CN1578674A - 环氧酶－2抑制剂/组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合 - Google Patents

环氧酶－2抑制剂/组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含(a)环氧酶－2抑制剂(“COX－2抑制剂”)和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂(“HDAI”)的组合，所述组合适于同时、共同、单独或依次使用，特别用于治疗哺乳动物(特别是人类)恶变前的结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤。本发明还涉及包含该组合的药物组合物以及使用该组合治疗哺乳动物，特别是人类恶变前的结肠损害(例如息肉)和结肠癌、以及其它恶性肿瘤的方法。本发明进一步涉及包含该组合的商品化包装药盒或产品。

Description

环氧酶-2抑制剂/组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合
本发明涉及包含(a)环氧酶-2抑制剂(“COX-2抑制剂”)和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂(“HDAI”)组合，所述组合适于同时、共同、单独或依次使用，特别用于治疗哺乳动物(特别是人类)恶变前的结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤。本发明还涉及包含该组合的药物组合物以及使用该组合治疗哺乳动物，特别是人类的恶变前的结肠损害(例如息肉)和结肠癌、以及其它恶性肿瘤的方法。本发明进一步涉及包含该组合的商品化包装药盒或产品。
用于本发明组合的COX-2抑制剂一般为那些例如当依照Brideau等人在Inflamm.Res.45：68-74(1996)所描述的测定法测量时抑制COX-2的IC50小于约2μM且抑制COX-1的IC50大于约5μM的COX-2抑制剂。COX-2抑制剂对COX-2的抑制与对COX-1的抑制之比值优选地具有至少为10的选择率，更优选至少为40的选择率。
在已知的COX-2抑制剂中，5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物特别适用于本发明。这类化合物、它们的用途和制备在美国专利6,291,523号中公开，并在此引用作为参考。
美国专利6,291,523号公开的有用的COX-2抑制剂为式Ia的化合物、其可药用盐或溶剂合物及其可药用的前体药物酯，其中所述式Ia为：
Figure A0282146300111
其中R*为甲基或乙基；
R* 1为氯或氟；
R* 2为氢或氟；
R* 3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R* 4为氢或氟；和
R* 5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
本发明的一个具体实施方案涉及其中R*为甲基或乙基，R* 1为氯或氟，R* 2为氢，R* 3为氢、氟、氯、甲基或羟基，R* 4为氢，R* 5为氯、氟或甲基的式Ia化合物；其可药用盐以及其可药用前体药物酯。
本发明的一个优选实施方案涉及其中R*为甲基或乙基，R* 1为氟，R* 2为氢，R* 3为氢、氟或羟基，R* 4为氢，R* 5为氯的式Ia化合物；其可药用盐以及其可药用前体药物酯。
本发明的另一个优选实施方案涉及其中R*为乙基或甲基，R* 1为氟，R* 2为氢或氟，R* 3为氢、氟、乙氧基或羟基，R* 4为氢或氟，R* 5为氯、氟或甲基的式Ia化合物；其可药用盐以及其可药用前体药物酯。
更优选的是其中R*为甲基或乙基，R1 *为氟，R* 2-R* 4为氢或氟，R* 5为氯或氟的所述化合物；其可药用盐以及其可药用前体药物酯。
本发明的另一个实施方案涉及其中R*为甲基或乙基，R* 1为氟，R* 2为氟，R* 3为氢、乙氧基或羟基，R* 4为氟，R* 5为氟的式Ia化合物；其可药用盐以及其可药用前体药物酯。
本发明的另一个优选实施方案涉及其中R*为甲基，R* 1为氟，R* 2为氢，R* 3为氢或氟，R* 4为氢，R* 5为氯的式Ia化合物；其可药用盐以及其可药用前体药物酯。
本发明的具体实施方案中涉及以下的式Ia化合物、其可药用盐以及其可药用前体药物酯，在式Ia化合物中
(a)其中R*为甲基，R* 1为氟，R* 2为氢，R* 3为氢，R* 4为氢，R* 5为氯，其可药用盐以及其可药用前体药物酯；
(b)其中R*为甲基，R1 *为氟，R* 2为氢，R* 3为氟，R* 4为氢，R* 5为氯，其可药用盐以及其可药用前体药物酯；
(c)其中R*为乙基，R1 *为氟，R* 2为氟，R* 3为氢，R* 4为氟，R* 5为氟，其可药用盐以及其可药用前体药物酯；以及
(d)其中R*为乙基，R1 *为氯，R* 2为氢，R* 3为氯，R* 4为氢，R* 5为甲基。
可药用前体药物酯为那些可通过溶剂分解或在生理条件下转换为式Ia游离羧酸的酯衍生物。这些酯为，例如低级烷基酯(如甲基或乙基酯)，羧基-低级烷基酯(如羧甲基酯)，硝基氧基-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁基酯)等。优选式Ib的5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酰氧基乙酸及其可药用盐：
其中R*和R* 1-R* 5的意义与上述式Ia化合物的定义相同。
因此，有益于用于本发明的COX-2抑制剂为式I的化合物、其可药用盐或溶剂合物；及其可药用前体药物酯：
Figure A0282146300132
其中R*为甲基或乙基，
R* 1为氯或氟；
R* 2为氢或氟；
R* 3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R* 4为氢或氟；
R* 5为氯、氟、三氟甲基或甲基；以及
R* 6为羟基或-OCH2COOH。
可药用盐代表金属盐和铵盐，其中所述金属盐如碱金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，所述铵盐为例如与氨和一或二烷基胺形成的盐，例如二乙基铵盐；以及与氨基酸形成的盐，如精氨酸盐和组氨酸盐。
化合物5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸及其可药用盐特别适合在本发明中用作COX-2抑制剂。
下列抑制COX-2的化合物、其衍生物、或其可药用盐、或其任何水合物在本发明的实施中也是有效的：洛芬昔布、依托考昔(etoricoxib)、塞来昔布、伐地考昔(valdecoxib)和帕瑞考昔(parecoxib)。
用于本发明的另一类COX-2抑制剂化合物为N-甲磺酰苯胺类抑制剂，其中以NS-398、氟舒胺、尼美舒利和(i)为实例。
      NS-398                         尼美舒利                                 (i)，X＝S
                                                                              氟舒胺，X＝O
在本发明实施中另一类有效的COX-2抑制剂是三环类抑制剂，其又可以进一步分为以下的三环抑制剂亚类：具有中心碳环(实例包括SC-57666、1和2)；具有中心单杂环(实例包括DuP697、SC-58125、SC-58635、SC-236以及3、4和5)；和具有中心双杂环(实例包括6、7、8、9和10)。化合物3、4和5在美国专利5,474,995号中进行了描述。在此前或之后分别用代码序号标注的所鉴定活性剂的结构、类属或商品名可从现行版本的“The Merck Index”标准纲要或从数据库如国际专利(PatentsInternational)(例如IMS World Publications)查找。
      DuP697                                   SC-58125                             SC-58635，塞来昔布
Figure A0282146300161
可提及的另外一类COX-2抑制剂是经结构修饰的非类固醇类消炎药(NSAIDs)，作为示例性成员包括结构11a和11b。美国专利5,622,948号描述了化合物11b的合成。
除了这些结构上的类、亚类和特定的COX-2抑制剂化合物实例外，能够选择性抑制环氧酶-2的化合物实例还在以下专利出版物中描述(这些专利在此引用作为参考)：美国专利号5,344,991、5,380,738、5,393,790、5,409,944、5,434,178、5,436,265、5,466,823、5,474,995、5,510,368、5,536,752、5,550,142、5,552,422、5,604,253、5,604,260、5,639,780，以及在国际专利说明书号94/13635、94/15932、94/20480、94/26731、94/27980、95/00501、95/15316、96/03387、96/03388、96/06840，以及国际公开WO 94/20480、WO 96/21667、WO 96/31509、WO 96/36623、WO 97/14691、WO97/16435中描述。
其用途包括在本发明范围之内的其它COX-2抑制剂包括：
Figure A0282146300171
13(依托考昔)
Figure A0282146300173
Figure A0282146300174
Figure A0282146300181
上述部分化合物也可以通过以下化学名称确定：
3：3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；
4：3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；
5：5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(3-氟苯基)-H-呋喃-2-酮；
12：5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；
13：5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；
14：2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；
15：5(S)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；
16：5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5H-呋喃-2-酮；
17：3-((2-噻唑基)甲氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；
18：3-丙氧基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；
