BRPI0712993A2

BRPI0712993A2 - polimorfos de n-hidróxi-3-[4[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2e-2-propenamida

Info

Publication number: BRPI0712993A2
Application number: BRPI0712993-9A
Authority: BR
Inventors: Murat Acemoglu; Joginder S Bajwa; Piotr Karpinski; Dimitris Papoutsakis; Joel Slade; Frank Stowasser
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-07
Publication date: 2012-04-17
Also published as: CL2007001689A1; TWI515179B; KR20090015968A; TW201441190A; MY149337A; EP2086930A2; GT200800280A; JP2015164968A; GEP20115175B; WO2007146716A2; UY30406A1; WO2007146716A3; CA2650263A1; PE20080852A1; ECSP088976A; SMP200900001B; EA017984B1; NI200800306A; JP2013139476A; AU2007257881A1

Abstract

POLIMORFOS DE N-HIDRóXI-3-[4-[[[2-(2-METI L-1 H -INDOL-3- IL)ETIL]AMINO]METIL] FENIL]-2E-2-PROPENAMIDA; A presente invenção referer-se a uma forma polimórf iça de base livre de N- hidróxi-3-[4-jjjj[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-pro- penam ida e sal da mesma que são preparados por vários processos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLIMORFOS DE N-HIDRÓXI-3-[4-[[[2-(2-METIL-1H-INDOL-3-IL)ETIL]AMINO]METIL] FENIL]-2E-2-PROPENAMIDA".

Antecedentes da Invenção

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a formas cristalinas ou polimorfos de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida, bem como para métodos de preparar as mesmas, composições farmacêuticas compreendendo a mesma e métodos de tratamento utilizando a mesma.

Técnica Antecedente Relacionada

Polimorfismo denota a existência de mais do que uma estrutura cristalina de uma substância. Esta capacidade de uma substância química cristalizar em mais do que uma modificação cristalina pode ter um efeito pro- fundo nas propriedades físico-químicas, vida de prateleira, solubilidade, pro- priedades de formulação, e propriedades de processamento de um fármaco. Além disso, a ação de um fármaco pode ser afetada pelo polimorfismo da molécula de fármaco. Polimorfos diferentes podem ter taxas diferentes de captação no corpo, levando a atividade biológica mais baixa ou mais alta do que desejado. Em casos extremos, um polimorfo indesejado pode ainda mostrar toxicidade. A ocorrência de uma forma polimórfica desconhecida durante a fabricação pode ter um impacto enorme.

Entendendo e controlando polimorfismo, em seguida, produz uma vantagem determinada trazendo-se fármacos ao mercado. Primeira- mente, predizendo quaisquer possíveis polimorfos a um produto de fármaco podem ser utilizados para diminuir a possibilidade de contaminação durante uma fabricação de fármaco ou armazenamento por outras formas polimórfi- cas. Fracasso ao perceber a contaminação pode ter conseqüências amea- çadoras a vida em alguns casos. Cristalização de um polimorfo não- pretendido durante a fabricação pode significar semanas ou ainda meses de tempo de inativação de produção enquanto os cientistas encontram e corri- gem a causa da nova forma cristalina ou passa por outro ciclo de testar para obter aprovação para a nova forma.

Segundo, entendimento que estruturas cristalinas são possíveis em alguns casos permite os pesquisadores maximizar as propriedades de- sejadas de um composto tal como solubilidade, propriedades de formulação, propriedades de processamento, e vida de prateleira. Entendendo estes fa- tores precocemente no desenvolvimento de um novo fármaco pode significar um fármaco fabricado mais ativo, mais estável, ou mais econômico.

O composto N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida (alternativamente, N-hidróxi-3-(4-{[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-acrilamida) tem a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

como descrito em WO 02/22577. Propriedades farmacológicas valiosas são atribuídas a este composto; desse modo, podem ser utilizadas, por exemplo, como um inibidor de histona desacetilase útil na terapia para doenças que respondem a inibição de atividade de histona desacetilase. Conhecimento das formas polimórficas potenciais de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida é útil no desenvolvimento de uma forma de dosagem adequada, porque o fracasso para utilizar uma única for- ma polimórfica durante estudos clínicos ou de estabilidade podem resultar na forma de dosagem exata sendo utilizada ou estudada não sendo compa- rável de um lote para outro. Uma vez escolhido, é importante que uma forma polimórfica pode ser reproduzível preparada e permanece inalterada durante períodos de tempo prolongados na forma de dosagem desenvolvida. É da mesma forma desejável ter um processo para produzir N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida em pureza alta visto que a presença de impurezas pode produzir efeitos toxicológicos inde- sejados. WO 02/22577 não fornece absolutamente nenhuma em torno de possíveis modificações cristalinas de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Foi agora surpreendentemente cons- tatado que as modificações cristalinas diferentes (novas formas polimórficas forma de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida) caracterizadas abaixo podem ser preparadas por escolha de condições de processo especialmente selecionadas, por exemplo, escolha de sistema de solvente, duração de cristalização, etc.

Sumário da Invenção

A presente invenção é direcionada a formas cristalinas substan- cialmente puras de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e formas cristalinas substancialmente puras de sais de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil] -2E-2-propenamida.

A invenção é também direcionada a composições farmacêuticas compreendendo:

(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cris- talina substancialmente pura de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou sal deste da presente invenção; e

(b) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluen- te, veículo ou excipiente.

A presente invenção é da mesma forma direcionada a um méto- do de tratar uma doença que responde a uma inibição de atividade de histo- na desacetilase compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou sal des- te da presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A, B, C, Ha e Hb de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol- 3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente in- venção.

A Figura 2 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A e Ha para o sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol- 3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente in- venção.

A figura 3 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A, B e C para o sal de hemitartarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a pre- sente invenção.

A figura 4 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A e B do sal de mesilato (metanossulfonato) de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

A figura 5 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A e Sa do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

A figura 6 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A, Sa e Sb do sal benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

A figura 7 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A, B e Ha do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-ii)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

A figura 8 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A e Sa do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol- 3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente in- venção.

A figura 9 mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A, SA, Sb e Ha do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção. A figura 10 mostra os padrões de difração de pó de Raios X pa- ra formas A e Sa do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol- 3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

A figura 11 mostra os padrões de difração de pó de Raios X pa- ra formas A e Sa do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

A figura 12 mostra os padrões de difração de pó de Raios X pa- ra formas A, B, Sa e Ha do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

As figura s 13A, 13B e 13C mostra os padrões de difração de pó de Raios X para formas A, Ha e SA, respectivamente, do sal de DL-Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com a presente invenção.

As figuras 13D e 13E mostra os padrões de difração de pó de Raios X para o sal de L-Iactato e D-Iactato anidroso, respectivamente, de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.

