MXPA04004312A

MXPA04004312A - Combinacion de inhibidor de ciclooxigenasa-2/inhibidor de desacetilasa de histona.

Info

Publication number: MXPA04004312A
Application number: MXPA04004312A
Authority: MX
Inventors: Wallace Wood Alexander
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-11-06
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2005-05-16
Also published as: EP1443967B1; BR0213932A; US20080227845A1; NO20042148L; HUP0402370A2; PL368539A1; PT1443967E; RU2004117170A; CN1578674A; KR20050043744A; KR100937064B1; DE60217895D1; IL160970A; JP2005510517A; EP1443967A1; DK1443967T3; ATE352319T1; US20090192211A1; CY1106508T1; HUP0402370A3

Abstract

La invencion se refiere a una combinacion que comprende (a) un inhibidor de ciclooxigenasa-2 ("inhibidor de COX-2") y (b) un inhibidor de desacetilasa de histona ("HDAI") para uso simultaneo, concurrente, separado o secuencial, especialmente para utilizarse en el tratamiento de lesiones colon pre-malignas o un cancer de colon u otras malignidades en un mamifero, particularmente un ser humano. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichas combinacion y a un metodo para tratar lesiones de colon pre-malignas (por ejemplo, polipos) y cancer de colon, asi como otras malignidades, en un mamifero, particularmente un ser humano, con dicha combinacion. La presente invencion ademas tambien se refiere a un paquete o producto comercial que comprende dicha combinacion.

Description

COMBINACION DE INHIBIDOR DE CICLOOXIGENASA-2/INHIBIDOR DE DESACETILASA DE HISTONA DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a una combinación que comprende (a) un inhibidor de ciclooxigenasa-2 ("inhibidor de COX-2") y (b) un inhibidor desacetiiasa de histona ("HDAI") para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial, especialmente para utilizarse en el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero, particularmente un ser humano. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación y a un método para tratar lesiones de colon pre-malignas (por ejemplo, pólipos) y colon de cáncer, así como otras malignidades, en un mamífero, particularmente un ser humano, con dicha combinación. La presente invención además se refiere a un paquete comercial o producto que comprende dicha combinación. Los inhibidores de COX-2 utilizados en la combinación de la presente invención son típicamente aquellos que tienen un valor de IC50 para la inhibición de COX-2 menor que aproximadamente 2 µ? o un valor de IC50 para la inhibición de COX-1 mayor que aproximadamente 5 µ?, por ejemplo, cuando se miden en los ensayos descritos por Brideau y otros, Inflamm. Res. 45:68-74 (1996). Preferiblemente, el inhibidor de COX-2 tiene una relación de selectividad de por lo menos 10, muy preferiblemente de por lo menos 40, para la inhibición de COX-2 con respecto a la inhibición de COX-1. De los inhibidores de COX-2 conocidos, los ácidos 2-arilaminofenilacéticos substituidos con 5-alquilo y derivados son especialmente útiles en la presente invención. Dichos compuestos, su uso y su preparación se describen en la patente de E. U. A. No. 6,291,523 y se incorporan aquí por referencia. Los inhibidores útiles de COX-2 descritos en la patente de E. U. A. No. 6,291,523 se describen a través de la fórmula la: en donde R* es metilo o etilo; R*i es cloro o fluoro; R*2 es hidrógeno o fluoro; R*3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R*4 es hidrógeno o fluoro; y R*5 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo; sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos de la fórmula la, en donde R* es metilo o etilo; R*1 es cloro o fluoro; R*2 es hidrógeno; R*3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o hidroxi; R es hidrógeno; y R*5 es cloro, fluoro o metilo; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Una modalidad preferida se refiere a los compuestos de la fórmula la, en donde R* es metilo o etilo; R*i es fluoro; R*2 es hidrógeno; R*3 es hidrógeno, fluoro o hidroxi; R*4 es hidrógeno; y R*5 es cloro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad preferida de la invención se refiere al compuesto de la fórmula la, en donde R* es metilo o etilo; R*-, es fluoro; R*2 es hidrógeno o fluoro; R*3 es hidrógeno, fluoro, etoxi o hidroxi; R*4 es hidrógeno o fluoro; y R*5 es cloro, fluoro o metilo; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Muy preferidos son los compuestos en donde R* es metilo o etilo; R*-, es fluoro; R*2-R*4 son hidrógeno o fluoro; y R*5 es cloro o fluoro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Una modalidad más de la invención se refiere a compuestos de la fórmula la, en donde R* es metilo o etilo; R es fluoro; R*2 es fluoro; R*3 es hidrógeno, etoxi o hidroxi; R es fluoro; y R*5 es fluoro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula la, en donde R* es metilo; R es fluoro; R*2 es hidrógeno; R*3 es hidrógeno o fluoro; R* es hidrógeno; y R*5 es cloro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Las modalidades particulares de la invención se refieren a compuestos de la fórmula la: (a) en donde R* es metilo; R*-¡ es fluoro; R*2 es hidrógeno; R*3 es hidrógeno; R* es hidrógeno; y R*5 es cloro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. (b) en donde R* es metilo; R*n es fluoro; R*2 es hidrógeno; R*3 es fluoro; R% es hidrógeno; y R*5 es cloro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. (c) en donde R* es etilo; R*i es fluoro; R*2 es hidrógeno; R*3 es hidrógeno; R*4 es fluoro; y R*5 es fluoro; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. (d) en donde R* es etilo; R*i es cloro; R*2 es hidrógeno; R*3 es cloro; R*4 es hidrógeno; y R*5 es metilo; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables.

Los ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables son derivados de éster que se pueden convertir a través solvólisis o bajo condiciones fisiológicas a los ácidos carboxilicos libres de (a fórmula la. Dichos ésteres son, por ejemplo, ésteres alquílicos inferiores (tales como éster metílico o etílico), ésteres carboxialquílicos inferiores tales como el éster carboximetílico, ésteres nitrooxialquilicos inferiores (tales como e éster 4-nitrooxibutílico), y similares. Los compuestos preferidos son los ácidos 2-arilaminofenilacetoxiacéticos substituidos con 5-alquilo de la fórmula Ib: en donde R* y R*1-R*5 tienen los significados definidos anteriormente para los compuestos de la fórmula la; y sus sales farmacéuticamente aceptables. De esta manera, los inhibidores de COX-2 útiles para utilizarse en la presente invención son compuestos de la fórmula I: en donde R* es metilo o etilo; R*-i es cloro o fluoro; R*2 es hidrógeno o fluoro; R*3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R*4 es hidrógeno o fluoro; y R*5 es cloro, fluoro, trif luorometilo o metilo; y R*6 es hidroxi o -OCH2COOH; sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables representan sales metálicas, tales como sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de amonio, las cuales se forman, por ejemplo, con amoniaco y mono o di-alquilaminas, tales como sales de dietilamonio, y con aminoácidos, tales como sales de arginina e histidina. El compuesto, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro~anilino)-feniI acético, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, es un inhibidor de COX-2 especialmente útil para utilizarse en la presente invención. También útiles en la práctica de la invención son los siguientes compuestos inhibidores de COX-2, sus derivados, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquier hidrato de los mismos: rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib y parecoxib. Otra clase de compuestos inhibidores de COX-2 para utilizarse en la presente invención es la clase de metansuffonanilida de inhibidores, de los cuales son ejemplos NS-398, flosulida, nimesulida y (i).

NS-398 Nimesulida (0,x = s Flosufida, X = O Una clase adicional de inhibidores de COX-2 útiles en la práctica de la presente invención es la clase de inhibidores tricícli eos, que además se puede dividir en la sub-clases de inhibidores tricíclicos con una anillo carbocíclico central (los ejemplos Incluyen SC-57666, 1 y 2); aquellos con un anillo heterocíclico o monocíclico central (los ejemplos incluyen DuP697, SC-58125, SC-58635, SC-236 y 3, 4 y 5); y aquellos con un anillo heterocíclico bicíclico central (los ejemplos incluyen 6, 7, 8, 9 y 10). Los compuestos 3, 4 y 5 se describen en la patente de E. U. A. No. 5,474,995. La estructura de los agentes activos identificada anteriormente y después a través de números de código, nombres genéricos o de marcas comerciales, pueden ser tomados de la edición actual del compendio estándar de "The Merck Index" o de base de datos, por ejemplo, patentes Internacionales (por ejemplo, Publicaciones Mundiales de IMS). SC-57666 DuP697 SC-58125 SC-58635, celecoxib SC-236 Una clase adicional de inhibidores de COX-2 puede ser denominada como aquellos que son fármacos anti-inf lamatorios no esteroidales estructuralmente modificados (NSAIDs), e incluye 11a y la estructura 11b como miembros ilustrativos. La síntesis del compuesto 11b se describe en la patente de E. U. A. No. 5,622,948.

