DE60217895T2

DE60217895T2 - Kombination cyclooxygenase-2 inhibitor/ histone deacetylase inhibitor

Info

Publication number: DE60217895T2
Application number: DE60217895T
Authority: DE
Inventors: Pan Ying-Nan Parsippany CHEN; Peter Succasunna LASSOTA; Wallace Alexander Ho Ho Kus WOOD
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-11-06
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2022-11-06
Also published as: PL205853B1; NZ544689A; RU2004117170A; DK1443967T3; AU2002351844B2; IL160970A; DE60217895D1; BR0213932A; US20080227845A1; JP4413614B2; IL160970A0; EP1443967A1; PL368539A1; HUP0402370A2; PT1443967E; US20090192211A1; JP2005510517A; RU2311200C2; NO20042148L; ATE352319T1

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination, die umfasst (a) einen Cyclooxygenase-2-inhibitor (COX 2 Inhibitor) und (b) einen Histondeacetylaseinhibitor ("HDAI") zur simultanen, gleichzeitigen, separaten oder sequenziellen Verwendung, speziell zur Verwendung zur Behandlung von prämalignen Kolonläsionen oder eines Kolonkrebses oder anderen Malignitäten bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine solche Kombination umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kommerzielle Packung oder ein kommerzielles Produkt, das eine solche Kombination umfasst.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendeten COX 2 Inhibitoren sind typischerweise jene, die eine HK₅₀ für die COX 2 Hemmung von weniger als etwa 2 μM und eine HK₅₀ für die COX 1 Hemmung von mehr als etwa 5 μM aufweisen, wenn sie beispielsweise in den von Brideau et al., Inflamm. Res. 45: 68–74 (1996) beschriebenen Tests gemessen werden. Vorzugsweise weist der COX 2 Inhibitor ein Selektionsverhältnis von mehr als mindestens 10, bevorzugter mehr als mindestens 40 für die COX 2 Hemmung gegenüber der COX 1 Hemmung auf.
Von den bekannten COX 2 Inhibitoren sind die 5-Alkyl-substituierten 2-Arylaminophenylessigsäuren und Derivate hiervon speziell in der vorliegenden Erfindung brauchbar. Solche Verbindungen, ihre Verwendung und ihre Herstellung sind in US 6 291 523 A beschrieben.
Pharmazeutisch annehmbare Prodrugester sind Esterderivate, die durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen in die freien Carbonsäuren der Formel Ia umwandelbar sind. Solche Ester sind beispielsweise Niederalkylester (wie die Methyl- oder Ethylester), Carboxyniederalkylester, wie der Carboxymethylester, Nitrooxyniederalkylester (wie der 4-Nitrooxybutylester) und dergleichen.
Die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung brauchbaren COX 2 Inhibitoren sind Verbindungen der Formel I
worin
R* für Methyl oder Ethyl steht,
R*₁ für Chlor oder Fluor steht,
R*₂ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R*₃ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy steht,
R*₄ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R*₅ für Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl steht und
R*₆ für Hydroxy oder -OCH₂COOH steht,
pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate hiervon und
pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Metallsalze, wie die Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, wie auch Ammoniumsalze, die beispielsweise mit Ammoniak und Mono- oder Dialkylaminen gebildet werden, wie die Diethylammoniumsalze und mit Aminosäuren, wie Arginin- und Histidinsalzen.
Die Verbindung 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure wie auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind ein besonders brauchbarer COX 2 Inhibitor zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls brauchbar bei der Durchführung der Erfindung sind die folgenden COX 2 hemmenden Verbindungen, Derivate hiervon oder pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon oder jedes Hydrat hiervon: Rofecoxib, Etoricoxib, Celecoxib, Valdecoxib und Parecoxib.
HDAI Verbindungen, die von besonderem Interesse zur Verwendung in den Kombinationen und Verfahren der Erfindung sind, sind Hydroxamatverbindungen, die durch die Formel II beschrieben sind
worin
R₁ für H, Halogen oder ein geradkettiges C₁-C₆ Alkyl steht (speziell Methyl, Ethyl oder n-Propyl, wobei Methyl-, Ethyl- und n-Propylsubstituenten unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, die später für Alkylsubstituenten beschrieben sind),
R₂ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀ Alkyl, (vorzugsweise C₁-C₆ Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl oder -CH₂CH₂-OH), C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyl (beispielsweise Cyclopropylmethyl), Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl), Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl), -(CH₂)_nC(O)R₆, -(CH₂)_nOC(O)R₆, Aminoacyl, HON-C(O)-CH=C(R₁)-Alkyl-Alkyl und -(CH₂)_nR₇,
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl, Acyl oder Acylamino stehen oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, für C=O, C-S oder C=NR₈ stehen oder R₂ zusammen mit dem Stickstoff, an den es gebunden ist, und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den es gebunden ist, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Polyheteroaryl, einen nicht aromatischen Polyheterocyclus oder einen gemischten Aryl- oder Nicht-Arylpolyheterocyclusring bilden,
R₅ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Acyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl), Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl), aromatischen Polycyclen, nicht-aromatischen Polycyclen, gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolycyclen, Polyheteroaryl, nicht-aromatischen Polyheterocyclen und gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclen,
n, n₁, n₂ und n₃ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus 0 bis 6 und wenn n₁ für 1 bis 6 steht, dann kann jedes Kohlenstoffatom optional und unabhängig substituiert sein mit R₃ und/oder R₄,
X und Y gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C₁-C₄ Alkyl, wie CH₃ und CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN und NR₁₀R₁₁,
R₆ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl (beispielsweise Cyclopropylmethyl), Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl, 2-Phenylethenyl), Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl), OR₁₂ und NR₁₃R₁₄,
R₇ ausgewählt ist aus OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ und NR₁₂SO₂R₆,
R₈ ausgewählt ist aus H, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl) und Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl),
R₉ ausgewählt ist aus C₁-C₄ Alkyl, beispielsweise CH₃ und CF₃, C(O)-Alkyl, beispielsweise C(O)CH₃ und C(O)CF₃,
R₁₀ und R₁₁ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₄ Alkyl und -C(O)-Alkyl,
R₁₂ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkylalkyl, Aryl, einem gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolycyclus, Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl) und Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl),
R₁₃ und R₁₄ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl), Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl), Aminoacyl oder R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Polyheteroaryl, einen nicht-aromatischen Polyheterocyclus oder einen gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclus stehen,
R₁₅ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und (CH₂)_mZR₁₂,
R₁₆ ausgewählt ist aus C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Polyheteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und (CH₂)_mZR₁₂,
R₁₇ ausgewählt ist aus C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, aromatischen Polycyclen, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Polyheteroaryl und NR₁₃R₁₄,
m für eine ganze Zahl steht, die aus 0 bis 6 ausgewählt ist, und
Z ausgewählt ist aus O, NR₁₃, S und S(O),
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Geeigneterweise meint unsubstituiert, dass kein Substituent vorhanden ist oder dass die einzigen Substituenten Wasserstoff sind.
Halogensubstituenten sind ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Alkylsubstituenten umfassen gerades und verzweigtes C₁-C₆ Alkyl, falls nichts anderes angegeben ist. Beispiele für geeignete gerade und verzweigte C₁-C₆ Alkylsubstituenten umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Falls nichts anderes angegeben ist, umfassen die Alkylsubstituenten sowohl unsubstituierte Alkylgruppe und Alkylgruppen, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, umfassen Unsättigung (das heißt es kommen eine oder mehrere Doppel- oder Dreifach-C-C-Bindungen vor), Acyl, Cycloalkyl, Halogen, Oxyalkyl, Alkylamino, Aminoalkyl, Acylamino und OR₁₅, beispielsweise Alkoxy. Bevorzugte Substituenten für Alkylgruppen umfassen Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Oxyalkyl, Alkylamino und Aminoalkyl.