Descrição Detalhada da Invenção

Base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida pode ser obtida nas novas formas polimórfica A, B, C, Ha e Hb. Estas "modificações cristalinas" (ou "forma(s) polimórfi- ca(s)", "polimorfo(s)" ou "forma(s) cristalino(s)", como os termos serão utili- zados intercambiavelmente aqui) diferem com respeito a seus padrões de difração de pó de Raios X, propriedades fisicoquímicas e farmacocinéticas, e estabilidade termodinâmica. Para propósitos desta invenção, vários hidratos e formas de solvato estão incluídas no escopo de "formas polimórficas". As formas cristalinas de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida as quais a presente invenção é direcionada são caracterizadas pelos padrões de difração de pó de Raios X (XRPD) mostrados na figura 1. Quando utilizado aqui, os termos "isolados" e/ou "substancial- mente puro" significa mais do que 50% do N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalino ou sal deste está presente em um das formas descritas aqui e preferivelmente pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 80%, e preferivelmente pelo menos 90% das formas cristalinas descritas aqui está presente.

A primeira modalidade da presente invenção é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O padrão de difração em pós de raios X deste mostra pelo menos dois, mais preferi- velmente pelo menos quatro, e mais preferivelmente todos, máximos sele- cionados a partir de 7,9, 9,2, 12,5, 15,2, 18,4, 19,4, 19,7, 19,8, 27,7 e 28,7 (20 graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mos- trado na figura 1. Forma anidrosa A pode ser isolada diretamente a partir de soluções de etanol-água com baixo teor de água (EtOHiH2O = 20:1). Teor de água intermediário (EtOH--H2O = 10:1 e 7,5:1) produz misturas da forma A e forma Hb (o monoidrato da forma A). Forme A é solúvel em etanol quente, tem uma ampla fusão com o início em torno de 110°C seguido por de de- composição ao redor de 130°C. Perda na secagem (LOD) é menor do que 0,7% a 110°C.

A segunda modalidade da presente invenção é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura B de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O padrão de difração em pós de raios X deste mostra pelo menos dois, mais preferi- velmente pelo menos quatro, e preferivelmente todos, máximos seleciona- dos a partir de 10,6, 12,1, 13,6, 14,1, 15,7, 16,9, 19,4, 20,3, 22,2, 23,4, 24,4, 24,8, 25,5 e 27,7 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura B de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida como mostrado na figura 1. Forma anidrosa B é insolúvel em etanol quente; sob aquecimento, decompõe sem fundir em torno de 187°C. LOD é menor do que 0,15% a 160°C.

A terceira modalidade da presente invenção é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura C de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O padrão de difração em pós de raios X deste mostra pelo menos dois, mais preferi- velmente pelo menos quatro, e preferivelmente todos, máximos seleciona- dos a partir de 8,5, 9,7, 11,6, 12,8, 13,6, 15,1, 16,1, 17,1, 18,2, 19,4, 20,4, 21,5, 22,9, 23,4, 24,5, 25,5, 29,9 e 30,5 (2Θ graus). Uma modalidade particu- larmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura C de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 1. Forma Ha pode ser completamente desidratada para converter a forma anidrosa C, que pode reidratar outra vez para formar Ha sob armazenamento a condições ambien- tes. Forma anidrosa C é solúvel em mistura de etanol quente - água; sob aquecimento, funde com decomposição em torno de 149°C. LOD é menor do que 0,9% a 140°C.

A quarta modalidade da presente invenção é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Ha de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O padrão de difração em pós de raios X deste mostra pelo menos dois, mais preferi- velmente pelo menos quatro, e preferivelmente todos, máximos seleciona- dos a partir de 7,7, 13,0, 13,4, 14,4, 16,7, 17,5, 17,8, 18,5, 19,8, 20,1, 21,7, 22,0, 22,3, 22,7, 23,3, 24,2, 24,4, 25,6, 27,0, 28,1 e 29,5 (20 graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Ha de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 1. Forma Ha é o monoidrato da forma C. Água elevada (EtOHiH2O = 5:1 ou 3:1) produz a forma Ha. Forma Ha completamente desidrata e converte a forma C sob vácuo ainda em temperatura ambiente. A Forma C espontane- amente reidratará a forma Ha sob armazenamento em condições ambientes. A Forma Ha tem uma temperatura de decomposição relativamente alta de 150°C. É ligeiramente higroscópica, tem solubilidade inferior em água, aproximadamente 0,004 mg/mL, e solubilidade melhor em solventes orgânicos comuns (apro- ximadamente 1,5 mg/mL em etanol, aproximadamente 2,3 mg/mL em metanol, aproximadamente 5,6 mg/mL em acetato de etila). LOD de 4,8% correspon- de a monoidrato.

A quinta modalidade da presente invenção é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Hb de base livre de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O padrão de difração em pós de raios X deste mostra pelo menos dois, mais preferi- velmente pelo menos quatro, e preferivelmente todos, máximos seleciona- dos a partir de 8,0, 9,5, 10,2, 14,3, 16,9, 17,7, 18,4, 18,7, 19,1, 19,4, 21,2, 21,4 e 27,4 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcio- nada a uma forma polimórfica substancialmente pura Hb de base livre de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amíno]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 1. A Forma Hb é o monoidrato da Forma A. Sob aquecimento, inicia a decomposição em torno de 115°C. LOD em torno de 5,0% corresponde a monoidrato.

Além disso, várias formas de sal isoladas de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida da mesma for- ma foi mostrada para exibir polimorfismo. Por exemplo, cada um do maleato, hemitartarato, mesilato, acetato, benzoato, hemifumarato, hemimalato, fosfa- to, propionato, sulfato, hemissuccinato e sais de Iactato exibem formas poli- mórficas. Quando aqui utilizado, "sal" se refere a um composto preparado pela reação de um ácido orgânico ou fármaco de base com um mineral far- maceuticamente aceitável ou ácido orgânico ou base; minerais farmaceuti- camente aceitáveis adequados ou ácidos orgânicos ou bases estão listados nas Tabelas 1-8 em Handbook of Pharmaceuticals Salts, P.H. Stahl e C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurique 2002, pp. 334-345.

Formas A e Ha para o sal de maleato podem ser vistas nos pa- drões de XRPD mostrados na figura 2. As Formas A, B e C para o sal de hemitartarato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 3. As Formas AeB para o sal de mesilato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 4. As Formas A e Sa para o sal de acetato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 5. As Formas A, Sa e SB para o sal de benzoato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostra- dos na figura 6. As Formas A, B e Ha podem ser vistas para o sal de hemi- fumarato nos padrões de XRPD mostrados na figura 7. As Formas A e Sa para o sal de hemimalato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 8. As Formas A, Sa, SB e Ha para o sal de fosfato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 9. As Formas A e Sa para o sal de propionato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 10. As Formas A e Sa para o sal de sulfato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 11. As Formas A, B, Ha e Sa para o sal de he- missuccinato podem ser vistas nos padrões de XRPD mostrados na figura 12. As Formas A, Ha e Sa para o sal de DL-Iactato podem ser vistas nos pa- drões de XRPD mostrados na figuras 13A-13C. Desta maneira, modalidades adicionais da presente invenção são dirigidas a cada destas formas polimór- ficas substancialmente puras dos sais notados de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

A Forma A do sal de maleato, o único 1:1 sal entre agentes de formação de sal de ácido dicarboxílico, sob aquecimento, decompõe sem fundir em torno de M1°C. Sua LOD é menor do que 0,2% a 150°C, e é não- higroscópico. O sal de maleato tem uma solubilidade aquosa boa de 2,6 mg/mL e uma dissolução intrínseca boa. Mostra solubilidade alta em metanol e etanol e solubilidade considerável em outros solventes orgânicos comuns. Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, má- ximos selecionados a partir de 6,9, 8,9, 9,3, 10,3, 13,7, 16,8, 17,8, 19,6, 20,7, 24,7, 25,4 e 27,7 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferi- da é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- 2-propenamida como mostrado na figura 2.