Además de estas clases estructurales, subclases y ejemplos de compuestos inhibidores de COX-2 específicos, también se han descrito ejemplos de compuestos que selectivamente inhiben ciclooxigenasa-2 en las siguientes publicaciones de patentes y se incorporan aquí por referencia: patentes de E. U. A. Nos. 5,344,991, 5,380,738, 5,393,790, 5,409,944, 5,434,178, 5,436,265, 5,466,823, 5,474,995, 5,510,368, 5,536,752, 5,550,142, 5,552,422, 5,604,253, 5,604,260, 5,639,780; Especificaciones de Patentes Internacionales Nos. 94/13635, 94/15932, 94/20480, 94/26731, 94/27980, 95/00501, 95/15316, 96/03387, 96/03388, 96/06840; y Publicaciones Internacionales Nos. WO 94/20480; WO 96/21667, WO 96/31509, WO 96/36623, WO 97/14691, WO 97/16435. Los compuestos inhibidores de COX-2 adicionales, el uso de los cuales se incluyen en el alcance de esta invención, incluyen: 12 13 (etoricoxib) 14 ?? Algunos de los compuestos anteriores también pueden ser identificados por los siguientes nombres químicos: 3: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; 4: 3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)feniI)-2-(5H)-furanona; 5: 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(3-fluorofenil)-H-furan-2-ona; 12: 5,5- dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona; 13: 5-cloro-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-met¡l-5-piridinil)piridina; 14: 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4-(metllsulfon¡l)fenil)-2-ciclopenten-1 -ona; 15: 5(S)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona; 16: 5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(3,4-difluorofenil)-5H-furan-2-ona; 17: 3-((2-tiazolil)metoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona; 18: 3-prop¡loxi-4-(4-metilsulfon¡l)fenil)-5,5-dimetil-5H-f uran -2-ona; 19: 3-(1-ciclopropiletoxi)- 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfoni!) fenil)-5H-furan-2-ona; 20: 2-(4-c]orofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil)-4-oxo-2-pentenoato de sodio; 21: 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)- 5H-furan-2-ona; 22: 3-(ciclopropiimetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2,5-di idrofuran-2-ol; 23: 3-isopropoxi-5,5-d i metil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2,5-di idrof uran2-ol; 24: 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-4-(4-metilsulfonil) fenil)-2,5-dihidrofuran; 25: 5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(3-piridinil)piridina.

Las siguientes publicaciones describen y/o proporcionan métodos para hacer los compuestos como se indica: compuestos 12, 15, 17, 18, 19 y 21, WO 97/14691; compuestos 22, 23 y 24, WO 97/16435; compuesto 29, WO 96/36623; compuesto 14, patente de E. U. A. No. 5,536,752; compuesto 16, patente de E. U. A. No. 5,474,995; compuestos 13 y 25, WO 98/03484. También se incorporan aquí por referencia aquellos compuestos descritos en WO 96/41645 teniendo la fórmula estructural III, mostrada a continuación, y la definición y definiciones preferidas y especies descritas ahí: Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (III) incluyen: 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -fenil-3-(trifluorometil) pirazol; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metodoxifenil)-1 H-pi razol- 1 -i i ) bencensulfonamida; 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -i l)ben ce nsulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)bencensulfonamida; 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencensulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -i I) bencensulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensulf o namida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-t¡enil)-1 H-pirazol-1 - il) bencensulfonamida; 4-(4-cloro-3,5-d if en il- H-pirazol-1 -il)bence nsulfonamida ; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pi razol- 1 -i I) bencensulfonamida; 4-(5-f en il)-3-(trifl uorometil)- H-pirazol-1 -i I) bencensulfonamida; 4-(5-(4-fl uorofen i l)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- -il) bencensulfonamida; 4-(5-(4-metoxifenil)-3-(trif luorometil )-1 H-pi razo 1-1 -il) bencensulfonamida; 4-(5-(4-ciorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 - il) bencensulfonamida; 4-(5-(4-met¡lfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - i I) bencensulfonamida; 4-(4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il) bencensulfonamida; 4-(3-(d if luorometil )-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -i I) bencensulfonamida; 4-(3-(dif luorometil)-5-fenil-1 H-pirazoi-1-il)bencensulfonamida; 4-(3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il) bencensulfonamida; 4-(3-ciano-5-(4-f luorofenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencensu Ifona mi da; 4-(3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metodoxifenil)-1 H-pirazol-1 - il) bencensulfonamida; 4-(5-(3-fl uoro-4-metoxifenil)-3-(trif luorometil )-1 H-pirazol- -i I) bencensulfonamida; 4-(4-cloro-5-fenil-1 H-pirazol- - il)bencensulfonamida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-hidroxifenil)-1 H-pirazol-1 - il) bencensulfonamida; 4- (5-(N, N-dimeti lamí no )fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -i I) bencensulfonamida; 5- (4-fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hept-5-eno; 4-(6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il)bencensulfonamida; 6-(4-fluorofenil)-7-(4-(metilsulfonil)fenil)espiro[3.4]oct-6-eno; 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hept-5-eno; 4- (6-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)esp¡ro[2.4]hept-5-en-5-iI) bencensulfonamida; 5-(3,5-dicloro-4-metodoxifenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil) espiro[2.4]hept-5-eno; 5- (3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hept-5-eno; 4- (6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il) bencensulfonamida; 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil) tiazol; 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfoniifenil)-2-trifluorometiltiazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol; 4-(4-f luorofeniI)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencensuifonamida; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1 - propilamino)tlazol; 2-((3,5~diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4- (metilsulfonil)fenil)tiazol; 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluoromeiiltiazoi; 1-metilsulfonil-4-(1 ,1 -dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien~3-il)benceno; 4-(4-(4-fluorofenil-1 , 1 -dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il) bencensulfonamida; 5-(4-fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dieno 4-(6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il) bencensulfonamida; 6-(4-fluorofen¡l)-2-metoxi-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-piridin-3-carbonitrilo; 2- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4~(metilsulfonil)feniI)-piridin-3-carboniírilo; 6-(4-fluorofen¡l)-5-(4-(metilsulfonil)feni])-2-fenii-pir¡din-3-carbon¡trilo; 4-(2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il) bencensulfonamida; 4-(2-(5-met¡lpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-¡midazol-1-il) bencensulfonamida; 4-(2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il) bencensulfonamida; 3- (1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il) bencensulfonamida; 2-(1-(4-(metilsulfoniI)fenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il) piridina; 2-metil-4-(1-(4-(met¡lsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il) piridina; 2-metil-6-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il) piridina; 4- (2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-imidazol-1 -i I) bencensulfonamida; 2-(3,4-difluorofenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-(2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -i I) bencensulfonamida; 2-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-metil-1H-imidazol; 2-(4-clorofenil)-1 -(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-1 H-imidazol; 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofen¡l)-1 - (4-(metilsulfonil)fenil)-1 H-imidazol; 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -(4-(metiisulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)~ 1 H-imidazol; 1 - (4-metilsulfonil)fenil)-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol; 2-(4-met¡lfenil)-1 - (4-(metilsulfonil)fenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol; 4-(2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil-1 H-imidazol-1 - il) bencensulfonamida; 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-(2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluoromet'il)-1 H-imidazol-1 -il) bencensulfonamida; 2-(3-metilfenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-(2-(3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il) bencensulfonamida; 1 - (4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-(2-(3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il) bencensulfonamida; 4-(2-fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)bencensulfonamida; 4-(2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il) bencensulfonamida; 1-alil-4-(4-fiuorofenil)-3-(4-(met¡lsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol; 4-(1-et¡l-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il) bencensulfonamida; N-fenil-(4-(4-f luorofen¡l)-3-(4-(metilsulfon¡l)fenil)-5-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡ razo 1-1 -il)acetam¡da; etil (4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfon¡!)fenil)-5-(trifluorometil)-1 H pirazol-1-il)acetato; 4- (4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfon¡l)fenil)-1-(2-fen¡let¡l)-1 H-pirazol; 4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-feniletil)-5- (trifluorometil)pirazol; 1- eti!-4-(4-fluorofen¡l)-3-(4-metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol; 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4- (4-metilsulfonil)fenil)-5-(2-tiofenil)-2-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol; 5 (4-fluorofenil)-2-metodoxi-4-(metilsuifonil)fenil)-6-(trifluoromet¡l) piridina; 2- etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-(trifluorometil) piridina; 5- (4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-propiniIoxi)-6-(trifluorometil)piridina; 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonii)fenii)-6-(trifluorometi!) piridina; 4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil) bencensulfonamida; 1 -(4-f luorofen¡l)-2-(4-met¡lsulfon¡l)fenil)benceno; 5-difluorometiI-4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-feni.lisoxazol; 4-(3-et¡l-5-fenilisoxazol-4-il)bencensulfonamida; 4-(5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il)bencensulfonamida; 4-(5-h¡droximetil-3-fenil¡soxazol-4-¡l)bencensulfonamida; 4-(5-met¡l-3-fenilisoxazol-4-il)bencensulfonamida; 1 - (2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1 - il)-4-(metilsulfon¡l)benceno; 1-(2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)c¡clopenten-1-il)-4-(met¡lsulfonil)benceno; 1-(2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il)-4-(met¡Isu[fonil)benceno; 1-(2-(2,4-diclorofen¡l)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno; 1 -(2-(4-tr¡fluorometilfenil)ciclopenten-l-il)-4-(metil su Ifon ¡i) benceno; 1-(2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-iI)-4-(metilsulfonil)benceno; 1 - (2-(4-fluorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclopenten-1 - il)-4-(metilsulfonil) benceno; 4-(2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 - il)bencensulfonamida; 1 -(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiIciclopenten-1 - il)-4-(metilsulfonil) benceno; 4-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clopenten~1 - il) bencensulfonamida; 4-(2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1 - il)bencensulfonamida; 4-(2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il)bencensulfonam¡da; 1 - (2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1 - il)-4-(metiisulfon¡l)benceno; 1 - (2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1 - il)-4-(metilsulfonil)benceno; 4-(2-(3-fluoro-4-metox¡fenil)ciclopenten-1-il)bencensulfonamida; 1 - (2-(3-cloro-4-metoxifenil)c¡clopenten-1 -iI)-4-(metilsulfonil) benceno; 4-(2-(3-cloro-4-fl uorof en il)ciclopenten-1 - il-bencensulfonamida; 4-(2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il)bencensulfonam¡da; 2-(4-(4-fluorofenil)-5~(4-metilsulfonil)fenil)oxazol-2-il)-2-bencil- acetato de etilo; ácido 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(4-(met¡lsuIfonil)fenil)oxazol-2-il)acético; 2-(ter-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfon¡l)fenil)oxazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-feniloxazol; 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil)oxazoi; y 4-(5-(3- f!uoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil) bencensulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de HDAI que son de interés particular para usarse en las combinaciones y métodos de la invención son compuestos de hidroxamato descritos por la fórmula II: en donde : Ri es H, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta (espec¡a¡mente metilo, etilo o n-prop¡]o, de los cuales los substituyentes metilo, etilo y n-propilo están no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes descritos más adelante para substituyentes alquilo); R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, o -CH2CH2-OH), cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropiimetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), -(CH2)C(0)R6, -(CH2)nOC(0)R6, amino acilo, HON-C(O)-CH = C(R -aril- y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo o acilamino, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos representan C = 0, C = S o C=NR6, o R2 junto con el nitrógeno al cual está unido y R3 junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, un heteroarilo, un poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático, o un anillo de poliheterociclo de arilo y no arilo mezclado; R5 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, a ilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), pollciclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos de arilo y no arilo mezclados, poliheteroarilo, poliheterociclos no aromáticos, y poliheterociclos de arilo y no arilo mezclados; n, ??, n2 y n3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de 0-6, cuando n-, es 1-6, cada átomo de carbono opcionalmente puede ser y opcionalmente substituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tales como CH3 y CF3, N02, C(0)R-i, OR9, SR9, CN, y R6 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquilalquiio (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo, 2-feniletenilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), OR12, y NR13R1 ; R7 se selecciona de OR15, SR15, S(0)R16, S02Ri7, NR13Ri4, y NR12S02R6; R8 se selecciona de H, OR15, NR13R1 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroarialquilo (por ejemplo, piridilmetilo); R9 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, CH3 y CF3, C(0)-alquilo, por ejemplo, C(0)CH3, y C(0)CF3; Río y 11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo; Ri2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, policiclo de arilo y no arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo); Ri3 y R14 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), amino acilo, o R-I3 y R-I4 junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heteroarilo, poliheteroarilo, poliheterociclo no aromático o poliheterociclo de arilo y no arilo mezclado; R-15 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a' 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y Ríe se selecciona del alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, poliheteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y (CH2)mZRi2; R 7 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, policiclos aromáticos, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroarilo y NR13R14; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona de O, NR13, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Según sea apropiado, no substituido significa que no existe ningún substituyente o que los únicos substituyentes son hidrógeno.