Cycloalkylsubstituenten umfassen C₃-C₉ Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, falls nichts anderes angegeben ist. Falls nichts anderes angegeben ist, umfassen Cycloalkylsubstituenten sowohl unsubstituierte Cycloalkylgruppen als auch Cycloalkylgruppen, die durch einen oder mehrere geeignete Substituenten substituiert sind, einschließlich C₁-C₈ Alkyl, Halogen, Hydroxy, Aminoalkyl, Oxyalkyl, Alkylamino und OR₁₅, wie Alkoxy. Bevorzugte Substituenten für Cycloalkylgruppen umfassen Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Oxyalkyl, Alkylamino und Aminoalkyl.
Die obige Diskussion für Alkyl- und Cycloalkylsubstituenten trifft auch auf die Alkylteile von anderen Substituenten zu, wie ohne Beschränkung Alkoxy, Alkylamine, Alkylketone, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Alkylsulfonyl und Alkylestersubstituenten und dergleichen.
Heterocycloalkylsubstituenten umfassen drei- bis neungliedrige aliphatische Ringe, wie vier- bis siebengliedrige, aliphatische Ringe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind. Beispiele für geeignete Heterocycloalkylsubstituenten umfassen Pyrrolidyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothiofuranyl, Piperidyl, Piperazyl, Tetrahydropyranyl, Morpholino, 1,3-Diazepan, 1,4-Diazepan, 1,4-Oxazepan und 1,4-Oxathiapan. Falls nichts anderes angegeben ist, sind die Ringe an den Kohlenstoffatomen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, einschließlich C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl) und Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl), Halogen, Amino, Alkylamino und OR₁₅, beispielsweise Alkoxy. Falls nichts anderes angegeben ist, sind die Stickstoffheteroatome unsubstituiert oder substituiert durch H, C₁-C₄ Alkyl, Arylalkyl (beispielsweise Benzyl) und Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl), Acyl, Aminoacyl, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl.
Cycloalkylalkylsubstituenten umfassen Verbindungen der Formel -(CH₂)_n5-Cycloalkyl, worin n5 für eine Zahl von 1 bis 6 steht. Geeignete Alkylcycloalkylsubstituenten umfassen Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl und dergleichen. Solche Substituenten sind im Alkylteil oder Cycloalkylteil unsubstituiert oder substituiert durch einen geeigneten Substituenten, einschließlich den oben für Alkyl und Cycloalkyl angegebenen.
Arylsubstituenten umfassen unsubstituiertes Phenyl und Phenyl, das durch einen oder mehrere geeignete Substituenten substituiert ist, einschließlich C₁-C₆ Alkyl, Cycloalkylalkyl (beispielsweise Cyclopropylmethyl), O(CO)Alkyl, Oxyalkyl, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Alkylketone, Nitril, Carboxyalkyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Arylsulfonyl und OR₁₅, wie Alkoxy. Bevorzugte Substituenten umfassen C₁-C₆ Alkyl, Cycloalkyl (beispielsweise Cyclopropylmethyl), Alkoxy, Oxyalkyl, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Alkylketone, Nitril, Carboxyalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und Aminosulfonyl. Beispiele für geeignete Arylgruppen umfassen C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyphenyl, Hydroxyethylphenyl, Dimethylaminophenyl, Aminopropylphenyl, Carbethoxyphenyl, Methansulfonylphenyl und Tolylsulfonylphenyl.
Aromatische Polycyclen umfassen Naphthyl und Naphthyl das durch einen oder mehrere geeignete Substituenten substituiert ist, einschließlich C₁-C₆ Alkyl, Alkylcycloalkyl (beispielsweise Cyclopropylmethyl), Oxyalkyl, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Alkylketone, Nitril, Carboxyalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aminosulfonyl und OR₁₅, wie Alkoxy.
Heteroarylsubstituenten umfassen Verbindungen mit einem fünf- bis siebengliedrigen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, beispielsweise 1 bis 4 Heteroatome, die aus H, O und S ausgewählt sind. Typische Heteroarylsubstituenten umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrol, Pyrazol, Tria zol, Thiazol, Oxazol, Pyridin, Pyrimidin, Isoxazol, Pyrazin und dergleichen. Falls nichts anderes angegeben ist, sind Heteroarylsubstituenten unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, einschließlich Alkyl, wobei die Alkylsubstituenten oben angegeben sind, und durch einen weiteren Heteroarylsubstituenten. Stickstoffatome sind unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise durch R₁₃, wobei speziell brauchbare N-Substituenten H, C₁-C₄ Alkyl, Acyl, Aminoacyl und Sulfonyl umfassen.
Arylalkylsubstituenten umfassen Gruppen der Formel -(CH₂)_n5-Aryl, -(CH₂)_n5-1-(CH-Aryl)-(CH₂)_n5-Aryl oder -(CH₂)_n5-1CH(Aryl)(Aryl), worin Aryl und n5 wie oben definiert sind. Solche Arylalkylsubstituenten umfassen Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, Tolyl-3-propyl, 2-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, 2-Diphenylethyl, 5,5-Dimethyl-3-phenylpentyl und dergleichen. Arylalkylsubstituenten sind unsubstituiert oder im Alkylteil oder im Arylteil substituiert, wie dies oben für Alkyl- und Arylsubstituenten beschrieben ist.
Heteroarylalkylsubstituenten umfassen Gruppen der Formel -(CH₂)_n5-Heteroaryl, worin Heteroaryl und n5 wie oben definiert sind und die Brückengruppe an einen Kohlenstoff oder einen Stickstoff des Heteroarylteils gebunden ist, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, Imidazolylmethyl, Chinolylethyl und Pyrrolylbutyl. Heteroarylsubstituenten sind unsubstituiert oder für Heteroaryl- und Alkylsubstituenten substituiert, wie dies oben diskutiert ist.
Aminoacylsubstituenten umfassen Gruppen der Formel -C(O)-(CH₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(CH₂)_n-R₅, worin n, R₁₃, R₁₄ und R₅ wie oben beschrieben sind. Geeignete Aminoacylsubstituenten umfassen natürliche und nicht natürliche Aminosäuren, wie Glycinyl, D-Tryptophanyl, L-Lysinyl, D- oder L-Homoserinyl, 4-Aminobuttersäure und (±)-3-Amin-4-hexenoyl.
Nicht aromatische Polycyclussubstituenten umfassen bicyclische und tricyclische fusionierte Ringsysteme, worin jeder Ring vier- bis neungliedrig sein kann und jeder Ring 0, 1 oder mehr Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann. Geeignete Beispiele für nicht-aromatische Polycyclen umfassen Decalin, Octahydroindol, Perhydrobenzohepten und Perhydrobenzo[f]-azulen. Solche unsubstituierten Substituenten sind unsubstituiert oder substituiert, wie dies oben für Cycloalkylgruppen beschrieben ist.
Gemischte Aryl- und nicht-Arylpolycyclussubstituenten umfassen bicyclische und tricyclische fusionierte Ringsysteme, worin jeder Ring vier- bis neungliedrig sein kann und zumindest 1 Ring aromatisch ist. Geeignete Beispiele für gemischte Aryl- und Nicht-Arylpolycyclen umfassen Methylendioxyphenyl, Bismethylendioxyphenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Dibenzosuberan, Dihydroanthracen und 9H-Fluoren. Solche Substituenten sind unsubstituiert oder substituiert durch Nitro oder wie dies oben für Cycloalkylgruppen beschrieben ist.