A Forma Ha do sal de maleato, um hidrato da forma A, sob a- quecimento, decompõe-se sem fundir em torno de 150°C. LOD está em tor- no de 6,0% a 100°C. Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferi- velmente todos, máximos selecionados a partir de 7,0, 8,5, 9,4, 11,0, 11,7, 12,4, 13,7, 23,1, 24,2, 24,9, 28,5 e 30,2 (2Θ graus). Uma modalidade particu- larmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pu- ra Ha do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 2.

A Forma A do sal de L-tartarato, um hemitartarato anidroso, sob aquecimento, decompõe-se sem fundir em torno de 209°C. LOD é menor do que 0,3% a 150°C, e a forma A é ligeiramente higroscópica (menos do que 0,5% de umidade a 85% de r.h.). O sal de L-tartarato tem uma solubilidade aquosa boa de 3,5 mg/mL e uma dissolução intrínseca boa. Mostra solubili- dade boa em acetona, acetato de etila e outros solventes orgânicos comuns e solubilidade limitada em álcoóis. Sob equilíbrio, a forma A converte a forma C em metanol, ao sal de cloreto em HCI a 0,1 N , e a base livre em um tam- pão de fosfato (pH = 6,8). Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais pre- ferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 9,8, 11,9, 14,2, 15,8, 16,8, 20,2, 21,1, 21,7 e 25,0 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de tartarato de N hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 3.

A Forma B do sal de tartarato, da mesma forma um hemitartara- to anidroso, sob aquecimento, decompõe-se sem fundir acima de 160°C. LOD é menor do que 2,0% a 150°C, indicando sua natureza higroscópica. Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, má- ximos selecionados a partir de 9,7, 11,9, 13,7, 14,2, 15,8, 17,8, 18,8, 21,2, 21,7, 24,9, 25,9 e 27,9 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferi- da é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura B do sal de tartarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- 2-propenamida como mostrado na figura 3. A Forma C do sal de tartarato é obtida a partir de equilíbrio da forma A em acetona em temperatura ambiente. Seu padrão de difração em pós de raios X mostra máximos em 10,2, 11,5, 13,3, 16,1, 16,9, 17,2, 19,8 (20 graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura C do sal de tartarato de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 3.

A Forma A do sal de mesilato sob aquecimento, decompõe-se sem fundir em torno de 192°C. Sua LOD é menor do que 0,2% a 150°C, e a forma A é muito ligeiramente higroscópica (menos do que 0,35% de umidade a 85% de r.h.). O sal de mesilato tem uma solubilidade aquosa excelente de 12,9 mg/mL e uma taxa de dissolução intrínseca alta. Tem solubilidade alta em metanol e etanol e solubilidade apreciável nos solventes orgânicos res- tantes. Sob equilíbrio, a forma A converte a forma B em água, para o sal de cloridrato em HCI a 0,1 N , e para a base livre em um tampão de fosfato (pH = 6,8). Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 4,1, 8,2, 14,5, 18,1, 18,4, 19,8, 23,5 e 24,6 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de mesilato de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 4.

A Forma B do sal de mesilato pode ser obtida a partir de reação em acetato de etila à temperatura ambiente, com aquecimento subseqüente da suspensão a 50°C ou da conversão da forma A em água. Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos seleciona- dos a partir de 7,6, 11,5, 13,8, 15,1, 17,3, 18,9, 20,4, 21,7, 23,7 e 24,0 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma for- ma polimórfica substancialmente pura B do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mos- trado na figura 4. A Forma A do sal de acetato, sob aquecimento, decompõe-se rapidamente sem fundir acima de 60°C. Tem uma solubilidade aquosa apro- ximada de 2 mg/mL. Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferi- velmente todos, máximos selecionados a partir de 7,1, 8,2, 8,1, 12,6, 16,3, 21,8 e 23,2 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcio- nada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 5.

A Forma Sa do sal de acetato é um solvato de acetona com a LOD de 13,5% em torno de 140°C. Este solvato é estável abaixo de 90°C. Seu padrão de difração em pós de raios X mostra pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, má- ximos selecionados a partir de 7,9, 8,4, 9,0, 16,5, 20,3, 22,6, 23,4 e 24,4 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma for- ma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mos- trado na figura 5.

A Forma A do sal de benzoato isolado da reação em acetona tem cristalinidade excelente e uma temperatura de decomposição alta acima de 160°C. Sua LOD é menor do que 0,6% a 140°C. Tem uma solubilidade aquosa aproximada de 0,7 mg/mL. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 6,6, 7,9, 13,2, 16,4, 16,8, 19,1, 23,6 e 24,1 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 6.

A Forma Sa do sal de benzoato é um solvato de etanol com a LOD de 5,2% antes da decomposição que ocorre acima de 110°C. Seu pa- drão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivel- mente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos se- lecionados a partir de 9,2, 9,6, 11,5, 12,6, 18,5, 19,4, 23,1 e 23,4 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma poli- mórfica substancialmente pura Sa do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 6.

A Forma Sb do sal de benzoato é um solvato de 2-propanol com a LOD de 6,3% antes da decomposição que ocorre acima de 100°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferi- velmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 9,3, 11,6, 12,2, 17,9, 21,0, 23,3, 24,1 e 24,6 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma for- ma polimórfica substancialmente pura Sb do sal benzoato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mos- trado na figura 6.

A Forma A do sal de hemifumarato isolado a partir da reação em etanol e água (1:0,05) tem cristalinidade excelente e uma temperatura de decomposição alta, 217°C. Sua LOD é menor do que 0,7% a 200°C. Tem uma solubilidade aquosa aproximada de 0,4 mg/mL. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos qua- tro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 11,5, 12,5, 15,8, 17,2, 18,8, 22,9, 24,5 e 25,0 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substanci- almente pura A do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 7.

A Forma B do sal de hemifumarato isolado a partir da reação em etanol tem cristalinidade boa e uma temperatura de decomposição acima de 160°C. Exibe uma LOD de duas etapas: em torno de 1,1% até 150°C e um subseqüente 1,7% entre 150°C e 200°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 11,6, 11,9, 12,5, 14,1, 15,8, 22,9, 24,2 e 27,9 (2Θ graus). Uma modalidade particu- larmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura B do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 7. Exibe uma LOD de duas etapas: em torno de 3,5% até 75°C e um subseqüente 6% entre 75°C e 150°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferi- velmente todos, máximos selecionados a partir de 7,0, 10,1, 11,2, 15,1,22,1 e 22,8 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Ha do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 7.

A Forma A do sal de hemimalato isolado a partir da reação em etanol e água (1:0,05) ou etanol líquido e 2-propanol, tem cristalinidade ex- celente e uma temperatura de decomposição alta de 206°C. Exibe uma LOD de 2% até 175°C. Tem uma solubilidade aquosa aproximada de 1,4 mg/mL. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais pre- ferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máxi- mos selecionados a partir de 9,7, 12,0, 14,2, 15,9, 16,9, 20,3, 21,4 e 21,9 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma for- ma polimórfica substancialmente pura A do sal de hemimalato de N-hidróxi- 3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 8.