19：3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；
20：2-(4-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基)-4-氧代-2-戊烯酸钠；
21：3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；
22：3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃-2-醇；
23：3-异丙氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃-2-醇；
24：5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-2-羟基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃；
25：5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基)-2-(3-吡啶基)吡啶。
下列公开描述和/或提供了制备所指出化合物的方法：化合物12、15、17、18、19和21，WO 97/14691；化合物22、23和24，WO 97/16435；化合物20，WO96/36623；化合物14，美国专利号5,536,752；化合物16，美国专利号5,474,995；化合物13和25，WO 98/03484。
在此引用作为参考的化合物还有在WO96/41645中描述的、具有下面式III所示结构的化合物，以及其中所描述的定义、优选定义和种类：
特别优选的式(III)化合物包括：
5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3，5-双(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-羟苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5基)苯磺酰胺；
6-(4-氟苯基)-7-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[3.4]辛-6-烯；
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(3-氯-4甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑；
2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-苯磺酰胺；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；
2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
1-甲磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯；
4-(4-(4-氟苯基-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基)苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯；
4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基)苯磺酰胺；
6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-吡啶-3-腈；
2-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-吡啶-3-腈；
6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基-吡啶-3-腈；
4-(2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯磺酰胺；
2-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
2-甲基-4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
2-甲基-6-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3，4-2氟苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-咪唑；
2-(4-氯苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-苯基-1H-咪唑；
2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-咪唑；
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
1-(4-甲磺酰基)苯基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；
2-(4-甲基苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；
4-(2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3-甲基苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
4-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；
N-苯基-(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；
1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(4-甲磺酰基)苯基)-5-(2-苯硫基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；
2-溴-5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；
1-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基)苯；
5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-苯基异噁唑；
4-(3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-甲基苯硫基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基-苯磺酰胺；
4-(2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基)苯基)噁唑-2-基)-2-苄基乙酸乙酯；
2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噁唑-2-基)乙酸；
2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基)苯基)噁唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基噁唑；
4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-甲磺酰基)苯基)噁唑；以及
4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基)苯磺酰胺；
或它们的可药用盐。
用于本发明组合和方法的特别重要的HDAI化合物是下述式II描述的异羟肟酸化合物或其可药用盐
其中
R1为H，卤素，或直链C1-C6烷基(特别是甲基、乙基或正丙基，其中甲基、乙基和正丙基取代基可以是未取代的或被一个或多个下面描述的烷基取代基取代)；
R2选自H，C1-C10烷基(优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，C4-C9杂环烷基烷基，环烷基烷基(例如环丙基甲基)，芳基，杂芳基，芳基烷基(例如苄基)，杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，-(CH2)nC(O)R6，-(CH2)nOC(O)R6，氨酰基，HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-和-(CH2)nR7；
R3与R4相同或不同，独立地为H，C1-C6烷基，酰基或酰氨基，或R3与R4和与其相键接的碳一起代表C＝O，C＝S或C＝NR8，或R2和与其键接的氮以及R3和与其键接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基，杂芳基，聚杂芳基，非芳族的聚杂环，或混合的芳基和非芳基聚杂环；
R5选自H，C1-C6烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，酰基，芳基，杂芳基，芳基烷基(例如苄基)，杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，芳族多环，非芳族多环，混合的芳基和非芳基多环，聚杂芳基，非芳族聚杂环，以及混合的芳基和非芳基聚杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同，独立地选自0-6，当n1为1-6时，每个碳原子可任意和独立地被R3和/或R4取代；
X与Y是相同或不同的，独立地选自H、卤素、C1-C4烷基，例如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)，芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基、2-苯基乙基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)，和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3，C(O)-烷基，例如C(O)CH3和C(O)CF3；
R10与R11相同或不同，独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多环、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R13和R14相同或不同，独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、氨酰基，或R13和R14一起与和其键接的氮形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、聚杂芳基、非芳族聚杂环或混合的芳基和非芳基聚杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、聚杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、聚杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；以及
