TW201619129A - 含吡咯環質子泵抑制劑的半富馬酸鹽及其晶型、中間體和醫藥用途 - Google Patents

含吡咯環質子泵抑制劑的半富馬酸鹽及其晶型、中間體和醫藥用途 Download PDF

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Abstract

本發明公開了含吡咯環質子泵抑制劑的半富馬酸鹽、晶型及其中間體和醫藥用途。具體地，本發明涉及一種含有吡咯環的質子泵抑制劑的半富馬酸鹽、晶型形式、中間體及其製備方法和醫藥用途，即式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽，以及藉由2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺與富馬酸的成鹽方法，並表徵了半富馬酸鹽晶型。本發明的半富馬酸鹽及其晶型穩定性更好，且表現出了優異的生物活性，具有良好的胃酸抑制作用。 □

Description

含吡咯環質子泵抑制劑的半富馬酸鹽及其晶型、中間體和醫藥用途
本發明涉及醫藥生物領域，具體涉及2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽及其晶型以及製備方法、中間體、藥物組成物及其醫藥用途。
消化性潰瘍指胃腸黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過黏膜肌層的組織損傷，可發生於消化道的任何部位，其中以胃及十二指腸最為常見，即胃潰瘍和十二指腸潰瘍，其病因、臨床症狀及治療方法基本相似，明確診斷主要靠胃鏡檢查。胃潰瘍是消化性潰瘍中最常見的一種，主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過黏膜肌層的組織損傷。
胃潰瘍是我國人群中常見病、多發病之一。作為消化性潰瘍中的常見類型，胃潰瘍的地理分佈大致有北方向南方升高趨勢，且好發於氣候變化較大的冬春 兩季。此外，男性發病率明顯高於女性，可能與吸煙、生活及飲食不規律、工作及外界壓力以及精神心理因素密切相關。近年來，胃潰瘍的發病率開始呈下降趨勢，然而其仍屬消化系統疾病中最常見的疾病之一。其發生主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜自身防禦修復因素之間失平衡有關。幽門螺桿菌(H.pylori)感染、非固醇類抗炎藥(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌異常是引起潰瘍的常見病因。典型的潰瘍疼痛具有長期性、週期性和節律性的特點。其中，胃潰瘍多好發於在胃角和胃竇小彎，多見於老年男性患者，其發病與季節變化有一定關係。
胃腔內，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物質。胃酸為強酸性物質，具有較強的侵蝕性；胃蛋白酶具有水解蛋白質的作用，可破壞胃壁上的蛋白質，然而，在這些侵蝕因素的存在下，胃腸道仍能抵抗而維持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因為胃、十二指腸黏膜還具有一系列防禦和修復機制。我們將胃酸及胃蛋白酶的有害侵蝕性稱之為損傷機制，而將胃腸道自身具有的防禦和修復機制稱之為保護機制。目前認為，正常人的胃十二指腸黏膜的保護機制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蝕。但是，當某些因素損害了保護機制中的某個環節就可能發生胃酸及蛋白酶侵蝕自身黏膜而導致潰瘍的形成。當過度胃酸分泌遠遠超過黏膜的防禦和修復作用也可能導致潰瘍發生。近年的研究已經表明，幽門螺桿菌和非固醇類抗炎藥是損害胃腸保護機制導致潰瘍發病的最常見病因， 胃酸在潰瘍形成中起關鍵作用。此外，藥物，壓力，激素也可導致潰瘍的產生，各種心理因素及不良的飲食生活習慣可誘發潰瘍的出現。
目前臨床上主要有H2受體拮抗劑(H2-RA)及質子泵抑制劑(PPI)。H2-RA可抑制基礎及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼紮替丁；PPI作用於壁細胞胃酸分泌終末步驟中的關鍵酶H+-K+ATP酶，使其不可逆失活，抑酸作用更強且作用持久。PPI促進潰瘍癒合的速度較快、癒合率較高，適用於各種難治性潰瘍或NSAID潰瘍患者不能停用NSAID時的治療，還可與抗生素的協同作用可用於根除幽門螺桿菌治療，因此是胃潰瘍的首選用藥。常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽是一種含有吡咯環的質子泵抑制劑，具有藥效顯著，副作用小等優點，在治療胃潰瘍藥物中具有巨大的潛力。
本發明的目的在於提供一種式(I)所示的半富馬酸鹽，是一種含有吡咯環的質子泵抑制劑，用治療胃食管反流，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍，食管炎等。
較佳的，本發明提供了一種式(1)所示的2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽的晶型。
該晶型的XRD圖譜具有2 θ角(±0.2°)為7.858，9.456，13.202，14.836，15.099，15.749，15.050，19.948的特徵峰，較佳的，還含有2 θ角(±0.2°)為19.901，20.922，22.423，24.867的特徵峰，特別佳的，該晶型的XRD圖譜如第3圖所示。
本發明的另外一個目的在於提供一種式(I)所示的半富馬酸鹽晶型的製備方法，藉由(2)2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺與富馬酸在有機溶劑裡成鹽析晶得到。
較佳的，該製備方法包括如下步驟：(1)將式(II)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲 基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺溶於有機溶劑，加入富馬酸鹽固體或者富馬酸溶液；(2)將上述反應液攪拌加熱；(3)降溫析晶得到式(I)化合物。
較佳的，該有機溶劑為醇類溶劑。
較佳的，該醇類溶劑選自異丙醇或/和無水乙醇。
較佳的，當醇類溶劑為異丙醇/無水乙醇混合溶劑時，其中異丙醇的比例為0.1%至100%。
