JP2020040958A - 炎症を低減させるための新規揮発性麻酔薬製剤およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
炎症は、そのような刺激によって影響を受ける哺乳動物系の構造および機能に及ぼす障害性の刺激の影響を最小限にするために役立つ、哺乳動物における生命保護機構である。炎症プロセスの単純化された記述において、体の白血球、化学物質(炎症性メディエータ)、および血漿は、細菌、ウイルス、および他の有害な刺激などの外来物質によって影響を受ける部分に急行する。この動員は、哺乳動物を感染症および損傷から保護するために役立つが、これはまた生理学的続発症に至る事象のカスケードを誘発しうる。
[本発明1001]
創傷を処置するために有効な量で水溶液に溶解した揮発性麻酔薬の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、溶液が乳剤の成分であり、組成物が薬学的に許容される賦形剤さらに含む、前記組成物。
[本発明1002]
少なくとも1つの抽出溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、エタノール、プロパノール、PEG-400、PEG-300、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびイソプロパノールからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
少なくとも1つの抽出溶媒が溶液の約0.1%から約75%を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
無菌的である、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される経路による投与のために調剤される、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
揮発性麻酔薬が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、キセノン、およびその混合物からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
揮発性麻酔薬がイソフルランである、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
乳剤が脂質を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1009]
脂質がダイズ油、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、またはゴマ油を含む、本発明1008の組成物。
[本発明1010]
乳剤が乳化剤をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
揮発性麻酔薬が、懸濁剤、クリーム、ペースト、オイル、ローション、ゲル、フォーム、ハイドロゲル、軟膏、リポソーム、乳剤、液晶乳剤、およびナノ乳剤の剤形である、本発明1001の組成物。
[本発明1012]
抗生物質をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1013]
溶液が水、食塩水溶液、および人工脳脊髄液からなる群より選択される少なくとも1つの構成成分を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1014]
揮発性麻酔薬乳剤の一定量を含む薬学的に許容される組成物。
[本発明1015]
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、揮発性麻酔薬を含むリポソーム懸濁液の一定量を含む薬学的に許容される組成物。
[本発明1017]
表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、本発明1016の組成物。
[本発明1018]
創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解される揮発性麻酔薬の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、組成物が可溶化剤をさらに含み、組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記組成物。
[本発明1019]
表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
溶液が、水、食塩水溶液、および人工脳脊髄液からなる群より選択される少なくとも1つの構成成分を含む、本発明1018の組成物。
[本発明1021]
微小液滴懸濁液の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、微小液滴懸濁液が、リン脂質の安定化層によって取り囲まれる揮発性麻酔薬の球体を含み、組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記組成物。
[本発明1022]
表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
微小液滴の直径が約200オングストロームから約10,000オングストロームまでの範囲である、本発明1021の組成物。
[本発明1024]
微小液滴が超音波処理、ホモジナイゼーション、微小流動化、または高剪断を伴う他のプロセスによって産生され、揮発性麻酔薬の体積対リン脂質層の重量比が少なくとも1.0 ml/gであり、かつ組成物が少なくとも3%w/vの揮発性麻酔薬を含有する、本発明1021の組成物。
[本発明1025]
創傷を処置するために有効な量で水溶液に溶解した揮発性麻酔薬の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、溶液が乳剤の成分であり、組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記組成物。
[本発明1026]
表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解した揮発性麻酔薬を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、溶液が、揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、溶液が乳剤の成分であり、投与が吸入によらない、前記方法。
[本発明1028]
投与が静脈内経路による、本発明1027の方法。
[本発明1029]
投与が静脈内経路によらない、本発明1027の方法。
[本発明1030]
投与が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
少なくとも1つの抽出溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルイソソルビド、エタノール、プロパノール、PEG-400、PEG-300、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびイソプロパノールからなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1032]
少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約75%を含む、本発明1027の方法。
[本発明1033]
少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約25%を含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約25%から約75%を含む、本発明1032の方法。
[本発明1035]