Polyheteroarylsubstituenten umfassen bicyclische und tricyclische fusionierte Ringsysteme, worin jeder Ring unabhängig fünf- oder sechsgliedrig sein kann und ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die aus O, H oder S ausgewählt sind, so dass das fusionierte Ringsystem aromatisch ist. Geeignete Beispiele für Polyheteroarylringsysteme umfassen Chinolin, Isochinolin, Pyridopyrazin, Pyrrolopyridin, Furopyridin, Indol, Benzofuran, Benzothiofuran, Benzindol, Benzoxazol, Pyrrolochinolin und dergleichen. Falls nichts anders erwähnt ist, sind Polyheteroarylsubstituenten unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere geeignete Substituenten substituiert, einschließlich Alkyl, den oben angegebenen Alkylsubstituenten und einen Substituenten der Formel -O-(CH₂CH=CH(CH₃)(CH₂)_1-3H. Stickstoffatome sind unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise durch R₁₃, wobei speziell brauchbare N-Substituenten H, C₁-C₄ Alkyl, Acyl, Aminoacyl und Sulfonyl umfassen.
Nicht-aromatische polyheterocyclische Substituenten umfassen bicyclische und tricyclische fusionierte Ringsysteme, worin jeder Ring vier- bis neungliedrig sein kann, ein oder mehrere Heteroatome, beispielsweise 1,2,3 oder 4 Heteroatome enthalten kann, die aus O, H oder S ausgewählt sind, und 0 oder 1 oder mehrere C-C Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann. Geeignete Beispiele für nichtaromatische Polyheterocyclen umfassen Hexitol, cis-Perhydrocyclohepta[b]pyridinyl, Decahydrobenzo[f][1,4]oxazepinyl, 2,8-Dioxabicyclo[3.3.0]octan, Hexahydrothieno[3,2-b]thiophen, Perhydropyrrolo[3,2-b]pyrrol, Perhydronaphthyridin und Perhydro-1H-dicyclopenta[b,e]pyran. Falls nichts anderes angegeben ist, sind nicht-aromatische polyheterocyclische Substituenten unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, einschließlich Alkyl und den oben identifizierten Alkylsubstituenten. Stickstoffatome sind unsubstituiert oder substituiert beispielsweise durch R₁₃, wobei speziell brauchbare N-Substituenten H, C₁-C₄ Alkyl, Acyl, Aminoacyl und Sulfonyl umfassen.
Gemischte Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclussubstituenten umfassen bicyclische und tricyclische fusionierte Ringsysteme, worin jeder Ring vier- bis neungliedrig sein kann, ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, die aus O, H oder S ausgewählt sind und zumindest einer der Ringe aromatisch sein muss. Geeignete Beispiele für gemischte Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclen umfassen 2,3-Dihydroindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin, 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 1,2-Dihydropyrrolo[3,4-b][1,5]benzodiazepin, 1,5-Dihydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on, 1,2,3,-4,6,11-Hexahydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-on. Falls nichts anderes angegeben ist, sind gemischte Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclussubstituenten unsubstituiert oder an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere geeignete Substituenten substituiert, einschließlich -N-OH, =N-OH, Alkyl und den oben identifizierten Alkylsubstituenten. Stickstoffatome sind unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise durch R₁₃, wobei speziell brauchbare N-Substituenten H, C₁-C₄ Alkyl, Acyl, Aminoacyl und Sulfonyl umfassen.
Aminosubstituenten umfassen primäre, sekundäre und tertiäre Amine und in Salzform quarternäre Amine. Beispiele für Aminosubstituenten umfassen Mono- und Dialkylamino, Mono- und Diarylamino, Mono- und Diarylalkylamino, Arylarylalkylamino, Alkylarylamino, Alkylarylalkylamino und dergleichen.
Sulfonylsubstituenten umfassen Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl, beispielsweise Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Tosyl und dergleichen.
Acylsubstituenten umfassen Gruppen der Formel -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W oder -C(O)NR₁₃R₁₄, worin W für R₁₆, H oder Cycloalkylalkyl steht.
Acylaminosubstituenten umfassen Substituenten der Formel -N(R₁₂)C(O)-W, -N(R₁₂)C(O)-O-W und -N(R₁₂)C(O)-NHOH und R₁₂ und W sind wie oben definiert.
Der R₂ Substituent HON-C(O)-CH=C(R₁)Arylalkyl ist eine Gruppe der Formel
Bevorzugungen für jeden der Substituenten umfassen die folgenden:
R₁ steht für H, Halogen oder ein geradkettiges C₁-C₄ Alkyl,
R₂ ist ausgewählt aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, -(CH₂)_nC(O)R₆, Aminoacyl und -(CH₂)_nR₇,
R₃ und R₄ sind gleich oder verschieden und unabhängig ausgewählt aus H und C₁-C₆ Alkyl oder R₃ und R₄ stehen zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, für C=O, C=S oder C=NR₆,
R₅ ist ausgewählt aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, einem aromatischen Polycyclus, einem nicht-aromatischen Polycyclus, einem gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolycyclus, Polyheteroaryl, einem nicht-aromatischen Polyheterocyclus und einem gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclus,
n, n₁, n₂ und n₃ sind gleich oder verschieden und sind unabhängig ausgewählt aus 0 bis 6 und wenn n₁ für 1 bis 6 steht, dann kann jedes Kohlenstoffatom unsubstituiert oder unabhängig substituiert sein mit R₃ und/oder R₄,
X und Y sind gleich oder verschieden und sind unabhängig ausgewählt aus H, Halogen, C₁-C₄ Alkyl, CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN und NR₁₀R₁₁,
R₆ ist ausgewählt aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, OR₁₂ und NR₁₃R₁₄,
R₇ ist ausgewählt aus OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ und NR₁₂SO₂R₆,
R₈ ist ausgewählt aus H, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl,
R₉ ist ausgewählt aus C₁-C₄ Alkyl und C(O)-Alkyl,
R₁₀ und R₁₁ sind gleich oder verschieden und sind unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₄ Alkyl und -C(O)-Alkyl,
R₁₂ ist ausgewählt aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl,
R₁₃ und R₁₄ sind gleich oder verschieden und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und Aminoacyl,
R₁₅ ist ausgewählt aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und (CH₂)_mZR₁₂,
R₁₆ ist ausgewählt aus C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und (CH₂)_mZR₁₂,
R₁₇ ist ausgewählt aus C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und NR₁₃R₁₄,
m steht für eine ganze Zahl, die aus 0 bis 6 ausgewählt ist, und
Z ist ausgewählt aus O, NR₁₃, S und S(O),
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Brauchbare Verbindungen der Formel (II) umfassen jene, worin R₁, X, Y, R₃ und R₄ jeweils für H stehen, einschließlich derer, worin eines von n₂ und n₃ für 0 steht und das andere für 1 steht, speziell jene, worin R₂ für H oder -CH₂-CH₂-OH steht.
Eine geeignete Gruppe an Hydroxamatverbindungen sind jene der Formel IIa
worin
n₄ für 0 bis 3 steht,
R₂ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, -(CH₂)_nC(O)R₆, Aminoacyl und -(CH₂)_nR₇,
R₅' steht für Heteroaryl, Heteroarylalkyl (beispielsweise Pyridylmethyl), einen aromatischen Polyzyklus, einen nicht-aromatischen Polycyklus, einen gemischten Aryl- und einen Nicht-Arylpolycyclus, Polyheteroaryl oder einen gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclus,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Eine weitere geeignete Gruppe an Hydroxamatverbindungen sind die der Formel IIa,
worin
n für 0 bis 3 steht,
R₂ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, -(CH₂)_nC(O)R₆, Aminoacyl und -(CH₂)_nR₇,
R₅' steht für Aryl, Arylalkyl, aromatische Polycyclen, nicht-aromatische Polycyclen und gemischte Aryl- und Nicht-Arylpolycyclen, speziell Aryl, wie p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-O-C₁-C₄ Alkylphenyl, wie p-Methoxyphenyl und p-C₁-C₄ Alkylphenyl und Arylalkyl, wie Benzyl, ortho-, meta- oder para-Fluorbenzyl, ortho-, meta- oder para-Chlorbenzyl, ortho-, meta- oder para-Mono-, -Di- oder Tri-O-C₁-C₄ Alkylbenzyl, wie ortho-, meta- oder para-Methoxybenzyl, m,p-Diethoxybenzyl, o,m,p-Trimethoxybenzyl und ortho-, meta- oder para-Mono-, -Di- oder -Tri-C₁-C₄ Alkylphenyl wie p-Methyl, m,m-Diethylphenyl,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Eine weitere interessante Gruppe sind Verbindungen der Formel IIb
worin
R₂' ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₆ Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl (beispielsweise Cyclopropylmethyl), (CH₂)_2-4OR₂₁, worin R₂₁ für H, Methyl, Ethyl, Propyl und i-Propyl steht und
R₅'' für unsubstituiertes 1H-Indol-3-yl, Benzofuran-3-yl oder Chinolin-3-yl oder substituiertes 1H-Indol-3-yl, wie 5-Fluor-1H-3-yl oder 5-Methoxy-1H-indol-3-yl, Benzofuran-3-yl oder Chinolin-3-yl steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner HDAI Verbindungen der Formel IIe
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Die verschiedenen Substituenten sind wie oben definiert.