Z选自O、NR13、S和S(O)。
在适当的条件下，未取代意味着没有取代基或仅有取代基氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴、碘，优选氟或氯。
烷基取代基包括直链和支链C1-C6烷基，另有说明除外。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。除非另有说明，烷基取代基包括未取代烷基基团和被一个或多个适当取代基取代的烷基基团，其中所述适当取代基包括未饱和(即存在一个或多个C-C双键或叁键)、酰基、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基和OR15，例如烷氧基。优选的烷基基团取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。
环烷基取代基包括C3-C9环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等，另有规定的除外。除非另有说明，环烷基取代基包括未取代环烷基基团和被一个或多个适当取代基取代的环烷基基团，其中所述适当取代基包括C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR15，例如烷氧基。优选的环烷基取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基。
上面讨论的烷基和环烷基取代基也适用于其它取代基的烷基部分，例如(无限制意义)烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
杂环烷基取代基包括3-9元脂族环，例如含有1-3个选自氮、硫、氧的杂原子的4-7元脂族环。适当的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和1，4-氧硫杂环庚烷。除非另有说明，所述环是未取代的或有一个或多个合适的取代基在碳原子上取代，其中所述合适的取代基包括C1-C6烷基、C4-C9环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、卤素、氨基、烷基氨基和OR15，例如烷氧基。除非另有说明，氮杂原子是未取代的或被以下基团取代：H、C1-C4烷基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基、酰氨基、烷基磺酰基、和芳基磺酰基。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-环烷基化合物，其中n5为1-6的数字。适当的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。这些取代基是未取代的或在其烷基部分或环烷基部分被合适的取代基取代，其中所述合适取代基包括前面叙述中例举的用于烷基和环烷基的取代基。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适当取代基取代的苯基，其中所述适当取代基包括C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、O(CO)烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和OR15，例如烷氧基。优选的取代基包括C1-C6烷基、环烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基。适当的芳基基团的实例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰苯基和甲苯磺酰苯基。
芳族多环包括萘基和被一个或多个适当取代基取代的萘基，所述适当取代基包括C1-C6烷基、烷基环烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和OR15，例如烷氧基。
杂芳基取代基包括含有一个或多个杂原子(例如1-4个杂原子)的5-7元芳族环化合物，其中杂原子选自N、O和S。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑、三唑、噻唑、唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另有说明，杂芳基取代基是未取代的或被一个或多个适当取代基在碳原子上取代，其中所述适当取代基包括烷基、前文确定的烷基取代基以及其它的杂芳基取代基。氮原子是未取代的或被取代的，例如被R13取代，特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。
芳基烷基取代包括如下式基团：-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)，其中芳基和n5如上述所定义。所述芳基烷基取代基包括苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯丙基、二苯甲基、2-二苯乙基、5，5-二甲基-3-苯戊基等。芳基烷基取代基是未取代的，或在烷基部分或芳基部分或这两部分被前面所述的烷基和芳基取代基取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基基团，其中杂芳基和n5如上定义且桥基连接到杂芳基部分的碳原子或氮原子，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。与前面对杂芳基和烷基取代基的讨论相同，杂芳基取代基为未取代的或被上面所讨论的杂芳基和烷基取代基取代。
氨酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5基团，其中n、R13、R14和R5与前面的叙述相同。适当的氨酰基取代基包括天然和非天然氨基酸，例如甘氨酸、D-色氨酸、L-赖氨酸、D-或L-高赖氨酸、4-氨基丁酸酰基、±3-氨基-4-己烯酰。
非芳族多环取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可是4-9元环，并且每个环可以包含0、1或多个双键和/或叁键。适当的非芳族多环的实例包括萘烷、八氢茚、全氢化苯并环庚烯、全氢化苯并-[f]-甘菊环。这些取代基是未取代或被如上所述用于环烷基基团的取代基取代。
混合的芳基和非芳基多环取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-9元环并且至少一个环是芳族环。混合的芳基和非芳基多环的适当实例包括亚甲二羟苯基、双亚甲二羟苯基、1，2，3，4-四氢化萘、二苯并环庚烷、二氢化蒽、9H-芴。这些取代基是未取代的或被硝基取代或被如上所述用于环烷基基团的取代基取代。
聚杂芳基取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可独立地是5或6元环且包含一个或多个(例如1、2、3或4个)选自O、N或S的杂原子，因而该稠环体系是芳族的。适当的聚杂芳环体系的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等等。除非另有说明，聚杂芳基取代基是未取代的或被一个或多个适当取代基在碳原子上取代，所述适当的取代基包括烷基、上面叙述中确定的烷基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2)1-3H取代基。氮原子是未取代的或取代的，例如被R13取代；特别合适的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。
非芳族聚杂环取代基包括包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-9元环，包含一个或多个(例如1、2、3、或4个)选自O、N或S的杂原子并包含0个或1个或多个C-C双键或叁键。适当的非芳族聚杂环的实例包括己糖醇、顺式全氢化环庚并吡啶基、十氢苯并[f][1，4]氧氮杂基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢化吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢化-1，5-二氮杂萘、全氢化-1H-二环戊[b，e]吡喃。除非另有说明，非芳族聚杂环取代基是未取代的或被一个或多个取代基在碳原子上取代，所述取代基包括烷基、上面叙述中确定的烷基取代基。氮原子是未取代的或取代的，例如被R13取代；特别合适的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。
混合的芳基和非芳基聚杂环取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-9元环，包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，并且其中至少一个环是芳族环。混合的芳基和非芳基聚杂环的适当实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂、1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-5-酮。除非另有说明，混合的芳基和非芳基聚杂环取代基是未取代的或被一个或多个取代基在碳原子上取代，所述取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基和前面叙述中确定的烷基取代基。氮原子是未取代的或取代的，例如被R13取代；特别合适的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯、仲和叔胺类及其盐、季胺类。氨基取代基的实例包括一和二烷基氨基、一和二芳基氨基、一和二芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基等等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14基团，其中W是R16、H或环烷基烷基。
酰氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH取代基，其中R12和W如上定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-为下式基团
Figure A0282146300301
其中每个取代基优选以下基团：
R1为H，卤素，或直链C1-C4烷基；
R2选自H，C1-C6烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，烷基环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，-(CH2)nC(O)R6，氨酰基和-(CH2)nR7；