A Forma Sa do sal de hemimalato foi obtida a partir da reação de formação de sal em acetona. Tem cristalinidade excelente, porém de- compõe-se gradualmente partindo de em torno de 80°C. Sua LOD até 75°C quantidades para 0,6%. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais pre- ferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 6,6, 7,2, 9,4, 16,1, 18,4, 19,0, 21,9 e 22,4 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferi- da é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 8.

A Forma A do sal de fosfato, isolado a partir da reação em ace- tona, tem cristalinidade excelente e uma temperatura de decomposição alta de 187°C. Exibe uma LOD de 1% até 165°C. Tem uma solubilidade aquosa aproximada de 6 mg/mL. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais pre- ferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 7,3, 9,4, 16,7, 17,7, 18,4, 21,5, 24,3 e 26,9 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferi- da é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida como mostrado na figura 9.

A Forma Sa do sal de fosfato, isolado a partir da reação em eta- nol, tem cristalinidade boa e exibe uma perda de peso gradual em aqueci- mento. Exibe uma LOD de 6,6% até 150°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 8,4, 16,5, 20,2, 21,8, 23,6, 25,4 e 31,0 (2Θ graus). Uma modalidade particular- mente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil] ami- no]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 9.

A Forma Sb do sal de fosfato, isolado a partir da reação em 2- propanol, tem cristalinidade excelente e exibe uma perda de peso gradual em aquecimento. Exibe uma LOD em torno de 7% até 150°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 6,2, 7,5, 8,2, 17,9, 22,1, 22,6, 23,7 e 25,5 (2Θ graus). Uma modali- dade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica subs- tancialmente pura Sb do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 9.

A Forma Ha do sal de fosfato, um hidrato, isolado a partir da re- ação em etanol e água (1:0,05), tem cristalinidade excelente e uma tempera- tura de decomposição alta em torno de 180°C. Exibe uma LOD de 7% até 150°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 7,4, 7,6, 8,3, 16,2, 17,4, 18,1 e 24,4 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma for- ma polimórfica substancialmente pura Ha do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mos- trado na figura 9.

A Forma A do sal de propionato isolado a partir da reação em acetona tem cristalinidade excelente; sua temperatura de decomposição é em torno de 99°C. Exibe uma LOD em torno de 7% até 140°C. Tem uma solubilidade aquosa aproximada de 4 mg/mL. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos qua- tro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 7,0, 8,2, 9,5, 12,6, 14,1, 14,5, 18,4, 22,0, 23,9 e 25,5 (2Θ graus). Uma moda- lidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substan- cialmente pura A do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol -3-il)etii]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 10.

A Forma Sa do sal de propionato, isolado a partir da reação em 2-propanol, é um solvato de 2-propanol com cristalinidade excelente. Exibe uma perda de peso gradual em aquecimento com uma LOD em torno de 15% até 140°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 7,0, 8,1,8,7, 11,2, 12,0, 12,5, 16,1, 19,8 e 22,3 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcio- nada a uma forma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida como mostrado na figura 10.

A Forma A do sal de sulfato isolado a partir da reação em aceta- to de etila como um pó higroscópico amarelo tem cristalinidade inferior, uma temperatura de decomposição alta em torno de 160°C, e exibe uma LOD em torno de 7% até 150°C. É visivelmente higroscópico em condições ambien- tes. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, má- ximos selecionados a partir de 8,9, 10,2, 13,4, 16,1, 18,5, 22,0, 22,7 e 23,4 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de sulfato de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 11.

A Forma Sa do sal de sulfato, isolado a partir da reação em 2- propanol, é um solvato de 2-propanol com cristalinidade excelente e uma temperatura de decomposição alta em torno de 162°C. Exibe uma LOD em torno de 9-12% até 150°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais pre- ferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 4,6, 9,1, 13,7, 15,2, 18,4, 20,2, 22,5 e 22,9 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferi- da é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida como mostrado na figura 11.

A Forma A do sal de hemissuccinato reprodutivelmente isolado a partir da reação em etanol e água (1:0,05) ou etanol líquido tem cristalini- dade excelente e uma temperatura de decomposição muito alta em torno de 204°C. Exibe uma LOD em torno de 1,1% até 200°C. Tem uma solubilidade aquosa aproximada de 0,4 mg/mL. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 11,6, 12,5, 15,6, 17,3, 18,8, 23,1 e 24,7 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 12.

A Forma B do sal de hemissuccinato, isolado a partir da reação em acetona ou acetato de etila, tem cristalinidade boa e uma temperatura de decomposição alta acima de 150°C. Exibe uma LOD de duas etapas: em torno de 1,5% até 125°C e outros 1,3-2,9% até 150°C. Seu padrão de difra- ção em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 7,2, 7,7, 9,7, 11,5, 13,1, 15,1, 16,1 e 19,1 (2Θ graus). Uma modali- dade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica subs- tancialmente pura B do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figu- ra 12.

A Forma Sa do sal de hemissuccinato, isolado a partir da reação em 2-propanol, é um solvato de 2-propanol com cristalinidade boa e uma temperatura de decomposição alta em torno de 155°C. Exibe uma LOD de duas etapas: em torno de 3% até 70°C e outros 4,6% até 140°C. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos seleciona- dos a partir de 7,0, 10,2, 10,6, 11,1, 18,1 e 19,9 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substanci- almente pura Sa do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 12.

A Forma Ha, um monoidrato do sal de hemissuccinato, isolado a partir da reação em 2-propanol e água (1:0,05), tem cristalinidade excelente e uma temperatura de decomposição alta de em torno de 180°C. Exibe uma LOD em torno de 4,6% até 160°C, correspondendo a monoidrato. Seu pa- drão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivel- mente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos se- lecionados a partir de 7,5, 11,6, 12,5, 14,1, 17,4, 23,0, 24,3 e 28,4 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma for- ma polimórfica substancialmente pura Ha do sal de hemissuccinato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 12.

A Forma A do sal de DL-lactato (sal de DL-Iactato anidroso) fun- de-se e decompõe-se em torno de 183-186°C e é ligeiramente higroscópica com uma LOD de 0,2% até 120°C. Em água e em mais solventes orgânicos, a forma A é mais estável do que as outras formas do sal de DL-lactato. Sob a maioria das circunstâncias, a forma A não converte em qualquer outra for- ma, entretanto sob equilíbrio em pH 1 e 2, o sal de cloreto é formado e a 0°C e 10°C e em mistura de acetona/água, a forma A foi observada juntamente com a forma Ha. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo me- nos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivel- mente todos, máximos selecionados a partir de 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, 21,5, 25,3, 27,4 e 30,0 (2Θ graus). Uma modalidade particular- mente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura A do sal de DL-Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 13A.