Speziell brauchbare Verbindungen der Formel (IIe) sind jene, worin R18 für H, Fluor, Chlor, Brom, eine C₁-C₄ Alkylgruppe, eine substituierte C₁-C₄ Alkylgruppe, eine C₃-C₇ Cycloalkylgruppe, unsubstituiertes Phenyl, Phenyl, das an der para-Position substituiert ist oder einen Heteroarylring (beispielsweise Pyridyl) steht.
Eine weitere Gruppe an brauchbaren Verbindungen der Formel (IIe) ist jene, worin R₂ für H oder -(CH₂)_pCH₂OH steht, worin p für 1 bis 3 steht, speziell jene, worin R₁ für H steht, wie jene, worin R₁ für H steht und X und Y jeweils für H stehen und worin q für 1 bis 3 steht und r für 0 steht oder worin q für 0 steht und r für 1 bis 3 steht. Unter diesen Verbindungen steht R₂ vorzugsweise für H oder -CH₂-CH₂-OH und die Summe aus q und r ist vorzugsweise 1.
Eine weitere Gruppe an brauchbaren Verbindungen der Formel (IIe) sind jene, worin R18 für H, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, worin die 2-Furanyl-, 2-Thiophenyl und 2-, 3- oder 4-Pyridylsubstituenten unsubstituiert oder wie oben für Heteroarylringe beschrieben substituiert sind, R₂ für H oder -(CH₂)_pCH₂OH steht, worin p für 1 bis 3 steht, speziell jene, worin R₁ für H steht und X und Y jeweils für H stehen und worin q für 1 bis 3 steht und r für 0 steht oder worin q für 0 steht und r für 1 bis 3 steht, Unter diesen Verbindungen steht R₂ vorzugsweise für H oder -CH₂-CH₂-OH und die Summe aus q und r steht vorzugsweise für 1.
Die Verbindungen der Formel IIe, worin R₂₀ für H oder C₁-C₆ Alkyl steht, speziell H, sind wichtige Vertreter jeder der Subgruppen der oben beschriebenen Verbindungen der Formel IIe.
N-Hydroxy-3[4-[[2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid, N-Hydroxy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid und N-Nydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon sind wichtige Verbindungen der Formel (IIe).
Die oben beschriebenen HDAI Verbindungen und die Herstellung hiervon sind in WO 02 22 577 A vom 21. März 2002 veröffentlicht.
Die in der Kombination der vorliegenden Erfindung verwendeten HDAI Verbindungen sind typischerweise jene, die eine HK₅₀ von weniger als 2 μM, speziell weniger als 500 nM und vor allem weniger als 100 nM im Histondeacylasehemmtest aufweisen, wie er in Beispiel B2 der WO 02 22 577 A beschrieben ist.
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination, wie eine kombinierte Präparation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst (a) einen COX 2 Inhibitor, speziell die vorher erwähnten COX 2 Inhibitoren, insbesondere jene, die vorher als bevorzugt erwähnten und (b) einen HDAI, speziell die vorher erwähnten HDAIs, insbesondere jene, die als bevorzugt erwähnt sind, worin die Wirkstoffe (a) und (b) jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur simultanen, gleichzeitigen, separaten oder sequenziellen Verwendung vorhanden sind.
Der Ausdruck "eine kombinierte Präparation" definiert insbesondere einen "Teilekit" in dem Sinn, dass die Kombinationspartner (a) und (b), wie sie hierin oben definiert sind, unabhängig dosiert werden können oder durch die Verwendung von unterschiedlich fixierten Kombinationen mit bestimmten Mengen der Kombinationspartner (a) und (b), das heißt simultan, gleichzeitig, separat oder sequenziell. Der Teilekit kann dann beispielsweise simultan oder chronologisch versetzt, das heißt zu unterschiedlichen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Teilekits verabreicht werden. Der Verhältnis der in der kombinierten Präparation zu verabreichenden Gesamtmengen des Kombinationspartners (a) zum Kombinationspartner (b) können variiert werden, beispielsweise um den Bedürfnissen einer zu behandelnden Patientensubpopulation oder den Bedürfnissen eines Patienten gerecht zu werden, wobei die unterschiedlichen Bedürfnisse auf der bestimmten Erkrankung, der Schwere der Erkrankung, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht usw. der Patienten beruhen können.
Am bevorzugtesten betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination aus (a) einem COX 2 Inhibitor, der 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon und (b) einem HDAI, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus N-Hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl-2E-2-propenamid, N-Hydroxy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-yl)ethyl)ethyl]amino]methyl]phenyl-2E-2-propenamid und N-Hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl-2E-2-propenamid und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon. Vorzugsweise ist der HDAI N-Hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl-2E-2-propenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, wie speziell prämaligne Kolonläsionen oder ein Kolonkrebs oder anderen Malignitäten, vorzugsweise prämaligne Kolonläsionen oder ein Kolonkrebs bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen.
Andere zu behandelnde Malignitäten gemäß der Erfindung werden vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Brustkrebs, Lungenkrebs, Ovarkrebs, Lymphom, Kopf- und Halskrebs und Krebs des Ösophagus, Magen, Blase, Prostata, Uterus und Zervix.
Daher beziehen sich in der vorliegenden Beschreibung die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" sowohl auf die prophylaktische als auch präventive Behandlung wie auch auf die heilende oder Krankheits-modifizierende Behandlung, einschließlich der Behandlung von Patienten, die einem Risiko ausgesetzt sind, die Krankheit zu erwerben oder im Verdacht stehen, die Krankheit erworben zu haben, wie auch Patienten, die krank sind oder eine Diagnose erhalten haben, dass sie an einer Erkrankung oder einem medizinischen Zustand leiden.
