CN1907290A - 天麻素鼻腔给药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属化学制药领域，特别是用于治疗神经衰弱、神经衰弱综合症、眩晕、头痛以及血管性痴呆的天麻素鼻腔给药制剂。制剂中含有主要成分为天麻素，以及药剂学上有效的辅料，通过鼻腔给药途径将具有镇静、抗惊厥、抗癫痫、镇痛和改善局部脑血流量作用的天麻素靶向到脑部，天麻素鼻腔制剂给药后，药物入脑迅速，在脑内富集，可提高脑内药物生物利用度，提高对相应疾病的预防和治疗效果；同时，降低血液及其它组织中的药物浓度，以减少全身副作用。每次鼻腔给予天麻素1－80mg，具有脑靶向的特点。使用方便、安全、有效、顺应性好。

Description

天麻素鼻腔给药制剂

技术领域

本发明属化学制药领域，特别是用于治疗神经衰弱、神经衰弱综合症、眩晕、头痛以及血管性痴呆的天麻素鼻腔给药制剂。

背景技术

大脑是人体内的一个精密器官，药物必须跨越血脑屏障才能进入脑组织，发挥疗效。血脑屏障主要由脑毛细血管内皮细胞紧密结合而成，所有的毛细血管内皮细胞均以紧密结合的形式排列，细胞与细胞的结合处没有空隙。另外，内皮细胞上有外排泵系统，如P-糖蛋白等，在ATP酶的作用下将进入的物质泵回到血管中，使之无法进入脑组织。血脑屏障为脑组织提供了一个相对稳定的内在环境，保障了脑的正常功能。

但是由于血脑屏障的存在，多数药物难以入脑。采用鼻腔途径给药，药物可绕过血脑屏障而靶向脑组织。因为鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过血脑屏障的直接通路。鼻腔给药后药物分子可以通过嗅部粘膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液或脑部，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥治疗作用。

一般自鼻至脑的转运有多种方式，药物经鼻粘膜吸收入脑主要有3条通路：嗅神经通路、嗅粘膜上皮通路和血液循环通路。前两条通路均与药物直接吸收入脑有关，后一条通路药物先吸收进入血液循环再透过血脑屏障入脑。因此，脑内药物浓度可能高于其他给药途径(如静注)。药物在鼻腔的吸收受到药物分子量、脂溶性、解离度、粒径、在鼻粘膜的吸收部位及剂型等因素的影响。其中药物一定时，剂型因素的影响比较大。通过调整处方和剂型，改变药物溶液的pH、渗透压、粘度、给药形式等，可以改变药物在溶液中的存在状态，影响药物在鼻粘膜的分布及停留时间，进而增强其脑靶向性。

天麻素为名贵药材天麻的有效单体，具有镇静、抗惊厥、抗癫痫、镇痛，增加脑血流量，改善椎基底动脉、小脑前后下动脉、迷路动脉及内耳供血不足，保护神经细胞的功能，临床上广泛应用于神经衰弱及神经衰弱综合症、眩晕(美尼尔氏病、药毒性眩晕、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足)、头痛(血管性状头痛、紧张性头痛、脑外伤综合症、偏头痛)及癫痫的辅助治疗，最近还发现其对血管性痴呆有效。天麻素现有商品剂型为肌注、静滴和口服制剂，其中注射液为常用剂型，口服生物利用度不高。天麻素的作用靶器官为脑部，而其为水溶性药物，跨血脑屏障比较困难。有研究认为天麻素的作用是透过血脑屏障后在脑内代谢为甙元而保留在脑内发挥作用。因天麻素注射后入脑的量比较少，所以为达到治疗效果，给药量比较大(临床给药量为肌注100-200mg/次，2次/日；静滴为600mg/日)。而且天麻素的代谢非常快，在体内不易积蓄，大多通过肾脏排泄，为剂量的66.1％，且大多在2小时内排泄。为保持疗效，临床要求给药频繁。虽然动物毒性试验表明天麻素的毒性比较低，但是频繁注射给药会增加病人的痛苦，口服给药量大时有恶心等胃肠道副反应。