Los substituyentes halógenos se seleccionan de fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluoro o cloro. Los substituyentes alquilo incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, a menos que se especifique otra cosa. Ejemplos de substituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta y ramificada incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, y similares. A menos que se indique otra cosa, los substituyentes alquilo incluyen grupos alquilo no substituidos y grupos alquilo que están substituidos por uno o más substituyentes adecuados, incluyendo instauración (es decir, existen uno o más dobles o triples enlaces C-C), acilo, cicloalquilo, halógeno, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR15, por ejemplo, alcoxi. Los substituyentes preferidos para los grupos alquilo incluyen halógeno, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino y aminoalquilo. Los substituyentes cicloalquilo incluyen grupos cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares, a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, los substituyentes cicloalquilo incluyen tanto grupos cicloalquilo no substituido como grupos cicloalquilo que están substituidos por uno o más substituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR15, tal como alcoxi. Los substituyentes preferidos para grupos cicloalquilo incluyen halógeno, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino o aminoalquilo. La discusión anterior de substituyentes alquilo y cicloalquilo también se aplica a porciones alquilo de otros substituyentes, tales como, sin limitación, alcoxi y alquilaminas, alquil cetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonilo y substituyentes alquil éster, y similares. Los substituyentes heterocicloalquilo incluyen anillos alifaticos de 3 a 9 miembros, tales como anillos alifaticos de 4 a 7 miembros, que contienen de 1 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de substituyentes heterociclo adecuados incluyen pirrodililo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfolino, 1 ,3-triazapano, 1 ,4-diazapano, 1 ,4-oxazepano y 1 ,4-oxatiapano. A menos que se indique otra cosa, los anillo están no substituidos o substituidos en los átomos de carbono por uno o más substituyentes adecuados, incluyendo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroarialquilo (por ejemplo, piridilmetilo), halógeno, amino, alquilamino y OR15, por ejemplo, alcoxi. A menos que se indique otra cosa, los átomos heterogéneos de nitrógeno están no substituidos o substituidos por H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroariialquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo, amino acilo, alquilsulfonilo y arilsuifonilo. Los substituyentes cicloalquilalquilo incluyen compuestos de la fórmula -(CH2)n5-cicloalqu¡lo, en donde n5 es un número de 1-6. Los substituyentes alquilcicloalquilo adecuados incluyen ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, y similares. Dichos substituyentes están no substituidos o substituidos en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo a través de un substituyente adecuado, incluyendo aquellos listados anteriormente para alquilo y cicloalquilo. Los substituyentes arilo incluyen fenilo no substituido y fenilo substituido por uno o más substituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), 0(CO)alquilo, oxialquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, aminoalquiio, alquil cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, arilsuifonilo, y OR 5, tal como alcoxi. Los substituyentes preferidos incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), alcoxi, oxialquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, aminoalquiio, alquil cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, arilsuifonilo y aminosulfonilo. Ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, hidroxietilfenilo, dimetilaminofenilo, aminopropilfenilo, carboetoxifenilo, metansulfonilfenilo y tolilsulfonilfenilo. Los policiclos aromáticos incluyen naftilo, y naftilo substituido por uno o más substituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), oxialquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquil cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo y ORi5, tales como alcoxi. Los substituyentes heteroarilo incluyen compuestos con un anillo aromático de 5 a 7 miembros conteniendo uno o más átomos heterogéneos, por ejemplo, de 1 a 4 átomos heterogéneos, seleccionados de N, O y S. Los substituyentes heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, pirazina y similares. A menos que se indique otra cosa, los substituyentes heteroarilo están no substituidos o substituidos sobre un átomo de carbono por uno o más substituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los substituyentes alquilo identificados anteriormente, y otro substituyente heteroarilo. Los átomos de nitrógenos están no substituidos o substituidos, por ejemplo, a través de R13; los substituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino acilo y sulfonilo. Los substituyentes arilalquilo incluyen grupos de la fórmula -(CH2)n5-arilo, (CH2)n5-i-(Charil)-(CH2)n5-arilo o (CH2)n5-1-C H (ari I )(a ri I) , en donde arilo y n5 son como se definieron anteriormente. Dichos substituyentes a r i I a I q u i I o incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1 -feniletilo, tolil-3-propilo, 2-fenilpropilo, difenilmetilo, 2-difeniletilo, 5,5-dimetil-3-fen¡lpentilo, y similares. Los substituyentes arialquilo están no substituidos o substituidos en la porción alquilo o la porción arilo o ambos, como se describió anteriormente para los substituyentes alquilo y arilo. Los substituyentes heteroarilalquilo incluyen grupos de la fórmula (CH2)n5-heteroarilo, en donde heteroarilo y n5 son como se definieron anteriormente y el grupo de puente está enlazado a un carbono o a un nitrógeno de la porción heteroarilo, tal como 2-, 3-, o 4-piridilmetilo, imidazolilmetilo, quinoliletilo, y pirrolilbutilo. Los substituyentes heteroarilo están no substituidos o substituidos como se discutió anteriormente para los substituyentes heteroarilo y alquilo. Los substituyentes amino acilo incluyen grupos de la fórmula -C(0)-(CH2)n-C(H)(NR13 i4)-(CH2)n-R5, en donde n, R13, Ri4 y R5 son como se describieron anteriormente. Los substituyentes amino acilo adecuados incluyen aminoácidos naturales y no naturales tales como glicinilo, D-triptofanilo, L-lisinilo, D- o L-homoserinilo, acilo 4-aminobutírico, i-3-am¡n-4-hexeno¡lo. Los substituyentes de policiclo no aromático incluyen sistemas de anillo fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo puede contener 0, 1 o más dobles y/o triples enlaces. Ejemplos adecuados de policiclos no aromáticos incluyen decalin, octahidroindeno, perhidrobenzociclohepteno, perh¡drobenzo-[f]-azuleno. Dichos substituyentes están no substituidos o substituidos como se describe anteriormente para grupos cicloalquilo. Los substituyentes de policiclo de arilo y no arilo mezclados incluyen sistemas de anillo fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y por lo menos un anillo es aromático. Ejemplos adecuados de policiclos de arilo y no arilo mezclados incluyen metilenodioxifenilo, bis-metilenodioxifenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, dibenzosuberano, dihidroantraceno, 9H-fluoreno. Dichos substituyentes están no substituidos o substituidos por nitro o como se describió anteriormente para grupos cicloalquilo.