Innerhalb des Zusammenhangs der Beschreibung soll ein COX 2 Inhibitor oder ein HDAI so verstanden werden, dass er die Verbindungen in ihrer freien Form oder als pharmazeutisch annehmbare Salze oder jeder anderen Kristallform einschließlich ihrer Hydrate oder Solvate umfasst, falls nichts anderes angegeben ist, wo dies geeignet und passend ist.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines COX 2 Inhibitors, speziell einen vorher erwähnten COX 2 Inhibitor, insbesondere die als bevorzugt erwähnten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in Kombination mit einem HDAI, speziell den vorher erwähnten HDAIs, insbesondere den als bevorzugt erwähnten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Behandlung einer prämalignen Kolonläsion oder eines Kolonkrebs oder anderen Malignitäten, vorzugsweise prämalignen Kolonläsion oder eines Kolonkrebs bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines HDAI, speziell der hierin vorher erwähnten HDAIs, insbesondere den vorher als bevorzugt erwähnten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in Kombination mit einem COX 2 Inhibitor, speziell der hierin vorher erwähnten COX 2 Inhibitoren, insbesondere der vorher als bevorzugt erwähnten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Behandlung von prämalignen Kolonläsionen oder eines Kolonkrebs oder anderer Malignitäten, vorzugsweise prämalignen Kolonläsionen oder eines Kolonkrebses bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Handelsverpackung oder ein Handelsprodukt, das umfasst (a) einen COX 2 Inhibitor, speziell einen der vorher erwähnten COX 2 Inhibitoren, insbesondere einen der vorher als bevorzugt erwähnten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und (b) einen HDAI, speziell einen der vorher erwähnten HDAIs, insbesondere einen der vorher als bevorzugt erwähnten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit Anleitungen zur simultanen, gleichzeitigen, separaten oder sequenziellen Verwendung hiervon zur Behandlung einer Erkrankung, wie speziell prämalignen Kolonläsionen oder eines Kolonkrebs oder anderer Malignitäten, vorzugsweise prämaligne Kolonläsionen oder einem Kolonkrebs bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Patient mit therapeutisch wirksamen Mengen eines COX 2 Inhibitors und eines HDAI zur Behandlung prämaligner Kolonläsionen behandelt, wie Polypen oder Kolonkrebs oder einer anderen Malignität, jeweils gemäß eines Dosisplans, der für das einzelne Mittel geeignet ist. Beispielsweise kann der COX 2 Inhibitor einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden und der HDAI kann einmal täglich, an alternierenden Tagen oder gemäß einem anderen Plan verabreicht werden, wobei es für das HDAI Mittel geeignet ist, wenn es ohne dem COX 2 Inhibitor verwendet wird. Der Fachmann hat die Fähigkeit, geeignete pharmazeutisch wirksame Mengen der Kombinationskomponenten zu bestimmen.
Die COX 2 Inhibitoren und die HDAIs können hergestellt und verabreicht werden, wie in der Technik, beispielsweise den hierin zitierten Dokumenten beschrieben ist. Falls Sie am Markt erhältlich sind, können sie beispielsweise in der vermarkteten Form verabreicht werden.
Falls der COX 2 Inhibitor 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und der Säuger ein Mensch ist, liegt eine geeignete Dosis an 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure im Bereich von 100 bis 1500 mg täglich, beispielsweise 200 bis 1000 mg/Tag, wie 200, 400, 500, 600, 800, 900 oder 1000 mg/Tag in ein oder zwei Dosen täglich verabreicht. Vorzugsweise wird 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als orale pharmazeutische Formulierung in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Sirups verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die oben beschriebene Erfindung, wobei sie jedoch nicht den Umfang der Erfindung beschränken sollen. Die nützlichen Effekte der hierin beschriebenen Verfahren, Zusammensetzungen und Kombinationen können auch durch andere Testmodelle bestimmt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Beispiele:

Die verwendeten Kurzformen und Abkürzungen haben die folgenden Definitionen:

AcOH	Essigsäure
aq.	wässrig
DMSO	Dimethylsulfoxid
äquiv.	äquivalent
Et	Ethyl
EtOAc	Ethylacetat
GC	Gaschromatographie
HPLC	Hochleistungsflüssigchromatographie
MeOH	Methanol
TFA	Trifluoressigsäure
THF	Tetrahydrofuran

Beispiel 1
Herstellung von [2-(2'-Chlor-6'-fluorphenylamino)-5-methylphenyl]essigsäure
Ein Gemisch aus 20 g an 1-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-indol-2-on, 266 mg Ethanol und 11 ml Wasser wird am Rückfluss erhitzt. Es werden 24 g einer 30% Lösung aus Natriumhydroxid langsam zugegeben und der Rückfluss wird für 1 Stunde fortgesetzt. Die Lösung wird auf 40–45°C gekühlt und langsam mit einer Lösung aus 18 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 94 g entionisiertem Wasser auf einen pH von 3–4 behandelt. Die erhaltenen Suspension wird auf 20–25°C gekühlt und das kristalline Material wird durch Filtration gesammelt, mit Ethanol/entionisiertem Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung von 19,5 g an reinem [2-(2'-Chlor-6'-fluorphenylamino)-5-methylphenyl]essigsäure getrocknet. Schmelzpunkt: 152–154°C.
¹H NMR (DMSO-d₆), 500 MHz, 300 K) δ 2,21 (s, 3H, CH₃), 3,64 (s, 2H, CH₂), 6,42 [dd, J = 8,0 Hz, J_H-F = 3,0, 1H, HC(6)], 6,90 [dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, HC(5)], 7,01 ([d, J = 2,0 Hz, 1H, HC(3)], 7,09 (s, 1H, NH), 7,09 [ddd, J = 8,5 Hz, J_H-F = 5,5, 1H, HC(4')], 7,23 [ddd, J = 8,5, 1,5 Hz, J_H-F = 11,0, 1H, HC(5')], 7,34 [ddd, J = 8,5 1,5 Hz, J_H-F = 1,5, 1H, HC(3')], 12,67 (s, 1H, COOH).
Schritt 1.1A: Herstellung von (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-(4-methylphenyl)amin
Es werden 14,65 g (100 mmol) an 2-Chlor-6-fluorphenol in 50 ml 2-Propanol gelöst gefolgt von der Zugabe von 15,5 g (112 mmol) Kaliumcarbonat und 18,9 g (103 mmol) an 2-Chlor-N-(4-methylphenyl)acetamid. Das Gemisch wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Zu dieser Zeit ist die Bildung von 2-(2'-Chlor-6'-fluorphenoxy)-N-(4-methylphenyl)acetamid vollständig. Es werden 20 ml Natriummethylatlösung 30% in Methanol langsam zugegeben. Um eine Temperatur von mindestens 75°C aufrecht zu erhalten, werden etwa 25 ml Lösemittel während der Zugabe destilliert. Das Gemisch wird für 2 weitere Stunden gekocht um die Bildung von (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-(4-methylphenyl)amin zu vervollständigen. Dann werden 15 ml des Lösemittels destilliert und 35 ml Wasser werden zugegeben, um die Zweiphasenlösung zu erhalten. Die untere Phase wird verworfen. Die obere Phase wird mit 35 ml Heptan verdünnt und mit 3 × 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum unter Bildung von 21,8 g des rohen Öls (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-(4-methylphenyl)amin konzentriert. Diese Verbindung (HPLC Reinheit 92%) wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt (Schritt 1.2) verwendet.
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz, 300 K) δ 2,17 (s, 3H, CH₃), 6,53 [dd, J = 8,5 Hz, J_H-F = 1,5, 2H, HC(2) und HC(6)], 6,94 [d, J = 8,0 Hz, 2H, HC(3) und HC(5)], 7,16 [ddd, J = 8,0 Hz, J_H-F = 6,0, 1H, HC(4')], 7,25 [ddd, J = 8,0, 1,5 Hz, J_H-F = 8,0, 1H, HC(5'), 7,34 [ddd, J = 8,0, 1,5 Hz, J_H-F = 1,5, 1H, HC(3')], 7,63 (s, 1H, NH).
MS (EI) m/z 235 (100, M⁺), 200 (35, (M-Cl)⁺), 185 (55).
Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Chlor-6-fluorphenol
Eine Lösung aus 12,1 g (108 mmol) an 2-Fluorphenol, 70 mg Diisopropylamin und 400 ml einer Hexanfraktion wird auf 60–65°C erhitzt. Es werden 4 g (56 mmol) Chlor bei dieser Temperatur zugegeben. Dann werden 60,5 g (540 mmol) an 2-Fluorphenol in die Lösung über etwa 2 Stunden getropft, während mit der gleichen Geschwindigkeit 42 g (590 mmol) weiteres Chlor zugegeben werden. Danach werden 4 g weiteres Chlor zugegeben, um die Chlorierung zu vervollständigen.

