ME00529B - Polimorfi n-hidroksi-3-[4-[[[2-(-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]fenil]-2e-2-propenamida - Google Patents

Polimorfi n-hidroksi-3-[4-[[[2-(-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]fenil]-2e-2-propenamida

Info

Publication number
ME00529B
ME00529B MEP-2008-876A MEP87608A ME00529B ME 00529 B ME00529 B ME 00529B ME P87608 A MEP87608 A ME P87608A ME 00529 B ME00529 B ME 00529B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
methyl
indol
amino
ray diffraction
diffraction pattern
Prior art date
Application number
MEP-2008-876A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Murat Acemoglu
Piotr Karpinski
Dimitris Papoutsakis
Joel Slade
Frank Stowasser
Joginder S Bajwa
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38832679&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00529(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of ME00529B publication Critical patent/ME00529B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Dati pronalazak se odnosi na kristalne oblike ili polimorfe jedinjenja N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, kao i na metode dobijanja tih farmaceutskih kompozicija kao i na postupke lečenja pri njihovom korišćenju.
Stanje tehnike
Polimorfizam označava postojanje više od jedne kristalne strukture iste supstance. Sposobnost kristalne supstance da kristalizuje u više od jedne kristalne modifikacije može da utiče na njene fizičkohemijske karakteristike, rok trajanja, rastvorljivost, osobine pri formiranju i procesu dobijanja datog leka. Takođe, ponašanje leka može da se objasni postojanjem polimorfizma molekula samog leka. Različit polimorfizam može da utiče na različit stepen dejstva leka u organizmu, bilo da se radi o nižoj ili višoj biološkoj aktivnosti od željene. U ekstremnim slučajevima, neželjeni polimorf može da pokaže toksičnost. Pojava nepoznatog polimorfnog oblik tokom proizvodnje može da ima enormni uticaj.
Razumevanje i kontrolisanje polimorfizma, daje prednost pri odlučivanju o stavljanju novih lekova na tržište. Ukazivanje na pojavu mogućeg polimorfizama lekova smanjujemo mogućnost kontaminacije tokom proizvodnje ili čuvanja od strane drugih polimorfnih oblika. Ne uzimajući u obzir mogućnost kontaminacije u nekim slučajevima mogu nastati posledice pri primeni ovih lekova. Neočekivana kristalizacija polimorfa tokom proizvodnje može da dovede do slabije proizvodnje nedeljama ili čak mesecima, sve dok se ne otkrije i koriguje razlog pojave novih kristalnih oblika ili se izvrše nova testiranja kako bi se ovi oblici potvrdili.
Takođe, saznanje o postojanju mogućih kristalnih struktuta omogućavaju istraživačima da maksimiriziraju željene osobine kao što su rastvorljivost, osobine pri formiranju i procesu
dobijanja leka kao i rok trajanja. Razumevanje ovih faktora pri razvoju novog leka može da znači delotvorniji, stabilniji i jeftiniji proizvedeni lek.
Jedinjenje N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propen amid (alternativno, N-hidroksi-3-(4-{[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etilamino]metil-feniI]-akrilamid) prikazano je formulom (I):
što je opisano u patentnoj prijavi WO 02/22577. Korisne farmakološke osobine koje se pripisuju ovom jedinjenju su npr. da se ono može da se koristi kao inhibitor histon deacetilaze i da se može koristiti u terapiji bolesti koje reaguju na inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze. Znanje o potencijalnim polimorfnim oblicima jedinjenja N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida je korisno u razvoju odgovarajućeg oblika za doziranje. Važno je da jedanput izabran polimorfni oblik može da se ponovo dobije i ostane nepromenjen u dužem vremenskom periodu. Takođe je poželjno da se u postupku proizvodnje, N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid dobije u visokoj čistoći dok prisustvo nečistoća može dati neželjene toksikološke efekte.
Patentna prijava WO 02/22577 ne pruža informacije o svim mogućim kristalnim modifikacijama jedinjenja N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Ne iznenađuje činjenica da otkrivene različite kristalne modifikacije (novi polimorfni oblici jedinjenja N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) karakteriše to da se mogu dobiti izborom specijalno odabranih uslova u procesu proizvodnje npr. izborom rastvarača, trajanjem kristalizacije itd.
Kratak onis pronalaska
Dati pronalazak se odnosi na čistu kristalnu supstancu N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida u vidu slobodne base kao i na čiste kristalne oblike soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju i obuhvata:
a) terapeutski efikasnu količinu čistog kristalnog oblik N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-
indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida u vidu slobodne baze ili soli; i
b) barem jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, diluenta, sredstva ili ekscipijenta.
Dati pronalazak s° takođe odnosi na postupak lečenja bolesti koje reaguju na inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze a obuhvata i fazu primene terapeutski efikasne količine čistog kristalnog N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida u vidu slobodne baze ili soli kod subjekta za potrebe lečenja.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A, B, C, HA i Hb N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze prema datom pronalasku.
Slika 2 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A i Ha u vidu maleatne soli N-hidro ksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 3 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A, B i C u vidu hemi-tartaratnne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 4 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A i B u vidu mesilatne (metansulfonatne) soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 5 pr cazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A i Sa u vidu acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 6 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A, Sa i Sb u vidu benzoatne soli N-hidroksi-3 - [4- [ [[2-(2-metil-1 H-indol-3 -il)etil]amino]metil]fenil] -2E-2-propenamida prema datom pronalasku
Slika 7 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A, B i Ha u vidu hemi fumaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku
Slika 8 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A i Sa u vidu hemi malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 9 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A, Sa i Sb i Ha u vidu fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 10 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A i Sa u vidu propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 11 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A i SA u vidu sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slika 12 prikazuje dijagram difrakcije x zraka za oblike A, B, Sa i Ha u vidu hemi-sukci natne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
Slike 13 A, 13B i 13B prikazuju dijagrame difrakcije x zraka za oblike A, Ha i Sa u vidu DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propen amida prema datom pronalasku.
Slike 13D i 13E prikazuju dijagrame difrakcije x zraka za anhidratne L-laktatne i D-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema datom pronalasku.
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid kao slobodna baza može da se dobije u novim polimorfnim oblicima A, B, C, Ha i Hb. Ove “kristalne modifikacije” (ili “polimorfni oblik(ci)”, “polimorf(i)” ili “kristalni oblik(ci)”, će se kao sinonimi koristiti ovde u tekstu) se razlikuju u zavisnosti od dijagrama difrakcije x zraka, fizičkohemijskih, farmakokinetskih karakteristika kao i termodinamske stabilnosti. Takođe su u “polimorfne oblike” uključeni i različiti hidratni kao i rastvorljivi oblici. Kristalni oblici N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze na koje se ovaj pronalazak direktno odnosi, imaju dijagram difrakcije x zraka (XRPD) prikazan na slici 1.
U tekstu se koriste pojmovi “izolovan” i/ili “ čist” koji se odnose na više od 50% kristalnog oblika N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ili soli, bolje na najmanje 70%, još bolje na najmanje 80% a najbolje na najmanje 90% jednog od opisanih kristalnih oblika.
Prvo izvođenje datog pronalaska se odnosi na čist polimorfni oblik A N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze. Dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.9, 9.2, 12.5, 15.2, 18.4, 19.4, 19.8, 27.7 i 28.7 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamića kao slobodne baze što je prikazano na slici 1. Anhidrovan oblik A može da se direktno izoluje iz rastvora etanola i vode sa niskim sadržajem vode (EtOH:H2O=20:l). Intermedijarni sadržaj vode (EtOH:H2O=10:l i 7,5:1) daje mešavinu oblika A i oblika Hb (monohidrat oblika A). Oblik A je rastvorljiv u vrućem etanolu i ima širok temperaturni opseg topljenja sa početkom na oko 110 °C za kojim sledi razlaganje na oko 130 °C. Gubitak mase (LOD) je manje od 0.7% na 110 °C.
Drugo izvođenje datog pronalaska se odnosi na čist polimorfni oblik B N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze. Dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 10.6, 12.1, 13.6, 14.1, 15.7, 16.9, 19.4, 20.3, 22.2, 23.4, 24.4, 24.8, 25.5 i 27.7 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik B N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze što je prikazano
na slici 1. Anhidrovan oblik B je rastvorljiv u vrućem etanolu i nakon zagrevanja se razlaže bez topljenja na oko 187 °C . Gubitak mase (LOD) je manje od 0.15% na 160 °C.
Treće izvođenje datog pronalaska se odnosi na čist polimorfni oblik C N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol 3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze.
Dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve
maksimume odabrane od 8.5, 9.7, 11.6, 12.8, 13.6, 15.1, 16.1, 17.1, 18.2, 19.4, 20.4, 21.5, 22.9,
23.4, 24.5, 25.5, 29.9 i 30.5 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik C N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid kao slobodne baze što je prikazano na slici 1. Oblik Ha može da se kompletno dehidratacijom konvertuje do anhidrovanog oblik C, koji se zatim može ponovo rehidrovati do oblika Ha tokom čuvanja pod uslovima temperature okoline. Anhidrovani oblik C je rastvorljiv u vrućoj mešavini etanola i vode i nakon zagrevanja on se razlaže na oko 149 °C. Gubitak mase (LOD) je manje od 0.9% na 140 °C.
Četvrto izvođenje datog pronalaska se odnosi na čisti polimorfni oblik Ha N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze.
Dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve
maksimume odabrane od 7.7, 13.0, 13.4, 14.4, 16.7, 17.5, 17.8, 18.5, 19.8, 20.1, 21.7, 22.0, 22.3,
22.7, 23.3, 24.2, 24.4, 25.6, 27.0, 28.1 i 29.5 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik HA N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze što je prikazanpo na slici 1. Oblik HA je monohidratni C oblik. Veći sadržaj vode (EtOH:H20=5:l ili 3:1) daje oblik Ha. Oblik Ha može da se kompletno dehidratacijom pretvori u oblik C pod vakumom kao i na temperaturi okoline. Oblik C će spontano rehidrovati do oblik HA nakon skladištenja u uslovima temperature okoline. Oblik Ha ima relativno visoku temperaturu razlaganja koja iznosi 150 °C. Ovaj oblik je neznatno higroskopno jedinjenje, slabo se rastvara u vodi tj. približno 0.004 mg/mL, ali ima bolju rastvorljivost u poznatim rganskim rastvaračima (približno 1.5 mg/mL u etanolu, približno 2.3 mg/mL u metanolu, približno 5.6 mg/mL u etil acetate). Gubitak mase (LOD) od 4.8 % odgovara monohidratnom obliku.
Peto izvođenje datog pronalaska se odnosi na čist polimorfni oblik Hb N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze. Dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 8.0, 9.5, 10.2, 14.3, 16.9, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.4, 21.2, 21.4 i 27.4
(20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik Hb N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze što je prikazano na slici 1. Oblik Hb je monohidratni oblik A. Nakon zagrevanja, ovaj oblik počinje da se razlaže na oko 115 °C. Gubitak mase (LOD) od oko 5.0% odgovara monohidratnom obliku.
Takođe, treba napomenuti da različiti izolovani oblici u vidu soli jedinjenja N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida pokazuju pojavu polimorfizma. Na primer, bilo da su u pitanju maleatne, hemi-tartaratne, mezilatne, acetatne, benzoatne, hemi-fumaratne, hemi-malatne, fosfatne, propionatne, sulfatne, hemi-sukcinatne soli I laktati svi oni pokazuju polimofne oblike. Termin “so” koji se koristi u tekstu odnosi se na jedinjenje koje se dobija u reakciji organske kiseline ili baze leka sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim kiselinama ili bazama koje su prikazane u Tabeli 1-8 u Priručniku farmaceutskih soli, P.H.Stahl I C:G:Wermuth (eds.), VHCA, Cirih 2002, str. 334-345.
Oblici A i HA u vidu maleatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 2. Oblici A, B i C u vidu hemi-tartaratne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 3. Oblici A i B u vidu mezilatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 4. Oblici A i Sa u vidu acetatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 5. Oblici A, Sa i Sb u vidu benzoatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 6. Oblici A, B i Ha u vidu hemi-fumaratne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 7. Oblici A i Sa u vidu hemi-malatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 8. Oblici A, Sa, Sb i Ha u vidu fosfatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD”prikazanim na slici 9. Oblici A i Sa u vidu propionatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 10. Oblici A i Sa u vidu sulfatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 11. Oblici A, B, HA i Sa u vidu hemi-sukcinatne soli mogu da se vide na dijagramu difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slici 12. Oblici A, Ha i SA u vidu DL-laktatne soli mogu da se vide na dijagramima difrakcije x zraka “XRPD” prikazanim na slikama 13A-13C. Prema tome, dodatna izvođenja datog pronalaska se odnose na svaku od ovih čistih polimorfnih oblika opisanih soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Oblik A je maleatna so (1:1), so dikarboksilne kiseline, nakon zagrevanja se razlaže bez topljenja na oko 177 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je manji od 0.2% na 150 °C i ova so nije higroskopna. Maleatna so ima dobru rastvorljivost u vodi od 2.6 mg/mL. Pokazuje visoku rastvorljivost u metanolu i etanolu i znatnu rastvorljivost u drugim poznatim organskim rastvaračima. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 6.9, 8.9, 9.3, 10.3, 13.7, 16.8, 17.8, 19.6, 20.7, 24.7, 25.4 i 27.7 (20 stepeni).Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A maleatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 2.
Oblik Ha je maleatna so, hidratni oblik A, koji se nakon zagrevanja razlaže bez topljenja na oko 150 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je manji od 6.0% na 100 °C i ova so nije higroskopna. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.0, 8.5, 9.4, 11.0, 11.7, 12.4, 13.7, 23.1, 24.2, 24.9, 28.5 i 30.2 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik HA maleatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 2.
Oblik A je L-tartaratna so, anhidrirani hemi-tartarat, nakon zagrevanja se razlaže bez topljenja na oko 209 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je manji od 0.3% na 150 °C i oblik A je neznatno higroskopan (manje od 0.5% vlažnost na 85% r.v). L-tartaratna so ima dobru rastvorljivost u vodi od 3.5 mg/mL. Pokazuje dobru rastvorljivost u acetonu, etilacetatu i drugim poznatim organskim rastvaračima kao i ograničenu rastvorljivost u alkoholu. Nakon uspostavljanja ravnoteže, oblik A se pretvara u oblik C u metanolu, zatim do hloridne soli u 0.1N HC1 i do slobodne baze u fosfatnom puferu (ph=6.8). Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.8, 11.9, 14.2, 15.8, 16.8, 20.2,
21.1, 21.7 i 25.0 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A tartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 3.
Oblik B je tartaratna so, anhidratni oblik hemi-tartarata, nakon zagrevanja se razlaže bez topljenja na oko 160 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je manji od 2.0% na 150 °C, što ukazuje na njegovu higroskopsku prirodu. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.7, 11.9, 13.7, 14.2, 15.8, 17.8, 18.8, 21.2, 21.7, 24.9, 25.9 i 27.9 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik B
tartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 3.
Oblik C je tartaratna so koja se dobij a nakon uspostavljanja ravnoteže iz oblika A u acetonu na temperaturi okoline. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje maksimum na 10.2, 11.5, 13.3,
16.1, 16.9, 17.2, 19.8 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik C tartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na na slici 3.
Oblik A u vidu mezilatne soli, nakon zagrevanja se razlaže bez topljenja na oko 192 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je manji od 0.2% na 150 °C i oblik A je neznatno higroskopan (manje od 0.35% vlažnost na 85% r.v). Mezilatna so ima odličnu rastvorljivost od 12.9 mg/mL. Pokazuje visoku rastvorljivost u metanolu i etanolu i značajnu rastvorljivost u uobičajenim organskim rastvaračima. Nakon uspostavljanja ravnoteže, oblik A se pretvara do oblika B u vodi, do hidrohloridne soli u 0.1N HC1 i do slobodne baze u fosfatnom puferu (ph=6.8). Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 4.1, 8.2, 14.5, 18.1, 18.4, 19.8, 23.5 i 24.6 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A mezilatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 4.
Oblik B u vidu mezilatne soli može da se dobije iz reakcije u etil acetatu na temperaturi okoline pri postepenom zagrevanju suspenzije do 50 °C ili iz konverzije oblika A u vodi. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.6, 11.5, 13.8, 15.1, 17.3, 18.9, 20.4, 21.7, 23.7 i 24.0 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik B mezilatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 4.
Oblik A u vidu acetatne soli, nakon zagrevanja se brzo razlaže bez topljenja na temperaturi preko 60 °C. Pokazuje rastvorljivost u vodi od približno 2 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.1, 8.2,
8.1, 12.6, 16.3, 21.8 i 23.2 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A u vidu acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 5.
Oblik SA u vidu acetatne soli je acetonski rastvor. Njegov gubitak mase (LOD) je od 13.5% na oko 140 °C. Ovaj rastvor je stabilan na temperature ispod 90 °C. Njen dijagram difrakcije x
zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.9, 8.4,
9.0, 16.5, 20.3, 22.6, 23.4 i 24.4 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik Sa acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 5.
Oblik A u vidu benzoatne soli je izolovan iz reakcije u acetonu. Ovo jedinjenje pokazuje odlično svojstvo kristalizacije i visoku temperature razlaganja preko 160 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je manji od 0.6% na 140 °C. Ovo jedinjenje ima odličnu rastvorljivost u vodi od 0.7 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 6.6, 7.9, 13.2, 16.4, 16.8, 19.1, 23.6 i 24.1 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A benzoatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 6.
Oblik Sa u vidu benzoatne soli je etanolski rastvor. Njegov gubitak mase (LOD) je od 5.2% pre razlaganja koje se odigrava na preko 110 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.2, 9.6, 11.5, 12.6, 18.5, 19.4, 23.1 i 23.4 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik Sa benzoatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propen amida što je prikazano na slici 6.
Oblik Sb u vidu benzoatne soli je 2-propanoIski rastvor. Njegov gubitak mase (LOD) je od 6.3% pre razlaganja koje se odigrava na preko 100 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.3, 11.6, 12.2, 17.9,
21.0, 23.3, 24.1 i 24.6 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik Sb benzoatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propen amida što je prikazano na slici 6.
Oblik A u vidu hemi-fumaratne soli izolovan je iz reakcije u etanolu i vodi (1:0.05), ima odlično svojstvo kristalizacije i visoku temperature razlaganja od 217 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je manji od 0.7% na 200°C. Ovo jedinjenje ima odličnu rastvorljivost u vodi od 0.4 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 11.5, 12.5, 15.8, 17.2, 18.8, 22.9, 24.5 i 25.0 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A hemi-fumaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 7.
