CN102188397A - 盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉及其制备方法涉及一种盐酸丁卡因的缓释制剂,其目的是为了提供一种物理稳定性高、具有药物缓释作用的盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉及其制备方法。本发明盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉包括按重量份计的以下原料组分:盐酸丁卡因8份、氢化大豆卵磷脂6-6.5份、胆固醇3份,三月桂酸甘油酯0.1-0.2份,刺玫果5份、渗透压调节剂葡萄糖9-11份。本发明还记载了一种盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的制备方法。本发明可用于局部麻醉剂的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸丁卡因的缓释制剂,特别是涉及一种盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉及其制备方法。
背景技术
许多药物需要达到并维持一定的血药浓度才能获得最佳疗效,但静脉、皮下、肌肉等途径给药的半衰期都比较短,通常在1小时到数小时之间。因此只能通过频繁、多次给药来维持药物的治疗浓度,但这样的治疗方法不仅成本高、患者依从性差,而且容易导致药物不良反应。盐酸丁卡因是常用的局部麻醉剂,其是一种易溶于水的小分子化合物,在水中显弱碱性,pKa值为8.5。盐酸丁卡因作用迅速,但是维持时间并不长久。临床上为现用现配的溶液剂,常与肾上腺素合用,以延长药效时间。
脂质体是将药物包封于类脂类双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。脂质体是一种生物相容性好的给药系统,作为药物的输送载体,由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,起到药物缓释、降低药物毒性的作用,因此受到人们的关注。多囊脂质体作为基于脂质体的缓释药物传递系统,被开发用于局部、区域和系统药物传递。许多水溶性药物可包封于多囊脂质体中,通过鞘内、皮下等给药都显示出了缓释作用。
但脂质体在放置过程中可能发生多种不同的变化,如磷脂质会氧化和水解,另外脂质体还可发生凝聚、融合等物理变化,从而导致包裹物质的渗漏。因此脂质体制剂若要发展成产品上市,必须在贮藏期间具有良好的稳定性。
氢化大豆卵磷脂是中性磷脂的一种,中性磷脂及胆固醇均为多囊脂质体的成膜材料。胆固醇为膜稳定剂,可通过改变重型磷脂相转变调节脂质体膜层的流动性,从而改善脂质体的稳定性和体内体外的释放速率。三月桂酸甘油酯是中性脂质的一种,中性脂质是指本身没有形成囊泡的能力,且缺少带电荷的活亲水基团的油或者脂肪,中性脂质是形成多囊脂质体拓扑结构的决定性因素之一,其在脂质体中主要起支架作用,分布于非同心水性腔室磷脂双分子层节点处,支撑起多囊脂质体的拓扑结构。
刺玫果(Rosa Davurice Pall.)属蔷薇属植物山刺玫的成熟果实,又名野蔷薇果。近年来经过对刺玫果化学成分的研究发现,刺玫果含丰富的维生素,Vc含量极高,其他维生素包括VA,VE,VB1和VB2,被称为天然多种维生素浓缩物。刺玫果含17种氨基酸,包括7种人体必需氨基酸,从刺玫果种籽中提取的脂肪油主要由高级脂肪酸及呋喃类衍生物组成。已鉴定的脂肪酸有硬脂酸、软脂酸、棕榈油酸、油酸等,呋喃衍生物有正己基呋喃、2-呋喃基戊醛等,此外刺玫果的果皮还富含丰富的色素,色素中含有胡萝卜素和叶黄素。经国家食品质量卫生监督部门对刺玫果急性、蓄积性、亚慢性的毒性试验确认为安全无毒的食品原料,可作为保健品原料。有报道称,刺玫果可以起到稳定细胞膜结构的作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种物理稳定性高、具有药物缓释作用的盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉及其制备方法。
一种盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉,包括按重量份计的以下原料组分:
一种制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,包括以下步骤:
1、按重量份计将氢化大豆卵磷脂6-6.5份、胆固醇3份、三月桂酸甘油酯0.1-0.2份溶解于氯仿中,作为脂质相,使氢化大豆卵磷脂在脂质相中的浓度为25mg/ml;
2、制备刺玫果提取液:在5重量份洗净的刺玫果中加入其质量10倍的水,破碎刺玫果,离心取上清液,得到刺玫果提取液;
3、将8重量份的盐酸丁卡因溶解于水中,并加入刺玫果中提取提取液,作为内水相,使盐酸丁卡因的终浓度为40mg/ml;
4、将9-11重量份葡萄糖溶解于水中,作为外水相,使葡萄糖的浓度为8-10mg/ml;
5、将内水相加入脂质相中,所述内水相和脂质相的体积比为1∶(1.2-1.4),高速剪切形成油包水型乳液;
6、将上述乳液加入到外水相中,所述乳液与外水相的体积比为1∶(2.3-2.6),高速剪切形成水包油包水型复乳;
7、将复乳加入到与步骤6所用外水相体积相等的外水相中,然后氮气吹干除去其中的氯仿,即得盐酸丁卡因多囊脂质体混悬液;
8、多囊脂质体混悬液用5μm滤膜过滤,得到盐酸丁卡因多囊脂质体,每次用2倍于步骤F所用外水相体积的生理盐水冲洗,共冲洗3次,冻干,即可得盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉。
本发明制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,其中所述破碎刺玫果的方法为:超声破碎lmin,超声波频率为20kHz。