Los substituyentes poliheteroarilo incluyen sistemas de anillo fusionados bicílicos y tricíclicos, en donde cada anillo independientemente puede ser de 5 p 6 miembros y contener uno o más átomos heterogéneos, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos, seleccionados de O, N o S, de manera que el sistema de anillo fusionado es aromático. Ejemplos adecuados de sistemas de anillo poliheteroarilo incluyen quinolina, isoquinilina, piropirazina, pirrolopiridina, furopiridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzoindol, benzoxazol, pirrolquinolina, y similares. A menos que se indique otra cosa, los substituyentes poliheteroarilo están no substituidos o substituidos en un átomo de carbono por uno o más substituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los substituyentes alquilo identificados anteriormente y un substituyentes de la fórmula -0-(CH2CH = CH(CH3)(CH2))i-3H. Los átomos de nitrógeno están no substituidos o substituidos, por ejemplo, por R13; los substituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amono acilo y sulfonilo. Los substituyentes poliheterocíclicos no aromáticos incluyen sistemas de anillo fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contienen uno o más átomos heterogéneos, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos, seleccionados de O, N o S y contienen cero o uno o más dobles o triples enlaces C-C. Los ejemplos adecuados son poliheterociclos no aromáticos incluyen hexitol, y cis-perhidro-ciclohepta[b]piridinilo, decahidro-benzo[f][1,4]oxazepinilo, 2,8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, h exah i dro-tieno [3, 2- bjtiofe no, perhidropirrolo[3,2-b]pirrol, perhidronaftiridina, perhidro-1 H-diciclopenta[b,e]piran. A menos que se indique otra cosa, los substituyentes poliheterocíclicos no aromáticos están no substituidos o substituidos en un átomo de carbono por uno o más substituyentes, incluyendo alquilo y los substituyentes alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están no substituidos o substituidos, por ejemplo, por R13; los substituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino acilo y sulfonilo. Los substituyentes poliheterociclos de arilo y no arilo mezclados incluyen sistemas de anillo fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contienen uno o más átomos heterogéneos seleccionados de O, N o S, y por lo menos uno de los anillos debe ser aromático. Los ejemplos adecuados de poliheterociclos de arilo y no arilo mezclados incluyen 2,3-dihidroindol, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIina, 5, 11 -dihidro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazep¡na, 1,2-dihidropirrolo[3,4-b][1,5]benzodiazepina, 1,5-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11 - hexahídro-benzo[bjpirido[2,3-e][1 ,4]diazepin-5-ona. A menos que se indique otra cosa, los substituyentes poliheterocíclicos de arilo y no arilo mezclados están no substituidos y substituidos en un átomo de carbono por uno o más substituyentes seleccionados, incluyendo -N-OH, =N-OH, alquilo y los substituyentes alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están no substituidos o substituidos, por ejemplo, por R-)3; los substituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino acilo, y sulfonilo. Los substituyentes amino incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias y en forma de sal, aminas cuaternarias. Ejemplos de substituyentes amino incluyen mono- y dialquilamino, mono-y diarilamino, mono- y diarilalquilamino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino, y similares. Los substituyentes sulfonilo incluyen alquilsulfonilo y arilsulfonilo, por ejemplo, metansulfonilo, bencensulfonilo, tosilo y similares. Los substituyentes acilo incluyen grupos de la fórmula -C(O)-W, -OC(0)-W, -C(0)-0-W o -C(0)NR13 i4, en donde W es R16, H o cicloalquilalquilo. Los substituyentes acilamino incluyen substituyentes de la fórmula -N(R12)C(0)-W, -N(R12)C(0)-0-W, y -N(R12)C(0)-NHOH y R12 y W son como se definieron anteriormente. El substituyente R2 HON-C(0)-CH = C(Rn)-aril-alquil- es un grupo de la fórmula: Las preferencias para cada uno de los substituyentes incluyen los siguientes: R-i es H, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta; R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo (por ejemplo, piridilmetilo), -(CH2)C(0)R6, amino acilo, y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente son H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos representan C=0, C = S o C = NR8; R5 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo un policiclo aromático, un policiclo no aromático, un policiclo de arilo y no arilo mezclado, poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático, y un poliheterociclo de arilo y no arilo mezclado; n, n-i, n2 y n3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de 0-6, cuando n-? es 1-6, cada átomo de carbono está no substituido o independientemente substituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, N02, C(0)R1, OR9, SR9, CN, y NR10Rn; R6 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR12, y NR13R14; R7 se selecciona de OR 5, SR 5, S(0)R16, S02Ri7, NR13Ri4, y NR12S02R6; R8 se selecciona de H, OR-i5, NR 3Ri4, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarialquilo; R9 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C(0)-alquilo; Río y Rii son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R13 y R14 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y amino acilo; R-I 5 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y (CH2)mZR12; R 6 se selecciona del alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y (CH2)mZR12; R17 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona de O, NR13, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos útiles de la fórmula (II) incluyen aquellos en donde cada uno de R,, X, Y, R3 y R4 es H, incluyendo aquellos en donde uno de n2 y n3 es cero, y el otro es 1, especialmente aquellos en donde R2 es H o -CH2-CH2-OH. Otro género adecuado de compuestos hidroxamato son aquellos de la fórmula lia: en donde: n4 es 0-3, R2 se selecciona de H, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino acilo y -(CH2)nR7; R5' es heteroarilo, heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos de arilo y no arilo mezclados, poliheteroarilo, o poliheterociclos de arilo o no arilo mezclados, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género adecuado de compuestos hidroxamato son aquellos de la fórmula lia, en donde: n4 es 0-3, R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino acilo y -(CH2)nR7; R5' es arilo, arilalquilo, policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, y policiclos de arilo y no arilo mezclados; especialmente arilo, tal como p-fluorofenilo, p-clorofenilo, p-O-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como p-metoxifenilo, y p-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; y arilalquilo, tal como bencilo, orto, meta o para-fluorobencilo, orto-, meta- o para-clorobencilo, orto-, meta- o para-mono, di- o tri-O-alquilbencilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como orto-, meta- o para-metoxibencilo, m, p-dietoxibencilo, o, m, p-trimetoxibencilo, y orto-, meta- o para-mono-, di- o tri-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tale como p-metilo, m,m-dietilfenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género interesante son los compuestos de la fórmula llb: en donde: R2' se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilalq uilo (por ejemplo ciclopropilmetilo), (CH2)2-40R2i , en donde R2i es H, metilo, etilo, propilo, e i-propilo, y R5" es 1 H-indol-3-ilo no substituido, benzofuran-3-ilo o quino!in-3-ilo, o 1 H-indol-3-ilo substituido, tal como un 5-fluoro-1H-? n d o I - 3 - i ! o o 5-metoxi-1 H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género de interés de compuestos de HDAI de hidroxamato son los compuestos de la fórmula lie: en donde: el anillo que contiene Z es aromático o no aromático o no aromático, en donde los anillos no aromáticos están saturados o no saturados, R18 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, t-butilo), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, por ejemplo, fenilo no substituido y fenilo substituido por 4-OCH3 o 4-CF3, o heteroarilo, tal como 2-furanilo, 2-tiofenilo o 2-, 3-, o 4-piridilo; R20 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo (acetilo, propionilo, benzoilo), o sulfonilo (metansulfonilo, etansulfonilo, bencensulfonilo, toluensulfonilo); A, es 1, 2 o 3 substituyentes que son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR19, halógeno, alquilamino, aminoalquilo, halógeno o heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), R1g se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), y -(CH2CH = CH(CH3)(CH2))1-3H; R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (CH2)nC(0)R6, amino acilo y ~-(CH2)nR7; v es 0, 1 o 2, p es 0-3, y q es 1-5 y r es 0 o q es 0 y r es 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros substituyentes variables son como se definieron anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde es H; tales como aquellos en donde R! es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es 1-3, especialmente aquellos en donde Z-i es N-R20- Entre estos compuestos, R2 es preferiblemente H o -CH2CH2-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1. Otro género útil de compuestos de HDAl de hidroxamato son los compuestos de la fórmula lid: en donde: ? es O, S o N-R20, R18 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, t-butilo), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, por ejemplo, fenilo no substituido o fenilo substituido por 4-OCH3 o 4-CF3, o heteroarilo, R2o es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo (aceíilo, propionilo, benzoilo), o sulfonilo (metansulfonilo, etansulfonilo, bencensulfonilo, toluensulfonilo), ?t es 1, 2 o 3 substituyentes, los cuales son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR19, o halógeno, R19 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo); p es 0-3, y q es 1-5 y r es 0 o q es 0 y r es 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros substituyentes variables son como se definieron anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R-¡ es H; tales como aquellos en donde R, es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0, o en donde q es cero y r es 1-3. Entre estos compuestos, R2 es preferiblemente H o -CH2-CH2-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1. La presente invención además se refiere a compuestos de HDAI de la fórmula lie: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los substituyentes variables son como se definieron anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (lie) son aquellos en donde 18 es H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo no substituido, fenilo substituido en la posición para, o un anillo heteroarilo (por ejemplo, piridilo). Otro grupo de compuestos útiles de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es H o -(CH2)pCH2OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde es H; tales como aquellos en donde R, es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0, o en donde q es cero y r es 1-3. Entre estos compuestos, R2 es preferiblemente H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es preferiblemente . Otro grupo de compuestos útiles de la fórmula (lie) son aquellos en donde R18 es H, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-furanilo, 2- tiofenilo, o 2-, 3- o - p i r i d i I o , en donde los substituyentes 2-furanilo, 2-tiofen¡lo y 2-, 3-, o 4-pirídilo están no substituidos o substituidos como se describió anteriormente para anillos heteroarilo; R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R-i es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0, o en donde q es cero y r es 1-3. Entre estos compuestos, R2 es preferiblemente H o -CH2-CH2-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1. Aquellos compuestos de la fórmula lie, en donde R20 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente H, son miembros importantes de cada uno de los sub-géneros de compuestos de la fórmula lie descritos anteriormente. N-hidroxi-3-t4-[[(2-hidroxiet¡l)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida, N- idroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-iI)et¡l]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenam¡da y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son compuestos importantes de la fórmula (lie). La presente invención además se refiere a los compuestos de HDAI de la fórmula llf: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los substituyentes variables son como se definieron anteriormente. Los compuestos útiles de la fórmula (llf) son aquellos en donde R2 es H o -(CH2)pCH2OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R-] es H; tales como aquellos en donde R( es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0, o en donde q es cero y r es 1-3. Entre estos compuestos, R2 es preferiblemente H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es preferiblemente 1. N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto importante de la fórmula (llf). Los compuestos de HDAI anteriormente descritos y su preparación se describen en WO 02/22577, publicada el 21 de marzo del 2002. Los compuestos de HDAI específicos descritos en WO 02/22577 se incorporan aquí por referencia. Otros compuestos de HDAI útiles en la práctica de la presente invención son, por ejemplo, CI-994, el depsipéptido cíclico FK229 (anteriormente conocido como "FR901228"), MS-275 (antiguamente conocido cono "MS-27-275"), SAHA, valproato de sodio, piroxamida, butirato de fenilo, los compuestos 26 y 27, prolifix y apicidin (para estructuras químicas vistas a continuación).

