封入されることを意味し
ている。
緩衝剤中で37℃で保存すると、リポソム製剤は10日間は
安定である。この時間を超える測定はまだ行っていな
い。
安定である。この時間を超える測定はまだ行っていな
い。
（３−５） コメント 非封入ブピバカインの注射によるコントロールは、用量
が脂質フィルムに組込まれたものの用量に相当し、有効
に封入されたものに相当していないので、過大に評価さ
れる。実際、5mgの脂溶性ブピバカインで始めるリポソ
ム封入は2mgである。したがって、服用された量は2mgの
封入ブピバカインであった。これに対して、コントロー
ルのラットにおける痛み閾値は5mg非封入ブピバカイン
で測定したものである。
が脂質フィルムに組込まれたものの用量に相当し、有効
に封入されたものに相当していないので、過大に評価さ
れる。実際、5mgの脂溶性ブピバカインで始めるリポソ
ム封入は2mgである。したがって、服用された量は2mgの
封入ブピバカインであった。これに対して、コントロー
ルのラットにおける痛み閾値は5mg非封入ブピバカイン
で測定したものである。
毒性についての研究を行なう目的で、ブピバカインの滅
菌（sterile）製剤を得た： 1.ラビットの耳に滅菌溶液を皮下注射することによる局
所毒性：炎症、肉芽腫形成、発熱性効果。
菌（sterile）製剤を得た： 1.ラビットの耳に滅菌溶液を皮下注射することによる局
所毒性：炎症、肉芽腫形成、発熱性効果。
2.ラットの坐骨神経のレベルへの滅菌溶液と、６〜８週
間後の病理解剖学的研究による神経毒性。
間後の病理解剖学的研究による神経毒性。
3.ラットへの皮下注射後72時間におけるブピバカインの
血漿レベルの測定。
血漿レベルの測定。
［発明の効果］ 上記したように、本発明によると、 −封入毒剤に対する優れた麻酔作用を有し、 −同等の効果を得るには用量を減らせる可能性があり、 −同等の用量では薬効がより長く持続する、 という効果がある。
またMLVを用いた場合には、麻酔剤がSUVを用いた場合に
比べてより長時間かけて拡散するので、薬効の持続性等
をより向上させることができる。
比べてより長時間かけて拡散するので、薬効の持続性等
をより向上させることができる。
図は種々の化合物投与後のそれぞれの血液動態を示すも
のである。
のである。
Claims (6)
- 【請求項１】脂肪親和性部分を含む、局所麻酔剤および
中枢神経系統的に作用する鎮痛剤もしくは局所麻酔剤ま
たは中枢神経系統的に作用する鎮痛剤を含有し、該麻酔
剤または鎮痛剤が多層リポソム中に封入されている麻酔
用医薬組成物。 - 【請求項２】注入可能な形態をした特許請求の範囲第１
項に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】リポソムの組成は卵PcおよびChが4:3であ
る特許請求の範囲第１項および第２項のいずれかに記載
の医薬組成物。 - 【請求項４】上記局所麻酔剤が安息香酸誘導体、アニリ
ド誘導体またはコカイン誘導体から選ばれた誘導体であ
る特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の
医薬組成物。 - 【請求項５】上記麻酔剤がブピバカインである特許請求
の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の医薬組成
物。 - 【請求項６】上記鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導
体である特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに
記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600434 | 1986-01-14 | ||
| FR8600434A FR2592791A1 (fr) | 1986-01-14 | 1986-01-14 | Composition pharmaceutique, contenant un anesthesique local et/ou un analgesique central encapsule dans des liposomes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62181225A JPS62181225A (ja) | 1987-08-08 |
| JPH0780786B2 true JPH0780786B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=9331087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007400A Expired - Lifetime JPH0780786B2 (ja) | 1986-01-14 | 1987-01-14 | 麻酔用医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0233100B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0780786B2 (ja) |
| AT (1) | ATE65913T1 (ja) |
| CA (1) | CA1312282C (ja) |
| DE (1) | DE3771887D1 (ja) |
| FR (1) | FR2592791A1 (ja) |
| GR (1) | GR3003093T3 (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK175572B1 (da) * | 1987-07-24 | 2004-12-13 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af phospholipidkapsler til indkapsling af et opoid-analgetika |
| US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| JPH06239746A (ja) * | 1993-02-12 | 1994-08-30 | Mayumi Okada | モルヒネ徐放性製剤 |
| NZ311474A (en) | 1995-06-09 | 1997-09-22 | Euro Celtique Sa | Formulations for providing prolonged local anesthesia |
| US5931809A (en) * | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| US6302875B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-10-16 | Transvascular, Inc. | Catheters and related devices for forming passageways between blood vessels or other anatomical structures |
| EP0770387B1 (en) | 1995-10-28 | 1999-08-11 | B. Braun Melsungen Ag | Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic |
| GB9605915D0 (en) * | 1996-03-21 | 1996-05-22 | Univ Bruxelles | Liposome encapsulated amphiphilic drug compositions |