A Forma Ha do sal de DL-lactato (sal de DL-Iactato de monoidra- to) funde-se e decompõe-se em torno de 120°C e é ligeiramente higroscópi- ca com uma LOD de 0,4% até 110°C, 3,0% até 130°C e 4,4% até 155°C (com degradação). Sob a maioria das circunstâncias, a forma Ha converte lentamente na forma A, entretanto em equilíbrio em pH 1 e 2, o sal de cloreto é formado. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 5,8, 8,5, 9,0, 11,7, 13,7, 14,5, 15,1, 17,1, 17,4, 17,7, 18,5, 20,5 e 21,2 (2Θ graus). Uma modalidade particular- mente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Ha do sal de DL-Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil] amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figura 13B.

Em equilíbrio em metanol, a forma Ha do sal de DL-Iactato con- verte a forma Sa que é um solvato de monometanol do sal de DL-lactato. A Forma Sa funde-se e decompõe-se em torno de 123°C com uma LOD de 5,9% até 140°C (com degradação). Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máximos selecionados a partir de 9,9, 17,2, 17,7, 18,1, 19,5, 20,5, 21,4, 21,7, 22,5, 23,6, 24,6 e 26,1 (2Θ graus). Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de DL-lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como mostrado na figu- ra 13C.

Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de L-(+)-lactato de N-hidróxi- 3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; mais preferivelmente, o sal de Iactato é o sal de L-(+)-lactato anidroso de N-hidróxi- 3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O pa- drão de XRPD para o sal de L-(+)-lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida é mostrado na figura 13D. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais pre- ferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máxi- mos selecionados a partir de 9,9, 11,4,13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2, e 29,9 (2Θ graus). Fundição e decomposição ambos ocorrem em torno de 184,7°C para o sal de L-(+)-lactato de forma de anidrato de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

Uma modalidade particularmente preferida é direcionada a uma forma polimórfica substancialmente pura Sa do sal de D-(-)-lactato de N-hi- dróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; mais preferivelmente, o sal de Iactato é o sal de D-(-)-lactato de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O pa- drão de XRPD para o Sal de D-(-)- Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida é mostrado na figura 13E. Seu padrão de difração em pós de raios X exibe pelo menos dois, mais pre- ferivelmente pelo menos quatro, e ainda mais preferivelmente todos, máxi- mos selecionados a partir de 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, e 25,2 (2Θ graus). Fusão e decomposição ambos ocorrem em torno de 184.19C para o sal de D-(-)- lactato de forma de anidrato de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida

Vários métodos podem ser utilizados para obter formas polimór- ficas de cada uma da base livre e os sais notados acima de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Tais mé- todos são mencionados acima e como mencionados nos exemplos apresen- tados abaixo.

Outra modalidade da presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo:

(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cris- talina substancialmente pura de base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou um sal deste de acordo com uma das modalidades anteriores da presente invenção; e

(b) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluen- te, veículo ou excipiente. Preferivelmente, mais do que 50%, mais preferi- velmente pelo menos 70%, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%, e preferivelmente pelo menos 90%, da forma cristalina presente na composi- ção é de uma das formas inventivas.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é pretendida signifi- car a quantidade do polimorfo inventivo que, quando administrado a um indi- víduo em necessidade do mesmo, é suficiente para efetuar tratamento para condições de doença aliviadas pela inibição de atividade de histona desace- tilase. A quantidade de um determinado composto da invenção que será te- rapeuticamente eficaz variará, dependendo de fatores tal como a condição da doença e da severidade, da identidade do indivíduo em necessidade do mesmo, etc., cuja quantidade pode rotineiramente ser determinada pelos versados na técnica.

O pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, veículo ou excipiente pode facilmente ser selecionado por alguém versado na técnica e será determinado pelo modo desejado de administração. E- xemplos ilustrativos de modos adequados de administração incluem oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico, e retal. As composições farmacêuti- cas desta invenção podem tomar qualquer forma farmacêutica reconhecível ao técnico versado como sendo adequadas. Formas farmacêuticas adequa- das incluem formulações sólidas, semi-sólidas, líquidas ou liofilizadas, tal como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, suspensões, lipossomas e aerossóis.

Ainda outra modalidade da presente invenção é direcionada a um método de tratar uma doença que responde a uma inibição de atividade de histona desacetilase compreendendo a etapa de administrar a um indiví- duo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acordo com uma das modalidades anteriores da presente invenção. Preferivelmente, mais do que 50%, mais preferivelmente pelo menos 70%, ainda mais prefe- rivelmente pelo menos 80%, e muito mais preferivelmente pelo menos 90%, da forma cristalina administrada é de uma das formas inventivas. Como no- tado acima, modos ilustrativos de administração incluem oral, nasal, parente- ral, tópico, transdérmico e retal. Administração da forma cristalina pode ser realizada por administração de uma composição farmacêutica desta inven- ção ou por quaisquer outros meios eficazes.

Modalidades específicas da invenção serão agora demonstra- das por referência aos seguintes exemplos. Deveria ser entendido que estes exemplos são descritos somente a título de ilustrar a invenção e não deveri- am ser levados de qualquer maneira para limitar o escopo da presente in- venção.

Nos seguintes exemplos, com respeito à cristalinidade, "exce- lente" refere-se a um material tendo picos principais de XRPD que são afia- dos e têm intensidades acima de 70 contas; "boa" refere-se a um material tendo picos principais de XRPD que são afiados e têm intensidades dentro de 30-70 contas; e "pobre" refere-se a um material tendo picos principais de XRPD que são amplos e têm intensidades abaixo de 30 contas. Além disso, LOD refere-se a perda de peso determinada entre temperaturas de decom- posição e ambiente. O último é aproximado pelo início do primeiro derivado da curva de temperatura termogravimétrica vs.. Este não é o verdadeiro iní- cio, visto que perda de peso não ocorre com a mesma taxa para todos os sais. Conseqüentemente, a temperatura de decomposição atual pode ser mais baixa do que aquelas declaradas. A formação de sal, estequiometria, e a presença ou ausência de solventes são confirmadas observando-se as trocas químicas de 1H-RMN dos agentes de formação de sal corresponden- tes e solventes de reação (os comprimidos contêm uma troca química carac- terística para agentes de formação de sal ou solventes). Teor de água não poderia ser extraído dos dados de RMN, porque os picos de água foram amplos. A extensão de protonação da base livre é avaliada pela mudança na troca química dos prótons benzílicos (Hbz). Além disso, sais da presente in- venção precipitaram-se como pós de fluxo livre (FFP), materiais amorfos pe- gajosos (SAM) (que tem uma consistência pastosa que tende a aglomerar-se, formando uma única massa esférica ou aderir-se às paredes do vaso de re- ação) ou géis amorfos (AG). Finalmente,"-" indica uma medida não tomada.

EXEMPLO 1

Preparação de Sal de Acetato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 1. Uma quantidade estequiométrica de ácido acético foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Sólidos foram coleta- dos por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H- RMN.

Tabela 1

<table>table see original document page 24</column></row><table>

A reação de formação de sal em acetona produziu um sal alta- mente cristalino, com a relação a N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida para o acetato de 1:1, identificado como um solvato de acetona estequiométrico SA. A reação de formação de sal em álcool isopropílico e acetato de etila a 60°C produziu o mesmo sal de acetato cristalino, não-solvatado (forma A). A perda de peso acompanhada acima de 105°C é devido à perda de água ou perda de ácido acético ou am- bos.