創傷の処置に、炎症の処置または縮小が含まれる、本発明1027の方法。
[本発明1036]
揮発性麻酔薬がハロゲン化エーテル麻酔薬である、本発明1027の方法。
[本発明1037]
揮発性麻酔薬が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、キセノン、およびその混合物からなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1038]
揮発性麻酔薬が、イソフルラン、セボフルラン、またはメトキシフルランである、本発明1027の方法。
[本発明1039]
溶液が約5 ng/mlから約100 ng/mlの範囲の量の揮発性麻酔薬を含む、本発明1027の方法。
[本発明1040]
溶液が、溶液中に約1%から約75%v/vの揮発性麻酔薬を含む、本発明1027の方法。
[本発明1041]
溶液が、溶液中に約5%から約50%v/vの揮発性麻酔薬を含む、本発明1040の方法。
[本発明1042]
揮発性麻酔薬の投与が持続的である、本発明1027の方法。
[本発明1043]
揮発性麻酔薬の投与が、別々の機会に、被検体に周期的にも投与され、持続的にも投与される、本発明1027の方法。
[本発明1044]
溶液が無菌的である、本発明1027の方法。
[本発明1045]
被検体がヒトである、本発明1027の方法。
[本発明1046]
少なくとも1つの抽出溶媒がDMSOであり、揮発性麻酔薬がイソフルランであり、溶液が水、食塩水、または人工脳脊髄液を含む、本発明1027の方法。
[本発明1047]
DMSOが溶液の約0.1%から約75%を含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
乳剤が脂質を含む、本発明1027の方法。
[本発明1049]
脂質が、乳剤の約1%から約99%、約5%から約75%、および約10%から約60%v/vの範囲の群から選択される量を含む、本発明1048の方法。
[本発明1050]
脂質が、ダイズ油、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、またはゴマ油を含む、本発明1048の方法。
[本発明1051]
乳剤が乳化剤をさらに含む、本発明1027の方法。
[本発明1052]
溶液が抗生物質をさらに含む、本発明1027の方法。
[本発明1053]
創傷を処置するために有効な量の揮発性麻酔薬を含むリポソーム懸濁液を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入によらない、前記方法。
[本発明1054]
投与経路が静脈内である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
投与経路が静脈内ではない、本発明1053の方法。
[本発明1056]
投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1053の方法。
[本発明1057]
創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解した揮発性麻酔薬を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、組成物が可溶化剤をさらに含み、投与経路が吸入によらない、前記方法。
[本発明1058]
投与経路が静脈内である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
投与経路が静脈内ではない、本発明1057の方法。
[本発明1060]
投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1057の方法。
[本発明1061]
リン脂質の安定化層によって取り囲まれる揮発性麻酔薬の球体を含む微小液滴懸濁液を、創傷を処置するために有効な量で被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体の創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
[本発明1062]
投与経路が静脈内である、本発明1061の方法。
[本発明1063]
投与経路が静脈内ではない、本発明1061の方法。
[本発明1064]
投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1061の方法。
[本発明1065]
微小液滴が超音波処理、ホモジナイゼーション、微小流動化、または高剪断を伴う他のプロセスによって産生され、揮発性麻酔薬の体積対リン脂質層の重量比が少なくとも1.0 ml/gであり、組成物が少なくとも3%w/vの揮発性麻酔薬を含有する、本発明1061の方法。
[本発明1066]
創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解した揮発性麻酔薬を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、溶液が乳剤の成分であり、投与経路が吸入ではない、前記方法。
[本発明1067]
投与経路が静脈内である、本発明1066の方法。
[本発明1068]
投与経路が静脈内ではない、本発明1067の方法。
[本発明1069]
投与経路が表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
揮発性麻酔薬乳剤を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体の創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
[本発明1071]
投与経路が静脈内である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
投与経路が静脈内ではない、本発明1070の方法。
[本発明1073]
投与経路が表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1070の方法。
[本発明1074]
創傷を処置するために有効な量で揮発性麻酔薬を含むリポソーム懸濁液を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体の創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
[本発明1075]
投与経路が静脈内である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
投与経路が静脈内ではない、本発明1074の方法。
[本発明1077]
投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1074の方法。
[本発明1078]
炎症を処置または低減するために有効な量で溶液に溶解した揮発性麻酔薬を被検体に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における炎症を処置または低減する方法であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減するために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、投与経路が吸入ではない、前記方法。
[本発明1079]
投与経路が静脈内である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
投与経路が静脈内ではない、本発明1078の方法。
[本発明1081]
投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1078の方法。
[本発明1082]
炎症が、関節炎、腱炎、滑液包炎、大腸炎、炎症性腸疾患、虹彩炎、多発筋炎、間質性膀胱炎、炎症性慢性前立腺炎、炎症性乳癌(IBC)、または血管炎に関連する、本発明1078の方法。