本发明制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,其中所述高速剪切的条件为:使用高速剪切匀浆机在10000rpm的转速下作用10min。
本发明制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,其中所述氮气吹干的条件为:将复乳与外水相加入到容器中,每分钟通以容器体积20倍的氮气,37℃水浴20min。
本发明盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉及其制备方法与现有技术不同之处在于本发明将安全无毒的保健品原料刺玫果用于盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉及其制备方法,所得盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉物理稳定性高、将实验组I和对照组I在25℃、无避光的条件下分别保存15天和30天,对照组I的KE分别增加了75.67%和140.54%,而实验组I的KE仅分别增加了28.57%和42.86%;盐酸丁卡因多囊脂质体在大鼠体内呈明显的缓释行为,12h后检测到的血浆中盐酸丁卡因的浓度仍在150ng/ml,而作为对照的盐酸丁卡因溶液在皮下注射3小时后浓度便降到100ng/ml。
附图说明
图1是本发明盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉与盐酸丁卡因水溶液体外释放的药时曲线,其中,■为盐酸丁卡因水溶液,▲为盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉。
图2是本发明盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉与盐酸丁卡因生理盐水溶液在大鼠体内释放的药时曲线,其中■为盐酸丁卡因生理盐水溶液,▲为盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉。
具体实施方式
实施例1
1、精密称取氢化大豆卵磷脂60mg、胆固醇30mg、三月桂酸甘油酯lmg溶解于氯仿2.4ml中,作为脂质相;
2、制备刺玫果提取液:在50mg洗净的刺玫果中加入500mg的水,超声破碎1min,超声波频率为20kHz,在10000rpm的条件下,离心3min,取上清液,得到刺玫果提取液;
3、精密称取盐酸丁卡因80mg溶解于水中,加入步骤2所得刺玫果提取液,作为内水相,使盐酸丁卡因的终浓度为40mg/ml;
4、精密称取葡萄糖99mg溶解于11ml水中,作为外水相,葡萄糖的浓度为9mg/ml;
5、将内水相2ml缓慢加入脂质相2.4ml的上层,用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下作用10min,制得油包水型乳液;
6、将上述乳液加入到11ml外水相中,用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下作用10min,制得水包油包水型复乳
7、将复乳加入到盛有11ml外水相的500ml锥形瓶中,通以流速10L/min的氮气,37℃水浴20min,除去氯仿,即得盐酸丁卡因多囊脂质体混悬液;
8、多囊脂质体混悬液过5μm滤膜过滤,得到盐酸丁卡因多囊脂质体,每次用22ml的生理盐水冲洗,共冲洗3次,冻干,即可得盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉,作为实验组I。
测得盐酸丁卡因多囊脂质体粒径为30-40μm,包封率为87%。
实施例2
1、精密称取氢化大豆卵磷脂60mg、胆固醇30mg、三月桂酸甘油酯1mg溶解于氯仿2.4ml中,作为脂质相;
2、精密称取盐酸丁卡因80mg溶解于水中,作为内水相,使盐酸丁卡因的终浓度为40mg/ml;
3、精密称取葡萄糖99mg溶解于11ml水中,作为外水相,葡萄糖的浓度为9mg/ml;
4、将内水相2ml缓慢加入脂质相2.4ml的上层,用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下作用10min,制得油包水型乳液;
5、将上述乳液加入到11ml外水相中,用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下作用10min,制得水包油包水型复乳;
6、将复乳加入到盛有11ml外水相的500ml锥形瓶中,通以流速10L/min的氮气,37℃水浴20min,除去氯仿,即得盐酸丁卡因多囊脂质体混悬液;
7、多囊脂质体混悬液过5μm滤膜过滤,得到盐酸丁卡因多囊脂质体,每次用22ml生理盐水冲洗,共冲洗3次,冻干,即可得盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉,作为对照组I。
测得盐酸丁卡因多囊脂质体粒径为20-30μm,包封率为56%。
实施例3
将实验组I的盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉溶于水中,使得当脂质体中的盐酸丁卡因全部释放时,溶液中盐酸丁卡因的浓度为7.2mg/ml的,取上述溶液5ml置于透析袋中,配制盐酸丁卡因水溶液相应浓度为7.2mg/ml,将5ml的该溶液置于透析袋中,分别同时在装有250ml蒸馏水的溶出杯中计时释放,转速100转/分钟,温度为37℃。分别于20min、40min、60min、90min、150min、240min、360min、480min、540min、720min、960min、1440min、1800min取样,用HPLC测定其浓度(中国医药工业杂质,2010,41(6),453-455),绘制盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉与盐酸丁卡因水溶液体外释放的药时曲线,见图1。