較佳的，該醇類溶劑為異丙醇/無水乙醇的混合溶劑體系，異丙醇/無水乙醇的體積比為1至8：1，更佳3至5：1，最佳4：1。
較佳的，該富馬酸溶液是富馬酸的乙醇溶液。
較佳的，加入富馬酸的莫耳當量為式(II)化合物的0.4至0.5當量，更佳為0.45至0.47當量。
較佳的，該步驟(2)攪拌加熱的溫度為50至82℃，更佳為回流溫度。
本發明的另一目的還在於提供一種包含2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽及藥學上可接受載體的藥物組成物。
較佳的，該組成物的存在形式是片劑或膠囊。
本發明的另一目的還在於提供該2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽或其晶型及該藥物組成物在製備治療胃食管反流，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍或食管炎藥物中的用途。
本發明的另一目的還在於提供一種式(III)所示製備2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽的中間體
本發明的另一目的還在於提供製備該中間體的方法，包括將第三丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯與3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺醯氯在有機溶劑中縮合製得。
較佳的，該有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙腈或DMF。
本發明的另一目的還在於提供一種製備該中間體游離鹼的方法，包括將該式(III)化合物通入鹽酸氣，用鹼性物質調節pH至鹼性。
較佳的，該鹼性物質選自碳酸氫鈉、氫氧 化鈉或碳酸鈉。
本發明的半富馬酸鹽穩定性更好，且表現出了優異的生物活性，具有良好的胃酸抑制作用。本發明首次製得該化合物晶型，所得晶型性質穩定，非常適合藥物製劑應用，具有良好的市場前景。
第1圖：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽的1H-NMR圖譜。
第2圖：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽的13C-NMR圖譜。
第3圖：本發明2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽晶型的XRD圖譜。
實施例1：
將2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺10g，溶於異丙醇(80ml)和無水乙醇(20ml)的混合溶劑中，在攪拌的條件下加入富馬酸1.26g，之後加熱至50℃回流30分鐘，在攪拌的條件下自然冷卻至室溫，攪拌2小時，過濾，乾燥得到2-(3-((2-(2- 氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽。
實施例1-1
在實施例1的基礎上，得到目標晶型，命名為晶型1，稱重9.8g，品質收率98%，其1H-NMR圖譜如第1圖所示，XRD圖譜如第3圖所示。
實施例2：
將2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺10g，溶於異丙醇(80ml)，加入富馬酸的乙醇溶液(1.26g/20ml)，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌的條件下自然冷卻至室溫，攪拌2小時，過濾，乾燥得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽。
實施例2-1
在實施例2的基礎上，得到目標晶型，命名為晶型1，稱重9.6g，品質收率96%，其1H-NMR圖譜基本與第1圖相同，XRD圖譜基本與第3圖吻合，符合晶型1特徵。
實施例3：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽中間體以及游離鹼的製備
第一步
將第三丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯(3.0g，10mmol)和3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺醯氯(2.64mg，10mmol)，加入乙腈中，加入DIEA攪拌反應2至5小時。反應液降溫，加入稀鹽酸調節pH至4至5，加入純化水析晶，得化合物III，4.9g，產率：92.3%。
第二步
將化合物III(4.5g)溶解於15mL的乙酸乙酯中，冰浴冷卻反應液溫度至10℃，投入鹽酸氣，攪拌反應1小時。用於碳酸氫鈉調節pH至鹼性，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B(正己烷和乙酸乙酯體系)純化所得殘餘物，得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺(3.0g，無色油狀物)，產率：82.2%。
實驗例1、產品穩定性研究
參照本發明實施例1的方法製備得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽，其中富馬酸含量11.80%。
參考本發明實施例1的方法製備2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺富馬酸鹽，區別在於使用甲醇/乙酸乙酯替換實施例1中的成鹽體系，所得產品中富馬酸含量為21.10%。
實驗例2、大鼠吲哚美辛致胃潰瘍模型評價半富馬酸鹽的抗潰瘍作用
將健康成年SD大鼠，雌雄兼用，隨機分組，禁食48小時後開始造模，動物禁食過程中允許自由飲水。根據實驗設計分別給予對照溶劑、陽性對照藥和受試化合物。給藥後30min，除非模型組外，經腹腔注射吲哚美辛(劑量為20mg/kg體重)造模。造模成功後，分別按照1mg/kg、3mg/kg和9mg/kg注射實施例1製得的半富馬酸鹽，5小時後計算 胃黏膜潰瘍出血點數目和潰瘍抑制百分率。結果如下：
試驗結果：本發明的半富馬酸鹽能夠劑量依賴性地抑制吲哚美辛導致的胃黏膜潰瘍出血，1mg/kg劑量下有抑制趨勢，3mg/kg和9mg/kg都能明顯抑制胃潰瘍出血(p分別小於0.01和0.001)，且抑制效果明顯强於20mg/kg的奥美拉唑(p<0.05)。