MS-275 Prolifix 25 Apicidin Los compuestos de HDAI usados en la combinación de la presente invención típicamente son aquellos que tienen un valor de IC50 menor que 2 µ?, especialmente menor que 500 nM, y muy preferiblemente menos de 100 nM en el ensayo de inhibición de desacetilasa de histona descrito en el Ejemplo ¡32 de WO 02/22577.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como los preferidos, y (b) un HDAI, especialmente los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, en donde los ingredientes activos (a) y (b) están presentas en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial. El término "una preparación combinada" define especialmente un "equipo de partes" en el sentido en el que los patrones de combinación (a) e (b) como se definió anteriormente, pueden ser dosificados independientemente o a través del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los patrones de combinación (a) y (b), es decir, simultánea, concurrente, separa o secuencialmente. Las partes del equipo de partes entonces pueden ser, por ejemplo, administradas simultáneamente o cronológicamente en etapas, es decir en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del equipo de partes. La relación de las cantidades totales del patrón de combinación (a) al patrón de combinación (b) que serán administrados en la preparación combinada puede ser variada, por ejemplo, con el fin de manejar las necesidades de una sub-población de pacientes que serán tratados o las necesidades de un solo paciente, cuyas diferentes necesidades se pueden deber a la enfermedad particular, severidad de la enfermedad, edad, sexo, peso del cuerpo, etc., de los pacientes. Muy preferiblemente, la presente invención se refiere a una combinación de (a) un inhibidor de COX-2, el cual es ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-f luoro-anilino)fenilacético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) HDAI seleccionado del grupo que consiste de N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el HDAI es N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una combinación de la presente invención para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad, tal como lesiones de colon especialmente pre-malignas, o un cáncer de colon o otras malignidades, preferiblemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano. Otras malignidades que serán tratadas de acuerdo con la invención preferiblemente se seleccionados del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, linfoma, cáncer cabeza y cuello y cáncer el esófago, estómago, vejiga, próstata, útero y cerviz. En el contexto de la presente invención, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico como preventivo, así como un tratamiento curativo o modificador de enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o con sospecha de haber contraído la enfermedad, así como en pacientes quienes están enfermos o se les ha diagnosticado que presentan una enfermedad o condición médica. Dentro del contexto de esta descripción, cualquier referencia a un inhibidor de COX-2 o a un HDAI, se debe entender que incluye dichos compuestos en su forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables o cualesquiera forma de cristal de los mismos, incluyendo hidratos o solvatos, y si no se indica de otra manera, y en donde sea apropiado y expediente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a uso de un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como . preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento, para usarse en combinación con HDAI, en especial los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o con cáncer de colon u otras malignidades, preferiblemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano. La presente invención también se refiere ai uso de un HDAI, especialmente los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento, para usarse en combinación con un inhibidor de COX-2, en especial los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades, preferiblemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano. En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, (a) una o más formas de dosis unitarias de un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) una o más formas de dosis unitarias de un HDAI, en especial los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al uso de una combinación de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones pre-malignas o cáncer de colon u otras malignidades, de preferencia lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, u otras malignidades, preferiblemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano, el cual comprende tratar al mamífero simultánea, concurrente, separada o secuencialmente con cantidades farmacéuticamente efectivas de (a) un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) un HDAI, en especia! los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo. La presente invención también se refiere a un paquete comercial o producto, que comprende (a) un inhibidor de COX-2, en especial los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) un HDAI, en especial los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial del mismo en el tratamiento de una enfermedad, tal como especialmente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades, de preferencia lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano. La presente invención también se refiere a un paquete o producto comercial que comprende un inhibidor de COX-2 en especial los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con instrucciones para utilizarse en combinación con un HDAI, en especial los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad tal como en especial lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades, preferiblemente lesiones de colon pre-malignas o un colon, en un mamífero, particularmente un ser humano, o un paquete o producto comercial que comprende un HDAI, especialmente los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con instrucciones para usarse en combinación de COX-2, en especial los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad tal como en especial lesiones de colon pre-malignas o cáncer de colon, u otras malignidades, de preferencia lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon en un mamífero, particularmente un ser humano. De acuerdo con la presente invención, un paciente es tratado con cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de COX-2 y un HDAI con el fin de tratar lesiones de colon pre-malignas, tales como pólipos, o cáncer de colon u otra malignidad, cada una de acuerdo con un régimen de dosis que es apropiado para el agente individual. Por ejemplo, el inhibidor de COX-2 puede ser administrado una vez o más diariamente y el HDAI puede ser administrado una vez al día, o en días alternos o en algún otro programa, según sea apropiado para el agente de HDAI cuando se utiliza sin el inhibidor de COX-2. Un experto en la técnica tiene la habilidad de determinar cantidades efectivas farmacéuticamente apropiadas de los componentes de combinación.

Los inhibidores de COX-2 y los HDAIs pueden ser preparados y administrados como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Si están disponibles en el mercado, pueden ser administrados, por ejemplo, en la forma como se venden. En el caso en donde el inhibidor de COX-2 es ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)fenilacético, o una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo, y el mamífero es un ser humano, una dosis apropiada del ácido 5-metil-2(2'-cloro-6'-fiuoro-anilino)feniiacético está en la escala de 100 a 1500 mg diariamente, por ejemplo, 200-1000 mg/día, tal como 200, 400, 500, 600, 800, 900 o 1000 mg/día, administrada en una o dos dosis diariamente. Preferiblemente, el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)fenüacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una formulación farmacéutica oral en la forma de una tableta, cápsula o jarabe. Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Los efectos benéficos de los métodos, composiciones y combinaciones aquí descritos también pueden ser determinados por otros modelos de prueba conocidos para aquellos expertos en la técnica.

EJEMPLOS Las formas cortas y abreviaturas utilizadas tienen los siguientes significados: AcOH ácido acético aq. acuoso DMSO sulfóxido de dimetilo equiv. equivalente(s) Et etilo EtOAc acetato de tilo GC cromatografía de gas HPLC cromatografía de líquido de alto rendimiento eOH metanol TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano EJEMPLO 1 Preparación de ácido r2-(2'-cloro-6'-f luoro-fenilamino)-5-metil- fenillacético Una mezcla de 20 g de 1 -(2'-cloro-6'-fluorofenil)-5-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 266 mi de etanol y 11 mi de agua se calentó a reflujo. Se agregaron lentamente 24 g de una solución a 30% de hidróxido de sodio y el reflujo se continuó durante 1 hora. La solución se enfrió a 40-45°C y se trató lentamente con una solución de 18 g de ácido clorhídrico concentrado en 94 g de agua desionizada hasta obtener un pH de 3-4. La suspensión obtenida se enfrió a 20-25°C y el material cristalino se recogió a través de filtración, se lavó con etanol/agua desionizada y se secó bajo presión reducida para producir 19.5 g de ácido [2~(2'-cloro-6'-fluoro-fenilamino)-5-metil-fenll]acético. Punto de fusión 152-154°C. 1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz, 300K) d 2.21(s, 3H, CH3) 3.64(s, 2H, CH2) 6.42[dd, J = d.???, JH-F= 3.0, 1 H, HC(6)], 6.90[dd, J = 8.0,2.0Hz, 1 H, HC(5)], 7.01[d, J = 2.0Hz, 1 H, HC(3)], 7.09(s, 1 H, NH), 7.09[ddd, J = 8.5Hz, JH -F = 5.5, 1 H, HC(4')], 7.23[ddd, J = 8.5, 1.5Hz, JH-F = 11-0, 1H, HC(5')], 7.34[ddd, J = 8.5,1.5Hz, JH-F = 1.5, 1H, HC(3')], 12.67(s, 1H, COOH).