EXEMPLO 2

Preparação de Sal de Benzoato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 2. Uma quantidade estequiométrica de ácido benzóico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Sólidos foram coletados por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H-RMN.

Tabela 2

<table>table see original document page 25</column></row><table>

* Isotérmico sustentado a 120°C durante 10 minutos A reação de formação de sal em etanol sozinho e com água produziu o mesmo solvato de etanol SA. A estequiometria da base protonada : benzoato : etanol é 1:1:0,5 por RMN. A perda solvente e a decomposição são eventos rigorosamente espaçados na taxa de aquecimento de 10°C/min, e o teor de etanol não pôde ser determinado inicialmente. Eventualmente, foi determinado sustentando-se a 120°C durante 10 minutos. A LOD de 5,2% corresponde a 0,5 mol de etanol por unidade de fórmula. Álcool isopropílico sozinho e com água produziu o mesmo solvato de isopropanol (IPA) Sb- A estequiometria da base protonada: benzoato é 1:1 por RMN. A perda de sol- vente e a decomposição são rigorosamente espaçadas na taxa de aqueci- mento de 10°C/min, e o teor de isopropanol não pôde ser determinado inici- almente. Eventualmente, foi determinado sustentando-se a 120°C durante 10 minutos. A LOD de 6,3% corresponde a 0,5 mol de IPA por unidade de fórmula. Com base no teor de solvente e padrões de XRPD1 o dois solvatos Sa e Sb pareciam ser isoestrutural. A reação de formação de sal em acetona produziu sal de benzoato que não continha qualquer solvente ou água, um 1:1 sal estequiométrico de cristalinidade excelente e temperatura de decom- posição alta (forma A).

EXEMPLO 3

Formação de Sal de Hemifumarato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 3. Uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, à agitação continuou a 4°C). Sólidos foram coleta- dos por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H- RMN. Tabela 3

<table>table see original document page 27</column></row><table> As reações de formação de sal em álcool isopropílico e acetona à temperatura ambiente produziram sal de fumarato de estequiometria 2:1 (base protonada : fumarato), isto é, sais de hemifumarato. Embora nenhum deles tenham sido um solvato, eles tiveram cristalinidade inferior e uma bai- xa temperatura de decomposição. A LOD para álcool isopropílico à tempera- tura ambiente estava mais provavelmente associada com a perda de água (mais provavelmente forma Ha). A reação de formação de sal em etanol, e- tanol e água, e álcool isopropílico e água, todos à temperatura ambiente ou a 60°C, produziu um sal de fumarato de estequiometria 2:1 (base protonada : fumarato)), isto é, sal de hemifumarato. A reação de formação de sal em etanol e água e álcool isopropílico e água (1:0,05), à temperatura ambiente ou a 60°C, produziu espectros de XRPD idênticos (forma anidrosa A). O es- pectro do sal formado por etanol à temperatura ambiente, embora similar, exibe algumas diferenças pequenas e pode representar um polimorfo de hemifumarato, único (forma B) de estrutura similar.

EXEMPLO 4

Formação de Sal de Maleato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 4. Uma quantidade estequiométrica de ácido maléico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, à agitação continuou a 4°C). Sólidos foram coleta- dos por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H- RMN.

Tabela 4

<table>table see original document page 28</column></row><table> Tabela 4 -continuação-

<table>table see original document page 29</column></row><table>

A reação de formação de sal em álcool isopropílico e acetona a 60°C produziu sólidos anidrosos altamente cristalinos, que decompõem-se acima de ~180°C. O ácido maléico foi o único ácido dicarboxílico que produ- ziu um sal de 1:1 com N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] me- til]fenil]-2E-2-propenamida. Seu espectro de 1H-RMN exibe uma ressonância a 6,01 ppm, correspondendo aos dois prótons olefínicos, e uma ressonância a 10,79 ppm devido a um ácido carboxílico não-protonado. O ácido maléico da mesma forma formou um sal com teor de água alto que está perdido sob condições de aquecimento moderadas. É provável que a reação de forma- ção de sal em etanol (RT a 4°C) produza um hidrato (forma Ha).

EXEMPLO 5

Formação de Sal de Hemimalato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 5. Uma quantidade estequiométrica de ácido málico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, à agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram cole- tados por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H- RMN. Tabela 5

<table>table see original document page 30</column></row><table>

A reação de formação de sal em etanol e água, etanol e álcool isopropílico produziu o mesmo sal de hemimalato cristalino e anidroso. A diferença em LOD entre etanol e água (1 : 0,05) e etanol pode refletir quanti- dades variadas de material amorfo nas duas amostras. A reação de forma- ção de sal em acetona proporcionou um sal de hemimalato diferente que continuamente perde peso acima de ~95°C. Este sal é um solvato de aceto- na (forma Sa). A perda do solvente e a decomposição são eventos térmicos rigorosamente espaçados.

EXEMPLO 6

Formação de Sal de Mesilato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 6. Uma quantidade estequiométrica de ácido metanossulfônico foi subseqüentemente adiciona- da à suspensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, agitação continuou a 4°C). Sólidos fo- ram coletados por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exem- plos 1H-RMN. Tabela 6

<table>table see original document page 31</column></row><table>

A reação de formação de sal em acetato de etila proporcionou um sal amarelo, sob agitação à temperatura de ambiente. O sal (forma A) é cristalino, exibe uma perda de peso de 2-etapas e, por RMN, não contém qualquer solvente porém parece ter mais do que uma molécula de metanos- sulfonato (mesilato). A reação de formação de sal em acetona proporcionou isolamento de um pó branco depois de aquecer a 60°C. Exibiu cristalinidade excelente porém pode ser um composto de mais do que uma forma polimór- fica (formas A e B). Por RMN, não contém qualquer solvente porém parece conter mais do que uma molécula de metanossulfonato. Outra reação de formação de sal em acetato de etila em que a reação é iniciada à temperatu- ra ambiente e em seguida a suspensão em pó amarelada obtida é aquecida a 50°C, proporciou isolamento de uma nova forma B, como mostrado na fi- gura 4.

EXEMPLO 7

Formação de Sal de Fosfato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 7. Uma quantidade estequiométrica de ácido fosfórico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Sólidos foram coletados por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H-RMN. Tabela 7

<table>table see original document page 32</column></row><table>

A reação de formação de sal em etanol e álcool isopropílico pro- duziu etanol e hemissolvatos de isopropanol (formas Sa e Sb, respectiva- mente). Em etanol e água, apenas traços de etanol foram detectados por RMN, apesar da LOD grande. O material é higroscópico ou um hidrato (for- ma Ha) que perde água sob aquecimento suave e condições a vácuo (a per- da de água medida por TGA está completa por ~60°C a 10°C/min.). A rea- ção de formação de sal em acetona e acetato de etila produziu o mesmo sal de fosfato cristalino e anidroso (forma A). A estequiometria é mais provavel- mente 1:1. O sal exibe uma temperatura de decomposição alta.

EXEMPLO 8

Formação de Sal de Propionato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 8. Uma quantidade estequiométrica de ácido propiônico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram coletados por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H-RMN.