通过鼻腔给药，天麻素可绕过血脑屏障，靶向入脑，给药方便，减少给药剂量和给药次数而达到所需的药物脑部浓度，减少外周药物的浓度，减轻肾脏等脏器的负担。并且鼻腔给药特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者、医嘱中限制饮水的患者，可改善患者服药的依从性，提高药物疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过鼻腔给药途径将具有镇静、抗惊厥、抗癫痫、镇痛和改善局部脑血流量作用的天麻素靶向到脑部的制剂，天麻素鼻腔制剂给药后，使药物入脑迅速，在脑内富集，可提高脑内药物生物利用度，提高对相应疾病的预防和治疗效果；同时，降低血液及其它组织中的药物浓度，以减少全身副作用，适合于神经衰弱、眩晕、头痛等症的治疗，以及血管性痴呆和癫痫的辅助治疗。

本发明天麻素鼻腔给药制剂可制成鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、粉末剂和各种微粒制剂。每次给于天麻素1-80mg，优选的为10-50mg，有脑靶向的特点，使用方便、安全、有效、顺应性好。

制剂中含有一种或多种辅助剂，包括渗透促进剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH缓冲剂。

常用的渗透促进剂有(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐；(2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(3)醇类：如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇；(4)醚类：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(5)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜；(6)酰胺类：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环乙月桂酰胺；(7)内酰胺类：十二烷基氮酮、拢牛儿基氮酮等；(8)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20；(9)β环糊精与烷基取代的β环糊精类：如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精。(10)天然促透剂：冰片、薄荷脑、薄荷油、薄荷醇，这些天然促透剂气味芳香，鼻腔给药后有清香、舒适的感觉，而且毒性低，与药物有协同作用。如冰片与药物合用，可促进药物入脑，并且延长药物在脑内的停留时间，从而延长药效。

上述渗透促进剂可以单用或合并使用。

pH缓冲剂，如枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量为0.05mol/L-0.2mol/L，pH范围在5-7之间。

天麻素鼻腔给药制剂中的药物可以微粉化、固体分散物、包合物形式加入。

制剂中可加入天然或合成的高分子化合物，以延长药物在鼻腔的停留时间。

高分子化合物如β环糊精及其烷基取代物，如羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等；纤维素类衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等均能形成药物的包合物；聚乙二醇类、聚维酮类等能形成药物的固体分散物，从而有利于药物的吸收；同时上述化合物可用于制剂粘稠性的调节，延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物利用度。这类物质还有聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普、壳聚糖等。还有微生物多糖结冷胶、温度敏感型凝胶(N-异丙基丙烯酰胺类聚合物、聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯一聚乳酸羟基乙酸共聚物和多糖类衍生物)。这些高分子化合物通过喷雾给药装置能将药物雾化到达鼻腔顶部与脑部有直接通道的嗅觉区，均匀分散在粘膜表面，延长在鼻腔的保留时间，促进药物经鼻一脑通道入脑。

防腐剂应不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味。常用的防腐剂有对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。

本发明中的润湿剂可以是山梨醇、甘油、丙二醇、矿物油。植物油中的一种或多种。

增溶剂可以是聚山梨酯类(吐温类)，脱水山梨醇脂肪酸酯类(司盘类)，聚乙二醇烷基醚类(如苄泽类、聚乙二醇十六醇醚)，聚乙二醇及其烷基醚类(卖泽类)，以及非离子型表面活性剂和阴离子表面活性剂中的一种或多种。

本鼻腔给药制剂的乳化剂可以是吐温类、司盘类、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、皂类阴离子表面活性剂及天然胶中的一种或多种。