Paso 1.1 A Preparación de (2'-cloro-6'-fluorofenil)-(4-metilfenil)-am¡na Se disolvieron 14.65 g (100 mmoles) de 2-cloro-6-fluorofenol en 50 mi de 2-propanol seguido por la adición de 15.5 g (112 mmoles) de carbonato de potasio y 18.9 g (103 mmoles) de 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida. La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. En este tiempo, se completó la formación de 2-(2'-cloro-6'-fluorofenox¡)~ N-(4-metilfenil)-acetamida. Se agregaron lentamente 20 mi de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. Para mantener una temperatura de por lo menos 75°C, se destilaron aproximadamente 25 mi del solvente durante la adición. La mezcla hirvió durante 2 horas más para completar la formación de (2'-cloro-6'-fluorofenil)-(4- metilfenil)-amina. Después se destilaron 15 mi de solvente y se agregaron 35 mi de agua para obtener una solución de dos fases. La capa inferior se desechó. La capa inferior se diluyó con 35 mi de heptano y se lavó 3 veces con 25 mi de agua. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío para obtener 21.8 g del aceite crudo (2'-cloro-6'-fluorofenil)-(4-metilfenil)-amina. Este compuesto (HPLC, pureza del 92%) se utilizó sin purificación en el siguiente paso (Paso 1.2). 1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) d 2.17(s, 3H, CH3) 6.53[dd, J = 8.5Hz, JH-F= 1.5, 2H, HC(2) y HC(6)], 6.94[d, J = 8.0Hz, 2H, HC(3) y HC(5)], 7.16[ddd, J = 8.0Hz, JH-F= 6.0, 1H, HC(4')], 7.25[ddd, J = 8.0,1.5Hz, JH-F= 8.0, 1H, HC(5')]; 7.34[ddd, J = 8.0,1.5Hz, JH-F= 1.5, 1H, HC(3')]; 7.63(s, 1H, NH). MS(E1) m/z 235 (100, M + ), 200 (35, (M-CI) + ), 185 (55) Preparación del material de partida, 2-cloro-6-fluorofenol Una solución de 12.1 g (108 mmoles) de 2-fluorofenol, 70 mg de diisopropilamina y 400 mi de fracción de hexano se calentó a 60-65°C. Se introdujeron 4 g (56 mmoles) de cloro a esta temperatura.

Después, se hicieron gotear 60.5 g (540 mmoles) de 2-fluorofenol en la solución durante aproximadamente 2 horas, mientras que a la misma velocidad se introdujeron 42 g (590 mmoles) de más cloro. Después se introdujeron 4 g más de cloro para completar la cloración.

Verificación de GC: 91% de 2-cloro-6-fluorofenol 5.2% de 4-cloro-6-fluorofenol 3.5% de 2,4-d¡cloro-6-fluorofeni! se destilaron 200-250 mi de solvente a presión normal. La solución concentrada resultante se enfrió lentamente a 0-5°C. La suspensión espesa obtenida se agitó a esta temperatura durante 1 hora, se lavó con una fracción de hexanos frío y se secó a temperatura ambiente. Rendimiento: 78 g de cristales blancos. GC 99.7%. Punto de fusión: 63.5-64.5°C. MS(EI) m/z 146 (100, M+), 126 [19, (M-HF) + ] 1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz, 300K) d 6.8[ddd, J = 8.2 Hz, JH-F= 5.5, 1 H, HC(4)], 7.15[m, 2H, HC(3) y HC(5)], 10.3(s, 1 H, OH).

Preparación del material de partida 2-cloro-N-(4~metilfenil)acetamida A una solución agitada de 34.5 g (322 mmoles) de p-toluidina, se agregaron 100 mi de tolueno y 100 mi de agua a 20-25°C a partir de dos embudos de goteo separados, 42.3 g (375 mmoles) de cloruro de cloroacetilo y 39 mi de hidróxido de sodio concentrado al 30% a dicha velocidad para mantener un pH de 8-12. La suspensión obtenida se enfrió a 0-5°C. El compuesto cristalino se filtró, se lavó con agua y se enfrió con tolueno y se secó. Rendimiento: 55 g HPLC > 99%.

Paso 1.1B Preparación alternativa de (2'-cloro-6'-fluorofenil)-(4-metilfenil)-amina Una mezcla de 2-bromo-2-cloro-3-fluorobenceno (32 g, 153 mmoles), p-toluidina (16.4 g, 153 mmoles), ter-butilato de sodio (27.5 g, 286 mmoles), ( + )-BINAP [2, 2'-Bis-(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftalina, (0.66 g, 1.1 mmoles) y 250 mi de tolueno se agitó bajo nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos. Después de la adición de paladio-bis-(dibenciiidenacetona) (0.8 g, 1 mmoles), ia mezcla se calentó a 110°C (reflujo ligero) durante 14-20 horas. La mezcla después se enfrió a 30°C, se agregaron 60 mi de agua, 60 mi de ácido clorhídrico concentrado, así como carbón y Celite (5 g, cada uno) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se separó en las fases. La fase orgánica se lavó tres veces con 70 mi de agua y se concentró al vacío para obtener 37.2 g de la (2'-cioro-6'-fluorofenil)-(4-metilfenil)-amina cruda. El producto pudo ser utilizado en el siguiente paso (Paso 1.2) como tal; alternativamente puede ser destilado mediante el aparato de Kugelroh, al vacío.

Paso 1.1C Preparación alternativa de (2'-cloro-6'-fluorofenil)-(4-metilfenil)-amina Una mezcla de 2-cloro-6-fIuoroanilina (4.00 g, 27.5 mmoles), 5-bromotolueno (4.70 g, 27.5 mmoles), ter-butilato de sodio (4.75 g, 49.4 mmoles) y 55 mi de tolueno se agitó a 25°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. A esta mezcla, se agregó una solución de paladio-bis-(dibencilidenacetona) (15.8 mg, 55 mmoles) y tri-ter-butiifosfina (1) (8.3 mg, 0.04 mmoles) en 5 mi de tolueno y la suspensión resultante se agitó a 110°C durante 14 horas. La mezcla después se enfrió a 30°C. Se agregaron 30 mi de agua, 10 mi de ácido clorhídrico concentrado, carbón y Celite (1 g de cada uno) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se separó en sus fases. La fase orgánica se lavó tres veces con 10 mi de agua y se concentró al vacío para dar 6.5 g de la (2'-cloro-6'-fluorofenil)-(4-metilfenil)-amina cruda. El producto pudo ser usado directamente en el siguiente paso (Paso 1.2). Alternativamente, pudo ser destilado al vacío a través del aparato de Kugelrohr.

Paso 1.2 Preparación de 2-cloro-N-(2'-cloro-6'-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-acetamida Se calentaron 20.4 g de la (2'-cloro-6'-fIuorofenil)-(4-metilfenil)-amina cruda a aproximadamente 80°C y se trataron con 10.75 g de cloruro de cloroacetilo. La mezcla se agitó durante 2 horas y se diluyó con 10 mi de 2-propanol. La solución se enfrió a 35-40°C y se sembró. La suspensión precipitada se diluyó con 30 mi de hexano, se enfrió a 0-5°C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Los cristales se aislaron a través de filtración, se lavaron con una solución fría de 2-propanol/hexano 1/3. Después de secar, se obtuvieron 22.7 g de 2-cloro-N-(2'-cloro-6'-fluorofenil)-N~(4-metilfenil)-acetamida. Pureza HPLC: 99%. Punto de fusión: 79-80°C. H-NMR(DMF-d7, 400 MHz, 393K) d 2.44(s, 3H, CH3) 4.32 (s, 2H, CH2) 7.35[d, J = 8.0Hz, 2H, HC(3) y HC(5)], 7.43[ddd, J = 8.0,2.0Hz, JH-F = 8.0, 1 H, HC(5')], 7.48[d, J = 8.0Hz, 2H, HC(2) y HC(6)], 7.55[d, J = 8.0Hz, 1 H, HC(3")], 7.60[ddd, J = 8.0Hz, JH-F = 5.5, 1 H, HC(4')].