药物释放百分比(%)=上清液中游离盐酸丁卡因的量/多囊脂质体中包封的盐酸丁卡因的原始量×100%
结果表明在第60min时,盐酸丁卡因水溶液释放达到了90%以上,而盐酸丁卡因水溶液在1800min时才释放了83%,说明本发明盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉具有明显的体外缓释效果。
实施例4
A.动物
健康SD大鼠(体重180g-220g),按照《实验动物管理规定》饲养、管理大鼠。
B.给药与血样采集
100只大鼠随机分为两组,每组50只,每组雌雄各半,分别背部皮下注射盐酸丁卡因多囊脂质体溶液和盐酸丁卡因溶液(对照),其中盐酸丁卡因的剂量均为1mg/kg。给药后分别在预定的时间点通过尾静脉取血0.6ml,每次取完血样后给大鼠注入等体积的生理盐水,血样在4℃,10000rpm的条件离心10min,将所得血浆与-20℃冷冻保存。
C.样品处理和分析
精密吸取血浆200μl置于10ml离心管中,精密加入0.1mol/l的氢氧化钠溶液,涡旋震荡2min,加入3.0ml乙酸乙酯,涡旋萃取10min,6000rpm离心10min,将上层有机层转移到另一10ml离心管中,于48-52℃水浴氮气吹干,残渣用0.1mol/ml的盐酸溶液复溶,离心,上清液20μl进行HPLC分析,根据本领域常规方法计算血药浓度。
D、试验结果
本发明盐酸丁卡因多囊脂质体在大鼠体内呈明显的缓释行为,见图2。12h后检测到的血浆中盐酸丁卡因的浓度仍在150ng/ml,而作为对照的盐酸丁卡因溶液在皮下注射3小时后浓度便降到100ng/ml,以此可证明盐酸丁卡因经多囊脂质体包封后,有效实现了盐酸丁卡因的体内缓速释放。
实施例5
盐酸丁卡因多囊脂质体的物理稳定性考察:以稳定系数KE作为脂质体的物理稳定性评价指标,采用分光光度法测定KE值,KE值越小,脂质体越稳定(实用医技杂志,2007(18):2433-2434)。将实施组I和对照组I得到的盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉放置在25℃、无避光的条件下保存,分别于0天、15天、30天取样,用生理盐水将其均配制成10mg/ml的溶液。从上述溶液中取样时取两份,1份取0.5ml,加蒸馏水稀释至5ml,以蒸馏水为空白,于344nm处测定其吸收度;另1份取1ml于5000r/min离心10min,从上部吸取离心后的脂质体0.5ml,加蒸馏水稀释至5ml,以蒸馏水为空白,于344nm处测定其吸收度。按下式计算KE值,KE=(A0-A)/A0(A0和A分别为脂质体离心前后吸收度值)。结果见表1,实验组I得到的盐酸丁卡因多囊脂质体KE值较小。且将实验组I和对照组I在25℃、无避光的条件下分别保存15天和30天,对照组I的KE分别增加了75.67%和140.54%,而实验组I的KE仅分别增加了28.57%和42.86%。
0天 | 15天 | 30天 | |
实验组I | 0.014 | 0.018 | 0.020 |
对照组I | 0.037 | 0.065 | 0.089 |
表1不同时间下的KE值
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (5)
2.一种制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,其特征在于包括以下步骤:
A、按重量份计将氢化大豆卵磷脂6-6.5份、胆固醇3份、三月桂酸甘油酯0.1-0.2份溶解于氯仿中,作为脂质相,使氢化大豆卵磷脂在脂质相中的浓度为25mg/ml;
B、制备刺玫果提取液:在5重量份洗净的刺玫果中加入其质量10倍的水,破碎刺玫果,离心取上清液,得到刺玫果提取液;
C、将8重量份的盐酸丁卡因溶解于水中,并加入刺玫果中提取提取液,作为内水相,使盐酸丁卡因的终浓度为40mg/ml;
D、将9-11重量份葡萄糖溶解于水中,作为外水相,使葡萄糖的浓度为8-10mg/ml;
E、将内水相加入脂质相中,所述内水相和脂质相的体积比为1∶(1.2-1.4),高速剪切形成油包水型乳液;
F、将上述乳液加入到外水相中,所述乳液与外水相的体积比为1∶(2.3-2.6),高速剪切形成水包油包水型复乳;
G、将复乳加入到与步骤F所用外水相体积相等的外水相中,然后氮气吹干除去其中的氯仿,即得盐酸丁卡因多囊脂质体混悬液;
H、多囊脂质体混悬液用5um滤膜过滤,得到盐酸丁卡因多囊脂质体,每次用2倍于步骤F所用外水相体积的生理盐水冲洗,共冲洗3次,冻干,即可得盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉。
3.根据权利要求2所述的制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,其特征在于:所述破碎刺玫果的方法为:超声破碎1min,超声波频率为20kHz。
4.根据权利要求3所述的制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,其特征在于:所述高速剪切的条件为:使用高速剪切匀浆机在10000rpm的转速下作用10min。
5.根据权利要求4所述的制备上述盐酸丁卡因多囊脂质体冻干粉的方法,其特征在于:所述氮气吹干的条件为:将复乳与外水相加入到容器中,每分钟通以容器体积20倍的氮气,37℃水浴20min。
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