附图说明

图l为天麻素静注与鼻腔给药脑脊液浓度曲线比较(n＝4)。

图2为天麻素静注与鼻腔给药血浆浓度曲线比较(n＝4)。

现已证实，鼻腔给药是向脑内输送药物的新途径。一些难以透过血脑屏障的药物，在有渗透促进剂存在的条件下，在该部位可直接进入大脑，故鼻腔给药特别适合脑靶向的给药需要。另外，人鼻腔粘膜表面积大，毛细血管和淋巴管十分丰富，药物在鼻粘膜的穿透性较高而酶相对较少，故鼻腔给药吸收迅速，且可避免肝脏首过效应，脑中生物利用度高。

本发明所述的天麻素新型鼻腔给药制剂可避免消化道反应和肝脏首过效应，脑脊液浓度高于静注给药，并具有起效作用快、脑靶向的特点，每次给予1-80mg，优选为10-50mg，使用方便、安全、有效、顺应性好。

具体实施方式

实施例1

天麻素            30g

冰片              0.3g

羟丙基β环糊精    6g

蒸馏水加至        100ml

制法：将冰片和β环糊精置于水中，超声溶解，再将天麻素溶于上述溶液中，即得。

大鼠麻醉，气管插管，食道结扎后，上立体定位仪，热垫37℃维持体温，头颈部剪毛、消毒，用手术刀沿纵轴切一纵行切口，用剪刀钝性分离颈部背侧肌肉，暴露出枕骨大孔。根据大鼠体重，将取样针由枕骨大孔插入大鼠小脑延髓池取脑脊液，脑脊液由于内外压力的不同可流出后，用胶水固定取样针，翻转大鼠，取样管以小夹夹住，防止脑脊液流出，然后固定大鼠头部，以仰卧70°姿势，鼻腔或静注给药(大鼠股静脉给药)。于规定时间点连续取脑脊液30μl和尾静脉取血0.25ml。

将上述制备的溶液用于大鼠鼻腔(50mg/kg)，每鼻孔约20-30微升，30分钟后脑脊液中的药物浓度持续升高，药物浓度高于同剂量静注，且至180分钟时，脑脊液中的浓度仍保持较高水平，为静注时的3.2倍。鼻腔给药脑脊液中药物浓度曲线下面积稍高于静注，但两者没有显著性差异(P＞0.05)，脑靶向指数高达11.41。天麻素静注与鼻腔给药脑脊液和血浆浓度比较见表1、2、3，附图1、图2。上述结果表明，当给予相同剂量天麻素的鼻腔滴鼻剂和静脉注射剂时，天麻素鼻腔滴鼻剂的血浆绝对生物利用度仅为静脉注射剂的9.1％，而脑脊液中生物利用度是静脉注射剂的103.8％，说明本发明天麻素鼻腔滴鼻剂具有良好的脑内靶向分布特性。

表1.大鼠给予天麻素鼻腔滴鼻剂或静脉注射剂后的血浆药浓

血浆浓度(μg/ml)时间(min)	静注给药(n＝4)		时间(min)	鼻腔给药(n＝4)
						均值	SD	均值	SD
	2	76.159		16.874	5					0.163	0.224
10			62.914			10.842	15	0.498	0.380
	20	41.668		6.283	30					0.922	0.428
40			21.682			5.347	45	1.240	0.215
	60	12.870		5.052	60					1.397	0.293
90			4.854			1.774	90	1.509	0.204
	120	2.509		2.293	120					1.524	0.184
180			0.810			1.016	180	1.529	0.224

表2.大鼠给予天麻素鼻腔滴鼻剂或静脉注射剂后的脑脊液药浓

脑脊液浓度(μg/ml)时间(min)	静注给药(n＝4)		时间(min)	鼻腔给药(n＝4)
						均值	SD	均值	SD
	2	3.233		1.3621	5					0.030	0.054
10			3.358			0.169	15	0.058	0.089
	20	2.106		0.357	30					0.217	0.197
40			1.364			0.417	45	0.941	0.204
	60	0.706		0.164	60					1.735	0.260
90			0.418			0.028	90	1.365	0.264
	120	0.218		0.067	120					0.902	0.187
180			0.135			0.096	180	0.428	0.080