Paso 1.3 Preparación 1 - (2-cloro-6'-fluorofeniQ-5-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Una fusión de 124.8 g (400 mmoles) de 2-c!oro-N-(2'-cloro-6'-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-acetamida a 100-120°C se trató con 69.3 g (520 mmoles) de cloruro de aluminio en partes pequeñas. La mezcla se calentó a 160°C y se agitó durante 4-6 horas a esta temperatura. La mezcla fundida se enfrió a 110°C y se diluyó con 300 mi de tolueno. La solución obtenida se agregó a 500 mi de agua a 60°C. La fase orgánica se separó mientras estaba caliente, se decoloró con carbón activado, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 2-propanol caliente, se decoloró de nuevo con carbón activado, se filtró y se concentró a un volumen de aproximadamente 250 mi. La suspensión obtenida se enfrió a 0-5°C, se filtró, se lavó con 2-propanol frío. Después de secar, se obtuvieron 87 g de 1 -(2-cloro-6'-fluorofenil)-5-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. Punto de fusión: 137.5-138.5°C. 1H-N R(DMSO-d6, 500 MHz, 300K) d 2.27(s, 3H, CH3) 3.83(s, 2H, CH2); 6.35[d, J = 8.0Hz, 1 H, HC(7)], 7.01 [d, J = 8.0Hz, 1 H, HC(6)], 7.19[s, 1 H, CH(4)], 7.52[ddd, J = 8.5,2.0Hz, JH-F = 10.0, 1H, HC(5')], 7.60[ddd, J = 8.5, 2.0Hz, JH-F = 1.5, 1 H, HC(3')}, 7.63[ddd, J = 8.5Hz, JH-F = 1.5, 1H, HC(4')].

EJEMPLO 2 Preparación de ?-???G???-3-G4-G[G2-(1 H-¡ndol-3-il)-et¡n-am¡noT- meti Ufe nin-2E-2-propen amida Se introdujo éster metílico de ácido 4-formilcinámico agregando ácido 4-formilcinámico (25 g, 0.143 moles) en MeOH y HCI (6.7 g, 0.18 moles). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se evaporó a sequedad. El sólido amarillo resultante se disolvió en EtOAc, la solución se lavó con NaOCH3, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un sólido amarillo pálido, el cual se utilizó sin purificación adicional (25.0 g, 92%). A una solución de triptamina (16.3 g, 100 moles) y éster metílico de ácido 4-formilcinámico (19 g, 100 mmoles) en dicloroetano, se agregó NaBH(OAc)3 (21 g, 100 mmoles). Después de 4 horas, la mezcla se diluyó una solución al 10% de K2C03, la fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea para producir éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(1 H-indoI-3-il)-etilamino]- metil}-feni!)-(2E)-2-propenoico (29 g). Se agregó una solución de KOH (12.9 g, 87%, 0.2 moles) en 100 mi de MeOH a una solución de HONH2 HCI (13.9 g, 0.2 moles) en 200 mi de MeOH y dio como resultado un precipitado. Después de 15 minutos, la mezcla se filtró, la torta de filtró se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó bajo vacío a aproximadamente 75 mi. La mezcla se filtró y el volumen se ajustó a 100 mi con MeOH. La solución resultante, 2 M de HONH2 se almacenó bajo N2 a -20°C durante hasta 2 semanas. Después, se agregó éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (2.20 g, 6.50 mmoles) a 2 M de HONH2 en MeOH (30 mi, 60 mmoles) seguido por una solución de KOH (420 mg, 6.5 mmoles) en 5 mi de MeOH. (Después de 2 horas, se agregó hielo seco a la reacción y la mezcla resultante se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en 20 mi de MeOH caliente, se enfrió y se almacenó a -20°C durante la noche. La suspensión resultante se filtró, los sólidos de lavaron con MeOH enfriado con hielo y se secaron bajo vacío. Produciendo N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-¡ndol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

EJEMPLO 3 Preparación de N-hidroxi-3-r4-rr(2-hidroxietil)r2-1 H-indol-3-il)- etin-amino1metil1fenil1-2E-2-propenamida Una solución de éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(1 H-indol-3-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (12.6 g, 37.7 mmoles), bromoetoxi)-ter-butildimeti!silano (12.8 g, 53.6 mmoles), (i-Pr)2NEt, (7.42 g, 57.4 mmoles) en 100 mi de DMSO se calentó a 50°C. Después de 8 horas, la mezcla se dividió con CH2CI2/H20. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo de cromatografió sobre gel de sílice para producir éster metílico de ácido 3-[4-(-({[2-(ter-butildimetiisilaniloxi)-eti!]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico (13.1 g). Se agregó una solución de KOH (12.9 g (87% puro), 0.2 mmoles) en 100 mi de MeOH a una solución de HONHz-HCI (13.9 g, 0.2 mmoles) en 200 mi de MeOH y dio como resultado un precipitado. Después de 15 minutos, la mezcla se filtró, la torta de filtró se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó bajo vacío a aproximadamente 75 mi. La mezcla se filtró y el volumen se ajustó a 100 mi con MeOH. La solución resultante, 2 M de HONH2 se almacenó bajo N2 a -20°C durante hasta 2 semanas. Después, se agregó éster metílico de ácido 3-[4-(-({[2-(ter-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico (5.4 g, 11 mmoles) a 2 M de HONH2 en MeOH (90 mi, 180 mmoles) seguido por una solución de KOH (720 mg (87% puro), 11.2 mmoles) en 5 mi de MeOH y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó hielo seco a la reacción y la mezcla se diluyó con H20 dando como resultado la formación de un precipitado. El líquido se decantó y el sólido se disolvió en MeOH y se filtró. El filtrado se evaporó para dar 3-[4-(-({[2-(ter-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico (5.1 g), el cual se utilizó con purificación adicional. Después, se disolvió en ácido hidroxámico (5.0 g, 13.3 mmoles) en 95% de TFA/H20 (59 mi) y se calentó a 40-50°C durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa para producir la N-hidrox¡-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como la sai de trifluoroacetato (m/z 380 [MH+]).

EJEMPLO 4 Pre aración de N-hidroxi-3-r4-rrr2-(2-met¡l-1 H-¡ndol-3-¡n-etill- am¡nolmet¡llfen¡n-2E-2-propenamida Una suspensión de LiAIH2 (17 g, 455 mmoles) en 1000 mi de THF se enfrió a 0°C y se agregó 2-metilindol-3-glioxilamida (30 g, 148 mmoles) en porciones durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se trató con 17 mi de H20, NaOH al 15% (acuoso, 17 mi) y 51 mi de H20. La mezcla se trató con MgS04, se filtró y el filtrado se evaporó para dar 2-metil triptamina, la cual se disolvió en MeOH. Se agregó 4-formilcinamato de metilo (16.9 g, 88.8 mmoles) a la solución, seguido por NaBH3CN (8:4 g) y AcOH (1 equiv.). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con NaHC03 (acuoso) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar éster etílico de ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico. El éster se disolvió en MeOH, se agregó 1.0 M de HCI/dioxano (1-1.5 equivalentes) seguido por Et20. el precipitado resultante se filtró y el sólido se lavó con Et20 y se secó concienzudamente para dar clorhidrato de éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico. Se agregó 1.0 M de NaOH (acuoso, 85 mi) a una solución enfriada con hielo del clorhidrato de éster metílico (14.9 g, 38.6 mmoles) y HONH2 (50% de solución acuosa, 24.0 mi, aproximadamente 391.2 mmoles). Después de 6 horas, la solución enfriada con hielo se diluyó con H20 y NH4CI (aq., 0.86 M, 100 mi). El precipitado resultante se filtró, se lavó con H20 y se secó para dar N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (m/z 350 [MH+]).

EJEMPLO 5 Se probaron ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil acético (alternativamente denominado como ácido [2-(2'-cloro-6'-fluoro-fenilamino)-5-metil-fenil]acético; para la preparación ver Ejemplo 1) ("COX") y N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (alternativamente denominado como (E)-N-hidroxi-3-[4-({(2~hidroxi-etil)-2-(1H-indoI-3-¡!)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acrilamida; para la preparación ver Ejemplo 3) ("HDAI") como agentes individuales y en conjunto como terapia de combinación en un modelo de ratón de poliposis adenomatosa para la prevención y tratamiento de pólipos intestinales. El compuesto HDAI se administró intravenosamente a los ratones a 10 mg/kg en un volumen del 5% (p/v) de dextrosa en una solución de agua, q.d. 3 veces a la semana durante 3 semanas. El porcentaje de T/C es que el cociente del número medio de pólipos en los ratones tratados dividido entre el número medio de pólipos en los ratones de control 100 veces. Se observaron los siguientes resultados de experimentos por duplicado.

FARMACOS POLIPOS ANIMALES Compuesto Ruta Régimen Dosis Cuenta de % %de Muerte/ (mg/kg) pólipos T/C cambio del total intestinales peso del media cuerpo (# + SEM) Control Alimento Ad libitum - 23 + 2.0 - +8.2 + 0.1 0/4 COX Alimento Ad libitum 125 ppm 14 + 0.7 60 +10 + 0.1 0/7 HDAI i.v. 3x/semana 10 mg/kg 12 + 0.57 52 +3.5 + 0.1 0/7 COX+HDAI alimento+i.v. Ad libitum+ 125 ppm + 8 + 0.27 33 +4.8 + 0.1 0/7 3x/semana 10 mg/kg FARMACOS POLIPOS ANIMALES Compuesto Ruta Régimen Dosis Cuenta de % %de Muerte/ (mg/kg) pólipos T/C cambio del total intestinales peso del media cuerpo (# + SEM) Control Alimento Ad libitum - 26 ± 0.4 - +16.3 + 0.2 0/4 COX Alimento Ad libitum 125 ppm 12 + 0.3 46 +8.1 +0.2 0/7 HDAI i.v. 3x/semana 10 mg/kg 15 + 0.3 57 +9.6 + 0.1 0/7 COX+HDAI alimento+i.v. Ad libitum+ 125 ppm + 8 ±0.3 30 +6.7 + 0.1 0/7 3x/semana 10 mg/kg Ambos agentes solo ocasionaron una reducción estadísticamente importante en el número de pólipos intestinales recientemente formados. La combinación además redujo ei número de pólipos a un nivel estadísticamente y significativamente más bajo que el número de pólipos obtenidos a través del tratamiento con cualquier agente solo. Se realizaron evaluaciones estadísticas utilizando una prueba de t de Student de un extremo y todos los valores para p fueron menores que 0.01.