R3与R4相同或不同，独立地为H，C1-C6烷基，或R3与R4和与其相键接的碳一起代表C＝O，C＝S或C＝NR8；
R5选自H，C1-C6烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳族多环，非芳族多环，混合的芳基和非芳基多环，聚杂芳基，非芳族聚杂环，以及混合的芳基和非芳基聚杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同，独立地选自0-6，当n1为1-6时，每个碳原子是未取代的或独立地被R3和/或R4取代；
X与Y是相同或不同的，独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基；
R10与R11相同或不同，独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基，芳基烷基和杂芳基烷基；
R13和R14相同或不同，独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨酰基；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；和
Z选自O、NR13、S和S(O)，
或其可药用盐。
有用的式(II)化合物包括那些其中R1、X、Y、R3和R4为H的化合物，包括那些其中n2和n3中一个为0而另一个为1的化合物，特别是那些其中R2是H或-CH2-CH2-OH的化合物。
一种合适的异羟肟酸化合物是那些如式IIa的化合物或其可药用盐：
Figure A0282146300321
其中
n4为0-3，
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨酰基和-(CH2)nR7；
R5′为杂芳基、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、聚杂芳基、或混合的芳基和非芳基聚杂环。
另一种合适的异羟肟酸化合物是那些如式IIa的化合物或其可药用盐：
其中
n4为0-3，
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨酰基和-(CH2)nR7；
R5′为芳基、芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、以及混合的芳族和非芳族多环；特别是芳基，例如对氟苯基、对氯苯基，对C1-C4烷氧基苯基(例如对甲氧基苯基)和对C1-C4烷基苯基；芳基烷基，例如苄基、邻、间或对氟苄基，邻、间或对氯苄基；邻、间或对-一、二或三C1-C4烷氧基苄基，例如邻、间或对甲氧基苄基，间、对-二乙氧基苄基，邻、间或对-三甲氧基苄基；以及邻、间或对-一、二或三C1-C4烷基苯基，例如对甲基苯基，间、间-二乙基苯基。
另一类令人感兴趣是式IIb化合物或其可药用盐：
其中
R2′选自H、C1-C6烷基、C4-C6环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、(CH2)2-4OR21，其中R21为H、甲基、乙基、丙基和异丙基，以及
R5″为未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或被取代的1H-吲哚-3-基(例如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一种令人感兴趣的异羟肟酸HDAI化合物是式IIc化合物或其可药用盐：
其中
含有Z1的环是芳族或非芳族的，并且其中的非芳族环是饱和或非饱和的，
Z1是O、S或N-R20；
R18为H，卤素，C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)，C3-C7环烷基，芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或杂芳基，例如2-呋喃基，2-苯硫基或2-、3-或4-吡啶基；
R20为H，C1-C6烷基，C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)，芳基，杂芳基，芳基烷基(例如苄基)，杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、苯甲磺酰基)；
A1是1、2或3个取代基，其独立地为H、C1-C6烷基、-OR19卤素、烷基氨基、氨基烷基、卤素或杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R19选自H，C1-C6烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基(例如苄基)，杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2)1-3H；
R2选自H，C1-C6烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，烷基环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，-(CH2)nC(O)R6，氨酰基和-(CH2)nR7；
V是0、1或2；
P是0-3；以及
q是1-5而r是0或
q是0而r是1-5；
其它可变取代基如上定义。
特别有用的式(IIc)化合物是那些其中R2为H或-(CH2)pCH2OH的化合物，其中p为1-3，特别是那些R1为H的化合物；例如那些其中R1为H且X和Y各为H，并且其中q为1-3而r为0或其中q为0而r为1-3的化合物，特别是那些Z1为N-R20的化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH，并且q与r的和优选为1。
另一类有用的异羟肟酸HDAI化合物是式IId化合物或其可药用盐：
Figure A0282146300341
其中
Z1是O、S或N-R20；
R18为H，卤素，C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)，C3-C7环烷基，芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或杂芳基；
R20为H，C1-C6烷基，C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)，芳基，杂芳基，芳基烷基(例如苄基)，杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；
A1是1、2或3个取代基，其独立地为H、C1-C6烷基、-OR19或卤素；
R19选自H，C1-C6烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基(例如苄基)，和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
P是0-3；和
q是1-5而r是0或
q是0而r是1-5；
其它可变取代基如上定义。
特别有用的式(IId)化合物是那些其中R2为H、或-(CH2)pCH2OH的化合物，其中p为1-3，特别是那些其中R1为H的化合物；例如那些其中R1为H且X和Y各为H，并且其中q为1-3而r为0或其中q为0而r为1-3的化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH，并且q与r的和优选为1。
本发明进一步涉及式IIe的HDAI化合物或其可药用盐。可变取代基如上定义。
特别有用的式IIe化合物是那些其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基团、被取代的C1-C4烷基基团、C3-C7环烷基基团、未取代的苯基、在对位取代的苯基、或杂芳基(例如吡啶基)环。
另一类有用的式(IIe)化合物是那些R2为H、或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3的化合物，特别是那些R1为H的化合物；例如那些其中R1为H(且X和Y各为H，并且其中q为1-3而r为0或其中q为0而r为1-3的化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH，并且q与r的和优选为1。
另一类有用的式(IIe)化合物是那些R18为H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-苯硫基或2-、3-或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-苯硫基或2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或如前面所述的杂芳环那样被取代，R2为H、或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3的化合物；特别是那些R1为H且X和Y各为H，并且其中q为1-3而r为0或其中q为0而r为1-3的化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH，并且q与r的和优选为1。
那些其中R20为H或C1-C6烷基、尤其为H的式IIe化合物是上述式IIe化合物的每个亚属的重要成员。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4([[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可药用盐是重要的式(IIe)化合物。
本发明进一步涉及式IIf的HDAI化合物或其可药用盐。可变取代基如上定义。
有用的式(IIf)化合物包括那些其中R2为H、或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3的化合物，特别是那些R1为H的化合物；例如那些其中R1为H且X和Y各为H，并且其中q为1-3而r为0或其中q为0而r为1-3的化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH，并且q与r的和优选为1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可药用盐是重要的式(IIf)化合物。
上述HDAI化合物及其制备在WO 02/22577中描述，该专利于2002年3月21日公开。WO 02/22577中公开的特定HDAI化合物在此引用作为参考。
其他有益于本发明实践的化合物是例如CI-994，环状缩酚肽(cyclicdepsipeptide)FK228(以前称作“FR901228”)，MS-275(以前称作“MS-27-275”)，SAHA，丙戊酸钠，Pyroxamide，丁酸苯酯，化合物26和27，Prolifix和Apicidin(其化学结构见下图)。
    丙戊酸钠                              丁酸苯酯
Figure A0282146300373
用于本发明组合中的HDAI化合物一般为那些在WO 02/22577实施例B2描述的组蛋白脱乙酰酶抑制试验中具有低于2μM、尤其低于500nM的IC50的化合物，并且最优选IC50低于100nM的化合物。
首先，本发明涉及一种适于同时、共同、单独或依次使用的组合，例如一种联合制剂或一种药物组合物，该组合包含(a)COX-2抑制剂，尤其是上文中提到的、特别是那些作为优选提到的COX-2抑制剂和(b)HDAI，尤其上文中提到的、特别是作为优选提到的HDAI，其中活性成分(a)和(b)各自以游离形式或可药用盐的形式存在。
术语“联合制剂”特别定义了一种多组分药盒，因为上文定义的组合成分(a)和(b)可以单独服用或以不同量的组合成分(a)和(b)的不同固定组合使用，即同时、共同、单独或依次使用。那么，多组分药盒中的各组分可以例如同时或在时间上错后进行给药，即多组分药盒中的各成分可以在不同的时间点并且以相同或不同的时间间隔给药。联合制剂中待给药的组合成分(a)和组合成分(b)的总量的比例可以改变，例如为适应所治疗患者亚群的需求或适应单个患者的不同需求，其为源于特定疾病、疾病的严重性、患者的年龄、性别、体重等引起的不同需求。
最优选地，本发明涉及由(a)COX-2抑制剂，该抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸及其可药用盐，和(b)选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的HDAI以及它们的可药用盐组成的组合。所述HDAI优选地为N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
在一个优选实施方案中，本发明涉及本发明的组合用于治疗特别是如恶变前的结肠损害或结肠癌这样的疾病或其它恶性肿瘤，优选治疗哺乳动物、特别是人类的恶变前的结肠损害或结肠癌。
其它可以根据本发明治疗的恶性肿瘤优选为：乳腺癌，肺癌，卵巢癌，淋巴瘤、头颈癌以及食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。
在本发明的上下文中，术语“治疗”或“医治”指预防或防御性治疗以及治疗性治疗或疾病改变性治疗，包括对处于有感染疾病的危险或被怀疑已感染疾病的患者进行治疗，以及对患病或已确诊患病的患者进行治疗。
在本公开的上下文中，如果没有其它说明且适当和有利时，所提及的任何COX-2抑制剂或HDAI应理解为包括所述化合物的游离形式或可药用盐或任何结晶形式(包括水合物或溶剂合物)。
另一方面，本发明涉及COX-2抑制剂用于制备药物的用途，所述药物与HDAI联用用于治疗哺乳动物、特别是人类恶变前的结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤、优选治疗恶变前的结肠损害或结肠癌的用途，其中所述COX-2抑制剂、尤其是上文中提到的COX-2抑制剂、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐，其中所述HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特别是作为优选提到的那些HDAI或其可药用盐。
本发明还涉及HDAI用于制备药物的用途，所述药物与COX-2抑制剂联用用于治疗哺乳动物、特别是人类恶变前的结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤、优选治疗恶变前的结肠损害或结肠癌，其中所述HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特别是作为优选提到的那些HDAI或其可药用盐，其中所述COX-2抑制剂、尤其是上文中提到的COX-2抑制剂、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐。
另一方面，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含(a)一种或多种单位剂型的COX-2抑制剂，尤其是上文中提到的COX-2抑制剂，特别是作为优选提到的那些或其可药用盐；和(b)一种或多种单位剂型的HDAI，尤其是上文中提到的HDAI，特别是作为优选提到的那些或其可药用盐；并包含至少一种可药用载体。
本发明还涉及本发明组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗哺乳动物、特别是人类的恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤、优选治疗恶变前结肠损害或结肠癌。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物、特别是人类的恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤，优选恶变前的结肠损害或结肠癌的方法。该方法包括以药学有效量的(a)COX-2抑制剂，尤其是上文中提到的COX-2抑制剂，特别是作为优选提到的那些或其可药用盐和(b)HDAI，尤其是上文中提到的HDAI，特别是作为优选提到的那些或其可药用盐，同时、共同、单独或依次施用治疗哺乳动物。
本发明进一步涉及包含(a)COX-2抑制剂、尤其是上文中提到的COX-2抑制剂、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐和(b)HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐以及说明书的商品化包装药盒或产品，它们可同时、共同、单独或依次使用用来治疗哺乳动物、特别是人类的疾病、特别是如恶变前的结肠损害或结肠癌这样的疾病或其它恶性肿瘤、优选治疗恶变前的结肠损害或结肠癌。
本发明还涉及一种包含COX-2抑制剂、尤其是上文中提到的COX-2抑制剂、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐以及说明书的商品化包装药盒或产品，用于与HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐联用来治疗哺乳动物、特别是人类的疾病、特别是如恶变前的结肠损害或结肠癌这样的疾病或其它恶性肿瘤，优选治疗恶变前的结肠损害或结肠癌；或者本发明还涉及一种包含HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐以及说明书的商品化包装药盒或产品，用于与COX-2抑制剂、尤其是上文中提到的COX-2抑制剂、特别是作为优选提到的那些或其可药用盐联用来治疗哺乳动物、特别是人类的疾病、特别是如恶变前的结肠损害或结肠癌这样的疾病或其它恶性肿瘤，优选治疗恶变前的结肠损害或结肠癌。
根据本发明，为了治疗恶变前的结肠损害(例如息肉)、结肠癌、或其它恶性肿瘤，用治疗有效量的COX-2抑制剂和HDAI治疗患者，其中每种成分依照对该试剂合适的给药方案施用。例如，COX-2抑制剂可以每日一次或多次给药，而HDAI可以每日一次、隔日或以其它时间日程的方式给药，这种给药方式对于只使用HDAI而不使用COX-2抑制剂也是合适的。本领域熟练技术人员有能力确定该组合成分的适当治疗有效量。
所述COX-2抑制剂和所述HDAIs可以上面引用文件中描述的技术制备和给药。如果它们能够从市场获得，它们可以例如市场所销售的形式给药。
在所述COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐且哺乳动物为人类的情况下，5-甲基-2-(2′-氯-6-氟-苯胺基)-苯乙酸的适当剂量为100-1500mg/日，例如200-1000mg/日，例如200、400、500、600、800、900或1000mg/日，每日施用一或两剂。5-甲基-2-(2′-氯-6-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐优选以片剂、胶囊剂或糖浆形式的口服药物制剂给药。
下面描述的实施例用于阐述本发明，但不以任何方式对本发明的范围加以限制。这里公开的方法、组合物和组合的有益效果也可以通过相关领域熟练技术人员熟知的其它试验模型加以确定。
实施例
所用缩写和简写的定义如下：
AcOH    乙酸
aq.       水溶液
DMSO      二甲亚砜
equiv.    当量
Et        乙基
EtOAc     乙酸乙酯
GC        气相色谱
HPLC      高效液相色谱
MeOH      甲醇
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
实施例1：[2-(2′-氯-6′-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]乙酸的制备
将由20g 1-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮、266ml乙醇和11ml水组成的混合物加热回流。缓慢加入24g 30％的氢氧化钠溶液并继续回流1小时。将该溶液冷却到40-45℃并用18g浓盐酸在94g去离子水中的溶液缓慢处理至pH为3-4。将所得悬液冷却到20-25℃，通过过滤收集结晶物，并用乙醇/去离子水洗涤，之后在减压下干燥至产生19.5g纯[2-(2′-氯-6′-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]乙酸。熔点：152-154℃。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ2.21(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)；6.42[dd，J＝8.0Hz，JH-F＝3.0，1H，HC(6)]，6.90[dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，HC(5)]，7.01[d，J＝2.0Hz，1H，HC(3)]，7.09(s，1H，NH)，7.09[ddd，J＝8.5Hz，JH-F＝5.5，1H，HC(4′)]，7.23[ddd，J＝8.5，1.5Hz，JH-F＝11.0，1H，HC(5′)]，7.34[ddd，J＝8.5，1.5Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(3′)]，12.67(s，1H，COOH)。
步骤1.1A：(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲苯基)-胺的制备
将14.65g(100mmol)的2-氯-6-氟苯酚溶于50ml 2-丙醇，然后加入15.5g(112mmol)碳酸钾和18.9g(103mmol)2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺。将该混合物回流4小时。此时，2-(2′-氯-6′-氟苯氧基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的形成已完成。然后，缓慢加入20ml于甲醇中的30％甲醇钠溶液。为了保持至少75℃的温度，在添加过程中蒸馏约25ml的溶剂。使该混合物再沸腾2小时以上至完成(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)-胺的形成。
然后，蒸馏15ml溶剂并加入35ml水以获得两相溶液。弃去下层溶液，用35ml庚烷稀释上层溶液并用水洗涤3次，每次用水25ml。分离有机相并在真空下浓缩，以获得21.8g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)-胺原油。该化合物(HPLC纯度92％)不经提纯直接用于下一步骤(步骤1.2)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ2.17(s，3H，CH3)；6.53[dd，J＝8.5Hz，JH-F＝1.5，2H，HC(2)和HC(6)]，6.94[d，J＝8.0Hz，2H，HC(3)和HC(5)]，7.16[ddd，J＝8.0Hz，JH-F＝6.0，1H，HC(4′)]，7.25[ddd，J＝8.0，1.5Hz，JH-F＝8.0，1H，HC(5′)]；7.34[ddd，J＝8.0，1.5Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(3′)]；7.63(s，1H，NH)。
MS(EI)m/z 235(100，M+)，200(35，(M-Cl)+)，185(55)
起始材料2-氯-6-氟苯酚的制备
将12.1g(108mmol)2-氟苯酚、70mg二异丙胺和400ml正己烷馏分的溶液加热到60-65℃。
在这一温度下，引入4g(56mmol)氯气。然后用时约2小时，将60.5g(540mmol)2-氟苯酚滴入该溶液，同时以相同速度再引入氯气42g(590mmol)。然后，再引入4g更多的氯气以完成氯化。
GC检测：2-氯-6-氟苯酚，91％
        4-氯-6-氟苯酚，5.2％
        2，4-二氯-6-氟苯酚，3.5％
在常压下蒸馏200-250ml溶剂。然后将得到的浓缩液慢慢冷却到0-5℃。在该温度下搅拌所得到的浓厚悬液1小时，用冷正己烷馏分洗涤并在室温下干燥。
收率：78g白色晶体。GC：99.7％。熔点：63.5-64.5℃。
MS(EI)m/z 146(100，M+)，126[19，(M-HF)+]
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ6.8[ddd，J＝8.2Hz，JH-F＝5.5，1H，HC(4)]，7.15[m，2H，HC(3)和HC(5)]，10.3(s，1H，OH)。
起始材料2-氯-N-(4-甲苯基)乙酰胺的制备
在20-25℃下，分别用两个滴液漏斗将42.3g(375mmol)氯乙酰氯和39ml 30％的浓缩氢氧化钠加入处于搅拌下的含有34.5g(322mmol)对甲苯胺、100ml甲苯和100ml水的混合物中，加入的速率应使pH保持为8-12。然后将所得悬液冷却到0-5℃。过滤出结晶化合物，用水和冷甲苯洗涤并干燥。
收率：55g，HPLC＞99％。
步骤1.1B：(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲苯基)胺的备选性制备
将含有2-溴-1-氯-3-氟苯(32g，153mmol)、对甲苯胺(16.4g，153mmol)、叔丁酸钠(27.5g，286mmol)、(±)BINAP[2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘(0.66g，1.1mmol)和甲苯(250ml)的混合物在氮环境下搅拌约30分钟。在加入双(二亚苄基丙酮)钯(Palladium-bis-(dibenzylidenaceton))(0.8g，1mmol)后，将该混合物加热到110℃(轻微回流)14-20小时。然后将该混合物冷却到30℃，加入水(60ml)、浓盐酸(60ml)以及木炭和cellite(各5g)并继续搅拌1小时。过滤该混合物并将对滤出液进行相分离。用水洗涤有机相(三次，每次用水70ml)并在真空下浓缩，得到37.2g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺粗产品。该产品可以原样用于下一步骤(步骤1.2)；作为选择，可在真空下进行库格尔若蒸馏。
步骤1.1C：(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺的备选性制备
含有2-氯-6-氟苯胺(4.00g，27.5mmol)、4-溴甲苯(4.70g，27.5mmol)、叔丁酸钠(4.75g，49.4mmol)和甲苯(55ml)的混合物在25℃、氮环境下搅拌30分钟。向该混合物中加入双(二亚苄基丙酮)钯(15.8mg，55mmol)和三-叔丁基膦(1)(8.3mg，0.04mmol)于甲苯(5mL)中的溶液，并在110℃下搅拌所得悬液14小时。然后将该混合物冷却到30℃。加入水(30ml)、浓盐酸(10ml)、木炭和cellite(各1g)并继续搅拌1小时。过滤该混合物并将对滤出液进行相分离。用水(10ml)洗涤有机相三次并在真空下浓缩，得到6.5g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺粗产品。该产品可以原样直接用于下一步骤(步骤1.2)；作为选择，可在真空下用库格尔若蒸馏器进行蒸馏。
步骤1.2：2-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯基)-N-(4-甲苯基)乙酰胺的制备
将20.4g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺粗产品加热到约80℃并用10.75g氯乙酰氯处理。搅拌该混合物2小时并用10ml 2-丙醇稀释。将该溶液冷却到35-40℃并接种结晶。经沉淀的悬液用30ml己烷稀释，冷却到0-5℃并搅拌约1小时。通过过滤分离得到晶体，并用1/3的2-丙醇/己烷冷溶液洗涤。干燥后，获得22.7g2-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺。HPLC纯度：99％，熔点：79-80℃。
1H-NMR(DMF-d7，400MHz，393K)δ2.44(s，3H，CH3)；4.32(s，2H，CH2)，7.35[d，J＝8.0Hz，2H，HC(3)和HC(5)]，7.43[ddd，J＝8.0，2.0Hz，JH-F＝8.0，1H，HC(5′)]，7.48[d，J＝8.0Hz，2H，HC(2)和HC(6)]，7.55[d，J＝8.0Hz，1H，HC(3′)]，7.60[ddd，J＝8.0Hz，JH-F＝5.5，1H，HC(4′)]。
步骤1.3：1-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的制备
在100-120℃下，用69.3g(520mmol)三氯化铝以小部分处理124.8g(400mmol)2-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的熔体。将所得混合物加热到160℃并在该温度下搅拌4-6小时。
将该熔融混合物冷却到110℃并用300ml甲苯稀释。将所得溶液于60℃下加入500ml水中。在热的情况下分离有机相，用活性炭脱色，过滤并浓缩。将剩余物溶于热的2-丙醇中，然后再次使用活性炭脱色，过滤并浓缩到约250ml。将得到的悬液冷却到0-5℃，然后过滤，用冷的2-丙醇洗涤。干燥后，得到87g 1-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。熔点：137.5-138.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ2.27(s，3H，CH3)；3.83(s，2H，CH2)；6.35[d，J＝8.0Hz，1H，HC(7)]，7.01[d，J＝8.0Hz，1H，HC(6)]，7.19[s，1H，CH(4)]，7.52[ddd，J＝8.5，2.0Hz，JH-F＝10.0，1H，HC(5′)]，7.60[ddd，J＝8.5，2.0Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(3′)]，7.63[ddd，J＝8.5Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(4′)]。
实施例2：N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备
通过将4-甲酰肉桂酸(25g，0.143mol)加入MeOH和HCI(6.7g，0.18mol)制备4-甲酰肉桂酸甲酯。将得到的悬液加热回流3小时，然后冷却并蒸发至干燥。将得到的黄色固体溶于EtOAc，之后用饱和NaHCO3清洗该溶液，用MgSO4干燥并蒸发以得到一淡黄色固体，该固体(25.0g，92％)不需进一步提纯直接使用。向色胺(16.3g，100mmol)和4-甲酰肉桂酸甲酯(19g，100mmol)于二氯乙烷的溶液中加入NaBH(OAc)3(21g，100mmol)。4小时后，用10％K2CO3稀释该混合物，分离有机相并用CH2Cl2萃取水溶液。用Na2SO4干燥、蒸发该合并的有机萃取物，通过快速色谱纯化剩余物以制备3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(29g)。将KOH(12.9g 87％，0.2mol)于MeOH(100mL)中的溶液加入至HONH2·HCl(13.9g，0.2mol)于MeOH(200mL)的溶液中，产生了沉淀。15分钟后，过滤该混合物，用MeOH洗涤滤饼并在真空下蒸发滤出液至体积大约75mL。过滤该混合物，用MeOH将其体积调整为100ml。将得到的溶液2M HONH2在氮气下、-20℃下储存两周。然后，将3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(2.20g，6.50mmol)加至2M HONH2于MeOH(30mL，60mmol)的溶液中，随后加入KOH(420mg，6.5mmol)于MeOH(5mL)溶液中。两小时后，向反应物中加入干冰并将混合物蒸发至干燥。将剩余物溶于热MeOH(20mL)中，冷却并在-20℃下过夜储存。过滤得到的悬液，滤出的固体用冰冷MeOH洗涤并在真空下干燥以制备N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 336[MH+])。
实施例3：N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备