GC Überprüfung: 91% 2-Chlor-6-fluorphenol

5,2% 4-Chlor-6-fluorphenol

3,5% 2,4-Dichlor-6-fluorphenol
Es werden 200–250 ml Lösemittel bei Normaldruck destilliert. Die entstehende konzentrierte Lösung wird langsam auf 0–5°C gekühlt. Die erhaltene dicke Suspension wird bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt, mit einer kalten Hexanfraktion gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 78 g weisse Kristalle. GC 99,7%. Schmelzpunkt: 63,5–64,5°C.
MS (EI) m/z 146 (100, M⁺), 126 [19, (M-HF)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz, 300 K) δ 6,8 [ddd, J = 8,2 Hz, J_H-F = 5,5, 1H, HC(4)], 7,15 (m, 2H, HC(3) und HC(5)], 10,3 (s, 1H, OH).
Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Chlor-N-(4-methylphenyl)acetamid
Zu einem gerührten Gemisch aus 34,5 g (322 mmol) an p-Toluidin, 100 ml Toluol und 100 ml Wasser werden bei 20–25°C aus zwei getrennten Tropftrichtern 42,3 g (375 mmol) Chloracetylchlorid und 39 ml konzentriertes Natriumhydroxid 30% bei einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, dass ein pH von 8–12 aufrechterhalten wird. Die erhaltene Suspension wird auf 0–5°C gekühlt. Die kristalline Verbindung wird filtriert, mit Wasser und kaltem Toluol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 55 g HPLC > 99%.
Schritt 1.1B: Alternative Herstellung von (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-(4-methylphenyl)amin
Ein Gemisch aus 2-Brom-1-chlor-3-fluorbenzol (32 g, 153 mmol), p-Toluidin (16,4 g, 153 mmol), Natrium-tert-butylat (27,5 g, 286 mmol), (±)-BINAP [2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalin, 0,66 g, 1,1 mmol) und Toluol (250 ml) wird unter Stickstoff für etwa 30 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von Palladium-bis-(dibenzylidenaceton) (0,8 g, 1 mmol) wird das Gemisch auf 110°C für 14–20 Stunden (leichter Rückfluss) erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 30°C gekühlt, Wasser (60 ml), konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (60 ml) ebenso wie Kohle und Cellite (5 g jeweils) werden zugegeben und das Rühren wird für eine Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird in die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (dreimal, 70 ml jeweils) gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 37,2 g des rohen (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-(4-methylphenyl)amins konzentriert. Das Produkt kann im nächsten Schritt (Schritt 1.2) als solches verwendet werden: Alternativ dazu kann es im Vakuum kugelrohrdestilliert werden.
Schritt 1.1C: Alternative Herstellung von (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-4-(methylphenyi)amin
Ein Gemisch aus 2-Chlor-6-fluoranilin (4,00 g, 27,5 mmol), 4-Bromtoluol (4,70 g, 27,5 mmol), Natrium-tert-butylat (4,75 g, 49,4 mmol) und Toluol (55 ml) wird bei 25°C unter Stickstoff für 30 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung aus Palladium-bis-(dibenzylidenaceton) (15,8 mg, 55 mmol) und Tri-tert-butylphosphin (1) (8,3 mg, 0,04 mmol) in Toluol (5 ml) gegeben und die entstehende Suspension wird bei 110°C für 14 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann auf 30°C gekühlt. Wasser (30 ml), konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml), Kohle und Celite (jeweils 1 g) werden zugegeben und das Rühren wird für 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird in seine Phasen getrennt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser (10 ml) gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 6,5 g des rohen (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-(4-methylphenyl)amins konzentriert. Das Produkt kann im nächsten Schritt (Schritt 1.2) direkt verwendet werden. Alternativ dazu kann es im Vakuum durch Kugelrohr destilliert werden.
Schritt 1.2: Herstellung von 2-Chlor-N-(2'-chlor-6'-fluorphenyl)-N-(4-methylphenyl)acetamid
Es werden 20,4 g an rohem (2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-(4-methylphenyl)amin auf etwa 80°C erhitzt und mit 10,75 g an Chloracetylchlorid behandelt. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt und mit 10 ml an 2-Propanol verdünnt. Die Lösung wird auf 35–40°C gekühlt und angeimpft. Die ausgefällte Suspension wird mit 30 ml Hexan verdünnt, auf 0–5°C gekühlt und für etwa 1 Stunde gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert und mit einer kalten Lösung aus 2-Propanol/Hexan 1/3 gewaschen. Nach dem Trocknen werden 22,7 g an 2-Chlor-N-(2'-chlor-6'-fluorphenyl)-N-(4-methylphenyl)acetamid erhalten. HPLC Reinheit: 99%. Schmelzpunkt: 79–80°C.
¹H NMR (DMF-d₇, 400 MHz, 393 K) δ 2,44 (s, 3H, CH₃), 4,32 (s, 2H, CH₂), 7,35 [d, J = 8,0 Hz, 2H, HC(3) und HC(5)], 7,43 (ddd, J = 8,0, 2,0 Hz, J_H-F = 8,0, 1H, HC(5')], 7,48 [d, J = 8,0 Hz, 2H, HC(2) und HC(6)], 7,55 [d, J = 8,0 Hz, 1H, HC(3')], 7,60 [ddd, J = 8,0 Hz, J_H-F = 5,5, 1H, HC(4')].
Schritt 1.3: Herstellung von 1-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-indol-2-on
Eine Schmelze von 124,8 g (400 mmol) aus 2-Chlor-N-(2'-chlor-6'-fluorphenyl)-N-(4-methylphenyl)acetamid wird bei 100–120°C mit 69,3 g (520 mmol) Aluminiumchlorid in kleinen Teilen behandelt. Das Gemisch wird auf 160°C erhitzt und für 4–6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Das geschmolzene Gemisch wird auf 110°C gekühlt und mit 300 ml Toluol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zu 500 ml Wasser bei 60°C gegeben. Die organische Phase wird während sie heiß ist, abgetrennt, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in heißem 2-Propanol gelöst, wieder mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zu einem Volumen von etwa 250 ml konzentriert. Die erhaltene Suspension wird auf 0–5°C gekühlt, filtriert und mit kaltem 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen werden 87 g an 1-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-indol-2-on erhalten. Schmelzpunkt: 137,5–138,5°C.
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz, 300 K) δ 2,27 (s, 3H, CH₃), 3,83 (s, 2H, CH₂), 6,35 [d, J = 8,0 Hz, 1H, HC(7)], 7,01 [d, J = 8,0 Hz, 1H, HC(6)], 7,19 [s, 1H, CH(4)], 7,52 [ddd, J = 8,5, 2,0 Hz, J_H-F = 10,0, 1H, HC(5')], 7,60 [ddd, J = 8,5, 2,0 Hz, J_H-F = 1,5, 1H, HC(3')], 7,63 [ddd, J = 8,5 Hz, J_H-F = 1,5, 1H, HC(4')].