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Una combinación que comprende (a) un inhibidor de COX-2 y (b) un inhibidor de desaceíilasa de histona, en donde los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial. 2. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de COX-2 se selecciona de un compuesto de la fórmula I: en donde R* es metilo o etilo; R*i es cloro o fluoro; R*2 es hidrógeno o fluoro; R*3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R*4 es hidrógeno o fluoro; y R*5 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo; y R*6 es hidroxi o -OCH2COOH; sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. 3.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de COX-2 se selecciona de un compuesto de la fórmula la: en donde R* es metilo o etilo; R*i es cloro o fluoro; R*2 es hidrógeno o fluoro; R*3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R*4 es hidrógeno o fluoro; y R*5 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo; sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables. 4.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de COX-2 es ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de COX-2 es un inhibidor de COX-2 que tiene un valor de IC50 para la inhibición de COX-2 de menos de 2 µ? y un valor de IC50 para la inhibición de COX-1 mayor que 5 µ?. 6. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de COX-2 se selecciona del grupo que consiste de rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxíb, parecoxib, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un hidrato del mismo. 7. - La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula II: en donde : es H, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta; R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquiio de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquilalquilo arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroariialquilo, -(CH2)C(0)R6, -(CH2)nOC(0)R6, amino acilo, HON- C(0)-CH = C(R1)-aril-alquilo y -(CHz^R?; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo o acilamino, o R3 y R junto con el átomo al cual están unidos representan C=0, C = S o C=NR6, o R2 junto con el nitrógeno al cual está unido y R3 junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, un heteroarilo, un poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático, o un anillo de poliheterociclo de arilo y no arilo mezclado; R5 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloaiquilo efe 4 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, acilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no aromático, policiclo de arilo y no arilo mezclado, poliheteroarilo, poliheterociclo no aromático, y poliheterociclo de arilo y no arilo mezclado; n, n-i, n2 y n3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de 0-6, cuando ni es 1-6, cada átomo de carbono opcionalmente puede ser e independientemente substituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, C(0)R1, OR9, SR9, CN, y NR 0Rii; R6 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloaiquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR12, y NR13Ri4; R7 se selecciona de OR 5, SR15, S(0)R16, S02Ri7, NR13Ri4, y NR12S02R6; R8 se selecciona de H, OR15, NR13R-i4, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; R9 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y C(O)-alquilo; Río y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, policiclo de arilo y no arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R13 y R14 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino acilo, o Ri3 y R 4 junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heteroarilo, poliheteroarilo, poliheterociclo no aromático o poliheterociclo de arilo y no arilo mezclado; Ríe se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y R16 se selecciona del alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicioalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, poliheteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y (CH2)mZR 2; R17 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicioalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, policiclo aromático, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroarilo y NR13R14; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona de O, NR13, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula (II) de la reivindicación 7, en donde cada uno de R,, X, Y, R3 y R4 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 9. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula (II) de la reivindicación 7, en donde cada uno de R-i, X, Y, R3 y R4 es H y uno de n2 y n3 es cero, y el otro es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 10. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula (II) de la reivindicación 7, en donde cada uno de R-i, X, Y, R3 y R4 es H, uno de n2 y n3 es cero y el otro es 1 y R2 o -CH2-CH2-OH o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 11.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de desaceíilasa de histona es un compuesto de la fórmula lia: en donde: n4 es 0-3, R2 se selecciona de H, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -j(CH2)nC(0)R6, amino acilo y -(CH2)n 7; R5' es heteroarilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no aromático, un policiclo de arilo y no arilo mezclado, poliheteroarilo, o poliheterociclo de arilo o no arilo mezclado, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula llb: en donde: R2' se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ci cloalq uilo de 4 a 6 átomos de carbono, alquilcicloalquilo y (CH2)2. 4OR2i , en donde R2i es H, metilo, etilo, propilo, e i-propilo, y Rg" es 1 H-indol-3-ilo no substituido o substituido, benzofuran- 3- i I o o quinolin-3-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula lie: en donde los substituyentes variables son como se definieron para un compuesto de la fórmula II de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula (lie) de la reivindicación 13, en donde R 8 es H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o un anillo heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 15. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula (lie) de la reivindicación 13, en donde R 8 es H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o un anillo heteroarilo, R2 es H o -(CH2)sCH2OH y s es 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 16.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es un compuesto de la fórmula (lie) de la reivindicación 13, en donde R1S es H, fluoro, cloro, bromo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o un anillo heteroarilo, R2 es H o -(CH2)sCH2OH y s es 1-3, R, es H, X e Y son cada uno H y q es 1-3 y r es 0 o q es 0 y r es 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 17.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona se selecciona del grupo que consiste de N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3- il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3~[4-[[[2- (2- metí 1-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 18.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es N-hidrox¡-3-[4-[[(2-hidroxiet¡l)[2-(1 H-indol-3-il )etil]-ami no] metil]fenil]-2E-2- ropen amida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. - La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad en un mamífero. 20. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 19, para utilizarse en el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero. 21.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 20, en donde las otras malignidades que serán tratadas se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, linfoma, cáncer de cabeza y cuello y cáncer del esófago, estómago, vejiga, próstata, útero y cerviz. 22.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 20, para utilizarse en el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon. 23.- Una combinación que comprende, (a) una cantidad farmacéuticamente aceptable de ácido 5-metii-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenilacétlco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una cantidad farmacéuticamente aceptable efectiva de N-hidroxi-3-[4-[[(2-h¡droxietil)f2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o cáncer de colon en un mamífero. 24. - La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde el mamífero que será tratado es un ser humano. 25. - El uso de un inhibidor de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento, para usarse en combinación con un inhibidor de desacetilasa de histona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero. 26.- El uso de un inhibidor de desacetilasa de histona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento, para usarse en combinación con un inhibidor de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero. 27.- El uso de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde el inhibidor de COX-2 es un inhibidor de COX-2 de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de desacetilasa de histona es un inhibidor de desacetilasa de histona de cualquiera de las rei indicaciones 7-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. - Una composición farmacéutica que comprende (a) una o más formas de dosis unitaria de un inhibidor de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una o más formas de dosis unitaria de un inhibidor de desacetilasa de histona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 29. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, la cual comprende (a) una o más formas de dosis unitaria de un inhibidor de COX-2 de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una o más dosis unitarias de un inhibidor de desacetilasa de histona de cualquiera de las reivindicaciones 7-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28 o 29, en donde el inhibidor de COX-2 es ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-f luoro-anilino)-fenilacético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona se selecciona del grupo que consiste de N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 32. - La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona es N-hidroxi-3-[4~[[(2- hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. - El uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y 23 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones colon pre- malignas o un cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero. 34.- Un paquete o producto comercial que comprende (a) un inhibidor de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor de desacetilasa de histona, o una sal farmacéuticamente aceptable de! mismo, junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial del mismo en el tratamiento de una enfermedad en un mamífero. 35. - El paquete o producto comercial de acuerdo con la reivindicación 34, que comprende (a) un inhibidor de COX-2 de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor de desacetilasa de histona de · cualquiera de las reivindicaciones 7-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 36. - Un paquete o producto comercial que comprende un inhibidor de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con instrucciones para utilizarse en combinación con un inhibidor de desacetilasa de histona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, o un paquete o producto comercial que comprende un inhibidor de desacetilasa de histona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con instrucciones para utilizarse en combinación con un inhibidor de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero. 37. - El paquete o producto comercial de acuerdo con la reivindicación 36, que comprende un inhibidor de COX-2 de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con instrucciones para utilizarse en combinación con un inhibidor de desacetilasa de histona de cualquiera de las reivindicaciones 7-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, o un paquete o producto comercial que comprende un inhibidor de desacetilasa de histona de cualquiera de las reivindicaciones 7-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con instrucciones para utilizarse en combinación con un inhibidor de COX-2 de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero. 38. - El paquete o producto comercial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34-37, que comprende instrucciones para utilizarse en el tratamiento de lesiones de colon pre-maiignas o un cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero. 39. - Un método para tratar lesiones del colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero, que comprende tratar al mamífero simultánea, concurrente, separada o secuencialmente con cantidades farmacéuticamente aceptable de (a) un inhibidor de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor de desacetilasa de histona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. - El método de acuerdo con la reivindicación 39, el cual comprende tratar al mamífero con cantidades farmacéuticamente aceptable de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y 23. 41. - El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde las otras malignidades se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, linfoma, cáncer de cabeza y cuello y cáncer del esófago, estómago, vejiga, próstata, útero y cerviz. 42. - El método de acuerdo con la reivindicación 40, para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon. 43.- Un método para tratar lesiones de colon pre-malignas o cáncer de colon en un mamífero, que comprende tratar al mamífero con una combinación de (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenilacético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H- indol-3-'il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenam¡da, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 44.- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-43, en donde el mamífero es un ser humano.