Oblik B u vidu hemi-fumaratne soli je izolovan iz reakcije u etanolu, pokazuje dobro svojstvo kristalizacije i temperaturu razlaganja preko 160 °C. Ovo jedinjenje pokazuje dvofazni gubitak mase (LOD): oko 1.1% do 150 °C a zatim 1.7% između 150 °C i 200 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 11.6, 11.9, 12.5, 14.1, 15.8, 22.9, 24.2 i 27.9 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik B hemi-fumaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 7. Ovo jedinjenje pokazuje dvofazni gubitak mase (LOD): oko 3.5% do 75 °C a zatim 6% između 75 °C i 150 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.0, 10.1, 11.2, 15.1, 22.1 i 22.8 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik Ha hemi-fumaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 7
Oblik A u vidu hemi-malatne soli je izolovan iz reakcije u etanolu i vodi (1:0.05) ili čistom etanolu i 2-propanolu, pokazuje odlično svojstvo kristalizacije i temperaturu razlaganja od 206 °C. Njegov gubitak mase (LOD) je od 2 % do 175 °C. Ovo jedinjenje pokazuje rastvorljivost u vodi od 1.4 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.7, 12.0, 14.2, 15.9, 16.9, 20.3, 21.4 i 21.9 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 8.
Oblik SA u vidu hemi-malatne soli je dobijen iz reakcije u acetonu. Poseduje odlično svojstvo kristalizacije, a njegovo razlaganje postepeno počinje na oko 80 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi 0.6 % do 75°C . Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 6.6, 7.2, 9.4, 16.1, 18.4, 19.0, 21.9 i 22.4 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SA hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 8.
Oblik A u vidu fosfatne soli je dobijen iz reakcije u acetonu, ima odlično svojstvo kristalizacije i visoku temperaturu razlaganja 187 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi 1% do 165°C. Ovo jedinjenje poseduje rastvorljivost u vodi od približno 6 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.3, 9.4, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5, 24.3 i 26.9 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist
polimorfni oblik A fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 9.
Oblik Sa u vidu fosfatne soli je dobijen iz reakcije u etanolu, ima odlično svojstvo kristalizacija i pokazuje postepen gubitak mase pri zagrevanju. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi 6.6% do 50 °C. Ovo jedinjenje poseduje rastvorljivost u vodi od približno 6 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 8.4, 16.5, 20.2, 21.8, 23.6, 25.4 i 31.0 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SA fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 9.
Oblik SB u vidu fosfatne soli je dobijen iz reakcije u 2-propanolu, ima odlično svojstvo kristalizacije i pokazuje postepen gubitak mase pri zagrevanju. Njegov gubitak mase (LOD) je oko 7% do 150 °C. Ovo jedinjenje poseduje rastvorljivost u vodi od približno 6 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 6.2, 7.5, 8.2, 17.9, 22.1, 22.6, 23.7 i 25.5 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SB fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metiI-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 9.
Oblik Ha u vidu fosfatne soli, hidrat, je dobijen iz reakcije u etanolu i vodi (1:0.05), ima odlično svojstvo kristalizacije i visoku temperaturu razlaganja na oko 180 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi 7% do 150 °C . Ovo jedinjenje poseduje rastvorljivost u vodi od približno 6 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.4, 7.6, 8.3, 16.2, 17.4, 18.1 i 24.4 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik HA fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 9.
Oblik A u vidu propionatne soli je izolovan iz reakcije u acetonu, ima odlično svojsvo kristalizacije a njegova temperatura razlaganja je oko 99 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi oko 7% do 140 °C. Ovo jedinjenje poseduje rastvorljivost u vodi od približno 4 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.0, 8.2, 9.5, 12.6, 14.1, 14.5, 18.4, 22.0, 23.9 i 25.5 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metiI-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 10.
Oblik Sa u vidu propionatne soli je izolovan iz reakcije u 2-propanolu i predstavlja 2-propionatni rastvor koji ima odlično svojstvo kristalizacije. Ovo jedinjenje pokazuje postepen gubitak mase prilikom zagrevanja od oko 15 % do temperature od 140 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.0,
8.1, 8.7, 11.2, 12.0, 12.5, 16.1, 19.8 i 22.3 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik Sa propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metiljfenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 10.
Oblik A u vidu sulfatne soli je izolovan iz reakcije u etil acetatu kao žuti higroskopski rastvor. Ovo jedinjenje poseduje slabo svojstvo kristalizacije i visoku temperaturu razlaganja oko 160 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi oko 7% do 150 °C. Ovo jedinjenje je uočljivo higroskopsko u uslovima temperature okoline. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 8.9, 10.2, 13.4, 16.1, 18.5, 22.0,
22.7 i 23.4 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 11.
Oblik Sa u vidu sulfatne soli je izolovan iz reakcije u 2-propanolu i predstavlja 2-propionatni rastvor koji ima odlično svojstvo kristalizacije i visoku temperaturu razlaganja oko 162 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi oko 9-12 % do 150 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 4.6, 9.1, 13.7, 15.2, 18.4, 20.2, 22.5 i 22.9 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SA sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ije što je prikazano na slici 11.
Oblik A u vidu hemi-sukcinatne soli je izolovan iz reakcije u etanolu i vodi (1:0.05) ili čistom metanolu, poseduje odlično svojstvo kristalizacije i veoma visoku temperaturu razlaganja oko 204 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi oko 1.1% do 200 °C. Ovo jedinjenje poseduje rastvorljivost u vodi od približno 0.4 mg/mL. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 11.6, 12.5, 15.6, 17.3, 18.8, 23.1 i
24.7 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-Metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 12.
Oblik B u vidu hemi-sukcinatne soli je izolovan iz reakcije u acetonu ili etil acetatu, ima dobro svojstvo kristalizacije i visoku temperaturu razlaganja preko 150 °C. Ovo jedinjenje pokazuje dvofazni gubitak mase (LOD): oko 1.5% do 125 °C i drugi 1.3-2.9% do 150 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.2, 7.7, 9.7, 11.5, 13.1, 15.1, 16.1 i 19.1 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik B hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 12.
Oblik SA u vidu hemi-sukcinatne soli je izolovan iz reakcije u 2-propanolu i predstavlja 2-propionatni rastvor koji ima dobro svojstvo kristalizacije i visoku temperaturu razlaganja oko 150 °C. Ovo jedinjenje pokazuje dvofazni gubitak mase (LOD): oko 3% do 70 °C i drugi 4.6 % do 140 °C. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.0, 10.2, 10.6, 11.1, 18.1 i 19.9 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SA hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 12.
Oblik HA, monohidrat hemi-sukcinatne soli je izolovan iz reakcije u 2-propanolu i vodi (1:0.05), poseduje odlično svojstvo kristalizacije i visoku temperaturu razlaganja oko 180 °C. Njegov gubitak mase (LOD) iznosi oko 4.6 % do 160 °C, što se odnosi na monohidratni oblik. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 7.5, 11.6, 12.5, 14.1, 17.4, 23.0, 24.3 i 28.4 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik HA hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 12.
Oblik A u vidu DL-laktatne soli (anhidrovana DL-laktatna so) topi se i razlaže na oko 183186 °C, neznatno je higroskopna so a njen gubitak mase (LOD) je 0.2% do 120 °C. Oblik A je stabilniji nego drugi oblici DL-laktatne soli u vodi kao i u većini organskih rastvarača. U najvećem broju slučajeva, oblik A se ne pretvara u bilo koji drugi oblik, mada nakon uspostavljanja ravnoteže na pH 1 i 2, formira se hloridna so na 0 °C i 10 °C a u mešavini acetona i vode, zapaža sa oblik A se oblikom HA. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 31.5, 25.3, 27.4 i 30.0 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik A DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]aminojmetil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 13A.
Oblik Ha u vidu DL-laktatne soli (monohidrat DL-laktatne soli) topi se i razlaže se na oko 120 °C, neznatno je higroskopsna. Njegov gubitak mase (LOD) je 0.4% do 110 °C, 3.0 % do 130 °C, 4.4% do 155 °C (sa razlaganjem). U najvećem broju slučajeva, oblik HA se sporo pretvara u oblik A, mada nakon uspostavljanja ravnoteže na pH 1 i 2, formira se hloridna so. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 5.8, 8.5, 9.0, 11.7, 13.7, 14.5, 15.1, 17.1, 17.4, 17.7, 18.5, 20.5 i 21.2 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik HADL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazanoe na slici 13B.
Nakon uspostavljanja ravnoteža u metanolu, oblik HA u vidu DL-laktatne soli se pretvara u oblik SA koji je monometanolski rastvor DL-laktatne soli. Oblik SA se topi i razlaže na oko 123 °C. Njen gubitak mase (LOD) je 5.9 % do 140 °C (sa razgradnjom). Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.9, 17.2, 17,7, 18.1, 19.5, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.6, 24.6 i 26.1 (20 stepeni). Najbolje izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SA DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida što je prikazano na slici 13C.
Naročito poželjno izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SA L-(+)-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, još poželjnije se odnosi na laktatnu so u vidu anhidrovane L-(+)-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Dijagram difrakcije x zraka “XRPD” za L-(+)-laktatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propen-amida prikazan je na slici 13 D. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimume odabrane od 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 i 29.9 (20 stepeni). Proces topljenja i razlaganja anhidrovanog oblika L-(+)-laktatne soli N-hidroksi-3 - [4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3 -il)etil] amino] metil] fenil] -2E-2-propenamida zajedno se odigravaju na oko 184.7 °C.
Naročito poželjno izvođenje se odnosi na čist polimorfni oblik SA D-(-)-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida i još poželjnije na laktatnu so u vidu anhidrovane D-(-)-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Dijagram difrakcije x zraka “XRPD” za D-(-)-laktatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
prikazan je na slici 13E. Njen dijagram difrakcije x zraka pokazuje najmanje dva, bolje najmanje četri a najbolje sve maksimuma odabrane od 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 i 25.2 (20 stepeni). Proces topljenja i razlaganja anhidrovanog oblika D-(-)-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se zajedno odigravaju na oko 184.1 °C.
Različite metode se mogu koristiti kako bi se dobili polomorfni oblici bilo kao slobodne baze ili pomenute soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Takve metode su opisane u prikazanim primerima.