Beispiel 2
Herstellung von N-Hydroxy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid
4-Formylzimtsäuremethylester wird durch die Zugabe von 4-Formylzimtsäure (25 g, 0,143 mol) in MeOH und HCl (6,7 g, 0,18 mol) hergestellt. Die entstehende Suspension wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der entstehende gelbe Feststoff wird in EtOAc gelöst, die Lösung wird mit gesättigtem NHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung eines blassen gelben Feststoffs eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet wird (25,0 g, 92%). Zu einer Lösung aus Tryptamin (16,3 g, 100 mmol) und 4-Formylzimtsäuremethylester (19 g, 100 mmol) in Dichlorethan wird NaBH(OAc)₃ (21 g, 100 mmol) gegeben. Nach 4 Stunden wird das Gemisch mit 10% K₂CO₃ Lösung verdünnt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Lösung wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), eingedampft und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Bildung von 3-(4-{[2-(1H-Indol-3-yl)ethylamino]methyl}phenyl)-(2E)-2-propensäuremethylester (29 g) gereinigt. Eine Lösung aus KOH (12,9 g, 87%, 0,2 mol) in MeOH (100 ml) wird zu einer Lösung aus HONH₂ × HCl (13,9 g, 0,2 mol) in MeOH (200 ml) gegeben und es bildet sich ein Niederschlag. Nach 15 Minuten wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen wird mit MeOH gewaschen und das Filtrat wird unter Vakuum auf etwa 75 ml eingedampft. Das Gemisch wird filtriert und das Volumen wird mit MeOH auf 100 ml eingestellt. Die entstehende Lösung 2 M HONH₂ wird unter N₂ bei –20°C für bis zu 2 Wochen gelagert. Dann wird 3-(4-{[2-(1H-Indol-3-yl)ethylamino]methyl}phenyl)-(2E)-2-propensäuremethylester (2,20 g, 6,50 mmol) zu 2 M HONH₂ in MeOH (30 ml, 60 mmol) gefolgt von einer Lösung aus KOH (420 mg, 6,5 mmol) in MeOH (5 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wird Trockeneis zu der Reaktion gegeben und das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in heißem MeOH (20 ml) gelöst, gekühlt und bei –20°C über Nacht gelagert. Die entstehende Suspension wird filtriert. Die Feststoffe werden mit einskaltem MeOH gewaschen und unter Vakuum unter Bildung von N-Hydroxy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid getrocknet (m/z 336 [MH⁺]).
Beispiel 3
Herstellung von N-Hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid
Eine Lösung aus 3-(4-{[2-(1H-Indol-3-yl)ethylamino]methyl}phenyl)-(2E)-2-propensäuremethylester (12,6 g, 37,7 mmol), (2-Bromethoxy)-tert-butyldimethylsilan (12,8 g, 53,6 mmol), (i-Br)₂NEt 7,42 g, 57,4 mmol) in DMSO (100 ml) wird auf 50°C erhitzt. Nach 8 Stunden wird das Gemisch mit CH₂Cl₂/H₂O aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Bildung von 3-[4-({[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-(2E)-2-propensäuremethylester (13,1 g) chromatographiert. Eine Lösung aus KOH (12,9 g, (87% rein), 0,2 mol) in MeOH (100 ml) wird zu einer Lösung aus HONH₂ × HCl (13,9 g, 0,2 mol) in MeOH (200 ml) gegeben und es bildet sich ein Niederschlag. Nach 15 Minuten wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen wird mit MeOH gewaschen und das Filtrat wird unter Vakuum auf etwa 75 ml eingedampft. Das Gemisch wird filtriert und das Volumen wird mit MeOH auf 100 ml eingestellt. Die entstehende Lösung mit 2 M OHNH₂ wird unter N₂ bei –20°C für bis zu 2 Wochen gelagert. Dann wird 3-[4-({[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-(2E)-2-propensäuremethylester (5,4 g, 11 mmol) zu 2 M HONH₂ in MeOH (90 ml, 180 mmol) gefolgt von einer Lösung aus KOH (720 mg, (87% rein), 11,2 mmol) in MeOH (5 ml) gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Trockeneis wird zu der Reaktion gegeben und das Gemisch wird mit H₂O verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die Flüssigkeit wird dekantiert und der Feststoff wird in MeOH gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von N-Hydroxy-3-[4-({[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl-(2E)-2-propenamid (5,1 g) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Die Hydroxaminsäure (5,0 g, 13,3 mmol) wird dann in 95% TFA/H₂O (59 ml) gelöst und für 4 Stunden auf 40–50°C erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC unter Bildung von N-Hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid als Trifluoracetatsalz (m/z 380 [MH⁺]) gereinigt.
Beispiel 4
Herstellung von N-Hydroxy-3-[4-[[(2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid
Eine Suspension aus LiAlH₄ (17 g, 445 mmol) in trockenem THF (1000 ml) wird auf 0°C gekühlt und 2-Methylindol-3-glyoxylamid (30 g, 148 mmol) wird portionsweise über 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann am Rückfluss für 3 Stunden gehalten. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt und mit H₂O (17 ml), 15% NaOH (wässrig, 17 ml) und H₂O (51 ml) behandelt. Das Gemisch wird mit MgSO₄ behandelt, filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 2-Methyltryptamin eingedampft, das in MeOH gelöst ist. Methyl-4-formylcinnamat (16,9 g, 88,8 mmol) wird zu der Lösung gegeben, gefolgt von NaBH₃CN (8,4 g) und AcOH (1 Äquivalent). Nach 1 Stunde wird die Reaktion mit NaHCO₃ (wässrig) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Bildung von 3-(4-{[2-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl}phenyl)-(2E)-2-propensäuremethylester gereinigt. Der Ester wird in MeOH gelöst und 1,0 M HCl/Dioxan (1–1,5 Äquivalente) wird zugegeben gefolgt von Et₂O. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und der Feststoff wird mit Et₂O gewaschen und sorgfältig unter Bildung von 3-(4-{[2-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl}phenyl)-(2E)-2-propensäuremethylesterhydrochlorid getrocknet. 1,0 M NaOH (wässrig, 85 ml) wird zu einer eiskalten Lösung des Methylesterhydrochlorids (14,9 g, 38,6 mmol) und HONH₂ (50% wässrige Lösung, 24,0 ml, ca 391,2 mmol) gegeben. Nach 6 Stunden wird die eiskalte Lösung mit H₂O und NH₄Cl (wässrig, 0,86 M, 100 ml) verdünnt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit H₂O gewaschen und unter Bildung von N-Hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid (m/z 350 [MH⁺]) getrocknet.
Beispiel 5
5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure (alternativ [2-(2'-Chlor-6'-fluorphenylamino)-5-methyl-phenyl]essigsäure genannt, zur Herstellung siehe Beispiel 1) ("COX") und N-Hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid (alternativ (E)-N-Hydroxy-3-[4-({(2-hydroxyethyl)-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]acrylamid genannt, zur Herstellung siehe Beispiel 3) ("HDAI") werden als einzelne Mittel und zusammen als Kombinationstherapie in einem Mausmodel der adenomatösen Polyposis zur Prävention und Behandlung der intestinalen Polypen getestet. HDAI wird intravenös der Maus mit 10 mg/kg in einer 5% (G/V) Dextrose in Wasserlösung verabreicht, qd, dreimal pro Woche für drei Wochen. COX wird als Nahrungsmittelbeimischung mit einer Konzentration von 125 ppm verabreicht. % T/C ist der Quotient der mittleren Anzahl der Polypen bei der behandelten Maus geteilt durch die mittlere Anzahl der Polypen bei der Kontrolle mal 100. Es werden die folgenden Ergebnisse der zweifach ausgeführten Experimente beobachtet:
Beide Mittel alleine verursachen eine statistisch signifikante Reduktion der Anzahl der neu gebildeten intestinalen Polypen. Die Kombination verringert weiter die Anzahl der Polypen auf ein Niveau, das statistisch signifikant niedriger ist als die Anzahl an Polypen, die durch die Behandlung mit einem Mittel alleine erhalten werden. Die statistischen Evaluierungen werden mittels eines einteiligen Student t-Test ausgeführt und alle p Werte sind niedriger als 0,01.