Tabela 8

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Uma reação de formação de sal em etanol proporcionou a base livre não-reagida (mais provavelmente forma Hb). Álcool isopriopílico produ- ziu um solvato de IPA do sal de propionato (forma SA). Com base em RMN1 o teor de IPA é -0,5. O sal mostra uma perda de peso de 15%, que corres- ponde à perda de IPA mais um componente não-identificado. A reação de formação de sal em acetona e acetato de etila produziu o mesmo sal cristali- no e não-solvatado (forma A). Uma perda de peso de 6,3-7%, que começa a ~ 100°C, é devido à água, ácido propiônico ou um produto de decomposição. Em conclusão de perda de peso (~140°C), o sal decompõe-se. Deveria ser mostrado que quando o material é dissolvido em DMSO para RMN, o ácido propiônico livre e apenas traços de propionato são detectados.

EXEMPLO 9

Formação de Sal de Sulfato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 9. Uma quantidade estequiométrica de ácido sulfúrico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram coleta- dos por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H-RMN. Tabela 9

<table>table see original document page 34</column></row><table>

A reação de formação de sal em álcool isopropílico proporcionou isolamento de um sal cristalino branco. Foi identificado como um solvato de isopropanol (forma SA), contendo 1,5 mol de IPA por unidade de fórmula. Em DMSO, 0,5 mol de IPA é protonado. A reação de formação de sal em aceta- to de etila proporcionou isolamento de um pó higroscópico amarelo (forma A). Durante a filtração, a amostra visivelmente absorveu umidade, e sua cris- talinidade inferior foi atribuída a este efeito.

EXEMPLO 10

Formação de Sal de Hemissuccinato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 10. Uma quantidade estequiométrica de ácido succínico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram cole- tados por filtração e analisados por XRPD1 TGA e em alguns exemplos 1H- RMN. Tabela 10

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Quatro sais de hemissuccinato distintamente diferentes foram isolados: um monoidrato (forma A) (etanol em ambiente), um hemissolvato de isopropanol (forma Sa) (álcool isopropílico), e duas formas não solvatadas A e Β. A forma A exibe cristalinidade mais alta, perda de peso mínima até 200°C, e temperatura de decomposição mais alta. Além disso, poderia ser sintetizado reproduzivelmente, como demonstrado em etanol e etanol e água a 60°C.

EXEMPLO 11

Formação de Sal de Hemi-L-Tartarato

Cerca de 40-50 mg de monoidrato de base livre de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foi sus- penso em 1 mL de um solvente como listado na tabela 11. Uma quantidade estequiométrica de ácido tartárico foi subseqüentemente adicionada à sus- pensão. A mistura foi agitada a 60°C ou à temperatura ambiente (onde uma solução clara formou-se, a agitação continuou a 4°C). Os sólidos foram cole- tados por filtração e analisados por XRPD, TGA e em alguns exemplos 1H- RMN.

Tabela 11

<table>table see original document page 36</column></row><table>

A reação de formação de sal da base livre com ácido tartárico requereu aquecimento em temperaturas elevadas. Um sal altamente cristali- no, anidroso que decompôs acima de 200°C foi isolado como um hemitarta- rato e foi rotulado como a forma A. A forma B foi isolada uma vez em álcool isopropílico e água a 60°C e, embora muito similar em estrutura com A, dife- renças significantes foram vistas em seu padrão de XRPD.

EXEMPLO 12

Formação de Sal de L-Tartarato

3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 50 mL de etanol absoluto foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 mL equipado com um agitador magnético e um funil de adição. A mistura foi a- quecida a 60°C, e ã suspensão quente foi adicionado gota a gota 0,83 g (5,5 mmols, 10% em excesso) de ácido L-tartárico dissolvido em 15 mL de etanol absoluto. Inicialmente, aglomerados amarelos grandes formou aquela agita- ção adequada prevenida, porém com o passar do tempo estes foram conver- tidos em fluxo livre e pó amarelo agitável. A agitação continuou a 60°C du- rante 2 horas. A mistura foi subseqüentemente resfriada em temperatura ambiente e colocada em um banho de gelo durante aproximadamente 30 minutos. O pó amarelo foi recuperado por filtração e lavado uma vez por e- tanol absoluto frio (10 mL). Foi seco durante a noite a vácuo para produzir 4,1 g do sal de L-tartarato (hemitartarato) de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (96.6%).

EXEMPLO 13

Formação de Sal de Mesilato

3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 75 mL de acetato de etila foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 mL equipado com um agitador mecânico e um funil de adição. À suspensão agi- tada foi adicionado gota a gota 0,65 mL (10 mmols) de ácido metanossulfô- nico dissolvido em 20 mL de acetato de etila, proporcionando uma suspen- são agitável de um pó amarelo de fluxo livre. A mistura foi aquecida a 50°C e foi mantida lá durante a noite, e durante aquele tempo o pó amarelo conver- teu a um sólido branco. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido branco foi recuperado por filtração. Foi lavado uma vez com acetato de etila frio (15 mL) e seco durante a noite a vácuo para produzir 4,38 g do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida (98,3%).

Nota-se que o pó amarelo inicialmente formado é uma forma do sal de mesilato que contém mais do que a quantidade equimolar de ácido metanossulfônico. Como resultado, este sólido é muito altamente higroscó- pico. Sob aquecimento suave a 40°C ou 50°C e dentro de 2 a 4 horas, o pó amarelo converte a um sólido cristalino branco que contém a quantidade equimolar do ácido metanossulfônico. Este sal é não higroscópico. É da mesma forma aconselhado que a adição do ácido metanossulfônico seja feita à temperatura ambiente e em temperatura aumentada depois. Foi ob- servado que adição em temperatura mais alta proporcionou a precipitação imediata do sal como um material macio e pastoso.

EXEMPLO 14

Formação de Sal de Maleato

3,67 g (10 mmols) do monoidrato de base livre (N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 75 mL de acetona foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 mL equi- pado com um agitador mecânico e um funil de adição. A mistura foi aquecida a 45°C, e à suspensão quente foi adicionado gota a gota 1,16 g (10 mmols) de ácido maléico dissolvido em 25 mL de acetona. Embora a adição fosse lenta, o sal precipitou como um sólido macio pastoso impedindo a agitação.

A agitação continuou durante a noite a 45°C e durante aquele tempo o sólido converteu-se a um pó de fluxo livre branco. A mistura foi resfriada à tempe- ratura ambiente e colocada em um banho de gelo durante aproximadamente 30 minutos. O sólido branco foi recuperado por filtração, lavado uma vez com acetona fria (15 mL), e seco durante a noite a vácuo para produzir 4,21 g do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida (90,5%).

Nota-se que um solvente mais preferível para síntese é 2- propanol. Durante otimização, entretanto, foi observado que, além da forma desejada, outro polimorfo com uma baixa temperatura de decomposição (118,9°C) poderia ser isolado a partir de 2-propanol como um pó amarelo. EXEMPLO 15

Formação de Sal de DL-Iactato Anidroso

Ácido DL-láctico (4,Og1 85% de solução em água, correspon- dendo a 3,4 g de ácido DL-láctico puro) é diluído com água (27,2 g), e a so- lução é aquecida a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solução é permitida resfriar até a temperatura ambiente e é utilizada como solução de ácido láctico para a seguinte etapa de formação de sal.