将3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(12.6g，37.7mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(12.8g，53.6mmol)、(i-Pr)2NEt(7.42g，57.4mmol)于DMSO(100mL)中的溶液加热到50℃。8小时后，用CH2Cl2/H2O分配该溶液。Na2SO4干燥并蒸发有机层。剩余物在硅胶上进行层析以产生3-[4-({[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧代(silanyloxy)-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(13.1g)。将KOH(12.9g(87％纯度)，0.2mol)于MeOH(100mL)中的溶液加至HONH2·HCI(13.9g，0.2mol)于MeOH(200mL)中的溶液，并产生沉淀。15分钟后，过滤该混合物，用MeOH洗涤滤饼并在真空下蒸发滤出液至体积大约75mL。过滤该混合物，用MeOH将其体积调整为100ml。将得到的溶液(2MHONH2)在氮气下、-20℃储存两周。然后将3-[4-({[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧代)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酸甲酯(5.4g，11mmol)加至2M HONH2于MeOH(90mL，180mmol)的溶液中，随后加入KOH(720mg(纯度87％)，11.2mmol)于MeOH(5mL)的溶液中，并过夜搅拌该混合物。向该反应物中加入干冰并用水稀释该混合物以产生沉淀。轻轻倒出液体，将固体溶入MeOH并过滤。将滤出液蒸发以提供N-羟基-3-[4-({[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧代)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(5.1g)，该产物不经提纯直接使用。然后将异羟肟酸(5.0g，13.3mmol)溶于95％TFA/H2O(59mL)并于40-50℃加热4小时。蒸发该混合物并用反相HPLC纯化剩余物，以产生三氟乙酸盐形式的N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 380[MH+])。
实施例4：N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备
将LiAlH4(17g，445mmol)在无水THF(1000mL)中的悬液冷却到0℃并在30分钟期间分部分加入2-甲基吲哚-3-乙醛酰胺(30g，148mmol)。在室温下搅拌该混合物30分钟并继续回流3小时。将该反应物冷却到0℃并用H2O(17ml)、15％NaOH(水溶液，17ml)和H2O(51ml)处理。用MgSO4处理该混合物，过滤并蒸发滤出液以得到2-甲基色胺，将其溶于MeOH。将4-甲酰肉桂酸甲酯(16.9g，88.8mmol)加至该溶液，然后加入NaBH3CN(8.4g)和AcOH(1当量)。1小时后，用NaHCO3(水溶液)稀释该反应物并用EtOAc萃取。MgSO4干燥有机萃取物，过滤并蒸发。通过色谱纯化剩余物以生成3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯。将该酯溶于MeOH，然后先后加入1.0M HCl/二恶烷(1-1.5当量)和Et2O。过滤得到的沉淀物，用Et2O洗涤固体并彻底干燥以得到3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯盐酸盐。将1.0M NaOH(水溶液，85mL)加入冰冷的该甲基酯盐酸盐(14.9g，38.6mmol)与HONH2(50％水溶液，24.0mL，ca.391.2mmol)的溶液中。6小时后，用H2O和NH4Cl(水溶液，0.86M，100mL)稀释该冰冷溶液。过滤得到的沉淀物，用水洗涤并干燥以提供N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 350[MH+])。
实施例5：
5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸(又称做[2-(2 ′-氯-6′-氟-苯氨基)-5-甲基-苯基]乙酸；其制备见实施例1)(“COX”)和N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(又称为(E)-N-羟基-3-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙烯酰胺；其制备见实施例3)(“HDAI”)分别作为单独试剂和一起用作联用治疗进行小鼠腺瘤息肉模型试验，以预防和治疗肠内息肉。HDAI按照10mg/kg的剂量、以5％(w/v)的葡萄糖溶液给小鼠静脉注射，每周三次，共用药三周。COX以125ppm的浓度作为饮食混合物服用。％T/C是被治疗小鼠的平均息肉数与对照小鼠平均息肉数的比值再乘以100。下面为重复实验的观察结果：
                    药物           息肉          动物
化合物  给药途径 给药方案   剂量(mg/kg)   平均肠息肉数(#±SEM) ％T/C ％体重改变 死亡数/总数
 对照  喂饲  自由获取   -   23±2.0   - +8.2±0.1 0/4
 COX  喂饲  自由获取   125ppm   14±0.7   60 +10±0.1 0/7
 HDAI  静脉内  每周三次   10mg/kg   12±0.57   52 +3.5±0.1 0/7
COX+HDAI  喂饲+静脉内  自由获取+每周三次   125ppm+10mg/kg 8±0.27 33 +4.8±0.1 0/7
                   药物          息肉            动物
化合物 给药途径 给药方案   剂量(mg/kg)   平均肠息肉数(#±SEM) ％T/C ％体重改变 死亡数/总数
对照 喂饲 自由获取   -   26±0.4 - +16.3±0.2 0/4
COX 喂饲 自由获取   125ppm   12±0.3 46 +8.1±0.2 0/7
HDAI 静脉内 每周三次   10mg/kg   15±0.3 57 +9.6±0.1 0/7
COX+HDAI 喂饲+静脉内 自由获取+每周三次   125ppm+10mg/kg 8±0.3 30 +6.7±0.1 0/7
两种试剂单独使用都能导致新形成肠内息肉数量统计学上的显著降低。两者的组合能进一步将息肉数量降低到统计学上显著低于单独使用任一试剂的数量的水平。统计学评估使用单尾学生t-检验进行，并且所有p值小于0.01。

Claims (44)

1.包含(a)COX-2抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合，所述组合用于同时、共同、单独或依次使用，其中的活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐形式存在。
2.权利要求1的组合，其中COX-2抑制剂选自式I的化合物、其可药用盐或溶剂合物；以及其可药用前体药物酯：
Figure A028214630002C1
其中R*为甲基或乙基；
R* 1为氯或氟；
R* 2为氢或氟；
R* 3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R* 4为氢或氟；
R* 5为氯、氟、三氟甲基或甲基；以及
R* 6为羟基或-OCH2COOH。
3.权利要求2的组合，其中COX-2抑制剂选自式Ia的化合物、其可药用盐或溶剂合物；以及其可药用前体药物酯：
其中R*为甲基或乙基；
R* 1为氯或氟；
R* 2为氢或氟；
R* 3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R* 4为氢或氟；以及
R* 5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
4.权利要求3的组合，其中COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐。
5.权利要求1的组合，其中COX-2抑制剂为这样的COX-2抑制剂，其抑制COX-2的IC50小于2μM且其抑制COX-1的IC50大于5μM。
6.权利要求1的组合，其中COX-2抑制剂选自洛芬昔布、依托考昔、塞来昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、它们的可药用盐和它们的水合物。
7.权利要求1-6中任意一项所述的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式II的化合物或其可药用盐：
Figure A028214630003C1
其中
R1为H，卤素，或直链C1-C6烷基；
R2选自H，C1-C10烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，C4-C9杂环烷基烷基，环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，-(CH2)nC(O)R6，-(CH2)nOC(O)R6，氨酰基，HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基和-(CH2)nR7；
R3与R4相同或不同，且独立地为H，C1-C6烷基，酰基或酰氨基，或R3与R4和与其相键接的碳一起代表C＝O，C＝S或C＝NR8，或R2和与其键接的氮以及R3和与其键接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基，杂芳基，聚杂芳基，非芳族聚杂环，或混合的芳基和非芳基聚杂环；
R5选自H，C1-C6烷基，C4-C9环烷基，C4-C9杂环烷基，酰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳族多环，非芳族多环，混合的芳基和非芳基多环，聚杂芳基，非芳族聚杂环，以及混合的芳基和非芳基聚杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同，且独立地选自0-6，当n1为1-6时，每个碳原子可任选地和独立地被R3和/或R4取代；
X与Y是相同或不同的，且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基；
R10与R11相同或不同，且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多环、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R13和R14相同或不同，且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨酰基，或R13和R14与和其键接的氮一起形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、聚杂芳基、非芳族聚杂环或混合的芳基和非芳基聚杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、聚杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、聚杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；以及