[本発明1083]
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
溶液が乳剤の成分である、本発明1078の方法。
[本発明1085]
溶液がリポソームを含む、本発明1078の方法。
[本発明1086]
少なくとも1つの抽出溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルイソソルビド、エタノール、プロパノール、PEG-400、PEG-300、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびイソプロパノールからなる群より選択される、本発明1078の方法。
[本発明1087]
少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約75%を含む、本発明1078の方法。
[本発明1088]
少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約25%を含む、本発明1078の方法。
[本発明1089]
揮発性麻酔薬がハロゲン化エーテル麻酔薬である、本発明1078の方法。
[本発明1090]
揮発性麻酔薬が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、キセノン、およびその混合物からなる群より選択される、本発明1078の方法。
[本発明1091]
溶液が約5 ng/mlから約100 ng/mlの範囲の量の揮発性麻酔薬を含む、本発明1078の方法。
[本発明1092]
溶液が、溶液中に約1%から約75%v/vの揮発性麻酔薬を含む、本発明1078の方法。
[本発明1093]
揮発性麻酔薬の投与が持続的である、本発明1078の方法。
[本発明1094]
揮発性麻酔薬の投与が、別々の機会に、被検体に周期的にも投与され、持続的にも投与される、本発明1078の方法。
[本発明1095]
溶液が無菌的である、本発明1078の方法。
[本発明1096]
被検体がヒトである、本発明1078の方法。
[本発明1097]
少なくとも1つの抽出溶媒がDMSOであり、揮発性麻酔薬がイソフルランであり、溶液が、生理食塩液、または人工脳脊髄液を含む、本発明1078の方法。
[本発明1098]
DMSOが溶液の約0.1%から約75%を含む、本発明1097の方法。
[本発明1099]
乳剤が脂質を含む、本発明1078の方法。
[本発明1100]
脂質が、乳剤の約1%から約99%、約5%から約75%、および約10%から約60%v/vの範囲群から選択される量を含む、本発明1099の方法。
[本発明1101]
脂質が、ダイズ油、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、またはゴマ油を含む、本発明1099の方法。
[本発明1102]
乳剤が乳化剤をさらに含む、本発明1078の方法。
[本発明1103]
溶液が抗生物質をさらに含む、本発明1078の方法。
[本発明1104]
リン脂質の安定化層に取り囲まれた揮発性麻酔薬の球体を含む微小液滴懸濁液を、創傷を処置するために有効な量で被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における炎症を処置または低減する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
[本発明1105]
投与経路が静脈内である、本発明1104の方法。
[本発明1106]
投与経路が静脈内ではない、本発明1104の方法。
[本発明1107]
投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、本発明1104の方法。
[本発明1108]
微小液滴が、超音波処理、ホモジナイゼーション、微小流動化、または高剪断を伴う他のプロセスによって産生され、揮発性麻酔薬の体積対リン脂質層の重量比が少なくとも1.0 ml/gであり、組成物が少なくとも3%w/vの揮発性麻酔薬を含有する、本発明1104の方法。
本発明は、本発明の組成物および方法が、創傷、自己免疫疾患、または炎症を伴うもしくは炎症による他の任意の病的状態に関連する炎症を処置または低減するために有用であるという発見に関する。1つの局面において、本発明の組成物および方法は、被検体における炎症を低減または消失させるために、およびそれによって炎症を伴う疾患または状態からの回復において助けとなるように用いられてもよい。もう1つの局面において、本発明には、本発明の組成物が、吸入以外の投与経路によって被検体に投与される、そのような処置を必要とする被検体における炎症を処置または低減する方法が含まれる。もう1つの局面において、投与経路は静脈内投与を含む。なおもう1つの局面において、投与経路は静脈内投与を含まない。
本発明の揮発性麻酔薬組成物は、揮発性麻酔薬と共に抽出溶媒などの溶媒を含有してもよい。本明細書において用いられるように、「抽出溶媒」という句は、本発明の組成物において揮発性麻酔薬と相互作用して、麻酔薬と化学的に反応することなく揮発性麻酔薬の揮発性を低減しうる溶媒を指す。この句にはまた、透過性または浸透性などの、しかしこれらに限定されない特性に影響を及ぼしうるビヒクルおよび機能的成分が含まれる、必ずしも抽出しない化合物が含まれる。
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)は、本発明に従う揮発性麻酔薬組成物に含まれてもよい溶媒である。NMPは、5員ラクタム構造を有する化学化合物である。これは、水ならびに酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、および低級アルコールまたはケトンが含まれる溶媒と混和性の澄明からわずかに黄色の液体である。NMPはまた、化学名である1-メチル-2-ピロリドンまたはN-メチル-2-ピロリドンおよびm-ピロールと呼ばれる。NMPは、双極性非プロトン性溶媒のクラスに属し、これには、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれる。その良好な溶解性特性のために、NMPは、特にポリマーの分野で、広範な化学物質を溶解するために用いられてきた。NMPはまた、織物、樹脂、および金属コーティングされたプラスチックの表面処理用の溶媒として、または塗装剥離剤としても用いられる。
ジメチルスルホキシド(DMSO)は、本発明のある態様において溶媒として用いられる。DMSOは、式(CH3)2SOを有する。DMSOは、極性および非極性化合物の両方を溶解し、広範な有機溶媒のみならず水と混和性である、極性非プロトン性溶媒である
一般的に、記載の組成物および方法と共に用いるために適したハロゲン化エーテル麻酔薬または揮発性麻酔薬には、大抵は室温で液体であるが、容易にガス状になることができるか、または室温ですでにガス状であり、有意な副作用を起こすことなく炎症を低減させうる物質が含まれる。たとえば、体による代謝が最小限であるか、そうでなくても不活性である揮発性麻酔薬を選択することが望ましいであろう。このようにして、肝および腎毒性が最小限となりうる。同様に、揮発性麻酔薬は、短い半減期を有するか、または滴定性を促進するために迅速に作用することが望ましいであろう(すなわち、被検体は自身が経験する炎症の量に関して送達量を容易に調節してもよい)。耐性(オピオイドまたは局所揮発性麻酔薬とは異なり)または依存性(オピオイドのように)を生じない活性物質ガスも同様に望ましいであろう。