Drugo izvođenje datog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koje se sastoji od:
a) terapeutski efikasne količine čistog kristalnog oblika N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze ili soli prema jednom od ranijih izvođenja datog pronalaska i
b) barem jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, diluenta, sredstva ili ekscipijenta.
Zapaženo je da više od 50 %, bolje najmanje 70%, još bolje najmanje 80% i najbolje najmanje 90 % kristalnih oblik jednog od oblika jedinjenja prema datom pronalasku.
“Terapeutski efikasna količina” odnosi se na količinu polimorfnog oblik koja je nakon primene dovoljno efikasna za lečenje bolesnih stanja koja reaguju na inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze. Količina datog jedinjenja u pronalasku koja će biti terapeutski efikasna veoma zavisi od same bolesti i njene ozbiljnosti, samog pacijenta itd., tako da se njena količina rutinski određuje od strane stručnog lica.
Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, sredstvo ili ekscipijenta sigurno može da se izdvoji od strane stručnog lica i moći će mu se identifikovati željeni način primene. Primeri koji su ilustrovani ovde a odnose se na odgovarajući način primene uključuju oralni, nazalni, parentalni, lokalni, transdermalni i rektalni. Farmaceutske kompozicije datog pronalaska mogu da se primene u bilo kom farmaceutskom obliku prepoznatom kao odgovarajuće od strane stručnjog lica. Odgovarajući farmaceutski oblici uključuju čvrste, polučvrste, tečne ili liofilizirane formulacije, kao što su tabele, praškovi, kapsule, supozitorije, suspenzije, lipozomi i aerosoli.
Ipak drugo izvođenje datog pronalaska se odnosi na postupak lečenja bolesti koje reaguju na inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze i obuhvataju fazu primene kod subjekta koja zahteva takvo Iečenje terapeutski efikasnom količinom čistog kristalnog oblik N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema jednom od ranijih izvođenja datog pronalaska. Zapaženo je javljanje više od 50 %, bolje najmanje 70%, još bolje najmanje 80% i najbolje najmanje 90 % kristalnih oblika jednog od oblik jedinjenja prema pronalasku. Kao što je napomenjeno u ranijem tekstu, ilustrativni načini primene uključuju oralni, nazalni, parentalni, lokalni, transdermalni i rektalni. Primena kristalnog oblik može da bude izvršena bilo primenom farmaceutske kompozicije prema pronalasku ili putem drugih efikasnih načina.
Specifična izvođenja pronalaska će biti prikazana u sledećim primerima. Pojmovi koji se odnose na svojstvo kristalizacije tj.“odlično” se odnosi na jedinjenje čiji dijagram difrakcije XRPD pokazuje glavne pikove koji su oštri i imaju vrednost preko 70 izmerenih događaja; “dobro” se odnosi na jedinjenje čiji dijagram difrakcije XRPD pokazuje glavne pikove koji su oštri i imaju vrednost od 30-70 izmerenih događaja; i “siromašna” se odnosi na jedinjenje čiji dijagram difrakcije XRPD ima glavne vrhove koji su široki i imaju vrednost ispod 30 izmerenih događaja.. Takođe LOD se odnosi na gubitak mase koji je određen između temperature okoline i temperature razlaganja. Kasnije je LOD utvrđen na početku prvog izvođenja termogravimetrijskom krivom prema, temperaturi. Ovo nije pravi početak sve dok gubitak mase ne dostigne istu brzinu za sve soli. Dakle, aktuelna temperatura razlaganja može da bude niža nego što je ustanovljeno. Formiranje soli, stehiometrijski i prisustvo ili odsustvo rastvarača je potvrđeno posmatranjem 1H-NMR hemiskih promena činioca koji učestvuju u formiranju soli i rastvarača u reakciji (tablice sadrže jednu karakterističnu hemijsku promenu za činioce koji učestvuju u formiranju soli ili rastvarači). Sadržaj vode ne može da se dobije iz podataka dobijenih NMR tahnikom, zato što su pikovi za vodu široki. Izvršena protonizacija slobodnih baza je procenjena hemijskom promenom benzil (Hbz) protona. Nadalje, soli datog pronalaska se talože kao slobodno plivajući praškaste supstance (FFP), lepljivi amorfni materijali (SAM) (koji imaju gumastu konzistenciju koja teži da stvara aglomerate i formira jedinstvenu sferičnu masu ili se lepi po zidovima reaktivnog suda) ili amorfni gelovi (AG). Konačno, „-“označava da merenje nije ni izvršeno.
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-meul-lH'indol-3-il)etiI]aminojmetil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 1. Zatim je stehiometrijska količina sirćetne kiseline đodata suspenziji. Nakon toga se mešavina meša bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom fdtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR.
Tabela 1
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so u acetonu, koja se ima izrazito dobro svojstvo kristalizacije sa međusobnim odnosom N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-Il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema acetatu 1:1, a identifikovana je kao stehicmetrijski acetonski rastvor SA.Takođe, pri ovoj reakciji može da se formira na 60 °C, so u izopropil alkoholu i etil acetatu, i ta nerastvorena acetatna so ima isto svojstvo kristalizacije (oblik A). Prateći gubitak mase koji nastaje pri temperature preko 105°C, uslovljen je bilo gubitkom vode ili gubitkom sirćetne kiseline ili i jednog i drugog.
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]feml]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 2. Zatim je stehiometrijska količina benzoeve kiseline dodata suspenziji. Nakon toga se mešavina mesa bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste Čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 'll-NMR,
Tabela 2
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so samo u etanolu ili u etanolu i vodi tj. nastaje ctanolski rastvor Sa- Tehnikom NMR određene su stehiometrijske količine protonske baze:benzoata:etanola u odnosu 1:1:0.5 lsparavanje rastvarača i proces razlaganja su događaji koji se odigravaju skoro istovremeno pri brzini zagrevanja od 10 °C/min pri čemu se sadržaj etanola se ne može odredi odmah na početku. Najpre se sadržaj etanola može odrediti držanjem na temperature od 120 °C u toku 10 minuta. Gubitak mase (LOD) od 5.2% odgovara količini od 0.5
mola etanola po jedinici formule. Izopropil alkohol sam ili sa vodom daje izopropanolski (IPA) rastvor Sb. Tehnikom NMR određene su stehiometrijske količine protonske baze:benzoata u odnosu 1:1 Isparavanje rastvarača i proces razlaganja su događaji koji se odigravaju skoro istovremeno pri brzini zagrevanja od 10 °C/min pri čemu se sadržaj izopropanola se ne može odredi odmah na početku. Najpre se sadržaj izopropanola može odrediti držanjem na temperature od 120 °C u toku 10 minuta. Gubitak mase (LOD) od 6.3 % odgovara količini od 0.5 mola IPA po jedinici formule. Ako pogledamo sadržaj rastvarača kao i dijagrame difrakcije x zraka tj. XRPD, dva rastvora SA i Sb pojavljuju se izostrukturalno. Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje benzoatna so u acetonu, koja ne sadrži ni rastvarač ni vodu tj. nastaje so sa stehiometrijskom odnosom 1:1 koja ispoljava odlično svojstvo kristalizacije kao i visoku temperaturu razlaganja (oblik A).
PRIMER 3
Formiranje hemi-fumaratne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]rnetil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspenđovano u količini od itnL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 3. Zatim je stehiometrijska količina fumarne kiseline dodata suspenziji. Nakon toga se mešavina mesa bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Tabela 3
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje na temperaturi okoline, fumaratna so u izopropil alkoholu i acetonu u stehiometrijskom odnosu 2:1 (protonska baza:fumarat), tj. hemi-fumaratna so. Iako ova jedinjenja ne prestavljaju rastvore, ona imaju slabo svojstvo kristalizacije kao i nisku temperaturu razlaganja. Gubitak mase (LOD) za so u izopropil alkoholu na temperaturi okoline se objašnjava sa gubitkom vode (najpre oblik HA). Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje na temperature okoline ili na 60°C, fumaratna so u elanolu, etanolu i vodi ili izopropil alkoholu i vodi u stehiometrijskom odnosu 2:1 (protonska baza:fumarat), tj. hemi-fumaratna so. U reakciji formiranja soli u etanolu i vodi ili izopropil alkoholu i vodi (1:0.05), nastaje identičan dijagram difrakcije x zraka tj. XRPD (anhidrovani oblik A). XRPD dijagram soli formirane u etanolu na temperaturi okoline, iako sličan ipak pokazuje male razlike tj. predstavlja jedinstven, hemi-fumaratni polimorf (oblik B) koji je slične strueture sa ostalim gore navedenim oblicima.
PRIMER 4
Formiranje maleatne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indo!-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspenđovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 4. Zatim je stehiometrijska količina maleinske kiseline dodata suspenziji. Nakon toga se mešavina meša bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR.
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so na 60 °C, u izopropil alkoholu i u acetonu, koja se ima izrazito dobro svojstvo kristalizacije i kao anhiđrovano jedinjenje se razlaže na temperaturi preko ~ 180 °C. Maleinska kiselina je jedina đikarbonska kiselina koja daje so sa N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-inđol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenarmdom u odnosu 1:1. H-NMR dijagram ovog jedinjenja pokazuje rezonancu na 6.01 ppm, što odgovara dvema olefinskim protonima i rezonancu na 10.79 ppm zahvaljujući jednoj neprotonizovanoj karbonskoj kiselini. Maleinska kiselina formira so sa visokim sadržajem vode koja se gubi pri blagom zagrevanju. Najčešće u reakciji formiranja soli, nastaje (na sobnoj temperaturi od 4 °C), u etanolu hidrat (oblik HA).
PRIMER 5
Formiranje licmi-maleatne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metiI-lH-inđol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 5. Zatim je stehiometrijska količina maleinske kiseline dodata suspenziji. Nakon toga se mešavina meša bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR.