Z选自O、NR13、S和S(O)。
8.权利要求7的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为其中R1、X、Y、R3和R4各自为H的权利要求7的式(II)化合物或其可药用盐。
9.权利要求7的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为其中R1、X、Y、R3和R4各自为H，且n2和n3中一个为0另一个为1的权利要求7的式(II)化合物或其可药用盐。
10.如权利要求7所述的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为其中R1、X、Y、R3和R4各自为H，n2和n3中一个为0另一个为1，并且R2为H或-CH2-CH2-OH的权利要求7的式(II)化合物或其可药用盐。
11.权利要求7的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式IIa的化合物或其可药用盐：
Figure A028214630005C1
其中
n4为0-3，
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨酰基和-(CH2)nR7；
R5′为杂芳基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、聚杂芳基，或混合的芳基和非芳基聚杂环。
12.权利要求7的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式IIb的化合物或其可药用盐：
Figure A028214630006C1
其中
R2′选自H、C1-C6烷基、C4-C6环烷基、烷基环烷基和(CH2)2-4OR21，其中R21为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，以及
R5″为未取代或取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
13.权利要求7的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式IIe的化合物或其可药用盐：
其中可变取代基为如权利要求7的式(II)化合物所定义的取代基。
14.权利要求13的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为其中R18为H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基或杂芳基环的权利要求13的式(IIe)化合物或其可药用盐。
15.权利要求13的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为其中R18为H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基或杂芳基环，R2为H或(CH2)sCH2OH且s为1-3的权利要求13的式(IIe)化合物或其可药用盐。
16.权利要求13的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为其中R18为H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基或杂芳基环，R2为H或(CH2)sCH2OH，s为1-3，R1为H，X和Y各自为H且q为1-3而r为0或q为0而r为1-3的权利要求13的式(IIe)化合物或其可药用盐。
17.权利要求7的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基)-2E-2-丙烯酰胺，以及它们的可药用盐。
18.权利要求17的组合，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
19.权利要求1-18中任意一项所述的组合，该组合用于治疗哺乳动物所患疾病。
20.权利要求19的组合，该组合用于治疗哺乳动物的恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤。
21.权利要求20的组合，其中待治疗的其它恶性肿瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。
22.权利要求20的组合，该组合用于治疗恶变前的结肠损害或结肠癌。
23.包含(a)药学有效量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯基乙酸或其可药用盐，和(b)药学有效量的N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的组合，该组合用于治疗哺乳动物的恶变前结肠损害或结肠癌。
24.权利要求19-23中任意一项所述的组合，其中待治疗的哺乳动物为人。
25.COX-2抑制剂或其可药用盐用于制备药物的用途，其中所述药物用于与组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐组合，用来治疗哺乳动物的恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤。
26.组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐用于制备药物的用途，其中所述药物用于与COX-2抑制剂或其可药用盐组合，用来治疗哺乳动物的恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤。
27.权利要求25或26的用途，其中COX-2抑制剂为权利要求2-6中任意一项所述的COX-2抑制剂或其可药用盐，组蛋白脱乙酰酶抑制剂为权利要求7-18中任意一项所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐。
28.药物组合物，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的COX-2抑制剂或其可药用盐，和(b)一个或多个单位剂量形式的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，并包含至少一种可药用载体。
29.权利要求28的药物组合物，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的如权利要求2-6中任意一项所述的COX-2抑制剂或其可药用盐，和(b)一个或多个单位剂量形式的如权利要求7-18中任意一项所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐。
30.权利要求28或29的药物组合物，其中COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐。
31.权利要求30的药物组合物，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基)-2E-2-丙烯酰胺和它们的可药用盐。
32.权利要求31的药物组合物，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂为N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
33.如权利要求1-18和23中任意一项所述的组合用于制备药物组合物的用途，其中所述药物组合物用于治疗哺乳动物的恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤。
34.商品化包装药盒或产品，其包含(a)COX-2抑制剂或其可药用盐，和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，还包含将它们同时、共同、单独或依次使用治疗哺乳动物疾病的使用说明书。
35.权利要求34的商品化包装药盒或产品，其包含(a)权利要求2-6中任意一项所述的COX-2抑制剂或其可药用盐，和(b)权利要求7-18中任意一项所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐。
36.商品化包装药盒或产品，其包含COX-2抑制剂或其可药用盐，还包含与组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐组合用于治疗哺乳动物疾病的使用说明书，或者
商品化包装药盒或产品，其包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，还包含与COX-2抑制剂或其可药用盐组合用于治疗哺乳动物疾病的使用说明书。
37.权利要求36的商品化包装药盒或产品，其包含权利要求2-6中任意一项所述的COX-2抑制剂或其可药用盐，还包含与权利要求7-18中任意一项所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐组合用于治疗哺乳动物疾病的使用说明书，或者这样的商品化包装药盒或产品，其包含权利要求7-18中任意一项所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，还包含与权利要求2-6中任意一项所述COX-2抑制剂或其可药用盐组合用于治疗哺乳动物疾病的使用说明书。
38.权利要求34-37中任意一项所述的商品化包装药盒或产品，其包含用于治疗哺乳动物的恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤的使用说明书。
39.治疗哺乳动物恶变前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤的方法，其包括以药学有效量的(a)COX-2抑制剂或其可药用盐，和(b)组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐同时、共同、单独或依次使用治疗哺乳动物。
40.权利要求39的方法，其包括将权利要求1-18和23中任意一项所述的组合以药学有效量治疗哺乳动物。
41.权利要求40的方法，其中其它恶性肿瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。
42.权利要求40的方法，该方法用于治疗恶变前的结肠损害或结肠癌。
43.治疗哺乳动物的恶变前结肠损害或结肠癌的方法，其包括以(a)药学有效量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐，和(b)药学有效量的N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐的组合治疗哺乳动物。
44.权利要求39-43中任意一项所述的方法，其中哺乳动物为人。
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