本発明の組成物および方法において有用な抗生物質には、公知の抗生物質のみならず、現在まだ開発されていない抗生物質が含まれる。非制限的な例には、アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、バカンピシリン、カンジシジン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、セフラジン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロトリマゾール、クロキサシリン、クリスチシリン、クプリミキシン、ペンチド(Pentids)、ペルマペン(Permapen)、ファイゼルペン(Pfizerpen)、ファイゼルペン-AS、ワイシリン(Wycillin)、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、フルオロキノロン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲンタマイシン、ハロプロジン、ヨードクロロヒドロキシキン、カナマイシン、ケトライド、レボフロキサシン、リポペプチド、ロメフロキサシン、マクロライド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリンG、ペニシリンV、ペニシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、ロキシスロマイシン、スパルフロキサシン、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルホンアミド、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トルナフテート、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンが含まれる。
当業者に理解されるように、乳剤は、2つまたはそれより多くの不混和性の液体(すなわち、多数の相を含有する)の混合物からなり、乳剤は、1つまたは本質的に1つのみの相を含有する溶液とは異なる。液体(分散相)の1つは、他の相(連続相)に分散される。乳剤の1つの型において、連続液体相が水の液滴を取り囲む(たとえば、油中水型乳剤)。乳剤のもう1つの型において、油は連続水相内に分散している(たとえば、水中油型乳剤)。同様に、乳化は、乳剤を調製する工程である。
様々な態様において、本発明の揮発性麻酔薬は、リポソーム懸濁液の成分であってもよい。リポソーム(たとえば、マルチラメラ、ユニラメラ、および/または多小胞リポソーム)は、壁が、リン脂質と、哺乳動物の細胞膜を構成する分子と物理的および/または化学的特性が類似の分子との1つまたは複数の層を含む、顕微鏡的球形の液体充填構造である。非制限的な例によって、リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの、様々な天然の膜成分から(例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,120,561号および第6,007,838号を参照されたい)、またはDOPE(ジオレオイルホスファチジル-エタノールアミン)のような純粋な界面活性剤成分から形成されてもよい。リポソームは、水性または脂質分画または双方のいずれかにおいて、ペイロードとして広範な材料を組み入れるように調剤されてもよい。一般的に、親油性の活性物質を二重層に溶解すると、両親媒性の物質はリン脂質膜に会合するようになり、および親水性物質は水性の封入体積中で溶液で存在する(Artmann et al., 1990, Drug Res. 40 (II) 12:1363-1365;その全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
投与される揮発性麻酔薬の量は、所望の特定の適応に依存する。たとえば、投与は、処置が意図される炎症のタイプに依存するであろう。例として、急性炎症に対して慢性炎症を低減するために揮発性麻酔薬の送達を意図する場合、用量は異なりうる。同様に、被検体を麻酔するために揮発性麻酔薬組成物を用いる場合(表面、粘膜、口腔、経口、関節内、直腸、または膣が含まれる、全身または局所)、用量は異なりうる。被検体の身体的特徴もまた、適当な用量を決定する上で重要でありうる。体重、年齢等などの特徴は重要な要因でありうる。たとえば、揮発性麻酔薬は、揮発性麻酔薬イソフルランの場合に証明されているように、年齢と共に効力が増加しうる。
本発明の揮発性麻酔薬は、表面送達されてもよい。いくつかの態様において、表面送達のために用いてもよい揮発性麻酔薬の特異的濃度には、約100から約500,000ナノグラム/cm2標的作用部位、約100から約250,000ナノグラム/cm2標的作用部位、約100から約100,000ナノグラム/cm2標的作用部位、約100から約50,000ナノグラム/cm2標的作用部位、約100から約25,000ナノグラム/cm2標的作用部位、または約100から約10,000ナノグラム/cm2標的作用部位が含まれる。用いられる揮発性麻酔薬の特異的濃度は、所望の効果に応じて変動してもよく、様々な態様において、揮発性麻酔薬組成物は効果に関して滴定され;このように、用いられるまたは組織において達成される揮発性麻酔薬の濃度は、特異的な所望の結果および/または揮発性麻酔薬に対する感受性などの患者の特定の特徴に依存して変動しうる。
経口投与にとって適した本発明の実践において用いられる薬学的組成物の製剤は、各々が、活性成分の既定量を含有する、錠剤、硬または軟カプセル、カシェ剤、トローチ、またはロゼンジが含まれるがこれらに限定されるわけではない個別の固体投与単位の剤形で調製、包装、または販売されてもよい。経口投与にとって適した他の製剤には、粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性液剤、または乳剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。本明細書において用いられるように、「油性の」液体は、水より低い極性特徴を示す炭素含有液体分子を含む。
非経口投与に関して、本発明の化合物は、注射または注入のために、たとえば静脈内、筋肉内、または皮下注射もしくは注入のために、またはボーラス用量での投与および/または持続的注入のために調剤されてもよい。任意で、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの他の調剤物質を含有する油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤を用いてもよい。
経粘膜投与は、粘膜組織に適用するために適した任意のタイプの製剤または用量単位を用いて行われる。たとえば、選択された活性物質を、口腔用貼付剤またはパッチで口腔粘膜に投与してもよく、固体投与剤形を舌下に置くことによって舌下投与してもよく、液滴もしくは点鼻スプレー、非エアロゾル液体製剤、もしくはドライパウダーとして鼻腔に投与してもよく、直腸内もしくはその近傍に置いてもよく(「経直腸」製剤)、または坐剤、軟膏等として尿道に投与してもよい。
経尿道投与に関して、製剤は、活性物質と、水、シリコン、ロウ、ワセリン、ポリエチレングリコール(「PEG」)、プロピレングリコール(「PG」)、リポソーム、マンニトールおよびラクトースなどの糖、および/または様々な他の材料などの1つまたは複数の選択される担体または賦形剤とを含有する尿道投与剤形を含んでもよい。経尿道透過性増強剤を投与剤形に含めてもよい。適した透過性増強剤の例には、ジメチルスルホキシド(「DMSO」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、N,N-ジメチルアセトアミド(「DMA」)、デシルメチルスルホキシド(「C10 MSO」)、モノラウリン酸ポリエチレングリコール(「PEGML」)、モノラウリン酸グリセロール、レシチン、1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、特に1-n-ドデシル-シクラザシクロヘプタン-2-オン(Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.から商品名Azone(商標)として入手可能)、SEPA(商標)(Macrochem Co., Lexington, Mass.から入手可能)、たとえばTergitol(商標)、Nonoxynol-9(商標)およびTWEEN-80(商標)が含まれる先に考察した界面活性剤、ならびにエタノールなどの低級アルカノールが含まれる。