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so, u etanolu i vodi ili u etanolu i izopropil alkoholu tj. nastaje anhidrovana hemi-maleatna so koja ima isto svojstva kristalizacije. Razlike u LOD-u između jedinjenja naslalog u etanolu i vodi (1:0.05) i onog nastalog u etanolu može da se objaasni različitim količinama amorfnog u ova dva uzorka. U reakciji formiranja soli, nastaje hemi-maleatna so u acetonu i ona pokazuje kontinuirani gubitak mase na temperaturi preko ~ 95 °C. To je so u rastvoru acetona (oblik SA). lsparavanje rastvarača i proces razlaganja su događaji koji se odigravaju skoro istovremeno.
PRIMER 6
Formiranje mezilatne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metiI]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 6. Zatim je stehiometrijska količina metan sulfokiseline đodata suspenziji. Nakon toga se mešavina mesa bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Tabela 6
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so nakon mešanja na sobnoj temperaturi, u etil acetatu u vidu žutog praška. Ova so (oblik A) poseduje svojstvo kristalizacije, pokazuje dvofazni gubitak mase a tehnikom NMR je prikazano da ne sadrži nijedan rastvarao da ima više od jednog molekula metansulfonata (mezilata). Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so nakon zagrevanja na 60 °C, u acetonu u vidu belog praška. Ova so poseduje odlično svojstvo kristalizacije ali može da se pojavi u više od jednog polimorfnog oblik (oblici A i B). Tehnika NMR pokazuje da ovo jedinjenje ne sadrži rastvarao a sadrži više od jednog molekula metansulfonata. Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so najpre na temperaturi okoline, u etil acetatu u vidu žućkaste praskaste supstance, koja se zatim zagreva na temperaturu od 50 °C, pri čemu se izdvaja nov oblik B što je i prikazano na slici 4.
PRIMER 7
Formiranje fosfatne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lFI-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarana navedenog u tabeli 7. Zatim ;e stehiometrijska količina fosforne kiseline dodala suspenziji. Nakon toga se mešavina meša bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Tabela 7
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so, u etanolu i izopropil alkoholu u vidu etanolskog i izopropil hemi-rastvora (oblici Sa i Sb ). Tehnikom NMR se kod rastvora u etanolu i vodi detektuje samo etanol u tragovima uprkos velikoj vrednosti gubitaka mase (LOD)-a. Nakon pažljivog zagrevanja i pod vakumom, kod jedinjenja (oblik Ha) bilo daje higroskopsko ili u vidu hidrata, nastaje gubitak vode (tehnikom TGA meren je gubitak vode koji se kompletno završava na ~ 60 °C brzinom zagrevanja 10 °C/min). Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so, u acetonu i etil acetatu tj. nastaje ista kristalna i anliidratna fosfatna so (oblik A). Najčešće se ova so javlja u stehiometrijskom odnosu 1:1 i pokazuje visoku temperaturu razlaganja.
PRIMER 8
Formiranje propionatne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etiI]amino]metil]fenil]-2E-2-propenanuda, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 8. Zatim je stehiometrijska količina propionske kiseline đodata suspenziji. Nakon toga se mešavina meša bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane vehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so, u etanolu u vidu nereaktivne slobodne baze (najčešće oblik Ha). Izopropil alkohol daje IPA rastvor propionatne soli (oblik Sa). Tehnikom NMR se određuje sadržaj IPA od ~0.5. Ova so pokazuje gubitak mase od 15% što odgovara gubitku IPA plus neidentifikovanoj komponenti. Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so, u acetonu i etil aeetatu tj. nastaje ista kristalna i nerastvorena so (oblik A). Gubitak mase od 6.3-7%, počinje na temperaturi -100 °C i uslovljen je gubitkom vode, propionske kiseline ili drugih produkata razlaganja. Nakon završetka procesa gubitka mase (-140 °C), so je razložena.U slučaju da je jedinjenje rastvoreno u DMSO, tehnikom NMR možemo detektovati slobodnu propionsku kiselinu i propional u tragovima.
PRIMER 9
Formiranje sulfatne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]arnino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 9. Zatim je stehiometrijska količina sumporne kiseline dodata suspenziji. Nakon toga se mešavina meša bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so, u izopropil alkoholu u vidu bele kristalne soli. Ona je identifikovana kao izopropanolski rastvor (oblik Sa), koji sadrži 1.5 mol IPA po jedinici formule. U sličaju daje so rastvorena u DMSO. 0.5 mol IPA je protonisano. Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so, u etil acetatu u vidu žutog higroskopskog praška (oblik A). U toku procesa filtracije, ovo jedinjcnje absorbuje vlagu i zahvaljujući ovom efektu se pripisuje njeno slabo svojstvo kristalizacije.
PRIMER 10
Formiranje hemi-sukcinatne soli
Oko 40-50 mg N-bidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspcndovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 10. Žalim je stehiometrijska količina ćiiibarne kiseline dodata suspenziji. Nakon toga se mešavina meša bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri Čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4 °C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Tabela 10
Četri jasno različite hemi-sukcinatne soli su izolovane: monohidrat (oblik A) (etanol na temperature okoline), hemi-rastvor u izopropanolu (oblik Sa) (izopropil alkohol) i dva neraslvoma oblika A i B. Oblik A pokazuje bolje svojstvo kristalizacije, minimalni gubitak mase do temperature od 200 °C i višlju temperaturu razlaganja. Takode, je prikazano da se sinteza jedinjenja može ponoviti, što je i demonstrirano u reakciji sa etanolom i etanolom i vodom na 60 °C.
PRIMER 11
Formiranje hemi-L-tartaratne soli
Oko 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-inđol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidratne slobodne baze, je suspendovano u količini od lmL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 11. Zatim je stehiometrijska količina vinske kiseline dodata suspenziji. Nakon toga se mešavina mesa bilo na 60°C ili na temperaturi okoline (pri čemu se formira bistar rastvor, a mešanje nastavljamo na 4°C). Čvrste čestice su sakupljene procesom filtracije pa analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Tabela 11
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so u vidu slobodne baze u reakciji sa vinskom kiselinom a proces zagrevanja se sprovodi na povišenoj tempraturi. Nastaje anhidrovana so koja pokazuje dobro svojstvo kristalizacije i koja se razlaže na temperature preko 200 °C tj. nastaje so u vidu hemi-tartarata (oblik A). Oblik B je izolovan jedanput u izopropil alkoholu i vodi na 60 °C i mada pokazuje veoma sličnu strukturu sa oblikom A, uočene su značajne razlike na dijagramu difrakcije x zraka tj. XRPD dijagramu.
PR1MER 12
Pripremanje hcmi-L-tartaratne soli
3.6 g (10 mmol) slobodne baze u vidu monohidrata (N-hidroksj-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]aminojmetil]fenil]-2E-2-propenamiđa) i 50 mL apsolutnog etanola je stavljeno u trogrh od 250 mL sa magnetnom mešalicom i dodatnim levkom, Zatim se ova mešavina zagreva na 60 °C pa se vrućoj suspenziji dodaje u kapima 0.83 g (5.5 mmol, 10% viška) L-vinske kiseline rastvorena u 15 mL apsolutnog etanola, Najprc, se formiraju veliki žuti aglomerati koji sprečavaju dalje mešanje da bi posle izvesnog vremena ćelu mešavinu prekrila slobodno plutajuća supstanca u vidu žutog praška koji se lako meša. Zatim se mešanje nastavlja na 60 °C tokom 2 sata. Nakon toga se potepeno hladi na sobnoj temperaturi da bi se na kraju stavila oko 30 minuta u ledeno kupatilo. Procesom filtracije ponovo nastaje žuti prašak kojeg jedanput isperemo hladnim apsolutnim alkoholom (10 mL). Na kraju se filtrat suši preko noći pod vakumom do prinosa od 4.1 g L-tartaratne (hemi-tartaratne) soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida (96.6 %).
PRIMER 13
Formiranjed mezilatne soli
3.6 g (10 mmol) slobodne baze u vidu monohidrata (N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) i 75 mL etil acetata se stavlja u trogrli balon od 250 mL sa magnetnom mešalicom i dodatnim levkom. Formiranoj suspenziji se dodaje u kapima 0.65 mL (10 mmol) metan sulfokiseline rastvorene u 20 mL etil acetata, pri čemu nastaje slobodno plutajući žuti prašak. Zatim se mešavina zagreva na 50 °C pa se drži tokom noći kako bi se žuti prašak pretvorio u čvrste bele čestice. Nakon toga suspenzija se hladi na sobnoj temperaturi i procesom filtracije ponovo nastaje bela čvrsta supstanca. Ona se ispira jedanput hladnim etil acetatom (15 mL) pa suši tokom noći pod vakumom do prinosa od 4.38g mezilatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (98.3 %).
Zapaženo je da početno formirani žuti prašak nastaje u obliku mezilatne soli koja sadrži više nego ekvimolarnu količinu metan sulfokiseline. Ova čvrsta supstanca je veoma higroskopska. Nakon laganog zagrevanja na temperaturi od 40 °C ili 50 °C tokom 2-4 časa, žuti prašak se pretvara u belu kristalnu čvrstu supstancu koja sadrži ekvimolarnu količinu metan sulfokiseline. Ova so nije higroskopska. Preporučuje se da najpre dodajemo metan sulfokiselinu na temperaturi okoline pa nakon toga na višljoj temperaturi. Naime, zapaženo je da dodatak ove kiseline na višljoj temperaturi dovodi do trenutnog taloženja soli u vidu mekane materije gumaste konzistencije.