Claims

Kombination, die umfasst (a) einen COX-2 Inhibitor, der aus einer Verbindung der Formel I ausgewählt ist
worin R* für Methyl oder Ethyl steht, R*₁ für Chlor oder Fluor steht, R*₂ für Wasserstoff oder Fluor steht, R*₃ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy steht, R*₄ für Wasserstoff oder Fluor steht, R*₅ für Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl steht und R*₆ für Hydroxy oder -OCH₂COOH steht, pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon und (b) einen Histondeacetylaseinhibitor, der aus einer Verbindung der Formel II ausgewählt ist
worin R₁ für H, Halogen oder ein geradkettiges C₁-C₆ Alkyl steht, R₂ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, -(CH₂)_nC(O)R₆, -(CH₂)_nOC(O)R₆, Aminoacyl, HON-C(O)-CH=C(R₁)-Alkyl-Alkyl und -(CH₂)_nR₇, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl, Acyl oder Acylamino stehen oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, für C=O, C=S oder C=NR₆ stehen oder R₂ zusammen mit dem Stickstoff, an den es gebunden ist, und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den es gebunden ist, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Polyheteroaryl, einen nicht aromatischen Polyheterocyclus oder einen gemischten Aryl- oder Nicht-Arylpolyheterocyclusring bilden, R₅ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Acyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, einem aromatischen Polycyclus, einem nicht-aromatischen Polycyclus, einem gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolycyclus, Polyheteroaryl, einem nicht-aromatischen Polyheterocyclus und einem gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclus, n, n₁, n₂ und n₃ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus 0 bis 6 und wenn n₁ für 1 bis 6 steht, dann kann jedes Kohlenstoffatom optional und unabhängig substituiert sein mit R₃ und/oder R₄, X und Y gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C₁-C₄ Alkyl, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN und NR₁₀R₁₁, R₆ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, OR₁₂ und NR₁₃R₁₄, R₇ ausgewählt ist aus OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ und NR₁₂SO₅R₆, R₈ ausgewählt ist aus H, R₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, R₉ ausgewählt ist aus C₁-C₄ Alkyl und C(O)-Alkyl, R₁₀ und R₁₁ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₄ Alkyl und -C(O)-Alkyl, R₁₂ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkylalkyl, Aryl, einem gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolycyclus, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, R₁₃ und R₁₄ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aminoacyl oder R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Polyheteroaryl, einen nicht-aromatischen Polyheterocyclus oder einen gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclus stehen, R₁₅ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und (CH₂)_mZR₁₂, R₁₆ ausgewählt ist aus C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Polyheteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und (CH₂)_mZR₁₂, R₁₇ ausgewählt ist aus C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Aryl, einem aromatischen Polycyclus, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Polyheteroaryl und NR₁₃R₁₄, m für eine ganze Zahl steht, die aus 0 bis 6 ausgewählt ist, und Z ausgewählt ist aus O, NR₁₃, S und S(O), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur simultanen, gemeinsamen, separaten oder sequenziellen Verwendung.
Kombination nach Anspruch 1, worin der COX 2 Inhibitor aus einer Verbindung der Formel Ia ausgewählt ist
worin R* für Methyl oder Ethyl steht, R*₁ für Chlor oder Fluor steht, R*₂ für Wasserstoff oder Fluor steht, R*₃ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy steht, R*₄ für Wasserstoff oder Fluor steht, und R*₅ für Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl steht, pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
Kombination nach Anspruch 2, worin der COX 2 Inhibitor 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 1 ist, worin R₁, X, Y, R₃ und R₄ jeweils für H stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 4, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel (II) nach Anspruch ist, worin R₁, X, Y, R₃ und R₄ jeweils für H stehen und eines von n₂ und n₃ für 0 und das andere für 1 steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 4, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 1 ist, worin R₁, X, Y, R₃ und R₄ für H stehen eines von n₂ und n₃ für 0 steht und das andere für 1 steht und R₂ für H oder -CH₂-CH₂-OH steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 4, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel IIa ist
worin n₄ für 0 bis 3 steht, R₂ ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₉ Cycloalkyl, C₄-C₉ Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, -(CH₂)_nC(O)R₆, Aminoacyl und -(CH₂)_nR₇, R₅' steht für Heteroaryl, Heteroarylalkyl, einen aromatischen Polyzyklus, einen nicht-aromatischen Polycyclus, einen gemischten Aryl- und einen Nicht-Arylpolycyclus, Polyheteroaryl oder einen gemischten Aryl- und Nicht-Arylpolyheterocyclus, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Kombination nach Anspruch 4, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel IIb ist
worin R₂' ausgewählt ist aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₄-C₈ Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl und (CH₂)_2-4OR₂₁, worin R₂₁ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht und R₅'' für unsubstituiertes oder substituiertes 1H-Indol-3-yl, Benzofuran-3-yl oder Chinolin-3-yl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Kombination nach Anspruch 4, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel IIe ist
worin die variablen Substituenten wie für eine Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Kombination nach Anspruch 9, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel (IIe) nach Anspruch 9 ist, worin R18 für H, Fluor, Chlor, Brom, eine C₁-C₄ Alkylgruppe, eine C₃-C₇ Cycloalkylgruppe, Phenyl oder einen Heteroarylring steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 9, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel (IIe) nach Anspruch 9 ist, worin R18 für H, Fluor, Chlor, Brom, eine C₁-C₄ Alkylgruppe, eine C₃-C₇ Cycloalkylgruppe, Phenyl oder einen Heteroarylring steht, R₂ für H oder -(CH₂)_sCH₂OH steht und s für 1 bis 3 steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 10, worin der Histondeacetylaseinhibitor eine Verbindung der Formel (IIe) nach Anspruch 10 ist, worin R18 für H, Fluor, Chlor, Brom, eine C₁-C₄ Alkylgruppe, eine C₃-C₇ Cycloalkylgruppe, Phenyl oder einen Heteroarylring steht, R₂ für H oder -(CH₂)_sCH₂OH steht, s für 1 bis 3 steht, R₁ für H steht, X und Y jeweils für H stehen und q für 1 bis 3 steht und r für 0 steht oder q für 0 steht und r für 1 bis 3 steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
Kombination nach Anspruch 5, worin der Histondeacetylaseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus N-Hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid, N-Hydroxy-3-[4-[[(2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid und N-Hydroxy-3-[4-[[(2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
Kombination nach Anspruch 13, worin der Histondeacetylaseinhibitor N-Hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger.
Kombination nach Anspruch 15 zur Verwendung bei der Behandlung von prämalignen Colonläsionen oder eines Colonkrebs oder anderen Malignitäten bei einem Säuger.
Kombination nach Anspruch 16, worin die anderen zu behandelnden Malignitäten aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Brustkrebs, Lungenkrebs, Ovarkrebs, Lymphom, Kopf- und Halskrebs und Krebs des Ösophagus, Magen, Blase, Prostata, Uterus und Zervix.
Kombination nach einem der Ansprüche 15 bis 17, worin der zu behandelnde Säuger ein Mensch ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst (a) einen COX 2 Inhibitor der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und (b) einen Histondeacetylaseinhibitor der Formel II nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin der COX 2 Inhibitor 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin der Histondeacetylaseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus N-Hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid, N-Hydroxy-3-[4-[[(2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid und N-Hydroxy-3-[4-[[(2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin der Histondeacetylaseinhibitor N-Hydroxy-3-[4-[[(2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von prämalignen Colonläsionen oder eines Colonkrebses oder anderen Malignitäten bei einem Säuger.
Handelsverpackung oder Handelsprodukt, das umfasst (a) einen COX 2 Inhibitor der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und (b) einen Histondeacetylaseinhibitor der Formel II nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit Anleitungen zur simultanen, gemeinsamen, separaten oder sequentiellen Verwendung hiervon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger.
Handelsverpackung oder Handelsprodukt nach Anspruch 24, das Anleitungen zur Verwendung bei der Behandlung von prämalignen Colonläsionen oder Colonkrebs oder anderen Malignitäten bei einem Säuger umfasst.