経直腸投与剤形には、直腸坐剤、クリーム、軟膏、および液体製剤(浣腸)が含まれてもよい。経直腸送達のための坐剤、クリーム、軟膏、または液体製剤は、選択された活性物質の治療的有効量と、経直腸薬物投与にとって適した1つまたは複数の慣用の非毒性担体とを含む。本発明の経直腸投与剤形は、慣用のプロセスを用いて製造されてもよい。経直腸投与単位は、急速に、または数時間かけて崩壊するように加工されてもよい。完全に崩壊するまでの時間は、約10分から約6時間の範囲であってもよく、たとえば約3時間未満であってもよい。
膣または膣周囲投与剤形には、膣坐剤、クリーム、軟膏、液剤、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーが含まれてもよい。膣または膣周囲送達のための坐剤、クリーム、軟膏、液剤、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーは、選択された活性物質の治療的有効量と、膣または膣周囲薬物投与にとって適した1つまたは複数の慣用の非毒性担体とを含む。本発明の膣または膣周囲剤形は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、前記において開示される慣用のプロセスを用いて製造されてもよい(同様に、米国特許第6,515,198号、第6,500,822号、第6,417,186号、第6,416,779号、第6,376,500号、第6,355,641号、第6,258,819号、第6,172,062号、および第6,086,909号において改作された薬物製剤も参照されたい)。膣または膣周囲投与単位は、急速にまたは数時間かけて崩壊するように加工されてもよい。完全に崩壊するまでの時間は、約10分から約6時間の範囲であってもよく、たとえば約3時間未満であってもよい。
表面製剤は、体表面への適用にとって適した任意の剤形であってもよく、たとえば軟膏、クリーム、ゲル、ローション、液剤、ペースト等を含んでもよく、および/またはリポソーム、ミセル、および/またはミクロスフェアを含有するように調製されてもよい。ある態様において、本明細書における表面製剤は、軟膏、クリーム、およびゲルである。
当業者に公知である経皮的化合物投与は、化合物の経皮的通過を介しての患者の全身循環への薬学的化合物の送達を伴う。表面投与はまた、経皮パッチまたはイオントフォレーシス装置などの経皮投与を用いることを伴ってもよい。他の成分も同様に経皮パッチに組み入れられてもよい。たとえば、組成物および/または経皮パッチは、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等が含まれるがこれらに限定されるわけではない1つまたは複数の保存剤または静菌剤と共に調剤されてもよい。化合物および組成物の表面投与のための投与剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼液、点鼻液、点耳液等が含まれてもよい。そのような投与剤形において、白色のなめらかで均一で不透明なクリームまたはローションを形成するために、本発明の組成物を、たとえば保存剤としての1%または2%(wt/wt)ベンジルアルコール、乳化ロウ、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水、およびソルビトール溶液と混合してもよい。加えて、組成物は、ポリエチレングリコール400を含有してもよい。それらを、たとえば保存剤として2%ベンジルアルコール(wt/wt)、白色ワセリン、乳化ロウ、およびtenox II(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成してもよい。包帯材料の織物のパッドまたはロール、たとえばガーゼに、液剤、ローション、クリーム、軟膏、または他のそのような剤形の組成物を浸透させてもよく、それらもまた表面投与のために用いられてもよい。組成物はまた、組成物を浸透させて、不透過性の裏打ち剤に積層した樹脂様クロスリンク剤を有するアクリル酸に基づくポリマー接着剤の1つなどの経皮システムを用いて表面投与されてもよい。
くも膜下投与のために利用される1つの一般的なシステムは、Medtronic, Inc.から入手可能なAPTくも膜下処置システムである。APTくも膜下処置システムは、クモ膜下腔に薬剤を直接送達するために腹部の皮膚の下に外科的に留置された小さいポンプを用いる。薬剤は、外科的に設置される、カテーテルと呼ばれる細い管を通って送達される。次に薬剤を、下位尿路障害に関連する知覚および運動シグナルの伝達に関係する脊髄の細胞に直接投与してもよい。
膀胱内投与という用語は、本明細書において、薬物を膀胱に直接送達することを意味するためにその慣用の意味で用いられる。適した膀胱内投与法は、たとえば米国特許第6,207,180号、および第6,039,967号において見いだされるであろう。
本発明のさらなる投与剤形には、米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載される投与剤形が含まれる。本発明のさらなる投与剤形にはまた、米国特許出願第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号において記載される投与剤形が含まれる。本発明のさらなる投与剤形にはまた、PCT出願番号WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755、およびWO 90/11757に記載される投与剤形が含まれる。
ハロゲン化エーテル揮発性麻酔薬を選択した後、これを溶液に溶解してもよい。溶液は、水、食塩水等などの水性溶液であってもよい。いくつかの変化形において、他の液体および溶液も適切でありうる。
処置法における本発明の組成物の投与は、当技術分野において公知の方法を用いて、多数の異なる方法で達成されてもよい。そのような方法には、液剤、懸濁剤、クリーム、ペースト、オイル、ローション、ゲル、フォーム、ハイドロゲル、軟膏、リポソーム、乳剤、液晶乳剤、およびナノ乳剤を表面投与する段階が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられるように、以下の用語の各々は、この章におけるそれに関連する意味を有する。
本発明を、以下の実験実施例を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施例は例示目的で提供されるに過ぎず、それ以外であると明記されている場合を除き、制限的でないと解釈される。このように、本発明は、以下の実施例に制限されると決して解釈されてはならず、むしろ本明細書において提供される教示の結果として明らかになるであろう任意のおよび全ての変化形を包含すると解釈されるべきである。
本試験は、創傷を処置するために揮発性麻酔薬の表面適用の有効性を評価するために設計される。試験を、切開創傷動物モデルおよび熱傷創傷動物モデルの双方を用いて、創傷に直接適用された揮発性麻酔薬イソフルランおよびセボフルランを用いて(1)1ヶ月から(3)ヶ月間行う。被検動物は、ラットである。
イソフルランを以下の方法(「通気」法とも呼ばれる)を用いて食塩水に溶解した。500 ml改変アーレンマイヤーフラスコ(2つの入口および液相に1つのカテーテル)を用いて模擬気化装置を作成した。フラスコに0.9%生理食塩液を部分的に充填し、ストッパーをつけたガラスピペットをイソフルランを注入するために液相の底に挿入した。第二の出口ピペットは閉鎖容器からのガスを排出させた。酸素中の2%イソフルラン溶液を2 L/分でピペットを通して注入して、約10分間の通気後0.9%食塩水を飽和させた。
ACSFに溶解したイソフルランを以下の方法によって調製した。イソフルランを閉鎖真空容器において、以下の組成(単位 mM)を有する脳脊髄液(pH 7.4)に近似する緩衝塩溶液と10〜50%の体積比で混合した:NaCl、120;KCl、3;NaHCO3、25;CaCl2、2.5;MgCl2、0.5;グルコース、12。合わせた溶液を機械的に3〜5分間撹拌して、使用するまで熱的中性超音波処理器において保持した。
以下の溶液を調製した。イソフルランを得た。NMPをSigma-Aldrich Chemical companyから得た。イソフルラン40 mlをNMP 60 mlに添加することによって、40%(v/v)イソフルラン-NMP溶液を作製した。イソフルラン40 mlをエタノール60 mlに添加することによって、40%(v/v)イソフルラン-エタノール溶液を作製した。
テフロンストッパーを備えた気密性のガラスボトルにおいて、液体イソフルランを30%Intralipid(登録商標)(Sigma-Aldrich)に添加することによって、乳化イソフルラン溶液を室温(20℃)で調製する。次にバイブレーターにおいて、ボトルに50 Hzの振動を30分間与える(たとえば、Zhou et al, 2006, Anesth Analg 102:129- 34; Taheri et al., 1991, Anesth Analg 1991;72:627-34を参照されたい)。
以下の溶液および乳剤を調製する。イソフルランを得る。NMPをSigma-Aldrich Chemical companyから得る。イソフルラン40 mlをNMP 60 mlに添加することによって40%(v/v)イソフルラン-NMP溶液を作製する(実施例4と同様に)。
以下の実施例において、記載の組成物におけるイソフルランの安定性を2つの方法で決定した。第一に、組成物を、肉眼レベルで相分離の有無に関して調べた。第二に組成物のイソフルラン含有量を、キャップをせずに放置した場合に組成物に残っているイソフルランの重量を経時的に測定することによって決定した。簡単に説明すると、ガラスバイアルに組成物ビヒクル5〜10 mlを満たして重量を測定した。それらの1つにビヒクルのみ(すなわち、イソフルランなし)を入れて、対照とした。他のバイアルには、様々な量のイソフルランを入れた。それらをフードの中でキャップをせずに放置した。経時的にバイアルの重量を測定して、イソフルランが組成物に留まっているかまたは蒸発してしまったか否かを調べた。ビヒクル対照において経時的に蒸発した量を、イソフルラン含有組成物において蒸発した量から差し引いた。
純粋なイソフルランUSP(Forane)液を、表記の濃度でNMP(Sigma-Aldrich)と混合した。混合物を激しくボルテックス撹拌して、均一なイソフルラン-NMP溶液を調製した。溶液中のNMPの量を低減させるために、食塩水(0.9%NaCl)を混合物に添加した。
純粋なイソフルランUSP(Forane)液を、20%または30%Intralipid(Baxter)と表記の濃度で混合する。混合物を激しくボルテックス撹拌して30分間超音波処理して、均一なイソフルラン-Intralipid乳剤を調製した。
純粋なイソフルランUSP(Forane)液をNMP(Sigma-Aldrich)と表記の濃度で混合する。NMP-イソフルラン溶液を20%または30%Intralipid(Baxter)に添加した。混合物を激しくボルテックス撹拌して30分間超音波処理して、均一なイソフルラン-NMP-Intralipid乳剤を調製した。
イソフルランを全量10 mlでTween 80(3%v/v)に添加した。混合物を激しくボルテックス撹拌して、30分間超音波処理して、均一なイソフルラン乳剤を調製した。いくつかの場合において、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)を製剤に含めた。第一にDMPC(0.3%または0.6%)をTween 80(3%v/v)に溶解した後、イソフルランをTween-DMPC混合物に添加して、その後30分間超音波処理を行った。
純粋なイソフルランUSP(Forane)液をプロピレングリコール(Sigma-Aldrich)と共に表記の濃度で混合した。混合物を激しくボルテックス撹拌して、均一なイソフルラン-プロピレングリコール溶液を調製した。
イソフルランをCremophor EL(10%v/v)の水溶液に全量10 mlとなるように加えた。混合物を激しくボルテックス撹拌して30分間超音波処理し、均一なイソフルラン乳剤を調製した。
純粋なイソフルランUSP(Forane)液を表記の濃度でDMSO(BDH)と混合した。混合物を激しくボルテックス撹拌して、均一なイソフルラン-DMSO溶液を調製した。DMSOを含有するイソフルラン溶液は澄明に見えた。
純粋なイソフルランUSP(Forane)液をパーフルオロオクチルブロミド(Acros Organics)と表記の濃度で混合した。混合物を激しくボルテックス撹拌して、均一なイソフルラン-パーフルオロオクチルブロミド溶液を調製した。パーフルオロオクチルブロミドを含有するイソフルラン溶液は澄明に見えた。
イソフルラン(2 ml)をバイアルにおいてPEG-400(2 ml)と混合して、内容物を振とうして澄明な溶液を得た。得られた溶液の揮発性を、Exetech Heavy Duty Differential Pressure Manometer Model 407910を用いて純粋なイソフルランの揮発性と比較した。約39℃まで加熱すると、蒸気圧の少なくとも3倍低減が観察された。
イソフルラン(2 ml)をバイアルにおいてPEG-300(2 ml)と混合して、内容物を振とうして澄明な溶液を得た。得られた溶液の揮発性をExetech Heavy Duty Differential Pressure Manometer Model 407910を用いて純粋なイソフルランの揮発性と比較した。約39℃まで加熱すると、蒸気圧の少なくとも3倍低減が観察された。
イソフルラン(2 ml)をバイアルにおいてジエチレングリコールモノエチルエーテル(2 ml)と混合して、内容物を振とうして澄明な溶液を得た。得られた溶液の揮発性を、Exetech Heavy Duty Differential Pressure Manometer Model 407910を用いて純粋なイソフルランの揮発性と比較した。約39℃まで加熱すると、蒸気圧の少なくとも3倍低減が観察された。
Claims (108)
- 創傷を処置するために有効な量で水溶液に溶解した揮発性麻酔薬の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、溶液が乳剤の成分であり、組成物が薬学的に許容される賦形剤さらに含む、前記組成物。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、エタノール、プロパノール、PEG-400、PEG-300、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびイソプロパノールからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が溶液の約0.1%から約75%を含む、請求項1記載の組成物。
- 無菌的である、請求項1記載の組成物。
- 表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される経路による投与のために調剤される、請求項1記載の組成物。
- 揮発性麻酔薬が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、キセノン、およびその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 揮発性麻酔薬がイソフルランである、請求項6記載の組成物。
- 乳剤が脂質を含む、請求項1記載の組成物。
- 脂質がダイズ油、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、またはゴマ油を含む、請求項8記載の組成物。