PRIMER 14 Formiranje maleatne soli
3.67 g (10 mmol) slobodne baze u vidu monohidrata (N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) i 75 mL acetona se stavlja u trogrli balon od 250 mL sa magnetnom mešalicom i dodatnim levkom. Zatim je mešavina zagrevana do 45 °C i tokom tog vremena čvrsta supstanca se pretvara u beli slobodno plutajući prašak. Onda se mešavina hladi na sobnoj temperature pa stavlja oko 30 minuta u ledeno kupatilo. Procesom filtracije nastaje bela čvrsta supstanca koju isperemo jedanput hladnim acetonom (15 mL) i sušimo tokom noći pod vakumom do prinosa od 4.21g maleatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (90.5 %).
Zapaženo je daje najbolji rastvor za sintezu 2-propanol. Ipak tokom procesa optimizacije može da se iz 2-propanola izoluje i drugi polimorf u vidu žutog praška sa niskom temperaturom razlaganja (118.9 °C).
PRIMER 15
Formiranje anhidrovane DL- soli mlečne kiseline
DL-mlečna kiselina (4.0 g, 85 % vodeni rastvor, što odgovara 3.4 g čistoj DL-mlečnoj kiselini) je razblažena sa vodom (27.2 g) pa zatim zagrevan na 90 °C (unutrašnja temperatura) u toku 15 sati. Zatim se rastvor hladi na sobnoj temperaturi kako bi se mogao dalje koristiti.
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, kao slobodna baza u obliku Ha (10.0g) je smešten u četvorogrli reakcioni balon sa magnetnom mešalicom. Zatim mu je dodata demineralizovana voda (110.5g). Suspenzija se dalje zagreva do temperature od 65 °C (unutrašnja temperatura) u toku 30 minuta. Onda joj se dodaje rastvor DL-mlečna kiselina tokom 30 minuta na temperaturi od 65 °C. Tokom dodavanja rastvora mlečne kiseline suspenzija se pretvara u rastvor. Na kraju se dodati levak ispere demineralizovanom vodom (9.1 g) a mešanje rastvora nastavlja sledećih 30 minuta na 65 °C. Nakon toga rastvor hladimo do temperature od 45 °C (unutrašnja temperatura) na kojoj se formiraju kristali (10 mg DL-laktat monohidrata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida). Suspenzija se dalje hladi do 33 °C na kojoj je I nastavljeno mešanje tokom narednih 20 sati. Zatim se suspenzija ponovo zagreva na 65 °C, meša 1 sat na ovoj temperature pa hladi do 33 °C tokom 1 sata. Konačno nakon mešanja tokom 3 sata na 33 °C, procesom filtracije se izoluje jedinjenje a filtrat ispira demineralizovanom vodom (2x20g). Vlažan filtrat se suši pod vakumom na 50 °C pri čemu se dobija kristalni anhidrovan oblik DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Tehnikama HPLC i 1H-NMR detektuje se identično jedinjenje kao što je monohidratna so (oblik HA) a jedina razlika na 1H-NMR dijagramu čine signali koji potiču od prisustva vode. Tehnikon XRPD detektuje se anhidratni oblik.
Pri odvijanju drugih eksperimentalnih reakcija formiranju soli koje se izvode prema proceduri opisanoj gore u tekstu, nastaje rastvor koji se filtrira na 65 °C pre nego što se ohladi na 45 °C i kristalizuje. U svim ovim slučajevima, formira se oblik A (anhidratni oblik) kao krajni proizvod.
PRIMER 16
Formiranje anhidrovane DL-laktatne soli
DL-mlečna kiselina (2.0 g, 85 % vodeni rastvor, što odgovara 1.7 g čistoj DL-mlečnoj kiselini) je razblažena sa vodom (13.6 g) i taj rastvor se zagreva tokom 15 sati na 90 °C (unutrašnja temperatura). Zatim se rastvor hladi na sobnoj temperaturi kako bi se dalje koristio.
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid kao slobodna baza u obliku Ha (5.0g) je smešten u četvorogrli reakcioni balon sa mehaničkom mešalicom. Zatim je dodata demineralizovana voda (54.85 g) pa je suspenzija zagrevana do 48 °C (unutrašnja temperatura) u toku 30 minuta. Rastvor DL-mlečna kiselina se dodaje ovoj suspenziji tokom 30 minuta na 48 °C. Zatim su dodati kristali (kao suspenzija N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida DL-laktatne soli, anhidratni oblik A u 0.25 g vode) i mešanje se kontinuirano nastavlja u toku sledeća 2 sata na 48 °C. Temperatura raste tokom 30 minuta na 65 °C (unutrašnja temperatura), pa se mešanje suspenzije nastavlja sledećih 2.5 sata na ovoj temperaturi. Nakon toga se temperatura spušta na 48 °C u toku 2 sata a mešanje se kontinuirano nastavlja na ovoj temperaturi sledećih 22 sata. Procesom filtracije se izoluje krajni proizvod a filtrat se ispere demineralizovanom vodom (2x1 Og). Vlažan filtrat se suši pod vakumom na 50 °C kako bi se dobio kristalni anhidrovan oblik DL-laktatne soli (oblik A) N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.Ovo jedinjenje ima tačku topljenja i razlaganja koje se istovremeno odvijaju na 183.3 °C.
PRIMER 17
Pretvaranje monohidrata DL-laktatne soli u anhidrat DL-laktatne soli
DL-mlečna kiselina (0.59 g, 85 % vodeni rastvor, što odgovara 0.5 g čistoj DL-mlečnoj kiselini) je razblažena sa vodom (4.1 g) i rastvor se zagreva na 90 °C (unutrašnja temperatura) u toku 15 sati. Zatim se rastvor ohladi do sobne temperature kako bi se mogao koristiti. lOg monohidrata DL-laktatne N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid soli u obliku Ha je smešteno u četvorogrli reakcioni balon. Dodavanje vode (110.9g) sledi pre dodavanja rastvora mlečne kiseline. Zatim se suspenzija zagreva do 82 °C (unutrašnja temperatura) kako bi se dobio rastvor. Rastvor se dalje meša 15 minuta na 82 °C a
nakon toga u vrućem stanju filtrira u drugi reakcioni balon kako bi dobili čist rastvor. Zatim temperatura opada na 50 °C i kristali se dodaju (kao suspenzija od lOmg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida DL-laktatne soli, anhidrovanog oblika, u 0.5g vode). Zatim temperatura dalje pada na 33 °C a mešanje se kontinuirano nastavlja sledećih 19 sati na ovoj temperaturi. Formirana suspenzija se ponovo zagreva na 65 °C unutar 1 sata. Nakon mešanja sledećih 3 sata na 33 °C, procesom filtracije se izoluje konačni proizvod a filtrat ispira vodom (50g). Vlažan filtrat se suši pod vakumom na 50 °C kako bi se dobio anhidrovan oblik DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida (oblik A).
PRIMER 18
Formiranje anhidrata DL-laktatne soli
DL-mlečna kiselina (8.0g, 85% vodeni rastvor, što odgovara 6.8g čistoj DL-mlečnoj kiselini) je razblažena sa vodom (54.4g) i rastvor se zagreva na 90°C (unutrašnja temperatura) u toku 15 sati. Zatim se rastvor ohladi do sobne temperature kako bi se dalje koristio.
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid kao slobodna baza u obliku Ha (20g) se smešta u stakleni reakcioni sud od 1L pa mu je dodat etanol/voda (209.4g u masenom odnosu mešavine 1:1). Suspenzija u vidu svetio žutog praška se zagreva na 60 °C (unutrašnja temperatura) unutar 30 minuta pa joj se na ovoj temperaturi dodaje rastvor mlečne kiseline tokom 30 minuta. Dodati levak se ispira vodom (10g). Zatim je rastvor ohlađen na 38 °C u toku 2 sata pa su mu na ovoj temperaturi dodati kristali (20mg DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, anhidrovanog oblik). Mešanje je nastavljeno sledećih 2 sata na 38 °C a zatim je mešavina ohlađena na 25 °C tokom 6 sati. Onda se pristupa kontinuiranom hlađenju sa 25 °C na 10 °C unutar 5 sati, sa 10 °C na 5 °C unutar 4 sata i sa 5 °C na 2 °C unutar 1 sata. Suspenzija se meša sledećih 2 sata na 2 °C da bi se ne kraju procesom filtracijom izolovao konačni proizvod. Vlažan filtrat je ispran vodom (2x30g) a zatim osušen pod vakumom na 45 °C kako bi se dobio kristalna anhidrovana DL-laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (oblik A).
PRIMER 19
Formiranje monohidrata DL-laktatne soli
3.67g (10 mmol) slobodne baze oblika Ha (N-hidroksi-3-[4-([[2-(2'metil-lH-mđoL3-ir)etil]amino]meti)]fenil]-2E-2-propenamid) i 75 mL acetona je smešteno u trogrli balon od 250 mL sa magnetnom mešalicom i dodatnim levkom. Ovoj suspenziji je dodat u kapima 10 mL IM mlečne kiseline u vodi (10 mmol) rastvorene u 20 mL acetona, pri čemu nastaje čist rastvor. Mešanje je kontinuirano nastavljeno na temperaturi okoline i nakon oko 1 sata i staložena je čvrsta bela supstanca. Mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu i mešana tokom sledcćih sati. Procesom filtracije je nastala čvrsta bela supstanca a filtrat se jedanput ispere hladnim acetonom (15mL).Ovo jedinjenje je postepeno sušeno pod vakumom do prinosa od 4.94g monohidrata DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (86.2%).