| GB9609779D0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-07-17 | Univ Bruxelles | Freeze dried liposome encapsulated amphiphilic drug compositions and a process for the preparation thereof |
| JPH11511763A (ja) | 1996-06-24 | 1999-10-12 | ユーロ―セルティーク，エス．エイ． | 安全な局所麻酔の提供方法 |
| DE69935435T2 (de) | 1998-08-12 | 2007-12-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Mittels Ammoniumsulfatgradient hergestellte liposomale analgetische Zusammensetzungen |
| KR100343125B1 (ko) * | 1999-09-14 | 2002-07-05 | 임정옥 | 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법 |
| US9636174B2 (en) | 2002-04-08 | 2017-05-02 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for therapeutic renal neuromodulation |
| US20080213331A1 (en) | 2002-04-08 | 2008-09-04 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
| US20070135875A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-14 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
| US6978174B2 (en) | 2002-04-08 | 2005-12-20 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
| US20070129761A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-07 | Ardian, Inc. | Methods for treating heart arrhythmia |
| US7617005B2 (en) | 2002-04-08 | 2009-11-10 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
| US7653438B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-01-26 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for renal neuromodulation |
| US8150519B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-04-03 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for bilateral renal neuromodulation |
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| EP1819304B1 (en) | 2004-12-09 | 2023-01-25 | Twelve, Inc. | Aortic valve repair |
| CA2832311A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-11-29 | Covidien Lp | Iontophoresis drug delivery system and method for denervation of the renal sympathetic nerve and iontophoretic drug delivery |
| ES2946919T3 (es) * | 2017-08-28 | 2023-07-27 | Tlc Biopharmaceuticals Inc | Composiciones anestésicas de liberación sostenida y métodos de preparación de las mismas |
| US11116561B2 (en) | 2018-01-24 | 2021-09-14 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Devices, agents, and associated methods for selective modulation of renal nerves |
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- 1986-01-14 FR FR8600434A patent/FR2592791A1/fr not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-01-13 EP EP87400057A patent/EP0233100B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 DE DE8787400057T patent/DE3771887D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-13 AT AT87400057T patent/ATE65913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 CA CA000527267A patent/CA1312282C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-14 JP JP62007400A patent/JPH0780786B2/ja not_active Expired - Lifetime
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1991
- 1991-11-07 GR GR91401705T patent/GR3003093T3/el unknown
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| JPS60190710A (ja) * | 1984-02-15 | 1985-09-28 | チバーガイギー アクチエンゲゼルシヤフト | 単ラメラリポゾームを含有する医薬組成物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ATE65913T1 (de) | 1991-08-15 |
| DE3771887D1 (de) | 1991-09-12 |
| GR3003093T3 (en) | 1993-02-17 |
| FR2592791A1 (fr) | 1987-07-17 |
| EP0233100B1 (fr) | 1991-08-07 |
| EP0233100A1 (fr) | 1987-08-19 |
| CA1312282C (fr) | 1993-01-05 |
| JPS62181225A (ja) | 1987-08-08 |
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