- 乳剤が乳化剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 揮発性麻酔薬が、懸濁剤、クリーム、ペースト、オイル、ローション、ゲル、フォーム、ハイドロゲル、軟膏、リポソーム、乳剤、液晶乳剤、およびナノ乳剤の剤形である、請求項1記載の組成物。
- 抗生物質をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 溶液が水、食塩水溶液、および人工脳脊髄液からなる群より選択される少なくとも1つの構成成分を含む、請求項1記載の組成物。
- 揮発性麻酔薬乳剤の一定量を含む薬学的に許容される組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項14記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、揮発性麻酔薬を含むリポソーム懸濁液の一定量を含む薬学的に許容される組成物。
- 表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、請求項16記載の組成物。
- 創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解される揮発性麻酔薬の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、組成物が可溶化剤をさらに含み、組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記組成物。
- 表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、請求項18記載の組成物。
- 溶液が、水、食塩水溶液、および人工脳脊髄液からなる群より選択される少なくとも1つの構成成分を含む、請求項18記載の組成物。
- 微小液滴懸濁液の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、微小液滴懸濁液が、リン脂質の安定化層によって取り囲まれる揮発性麻酔薬の球体を含み、組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記組成物。
- 表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、膀胱内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、請求項21記載の組成物。
- 微小液滴の直径が約200オングストロームから約10,000オングストロームまでの範囲である、請求項21記載の組成物。
- 微小液滴が超音波処理、ホモジナイゼーション、微小流動化、または高剪断を伴う他のプロセスによって産生され、揮発性麻酔薬の体積対リン脂質層の重量比が少なくとも1.0 ml/gであり、かつ組成物が少なくとも3%w/vの揮発性麻酔薬を含有する、請求項21記載の組成物。
- 創傷を処置するために有効な量で水溶液に溶解した揮発性麻酔薬の一定量を含む薬学的に許容される組成物であって、溶液が乳剤の成分であり、組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記組成物。
- 表面、くも膜下、硬膜外、経皮、表面、経口、関節内、粘膜、口腔、直腸、膣、筋肉内、および皮下からなる群より選択される投与経路のために調剤される、請求項25記載の組成物。
- 創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解した揮発性麻酔薬を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、溶液が、揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、溶液が乳剤の成分であり、投与が吸入によらない、前記方法。
- 投与が静脈内経路による、請求項27記載の方法。
- 投与が静脈内経路によらない、請求項27記載の方法。
- 投与が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項27記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルイソソルビド、エタノール、プロパノール、PEG-400、PEG-300、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびイソプロパノールからなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約75%を含む、請求項27記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約25%を含む、請求項32記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約25%から約75%を含む、請求項32記載の方法。
- 創傷の処置に、炎症の処置または縮小が含まれる、請求項27記載の方法。
- 揮発性麻酔薬がハロゲン化エーテル麻酔薬である、請求項27記載の方法。
- 揮発性麻酔薬が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、キセノン、およびその混合物からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- 揮発性麻酔薬が、イソフルラン、セボフルラン、またはメトキシフルランである、請求項27記載の方法。
- 溶液が約5 ng/mlから約100 ng/mlの範囲の量の揮発性麻酔薬を含む、請求項27記載の方法。
- 溶液が、溶液中に約1%から約75%v/vの揮発性麻酔薬を含む、請求項27記載の方法。
- 溶液が、溶液中に約5%から約50%v/vの揮発性麻酔薬を含む、請求項40記載の方法。
- 揮発性麻酔薬の投与が持続的である、請求項27記載の方法。
- 揮発性麻酔薬の投与が、別々の機会に、被検体に周期的にも投与され、持続的にも投与される、請求項27記載の方法。
- 溶液が無菌的である、請求項27記載の方法。
- 被検体がヒトである、請求項27記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒がDMSOであり、揮発性麻酔薬がイソフルランであり、溶液が水、食塩水、または人工脳脊髄液を含む、請求項27記載の方法。
- DMSOが溶液の約0.1%から約75%を含む、請求項46記載の方法。
- 乳剤が脂質を含む、請求項27記載の方法。
- 脂質が、乳剤の約1%から約99%、約5%から約75%、および約10%から約60%v/vの範囲の群から選択される量を含む、請求項48記載の方法。
- 脂質が、ダイズ油、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、またはゴマ油を含む、請求項48記載の方法。
- 乳剤が乳化剤をさらに含む、請求項27記載の方法。
- 溶液が抗生物質をさらに含む、請求項27記載の方法。
- 創傷を処置するために有効な量の揮発性麻酔薬を含むリポソーム懸濁液を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入によらない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項53記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項53記載の方法。
- 投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項53記載の方法。
- 創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解した揮発性麻酔薬を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減させるために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、組成物が可溶化剤をさらに含み、投与経路が吸入によらない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項57記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項57記載の方法。
- 投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項57記載の方法。
- リン脂質の安定化層によって取り囲まれる揮発性麻酔薬の球体を含む微小液滴懸濁液を、創傷を処置するために有効な量で被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体の創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項61記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項61記載の方法。
- 投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項61記載の方法。
- 微小液滴が超音波処理、ホモジナイゼーション、微小流動化、または高剪断を伴う他のプロセスによって産生され、揮発性麻酔薬の体積対リン脂質層の重量比が少なくとも1.0 ml/gであり、組成物が少なくとも3%w/vの揮発性麻酔薬を含有する、請求項61記載の方法。
- 創傷を処置するために有効な量で溶液中に溶解した揮発性麻酔薬を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における創傷を処置する方法であって、溶液が乳剤の成分であり、投与経路が吸入ではない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項66記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項67記載の方法。
- 投与経路が表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項68記載の方法。
- 揮発性麻酔薬乳剤を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体の創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項70記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項70記載の方法。
- 投与経路が表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項70記載の方法。
- 創傷を処置するために有効な量で揮発性麻酔薬を含むリポソーム懸濁液を被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体の創傷を処置する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項74記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項74記載の方法。
- 投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項74記載の方法。
- 炎症を処置または低減するために有効な量で溶液に溶解した揮発性麻酔薬を被検体に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における炎症を処置または低減する方法であって、溶液が揮発性麻酔薬の揮発性を低減するために有効な量の少なくとも1つの抽出溶媒をさらに含み、投与経路が吸入ではない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項78記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項78記載の方法。
- 投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項78記載の方法。
- 炎症が、関節炎、腱炎、滑液包炎、大腸炎、炎症性腸疾患、虹彩炎、多発筋炎、間質性膀胱炎、炎症性慢性前立腺炎、炎症性乳癌(IBC)、または血管炎に関連する、請求項78記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項82記載の方法。
- 溶液が乳剤の成分である、請求項78記載の方法。
- 溶液がリポソームを含む、請求項78記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルイソソルビド、エタノール、プロパノール、PEG-400、PEG-300、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびイソプロパノールからなる群より選択される、請求項78記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約75%を含む、請求項78記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒が、溶液の約0.1%から約25%を含む、請求項78記載の方法。
- 揮発性麻酔薬がハロゲン化エーテル麻酔薬である、請求項78記載の方法。
- 揮発性麻酔薬が、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、キセノン、およびその混合物からなる群より選択される、請求項78記載の方法。
- 溶液が約5 ng/mlから約100 ng/mlの範囲の量の揮発性麻酔薬を含む、請求項78記載の方法。
- 溶液が、溶液中に約1%から約75%v/vの揮発性麻酔薬を含む、請求項78記載の方法。
- 揮発性麻酔薬の投与が持続的である、請求項78記載の方法。
- 揮発性麻酔薬の投与が、別々の機会に、被検体に周期的にも投与され、持続的にも投与される、請求項78記載の方法。
- 溶液が無菌的である、請求項78記載の方法。
- 被検体がヒトである、請求項78記載の方法。
- 少なくとも1つの抽出溶媒がDMSOであり、揮発性麻酔薬がイソフルランであり、溶液が、生理食塩液、または人工脳脊髄液を含む、請求項78記載の方法。
- DMSOが溶液の約0.1%から約75%を含む、請求項97記載の方法。
- 乳剤が脂質を含む、請求項78記載の方法。
- 脂質が、乳剤の約1%から約99%、約5%から約75%、および約10%から約60%v/vの範囲群から選択される量を含む、請求項99記載の方法。
- 脂質が、ダイズ油、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、またはゴマ油を含む、請求項99記載の方法。
- 乳剤が乳化剤をさらに含む、請求項78記載の方法。
- 溶液が抗生物質をさらに含む、請求項78記載の方法。
- リン脂質の安定化層に取り囲まれた揮発性麻酔薬の球体を含む微小液滴懸濁液を、創傷を処置するために有効な量で被検体の創傷に表面投与する段階を含む、それを必要とする被検体における炎症を処置または低減する方法であって、投与経路が吸入ではない、前記方法。
- 投与経路が静脈内である、請求項104記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項104記載の方法。
- 投与経路が、表面、経皮、くも膜下、硬膜外、粘膜、筋肉内、皮下、経口、直腸、膣、口腔、関節内、または膀胱内である、請求項104記載の方法。
- 微小液滴が、超音波処理、ホモジナイゼーション、微小流動化、または高剪断を伴う他のプロセスによって産生され、揮発性麻酔薬の体積対リン脂質層の重量比が少なくとも1.0 ml/gであり、組成物が少なくとも3%w/vの揮発性麻酔薬を含有する、請求項104記載の方法。
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