PRIMER 20
Formiranje monohidrata DL-laktatne soli
Oko 40-50 mg N~hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]feml]-2E-2-propenamida, slobodne baze, u obliku HA je suspendovano u količini od 1 mL bilo kog rastvarača navedenog u tabeli 12. Zatim je stehiometrijska količina mlečne kiseline postepeno dodata suspenziji. Nakon toga mešanje se nastavlja na temperaturi okoline pri čemu se formira bistar rastvor, pri čemu kontinuirano nastavljamo mešanje na temperaturi od 4 °C. Procesom filtracije nastaju čvrste čestice koje su dalje analizirane tehnikama XRPD, TGA a u nekim slučajevima i 1H-NMR
Tabela 12
Pri odvijanju reakcije formiranja soli, nastaje so na 4 °C u stehiometrijskom odnosu (1:1), u izopropil alkoholu i acetonu u vidu monohidrata. So ima svojstvo kristalizacije a proces dehidratacije započinje na temperaturi preko 77 °C a proces razlaganja na tamperaturi preko 150 °C.
PRIMER 21
Formiranje anhidrovanog obliak L-(+)-laktatne soli
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid kao slobodna baza (20.Og) je tretiran sa L-(+)-mlečnom kiselinom (6.8g), prema proceduri opisanoj u primeru 19, kako bi dobili kristalni N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid u vidu anhidrovanog oblik L-(+)-laktatne soli. Tačka topljenja i razlaganja se zajedno odigravaju na temperaturi od 184.7 °C. Dijagram diffakcije x zraka tj.XRPD dijagram prikazan je na slici 13D (20=9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2,21.6, 25.2, 29.9).
PRIMER 22
Formiranje anhidrovanog oblik D-(-)-laktatne soli
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid kao slobodna baza (20.0g) je tretiran sa D-(-)-mlečnom kiselinom (6.8g), prema proceduri opisanoj u primeru 19, pri čemu se dobija kristalni N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid u anhidrovanom obliku D-(-)-laktatne soli. Tačka topljenja i razlaganja se istovremeno odigravaju na temperaturi od 184.1 °C. Dijagram difrakcije x zraka tj. XRPD dijagram prikazanje na slici 13E (20 = 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2).
Izotermi sorpcije-dcsorpcije su detektovani tehnikom VTI balansa vlažnosti. Soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida su najpre podvrgnute fazi sušenja (25 °C, rel.vlažnost ispod 2 %, 2 sata) a zatim fazi sorpcija-desorpcija-sorpcija, pri čemu se svaka RV % faza odigrava 3 sata. Slobodna baza se drži ispod 2 % r.v nekoliko sati iako je posle faze sušenja izvršen proces kompletne dehidratacijc. Samo su podaci iz
ciklusa prve sorpcije dati u gornjoj tabeli dok su u većini slučajeva druga dva ciklusa sorpcije veoma slična.
Dati pronalazak je opisan sa preporukama specifičnim za samo izvođenje dok pojava promena, varijacija i modifikacija čine njegov sastavni deo. Prema tome namera je da se objedine sve te promene, modifikacije i varijacije u dodatnim patentnim zahtevima. Svi patentni zahtevi, patenti i druge publikacije koje su ovde navedeni su inkorporirani u celosti od strane podnosioca.

Claims (56)

1.    Čist kristalni oblik A N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
2.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.9, 9.2, 12.5, 15.2, 18.4, 19.4, 19.8, 27.7 i 28.7 (20 stepeni).
3.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 1.
4.    Čist kristalni oblik B N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
5.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 10.6, 12.1, 13.6, 14.1, 15.7, 16.9, 19.4, 20.3, 22.2, 23.4, 24.4, 24.8, 25.5 i 27.7 (20 stepeni).
6.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 1.
7.    Čist kristalni oblik C N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
8.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 8.5, 9.7, 11.6, 12.8, 13.6, 15.1, 16.1, 17.1, 18.2, 19.4, 20.4, 21.5, 22.9, 23.4, 24.5, 25.5, 29.9 i 30.5 (20 stepeni).
9.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 1.
10.    Čist kristalni oblik HA N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
11.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.7, 13.0, 13.4, 14.4, 16.7, 17.5, 17.8, 18.5, 19.8, 20.1, 21.7, 22.0, 22.3, 22.7, 23.3, 24.2, 24.4, 25.6, 27.0, 28.1 i 29.5 (20 stepeni).
12.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 1.
13.    Čist kristalni oblik Hb N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
14.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 13, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 8.0, 9.5, 10.2, 14.3, 16.9, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.4, 21.2, 21.4 i 27.4 (20 stepeni).
15.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 1.
16. Čist kristalni oblik A maleatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
17. Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 16, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 6.9, 8.9, 9.3, 10.3, 13.7, 16.8, 17.8, 19.6, 20.7, 24.7, 25.4 i 27.7 (20 stepeni).
18.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 17, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 2.
19.    Čist kristalni oblik Ha maleatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
20.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 19, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.0, 8.5, 9.4, 11.0, 11.7, 12.4, 13.7, 23.1,24.2, 24.9, 28.5 i 30.2 (20 stepeni).
21.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 20, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 2.
22.    Čist kristalni oblik A hemi-tartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
23.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 22, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.8, 11.9, 14.2, 15.8, 16.8, 20.2, 21.1, 21.7 i 25.0 (20 stepeni).
24.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 23, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 3.
25.    Čist kristalni oblik B hemi-tartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
26.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 25, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.7, 11.9, 13.7, 14.2, 15.8, 17.8, 18.8,21.2,21.7, 24.9, 25.9 i 27.9 (20 stepeni).
27.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 3.
28.    Čist kristalni oblik C hemi-tartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-iljetil] aminojmetil] fenil] -2E-2-propenamida.
29.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 28, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 10.2, 11.5,13.3, 16.1, 16.9, 17.2, 19.8 (20 stepeni).
30.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 29, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 3.
31.  Čist    kristalni    oblik    A    mezilatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etiljamino] metil] fenil]-2E-2-propenamida.
32.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 31, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 4.1, 8.2, 14.5, 18.1, 18.4, 19.8, 23.5 i 24.6 (20 stepeni).
33.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 32, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 4.
34.    Čist    kristalni    oblik    B    mezilatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino] metil] fenil] -2E-2-propenamida.
35.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 34, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.6, 11.5, 13.8, 15.1, 17.3, 18.9, 20.4, 21.7, 23.7 i 24.0 (20 stepeni).
36.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 35, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 4.
37.    Čist kristalni oblik soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida odabran iz grupe koju čine: a)    oblik    A    acetatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3 il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; b)    oblik    Sa    acetatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida; c)    oblik    A    benzoatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; d)    oblik    Sa    benzoatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida; e)    oblik Sb benzoatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; f)    oblik    A    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; g)    oblik    B    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; h)    oblik    Ha    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; i)    oblik A hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; j)    oblik Sa hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida; k)    oblik    A    fosfatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; l)    oblik    SA    fosfatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida; m)    oblik Sb fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; n)    oblik    Ha fosfatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida; o)    oblik A propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; p)    oblik SA propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] meti l]fenil]-2E-2 -propenamida; r)    oblik A sulfatne soli oblik SA fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; s)    oblik    SA sulfatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida; t)    oblik    A    hemi-sukcinatne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; u)    oblik    B    hemi-sukcinatne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etiI] aminojmetil] fenil] -2E-2-propenamida; v)    oblik SA hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] aminojmetil] fenil]-2E-2-propenamida; w)    oblik    Ha    hemi-sukcinatne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino] metil] fenil] -2E-2-propenamida.
38. Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 37, naznačen time što je čist kristalni oblik odabran iz grupe koju čine: a) oblik A acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.1, 8.2, 8.1, 12.6, 16.3, 21.8 i 23.2 (20 stepeni). b) oblik SA acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.9, 8.4, 9.0, 16.5, 20.3, 22.6, 23.4    i 24.4 (20 stepeni). c)    oblik A benzoatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 6.6, 7.9, 13.2, 16.4, 16.8, 19.1, 23.6 i 24.1 (20 stepeni). d)    oblik    Sa    benzoatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.2, 9.6, 11.5, 12.6, 18.5, 19.4, 23.1    i 23.4 (20 stepeni). e)    oblik    Sb    benzoatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.3, 11.6, 12.2, 17.9, 21.0, 23.3, 24.1    i 24.6 (20 stepeni). f)    oblik    A    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 11.5, 12.5, 15.8, 17.2, 18.8,    22.9, 24.5 i 25.0 (20 stepeni). g)    oblik    B    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 11.6, 11.9, 12.5, 14.1, 15.8, 22.9, 24.2 i 27.9 (20 stepeni). h)    oblik Ha hemi-fumaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.0, 10.1, 11.2, 15.1, 22.1 i 22.8 (20 stepeni). i)    oblik A hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.7, 12.0, 14.2, 15.9, 16.9, 20.3, 21.4    i 21.9 (20 stepeni). j) oblik Sa hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 6.6, 7.2, 9.4, 16.1, 18.4, 19.0, 21.9 i 22.4 (20 stepeni). k)    oblik    A    fosfatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.3, 9.4, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5, 24.3    i 26.9 (20 stepeni). l)    oblik    Sa    fosfatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 8.4, 16.5, 20.2, 21.8, 23.6, 25.4 i 31.0 (20 stepeni). m)    oblik    Sb    fosfatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol'3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 6.2, 7.5, 8.2, 17.9, 22.1, 22.6, 23.7 i 25.5 (20 stepeni). n)    oblik    Ha    fosfatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.4, 7.6, 8.3, 16.2, 17.4, 18.1 i 24.4    (20 stepeni). o)    oblik A propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.0, 8.2, 9.5, 12.6, 14.1, 14.5, 18.4, 22.0, 23.9 i 25.5 (20 stepeni p)    oblik Sa propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.0, 8.1, 8.7, 11.2, 12.0, 12.5, 16.1, 19.8 i 22.3 (20 stepeni). r) oblik A sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 8.9, 10.2, 13.4, 16.1, 18.5, 22.0, 22.7 i 23.4 (20 stepeni). s)    oblik SA sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 4.6, 9.1, 13.7, 15.2, 18.4, 20.2,22.5 i 22.9 (20 stepeni). t)    oblik    A    hemi-sukcinatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 11.6, 12.5, 15.6, 17.3, 18.8,23,1 i 24.7 (20 stepeni). u)    oblik    B    hemi-sukcinatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.2, 7.7, 9.7, 11.5, 13.1, 15.1, 16.1 i 19.1 (20 stepeni). v)    oblik    SA    hemi-sukcinatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.0, 10.2, 10.6, 11.1, 18.1 i 19.9 (20 stepeni). w)    oblik    Ha    hemi-sukcinatne    soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida koji se karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 7.5, 11.6, 12.5, 14.1, 17.4, 23.0, 24.3 i 28.4 (20 stepeni).
39. Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 38, naznačen time što je čist kristalni oblik odabran iz grupe koju čine: a) oblik A acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 5; b) oblik SA acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 5; c)    oblik    A    benzoatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 6; d)    oblik    Sa    benzoatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 6; e)    oblik    Sb    benzoatne soli    N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 6; f)    oblik    A    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 7; g)    oblik    B    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 7; h)    oblik    Ha    hemi-fumaratne    soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 7; i)    oblik A hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 8; j)    oblik SA hemi-malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 8; k) oblik A    fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 9; l) oblik SA fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 9; m) oblik Sb fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 9; n) oblik Ha fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 9; o)    oblik A propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 10; p)    oblik Sa propionatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 10; r)    oblik A sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 11; s)    oblik Sa sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 11; t)    oblik A hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 12; u)    oblik B hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 12; v)    oblik Sa hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 12; i w)    oblik Ha hemi-sukcinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 12.
40.    Čist kristalni oblik A DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
41.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 40, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7,20.3,21.5,25.3, 27.4 i 30.0 (20 stepeni).
42.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 41, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 13 A.
43.    Čist kristalni oblik HA DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
44.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 43, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 8, 8.5, 9.0, 11.7, 13.7, 14.5, 15.1, 17.1, 17.4, 17.7, 18.5, 20.5 i 21.2 (20 stepeni).
45.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 44, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 13B.
46.    Čist kristalni oblik SA DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
47.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 46, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.9, 17.2, 17.7, 18.1, 19.5, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.6, 24.6 i 26.1 (20 stepeni).
48.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 47, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 13C.
49.    Čist kristalni oblik A L-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida.
50.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 49, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 i 29.9 (20 stepeni).
51.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 50, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 13D.
52.    Čist kristalni oblik A D-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
53.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 52, naznačen time što se čist kristalni oblik karakteriše dijagramom difrakcije x zraka koji pokazuje barem dva maksimuma odabrana od 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 i 25.2 (20 stepeni).
54.    Čist kristalni oblik prema patentnom zahtevu 53, naznačen time što je dijagram difrakcije x zraka prikazan na slici 13E.
55.    Farmaceutska kompozicija koja obuhvata: a)    terapeutski efikasnu količinu čistog kristalnog oblik prema bilo kojem patentnom zahtevu od 1-54; i b)    barem jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, diluenta, sredstva ili ekscipijenta.
56.    Postupak lečenja bolesti koja reaguje na inhibiciju aktivnosti protein kinaze obuhvata fazu primene kod subjekta za potrebe lečenja, terapeutski efikasne količine čistog kristalnog oblika prema bilo kojem patentnom zahtevu od 1-54.
MEP-2008-876A 2006-06-12 2007-06-07 Polimorfi n-hidroksi-3-[4-[[[2-(-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]fenil]-2e-2-propenamida ME00529B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80451706P 2006-06-12 2006-06-12
US88322407P 2007-01-03 2007-01-03
PCT/US2007/070561 WO2007146716A2 (en) 2006-06-12 2007-06-07 Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00529B true ME00529B (me) 2011-10-10

Family

ID=38832679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-876A ME00529B (me) 2006-06-12 2007-06-07 Polimorfi n-hidroksi-3-[4-[[[2-(-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]fenil]-2e-2-propenamida

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7989494B2 (me)
EP (2) EP2409967A1 (me)
JP (3) JP2009540006A (me)
KR (4) KR20090015968A (me)
CN (1) CN102584673B (me)
AR (1) AR061297A1 (me)
AU (1) AU2007257881B2 (me)
BR (1) BRPI0712993A2 (me)
CA (1) CA2650263A1 (me)
CL (1) CL2007001689A1 (me)
CR (1) CR10440A (me)
EA (1) EA017984B1 (me)
EC (1) ECSP088976A (me)
GE (1) GEP20115175B (me)
GT (1) GT200800280A (me)
IL (1) IL195015A (me)
MA (1) MA30511B1 (me)
ME (1) ME00529B (me)
MX (1) MX2008015900A (me)
MY (1) MY149337A (me)
NI (1) NI200800306A (me)
NO (1) NO20090135L (me)
PE (1) PE20080852A1 (me)
PH (2) PH12012501724A1 (me)
SM (1) SMP200900001B (me)
TN (1) TNSN08495A1 (me)
TW (2) TWI453196B (me)
UY (1) UY30406A1 (me)
WO (1) WO2007146716A2 (me)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2032531T1 (sl) * 2006-06-12 2016-05-31 Novartis Ag Soli N-hidroksi-3-(4-(((2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil)amino)metil)fenil)-2E-2 -propenamida
EP2117598A2 (en) * 2007-01-10 2009-11-18 Novartis AG Formulations of deacetylase inhibitors
WO2017032281A1 (zh) * 2015-08-21 2017-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 帕比司他乳酸盐的新晶型
CN106866492B (zh) * 2015-12-10 2021-11-26 江苏豪森药业集团有限公司 帕比司他乳酸盐晶型ii及其制备方法和用途
CN106866491B (zh) * 2015-12-10 2021-12-10 江苏豪森药业集团有限公司 帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途
WO2018092151A1 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of 2-(e)-n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl) ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide 2-hydroxypropanoic acid (1:1) and its polymorphs thereof
WO2018163114A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Shilpa Medicare Limited Amorphous panobinostat and its lactate salt
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
JP7409383B2 (ja) * 2019-08-20 2024-01-09 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
IL302289A (en) * 2020-10-28 2023-06-01 Viracta Subsidiary Inc Hdac inhibitor solid state forms

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AU2002351844B2 (en) 2001-11-06 2006-12-21 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
JP2005511062A (ja) 2001-12-07 2005-04-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤についての生物マーカーとしてのアルファ−チューブリンアセチル化レベルの使用
EP1628651A2 (en) 2003-05-21 2006-03-01 Novartis AG Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
US20060270730A1 (en) 2003-08-07 2006-11-30 Andreas Katopodis Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
JP2007505938A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
SI2032531T1 (sl) 2006-06-12 2016-05-31 Novartis Ag Soli N-hidroksi-3-(4-(((2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil)amino)metil)fenil)-2E-2 -propenamida

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008015900A (es) 2009-03-06
EA017984B1 (ru) 2013-04-30
CN102584673B (zh) 2014-08-06
PH12012501725A1 (en) 2015-07-06
PH12012501724A1 (en) 2014-05-12
EP2409967A1 (en) 2012-01-25
NO20090135L (no) 2009-03-12
GT200800280A (es) 2015-11-24
CN102584673A (zh) 2012-07-18
US7989494B2 (en) 2011-08-02
KR20150082690A (ko) 2015-07-15
IL195015A0 (en) 2009-08-03
MA30511B1 (fr) 2009-06-01
TWI515179B (zh) 2016-01-01
UY30406A1 (es) 2008-01-31
TWI453196B (zh) 2014-09-21
TW201441190A (zh) 2014-11-01
JP2013139476A (ja) 2013-07-18
JP2015164968A (ja) 2015-09-17
WO2007146716A3 (en) 2009-07-30
EP2086930A2 (en) 2009-08-12
SMP200900001B (it) 2010-03-01
AU2007257881B2 (en) 2011-06-16
CL2007001689A1 (es) 2008-05-16
EA200802383A1 (ru) 2010-02-26
TW200815344A (en) 2008-04-01
US20090192210A1 (en) 2009-07-30
IL195015A (en) 2014-03-31
KR20160032264A (ko) 2016-03-23
CA2650263A1 (en) 2007-12-21
PE20080852A1 (es) 2008-08-19
ECSP088976A (es) 2009-01-30
MY149337A (en) 2013-08-30
KR20140142335A (ko) 2014-12-11
TNSN08495A1 (en) 2010-04-14
KR20090015968A (ko) 2009-02-12
WO2007146716A2 (en) 2007-12-21
NI200800306A (es) 2012-02-01
SMAP200900001A (it) 2009-01-14
JP2009540006A (ja) 2009-11-19
AU2007257881A1 (en) 2007-12-21
GEP20115175B (en) 2011-03-10
BRPI0712993A2 (pt) 2012-04-17
AR061297A1 (es) 2008-08-20
CR10440A (es) 2011-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00529B (me) Polimorfi n-hidroksi-3-[4-[[[2-(-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]fenil]-2e-2-propenamida
TWI409254B (zh) Ｎ-羥基-３-〔４-〔〔〔２-（２-甲基-１ｈ-吲哚-３-基）乙基〕胺基〕甲基〕苯基〕-２ｅ-２-丙烯醯胺之鹽
WO2014152270A1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
TWI385142B (zh) 製造ｎ-羥基-３-〔４-〔〔〔２-（２-甲基-１ｈ-吲哚-３-基）乙基〕胺基〕甲基〕苯基〕-２ｅ-２-丙烯醯胺之鹽之方法
CN101466672B (zh) N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐
CN101641328B (zh) N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多晶型物
HK1162513A (en) Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide