CN1706370A - 一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种细辛脑脂微球制剂，它是以α－细辛脑(Asarone，化学名2，4，5－三甲氧基－1－丙烯基苯)为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水/制药用水制备而成的脂微球制剂。本发明制备的脂微球制剂，稳定性好，经热压灭菌后理化性质无明显改变，安全性试验结果表明，本发明制备的脂微球制剂无菌、热原检查合格，且无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合临床用药安全性的要求。

Description

一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法，属药物领域。

背景技术

α-细辛脑又名α-细辛醚和细辛脑(Asarone)，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分之一。60年代以来国内外对其进行了广泛的研究，证明α-细辛脑单体有很强的药理活性。1982年广西柳州制药厂首次在国内人工合成成功，随后有片剂、胶囊剂和注射液被批准投放市场。临床证明，该药用于治疗慢性气管炎、支气管哮喘和癜痫大发作均有较好疗效^[1-2]。

细辛脑为脂溶性极强的化合物，难溶于水，其口服制剂有片剂等，但由于其水溶性差，因此生物利用度很低^[3]。药学工作者针对临床上感染急症的需求，将本品中加入表面活性剂，增大其水中溶解度，制备成细辛脑注射液，临床上用于成人和儿童细菌性肺炎、肺内感染、急慢性支气管炎、支气管哮喘、阻塞性肺气肿、肺心病、支气管扩张及支气管肺癌以及感冒引起的咳嗽、咯痰、喘息等病症，在使用过程中少数人可产生轻微副反应，如口干、头晕、恶心、胃不适、心慌及便秘等，罕见休克^[4]。

医药学家试图利用一种特定的载体，将药物直接运送到体内的病变部位，也就是具有药物导弹性的“靶向治疗”，并为此作出了不懈的努力。20世纪七十年代，美国的临床药物学家首先在实验室实现了这一设想，八十年代世界制药业由此出现了药物转运系统(DDS)这一理念。在这一理念下，将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相制成脂微球制剂，其中粒子平均粒径在200纳米左右形成一种微粒体分散系，称为脂微球。脂微球是新型靶向药物，可选择性在病变部位聚积，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍至数百倍，治疗效果明显提高；同时药物在正常组织分布量极少，药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的效果。此外，脂微球靶向制剂具有药物包封率高，安全性及稳定性好，给药方便等特点。例如日本的水岛裕教授发明的前列地尔脂微球注射液(商品名：凯时)，该新型载体制剂具有以下特性：(1)靶向性脂微球以其特有的特性易于聚集于病变部位。(2)持续性：在脂微球的屏障保护作用下，药物的肺部灭活明显降低。(3)高效性：仅需传统剂型十分之一的给药量，疗效更佳。(4)低副作用：在脂微球的屏障保护下，明显减少了血管的刺激和炎性反应。(5)使用简便：直接静脉注射，可在门诊治疗。当人体受细菌、病毒等微生物感染后会引发各种炎症，在炎症反应过程中，组织中的巨噬细胞会聚集到炎症部位。此时，经静脉(或口服)给药的包载药物的脂微球在血液循环过程会被炎症部位的巨噬细胞当作外源性异物而吞噬，进而使药物于炎症部位浓集并释放，发挥其治疗作用。但是，脂微球靶向制剂使用决定于原料的理化特性及原料的临床适应症，并非任何原料均适用制备成脂微球靶向制剂。目前，国内外尚未见任何关于细辛脑脂微球制剂的文献及专利报道。

发明内容

本发明的技术方案提供了一种细辛脑脂微球制剂，本发明还提供了该脂微球制剂的制备方法。

本发明提供了一种细辛脑脂微球制剂，它是由细辛脑为活性成分，加上药学上常用的注射/口服用油、乳化剂、注射用水/制剂用水制备而成的脂微球制剂，其中脂微球的粒径分布范围在0.05微米～1微米，平均粒径为0.1微米～0.4微米。

其中，所述的脂微球制剂为静脉给药脂微球制剂、口服脂微球制剂。

其中，本发明细辛脑脂微球制剂每100mL脂微球制剂含细辛脑50毫克～1000毫克、注射或口服用油为1毫升～50毫升、乳化剂0.1克～5克(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油)，其余为注射用水或制药用水。

进一步地，所述的口服脂微球制剂中口服用油为口服用大豆油；其含量为：每100mL脂微球制剂中含细辛脑600毫克、口服用大豆油为10毫升、乳化剂为1.0克，其余为制药用水。其中，乳化剂为豆磷脂、普罗尼克(F-68)、阿拉伯胶、明胶及药学上可接受的乳化剂中的一种或其混合。

更进一步地，所述的静脉注射用脂微球制剂每100mL中含细辛脑240毫克、注射用大豆油为10毫升、乳化剂1克(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油2.5克)，其余为注射用水。其中，乳化剂为注射用豆磷脂、普罗尼克(F-68)中的一种或其混合。

本发明还提供了本发明细辛脑脂微球制剂的制备方法，其中，静脉给药脂微球制剂的制备方法，包括如下步骤：

a、称取处方量的各原料、辅料；

b、取处方量的原料药细辛脑溶于预热的油中，再将处方量的豆磷脂或普罗尼克和甘油溶于预热的水中；

c、将上述水相或油相转入组织捣碎机内，于高速搅拌条件下滴加油相入水相或滴加水相入油相，至油相均匀分散于水相中或水相均匀分散于油相中，得初乳；

d、取上述初乳转移至高压乳匀机内，匀化至平均粒径达0.5微米以下，微孔滤膜过滤，所得脂微球制剂灌封于输液瓶或安瓿中，充氮气，热压灭菌，即得。

具体地，所述静脉给药脂微球制剂的制备方法，包括如下步骤：

a、称取各原料：细辛脑50毫克～1000毫克、注射用油为1毫升～50毫升(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油1克～5克)、乳化剂：0.1克～5克、其余为注射用水；

b、取细辛脑溶于预热至80℃的注射用油中，再称取豆磷脂和甘油溶于预热至80℃的适量注射用水中；

c、将上述水相转入组织捣碎机内，于10000转/分钟的搅拌条件下缓缓滴加油相入水相，以每分钟10000转搅拌3分钟，反复3次，直至溶有细辛脑的油相均匀分散；

d、取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样测定粒径，至平均粒径达0.5微米以下，通过3微米微孔滤膜过滤，取上述脂微球制剂灌封于输液瓶或安瓿中，充氮气，105℃下灭菌45分钟。

所述的静脉给药脂微球制剂的另一种制备方法包括如下步骤：

a、称取各原料：细辛脑50毫克～1000毫克、注射用油为1毫升～50毫升(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油1克～5克)、乳化剂：0.1克～5克、其余为注射用水；

b、将处方量的细辛脑加入预热至80℃的处方量的注射用油中，搅拌至使其溶解并分散均匀；

C、将处方量的豆磷脂，注射用甘油与预热至80℃的适量注射用水用高速组织捣碎机进行分散混合，以每分钟10000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散；

d、于上述溶有细辛脑的油相中，搅拌下缓慢加入含有豆磷脂、注射用甘油的水相分散液，用高速组织捣碎机进行分散混合，得到初乳，取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，再转入高压乳匀机内，匀化3次，取样测定粒径，至平均粒径在0.5微米以下，通过3微米微孔滤膜过滤；

e、取上述脂微球制剂灌封于输液瓶或安瓿中，充氮气，105℃灭菌45分钟。

上述工艺制备的脂微球制剂，系根据相似相溶及乳化原理，将脂溶性的细辛脑溶解分散于油中，再与水及乳化剂制备成脂微球制剂，可显著增加细辛脑的溶解度，提高其稳定性，从而直接将细辛脑制备成可供临床使用的静脉注射(或口服)脂微球制剂。

由于细辛脑具有广泛的抑菌、抗炎作用，考虑到细辛脑难溶于水的特点，将其溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相制成脂微球制剂，不仅克服了细辛脑水溶性衍生物化学性质不稳定，易氧化降解，常有过敏反应和毒副作用发生的不足；同时可减少给药量，使细辛脑选择性于病变部位聚积，降低药物在正常组织分布量，达到高效低毒的效果。

本发明制备的脂微球制剂，粒径在50～1000nm之间，属亚纳米乳范畴。外观不透明，呈乳状，可加入普罗尼克(F-68)助乳化，或仅需使用豆磷脂作为乳化剂。经热压灭菌后理化性质稳定，安全性试验结果表明，本发明制备的脂微球制剂无菌、热原检查合格，且无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合临床用药对于安全性和稳定性的要求。将细辛脑制备成脂微球后，由于将药物包封，有助于提高细辛脑的稳定性，同时可降低细辛脑的给药剂量，达到高效低毒的理想疗效。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1  细辛脑静脉脂微球制剂的粒径及其分布

具体实施方式

实施例1  本发明脂微球制剂的制备

将注射用大豆卵磷脂1.5g和注射用甘油2.5g置入高速组织捣碎机，加适量注射用水，以12000转/分钟的速度制备成均匀分散相；将分散相和溶有细辛脑240毫克的注射用油10毫升分别预热至60～80℃，混合后制成初乳，将初乳加注射用水至100毫升，置入高压乳匀机反复乳化，通过3微米微孔滤膜过滤，再充氮灌装于安焙或输液瓶中，灭菌，即得静脉注射用脂微球制剂，亦可口服。

实施例2  本发明脂微球制剂的制备

将注射用大豆卵磷脂1.2g与普罗尼克(F-68)0.3g及注射用水先制备成均匀分散相；加入预热的溶有细辛脑480毫克的注射用油10毫升制成初乳，加注射用水配至100毫升；高压乳化，通过0.8微米微孔滤膜过滤，再充氮灌装于安焙或输液瓶中，灭菌，即制得静脉注射用脂微球制剂。

实施例3  本发明脂微球制剂的制备

将注射用大豆磷脂1.5g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相；加入预热的溶有细辛脑240毫克的注射用油20毫升制成初乳，加注射用水配至100毫升，高压乳化，再充氮灌装，即制得静脉脂微球制剂。

实施例4  本发明脂微球制剂的制备

将大豆卵磷脂1.0g与普罗尼克(F-68)0.3g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相；加入预热的溶有细辛脑240毫克的注射用油10毫升制成初乳，加注射用水配至100毫升，高压乳化，通过0.8微米微孔滤膜过滤，再充氮灌装于安焙或输液瓶中，灭菌，即制得静脉脂微球制剂。

实施例5  本发明脂微球制剂的制备

将注射用大豆卵磷脂100g及注射用水制成分散相预热至80℃，与溶有细辛脑24克的1000毫升注射用油(预热至80℃)混合，通过高压乳匀机制备成10000毫升的均匀脂微球制剂，通过3微米微孔滤膜过滤，再充氮灌装于安焙或输液瓶中，压盖，灭菌，即得静脉脂微球制剂。

实施例6  本发明脂微球制剂的制备

将注射用大豆卵磷脂110g和注射用甘油250g及注射用水制成分散相预热至80℃，与溶有细辛脑48克的1000毫升注射用油(预热至80℃)混合，通过高压乳匀机制备成10000毫升的均匀脂微球制剂，通过0.8微米微孔滤膜过滤，再充氮灌装于安焙或输液瓶中，压盖，灭菌，即得静脉乳。

实施例7  本发明脂微球制剂的制备

将注射用大豆卵磷脂120g和注射用水制成分散相预热至80℃，与溶有细辛脑24克的1000毫升注射用油(预热至80℃)混合，通过高压乳匀机制备成10000毫升的均匀脂微球制剂，通过0.8微米微孔滤膜过滤，再充氮灌装于安焙或输液瓶中，压盖，灭菌，即得静脉乳。

实施例8  本发明脂微球制剂的制备

将大豆卵磷脂120g、尼泊金乙酯10g与制药用水制成分散相预热至80℃，与溶有细辛脑48克的1000毫升药用大豆油(预热至80℃)混合，通过高速组织捣碎机制备成10000毫升的均匀脂微球制剂，压盖，即得口服乳。

实施例9  原料用量优选

本发明首先对细辛脑脂微球制剂的处方进行了优选。采用药学中常用的均匀设计法分别对注射用油用量、细辛脑用量、注射用豆磷脂用量进行了考察。各因素水平设计如下，结果见表1。

A：注射用油    (mL)            1～50

B：细辛脑      (mg)            50～1000

C：注射用豆磷脂(g)             0.1～5

表1  细辛脑脂微球制剂处方      因素—水平

因素水平	1	2	3	4	5	6	7
								A	1	5	10	20	30	40	50
B	50	100	240	480	600	720	1000
								C	0.1	0.5	1.0	2.0	3.0	4.0	5.0

将以上3因素7水平按7水平均匀表U₇(7⁴)及使用表安排试验，按本发明所述制备方法配制不同的细辛脑脂微球制剂，以细辛脑加速试验与室温留样长期稳定性为考察指标，优选最佳处方，结果显示：当制备的细辛脑脂微球制剂每100mL脂微球制剂中含细辛脑240毫克，其中含注射用油为10毫升、乳化剂1.0克，注射用甘油(根据渗透压进行调节)2.5g，其余为注射用水时，所得供试品在低温4℃放置6个月、高温45℃放置6个月、室温25℃放置12个月后，样品的物理外观、pH及包封率，均无明显变化，稳定性良好。据此实验结果，得到本发明细辛脑脂微球制剂的最佳处方。

以下通过对上述实施例制备的脂微球制剂进行理化性质及安全性检测试验。

试验例1  本发明药物粒径的测定

对本发明脂微球制剂的粒径及其分布进行了测定，具体方法如下：取本发明制备的静脉与口服脂微球制剂各10mL，加入至400mL水中，用Malvern-2000型激光散射粒径分析仪(英国)，测定所得脂微球制剂的粒径及其分布，结果见图1。

由图1可见，所得静脉脂微球制剂的粒径大小符合正态分布。静脉脂微球制剂的50％的粒径小于155nm，90％的粒径小于195nm。该测定结果符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。

试验例2  本发明药物稳定性检测

我们对本发明制备的细辛脑脂微球制剂于低温4℃放置6个月、高温45℃放置6个月、室温25℃放置12个月后，检测样品的外观、pH及包封率，考察本品的稳定性，结果见表1。

表1  本发明制备的细辛脑脂微球制剂的稳定性考察结果

时间	外观                                  pH                    细辛脑包封率(％)
										4℃	25℃	45℃	4℃	25℃	45℃	4℃	25℃	45℃
	0月	均一	均一	均一	5.62	5.67	5.67	96.38	96.28										96.38
1月										均一	均一	均一	5.60	5.65	5.65	96.25	96.43	96.41
	2月	均一	均一	均一	5.57	5.64	5.66	96.32	96.50										96.27
3月										均一	均一	均一	5.55	5.62	5.64	96.18	96.25	96.25
	6月	均一	均一	均一	5.54	5.63	5.63	96.15	96.13										96.18
9月										-	均一	-	-	5.64	-	-	96.23	-
	12月	-	均一	-	-	5.63	-	-	96.31										-

由表1可见，采用本发明制备的脂微球制剂稳定性良好。低温4℃放置6个月、高温45℃放置6个月、室温25℃放置12个月后，样品的外观、pH及包封率均无明显变化。

综上结果可知，采用本发明制备的脂微球制剂稳定性良好，可达到国家新药研究技术指导原则中关于制剂稳定性的要求。

试验例3  本发明药物的质量控制方法

本发明中细辛脑的含量测定方法，采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定细辛脑的含量^[5]。方法：采用C18柱(4.6mm×200mm，5μm)，以甲醇-水(60∶40)为流动相，流速1.0mL/min，紫外检测波长313nm.结果：平均回收率99.25％，RSD＝0.87％(n＝9)，细辛脑在8～100μg/mL范围内浓度与峰面积呈良好线性关系，r＝0.9999。

试验例4  本发明药物脂微球制剂包封率的测定

以细辛脑为指标：采用超速离心法离心脂微球制剂，40000r/min，离心30min，取上层清液0.5mL，用无水乙醇溶解，以高效液相色谱法测定细辛脑含量，可确定被包封的细辛脑的含量M₁。脂微球制剂中细辛脑总量为M₀，按下式计算细辛脑脂微球制剂对细辛脑IIA的重量包封率Q。

                   Q＝M₁/M₀×100％

结果以细辛脑为指标，本发明所制备的静脉脂微球制剂包封率均大于96％。

试验例5  本发明药物无菌检查：

取以本发明方法自制脂微球制剂，按照无菌检查法(中国药典2000版附录XI H)检查，以本发明方法制备的脂微球制剂无菌检查合格。

试验例6  本发明药物热原检查：

取以本发明方法自制脂微球制剂，按照热原检查法(中国药典2000版附录XI D)检查，以本发明方法制备的脂微球制剂热原检查合格。

试验例7  本发明药物过敏性试验：

试验方法：将豚鼠按体重随机分为3组，每组6只，1、2两组豚鼠间日一次，连续三次腹腔注射细辛脑静脉注射用脂微球制剂0.5mL/只致敏，1、2两组分别于第一次腹腔注射后的14天及21天足趾静脉注射细辛脑静脉注射用脂微球制剂1.0mL/只激发；3组豚鼠间日一次，连续三次腹腔注射20％鸡蛋清液0.5mL/只致敏，于注射后的14天足趾静脉注射20％鸡蛋清液1.0mL/只激发，三组均在激发注射后15分钟内观察过敏反应症状。

试验结果：细辛脑静脉注射用脂微球制剂的两组豚鼠分别于第1次腹腔注射后14天和第21天用原药液进行攻击均未发生过敏性反应；而阳性对照组(3组)豚鼠于注射后2分钟内出现呼吸困难，抽搐倒下，而后死亡，豚鼠死亡均发生在注射后1～3分钟内。

试验结论：在本次试验条件下，细辛脑静脉注射用脂微球制剂对受试豚鼠无致敏作用。

试验例8  本发明药物溶血性试验：

试验方法：取试管7支，1～5管分别加入0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL的细辛脑静脉注射用脂微球制剂，并用10％葡萄糖注射液稀释至2.5mL，6号试管中加入10％葡萄糖注射液2.5mL、7号试管中加入蒸馏水2.5mL(完全溶血对照)。最后每管均加入2％兔红细胞悬液2.5mL，轻轻摇匀，置37℃水浴中，分别记录15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情况。

试验结果：细辛脑静脉注射用脂微球制剂1～5管在4小时内均未引起溶血和凝集反应。

试验结论：本实验条件下，细辛脑静脉注射用脂微球制剂对兔红细胞无溶血和凝集反应。

试验例9  本发明药物刺激性试验：

试验方法：取新西兰兔2只，均于左耳缘静脉缓慢注射细辛脑静脉注射用脂微球制剂5mL/kg(考虑到细辛脑静脉注射用脂微球制剂将具有靶向分布、高效低毒的特点，其在应用时较细辛脑注射液用量将明显减少，但为确保脂微球制剂的安全性，本发明在药物刺激性试验研究中参考细辛脑注射液用量，成人一次16-24mg，用5％或10％葡萄糖注射液稀释成0.01-0.02％的溶液静脉滴注，一日2次。以人50kg体重计，则为0.6～1mg/kg/天)。右耳缘静脉缓慢注射10％葡萄糖注射液5mL/kg，每天一次，连续注射三天，于注射第一次开始，每天观察注射部位有无水肿、红斑，末次注射后24小时，从耳根剪下耳朵置10％甲醛溶液中固定，然后作病理切片检查。

试验结果：细辛脑静脉注射用脂微球制剂给兔耳缘静脉每日注射一次，连续三天，2只兔耳注射部位未见有水肿和红斑的发生。病理组织学观察，兔耳表皮结构正常。表皮下乳头层及网织层无炎细胞渗出、无出血，血管内无血栓形成。附件结构正常。

试验结论：细辛脑静脉注射用脂微球制剂对兔耳缘静脉血管无刺激性。

从以上结果可以看出，采用本发明制备的脂微球制剂安全可靠，无过敏性、溶血性及刺激性，符合临床用药的相关要求。

对采用本发明方法制备的脂微球制剂进行了过敏性、溶血性及刺激性试验，试验结果表明，本发明制备的脂微球制剂稳定性强，无过敏性、溶血性及刺激性，符合临床用药的相关要求。

参考文献

[1]杨玉.α-细辛脑片治疗148例慢性阻塞性肺疾病.新药与临床，1986，5：210

[2]张杨达，周树舜，许爱球等.α-细辛脑治疗癜痫114例.新药与临床，1990，9：91

[3]吴闯.细辛脑片剂的生物利用度.中国医院药学杂志，2003，23：597

[4]细辛脑注射液药品使用说明书

[5]成丹.反相高效液相色谱法测定注射用细辛脑的含量.医药导报，200423：587。

Claims (9)

1、一种细辛脑脂微球制剂，其特征在于：它是以α-细辛脑为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水/制药用水制备而成的脂微球制剂，其中脂微球的粒径分布范围在0.05微米～1微米，平均粒径为0.1微米～0.4微米。

2、根据权利要求1所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于：每100mL脂微球制剂含α-细辛脑50毫克～1000毫克、注射或口服用油为1毫升～50毫升、乳化剂0.1克～5克，其余为注射用水或制药用水。

3、根据权利要求2所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于：所述的脂微球制剂为静脉注射用脂微球制剂、口服脂微球制剂。

4、据权利要求3所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于：所述的口服脂微球制剂中所用油为口服用大豆油；其含量为：每100mL脂微球制剂中含细辛脑600毫克、口服用大豆油为10毫升、乳化剂为1克，其余为制药用水。

5、据权利要求4所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于：乳化剂为豆磷脂、普罗尼克F-68、阿拉伯胶、明胶及药学上可接受的乳化剂中的一种或其混合。

6、根据权利要求3所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于：所述的静脉注射用脂微球制剂每100mL中含细辛脑50毫克～1000毫克、注射用油为5毫升～50毫升、乳化剂0.1克～5克，其余为注射用水，其中，注射用油为注射用大豆油。

7、根据权利要求6所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于：所述的静脉注射用脂微球制剂每100mL中含有细辛脑240毫克、注射用大豆油为10毫升、乳化剂1克，其余为注射用水。

8、根据权利要求6或7所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于：所述的乳化剂为：注射用豆磷脂、普罗尼克F-68中的一种或两种混合。

9、一种制备权利要求6或7所述的细辛脑脂微球制剂的方法，其特征在于：所述静脉注射用脂微球制剂的制备方法包括如下步骤：

a、称取处方量的各原料、辅料；

b、取处方量的原料药细辛脑溶于预热的油中，再将处方量的注射用豆磷脂或普罗尼克(F-68)一种或两种混合溶于预热的水中；

c、将上述水相或油相转入组织捣碎机内，于高速搅拌条件下滴加油相入水相或滴加水相入油相，至油相均匀分散于水相中或水相均匀分散于油相中，得初乳；

d、取上述初乳转移至高压乳匀机内，匀化至平均粒径达0.5微米以下，微孔滤膜过滤，所得脂微球制剂灌封于输液瓶或安瓿中，充氮气，热压灭菌，即得。

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