實驗例3、大鼠組胺刺激模型評價受試化合物的胃酸抑制作用 實驗目的：
評價受試化合物(實施例1化合物)在大鼠組胺刺激模型中的胃酸抑制作用。
試驗方法：
根據實驗設計分別在特定時間點(收集胃液前4小時)給予對照溶劑和不同劑量的受試化合物。給藥後1小時用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結紮幽門，動物皮下注射磷酸組織胺溶液(給藥劑量為30mg/kg)。注射磷酸組胺3小時後麻醉動物，結紮賁門，收集胃液。
檢測指標
收集給藥後1小時至4小時的大鼠胃液。將一定量的胃酸樣品稀釋到檢測體積後，用自動滴定儀採用NaOH標準液(0.1036mol/L、0.1006mol/L)進行電位滴定，測定其含酸量，並根據該樣品總體積計算總酸值。
酸排出量(mmol)=胃酸總體積/滴定用胃酸體積×消耗NaOH標準液體積×NaOH標準液濃度
胃酸分泌抑制率(I%)=[酸排出量(溶劑組)-酸排出量(化合物組)]/酸排出量(溶劑組)×100%
實驗結果
實驗結果如下所示：給藥後4小時，與溶劑組相比，不同劑量下的受試化合物(實施例1化合物)能夠顯著(p分別小於0.05和0.01)減少胃酸量，且胃酸分泌抑制率可分別達62.4%、90.3%和99.7%。
實驗例4、晶型的穩定性考察：
對本發明晶型1(實施例1-1製得)進行3個月加速穩定性(放樣條件為40℃±2℃，RH75±5%)試驗考察，樣品由江 蘇豪森藥業股份有限公司提供，三個批次的晶型產品分別命名為VP-130401、VP-130402和VP-130403，與樣品初始X-射線粉末衍射資料對比見下表1至2，有關物質穩定性見表3。
上述3個月加速穩定性資料表明，晶型1具有良好的穩定。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽，
  2. 一種2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽晶型，其XRD圖譜特徵峰具有2 θ角(±0.2°)為7.858，9.456，13.202，14.836，15.099，15.749，15.050，19.948，較佳的，還含有2 θ角(±0.2°)為19.900，20.922，22.423，24.867的特徵峰，特別佳的，所述晶型的XRD圖譜如第3圖所示。
  3. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽或申請專利範圍第2項所述晶型的方法，包括由式(II)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺與富馬酸在有機溶劑裡成鹽析晶製得，
  4. 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，包括如下步驟：1)將式(II)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺溶於有機溶劑，加入富馬酸鹽固體或者富馬酸溶液；2)將上述反應液攪拌加熱；3)降溫析晶得到式(I)化合物。
  5. 如申請專利範圍第3或4項所述的製備方法，其特徵在於，該有機溶劑為醇類溶劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其特徵在於，該醇類溶劑選自異丙醇或/和無水乙醇，較佳的，當醇類溶劑為異丙醇/無水乙醇混合溶劑時，其中異丙醇的比例為0.1%至100%。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其特徵在於，該醇類溶劑為異丙醇/無水乙醇的混合溶劑體系，異丙醇/無水乙醇的體積比為1至8：1，較佳3至5：1，最佳4：1。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其特徵在於，該富馬酸溶液是富馬酸的乙醇溶液。
  9. 如申請專利範圍第3或4項所述的製備方法，其特徵在於，加入富馬酸的莫耳當量為式(II)化合物的0.4至0.5當量，較佳為0.45至0.47當量。
  10. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其特徵在於，該步驟2)攪拌加熱的溫度為50至82℃，較佳為回流溫度。
  11. 一種包含2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽或其晶型及藥學上可接受載體的藥物組成物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物，該組成物的存在形式是片劑或膠囊。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽或其晶型及申請專利範圍第11項所述藥物組成物在製備治療胃食管反流，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍或食管炎藥物中的用途。
  14. 一種式(III)所示的製備2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺半富馬酸鹽的中間體，
  15. 一種製備如申請專利範圍第14項所述的中間體的方法，包括將第三丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯與3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺醯氯在有機溶劑中縮合製得。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的製備方法，其特徵在於，該有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙腈或DMF。
  17. 一種製備如申請專利範圍第14項所述的中間體的游離鹼的方法，包括將該式(III)化合物通入鹽酸氣，用鹼性物質調節pH至鹼性。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其特徵在於，該鹼性物質選自碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉。
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