表3.天麻素鼻腔滴鼻剂或静脉注射剂后大鼠药时曲线下面积AUC比较

	AUC(血浆)(μg·min/ml)	AUC(脑脊液)(μg·min/ml)	AUC比值(脑脊液/血浆)	AUC比值(鼻腔滴鼻剂/静脉注射剂)
					鼻腔滴鼻剂	230.618	151.661	0.658	0.091(血浆比)
静脉注射剂	2534.091	146.076	0.058	1.038(脑脊液比)
					生物利用度	9.1％	103.8％
脑靶向指数	11.41[AUC比值(脑脊液/血浆)]鼻腔/[AUC比值(脑脊液/血浆)]静注

实施例2

天麻素          9g

多糖结冷胶      0.03g

羟苯乙酯        0.02g

蒸馏水加至      30ml

制法：将结冷胶溶胀于蒸馏水中，然后加入天麻素，混匀，装入鼻腔喷雾器中，每喷为70μl，左右鼻孔各喷一次。

实施例3

天麻素             15g

单硬脂酸甘油酯     7g

硬脂酸             10g

白凡士林           6g

液状石蜡           40ml

冰片               2g

十二烷基硫酸钠     1g

羟苯乙酯           0.1g

蒸馏水             30ml

制法：取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。冰片加入油相中溶解。另将蒸馏水加热至80℃，加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解，再加入天麻素溶解成水相。然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅拌直至冷凝。

实施例4

天麻素      30g

冰片        2g

β环糊精    12g

制法：将β环糊精用适量的蒸馏水溶解倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用少量乙醇溶解的冰片，真空干燥24小时，用适量乙酸乙酯洗涤，干燥。过120目筛后，与过120目筛的天麻素混合均匀，即得。

实施例5

天麻素            10g

薄荷脑            0.2g

二甲基β环糊精    4g

磷酸二氢钠        0.22g

磷酸氢二钠        0.34g

氯化钠            0.21g

蒸馏水加至        50ml

制法：取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠溶于蒸馏水中，再将二甲基β环糊精、薄荷脑加入上述溶液中，超声使薄荷脑溶解，然后加入天麻素溶解，即得，溶液pH约为6.6。

实施例6

天麻素            3g

泊洛沙姆407       6g

泊洛沙姆188       3g

蒸馏水加至        30ml

制法：将泊洛沙姆用蒸馏水溶胀完全，然后加入天麻素溶解。即得。泊洛沙姆407与188组合，在30℃以上时可使溶液转为凝胶粘附于鼻腔上，延长天麻素在鼻腔的停留时间。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (8)

1、一种含天麻素的鼻腔给药制剂，其特征在于其中含有主药天麻素，以及药剂学上有效的辅料，通过鼻腔给药将天麻素靶向到脑部，经分装、灭菌制得天麻素鼻腔给药制剂。

2、根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中含有一种或多种辅料，包括渗透促进剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH缓冲剂。

3、根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于制剂中的药物可以微粉化、固体分散物、包合物形式加入。

4、根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中天麻素以鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、粉末剂剂型给药。

5、根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中所含渗透促进剂是β环糊精及其烷基取代物、吐温、司盘、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯月桂醇醚等表面活性剂、冰片、薄荷脑、薄荷油、薄荷醇。

6、根据权利要求5所述的鼻腔给药制剂，其特征在于上述渗透促进剂可以单用或合并使用。

7、根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于在制剂中可加入天然或合成的高分子化合物，以延长药物在鼻腔的停留时间。

8、根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于每次给药剂量为1-80mg，优选的为10-50mg。