N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- 2-propenamida forma de base livre Ha (10,0 g) é colocado em um frasco de reação de 4 gargalos com agitador mecânico. Água desmineralizada (110,5 g) é adicionada, e a suspensão é aquecida a 65°C (temperatura interna) dentro de 30 minutos. A solução de ácido DL-láctico é adicionada a esta sus- pensão durante 30 minutos a 65°C. Durante a adição da solução de sal de lactato, a suspensão converteu em uma solução. O funil de adição é enxa- guado com água desmineralizada (9,1 g), e a solução é agitada a 65°C du- rante um adicional de 30 minutos. A solução é resfriada até 45°C (tempera- tura interna) e cristais de semente (10 mg N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monoidrato de DL-lactato) são adicionados a esta temperatura. A suspensão é resfriada até 33°C e é agitada durante um adicional de 20 horas a esta temperatura. A suspensão é u reaquecida a 65°C, é agitada durante 1 hora a esta temperatura e é resfri- ada a 33°C dentro de 1 hora. Depois da agitação durante 3 horas a 33°C o produto foi isolado por filtração, e a massa filtrada é lavada com água des- mineralizada (2 χ 20 g). A massa filtrada úmida é seca a vácuo a 50°C para obter o N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida anidroso sal de DL-lactato como um produto cristalino. O pro- duto é idêntico ao sal de monoidrato (forma Ha) em HPLC e em 1H-RMN, com a exceção dos integrais de sinais de água nos espectros de 1H-RMN. XRPD indicou a presença da forma de anidrato.

Em experiências de formação de sal adicionais realizadas de acordo com o procedimento descrito acima, a solução de produto foi filtrada a 65°C antes de resfriamento a 45°C, semeadura e cristalização. Em todos os casos, a forma A (forma de anidrato) foi obtida como produto.

EXEMPLO 16

Formação de Sal de DL-Iactato Anidroso

Ácido DL-láctico (2,0 g, 85% de solução em água, correspon- dendo a 1,7 g de ácido DL-láctico puro) é diluído com água (13,6 g), e a so- lução é aquecida a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solução foi permitida resfriar a temperatura ambiente e é utilizada como solução de ácido láctico para a seguinte etapa de formação de sal.

N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- 2-propenamida forma de base livre Ha (5,0 g) é colocado em um frasco de reação de 4 gargalos com agitador mecânico. Água desmineralizada (54,85 g) é adicionada, e a suspensão é aquecida a 48°C (temperatura interna) dentro de 30 minutos. A solução de ácido DL-láctico é adicionada a esta sus- pensão durante 30 minutos a 48°C. Cristais de semente são adicionados (como uma suspensão de 5 mg de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida sal de DL-lactato, forma de anidra- to A, em 0,25 g de água) e agitação é continuada durante 2 horas adicionais a 48°C. A temperatura é elevada a 65°C (temperatura interna) dentro de 30 minutos, e a suspensão é agitada durante um adicional de 2,5 horas a esta temperatura. Em seguida a temperatura é resfriada até 48°C dentro de 2 horas, e agitação é continuada a esta temperatura durante um adicional de 22 horas. O produto é isolado por filtração e a massa filtrada é lavada com água desmineralizada (2 χ 10 g). A massa filtrada úmida é seca a vácuo a 50°C para obter N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida anidroso sal de DL-lactato (forma A) como um produto cristalino. Ponto de fusão e decomposição ocorre juntamente a 183,3°C.

EXEMPLO 17

Conversão de Monoidrato de Sal de DL-lactato para Anidrato de Sal de DL- Lactato.

Ácido DL-láctico (0,59 g, 85% de solução em água, correspon- dendo a 0,5 g de ácido DL-láctico puro) é diluído com água (4,1 g), e a solu- ção é aquecida a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solução é permitida resfriar a temperatura ambiente e é utilizada como solução de áci- do láctico para a seguinte etapa de formação de sal

10g de monoidrato de sal de DL-Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida forma Ha são co- locados em um frasco de reação de 4 gargalos. Água (110,9 g) é adicionada, seguido pela adição da solução de ácido láctico. O funil de adição do ácido láctico é enxaguado com água (15,65 g). A suspensão é aquecida a 82°C (temperatura interna) para obter uma solução. A solução é agitada durante 15 minutos a 82°C e é filtrada quente em outro frasco de reação para obter uma solução clara. A temperatura é resfriada até 50°C, e cristais de semente são adicionados (como uma suspensão de 10 mg de sal de DL-Iactato de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida, forma de anidrato, em 0,5 g de água). A temperatura é resfria- da até 33°C e agitação é continuada durante um adicional de 19 horas a es- ta temperatura. A suspensão formada é novamente aquecida a 65°C (tempe- ratura interna) dentro de 45 minutos, agitada a 65°C durante 1 hora e resfri- ada até 33°C dentro de 1 hora. Agitação a 33°C durante um adicional de 3 horas, o produto é isolado por filtração, e a massa filtrada úmida é lavada com água (50 g). O produto é seco a vácuo a 50°C para obter sal de DL- lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida cristalino anidroso (forma A).

EXEMPLO 18

Formação de Sal de DL-Iactato Anidroso

Ácido DL-láctico (8,0 g, 85% de solução em água, correspon- dendo a 6,8 g de ácido DL-láctico puro) foi diluído com água (54,4 g), e a solução foi aquecida a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. A solu- ção foi permitida resfriar a temperatura ambiente e foi utilizada como solução de ácido láctico para a seguinte etapa de formação de sal.

Base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida forma Ha (20 g) é colocada em um reator de vidro de 1L, e etanol/água (209,4 g de uma mistura de 1:1 p/p) é adicionado. A suspensão amarelo-clara é aquecida a 60°C (temperatura interna) dentro de 30 minutos, e a solução de ácido láctico é adicionada durante 30 minutos a esta temperatura. O funil de adição é enxaguado com água (10 g). A solu- ção é resfriada a 38°C dentro de 2 horas, e cristais de semente (20 mg de sal de DL-Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida, forma de anidrato) é adicionada a 38°C. Depois de agitar a 38°C durante um adicional de 2 horas, a mistura é resfriada até 25°C dentro de 6 horas. Resfriamento é continuado a partir de 25°C a 10°C dentro de 5 horas, de 10°C a 5°C dentro de 4 horas e de 5°C a 2°C dentro de 1 ho- ra. A suspensão é agitada durante um adicional de 2 horas a 2°C, e o produ- to é isolado por filtração. A massa filtrada é lavada com água (2 χ 30 g), e o produto é seco a vácuo a 45°C para obter sal de DL-Iactato de N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalino anidroso (forma A).

EXEMPLO 19

Formação de Sal de Monoidrato de DL-Iactato

3,67 g (10 mmols) da forma de base livre Ha (N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) e 75 mL de acetona foram carregados em um frasco de 3 gargalos de 250 mL equipado com um agitador magnético e um funil de adição. À suspensão agitada fo- ram adicionados gota a gota 10 mL de 1 M de ácido láctico em água (10 mmols) dissolvido em 20 mL de acetona, proporcionando uma solução clara. Agitação continuou em ambiente e um sólido branco precipitado depois de aproximadamente 1 hora. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e agi- tada durante mais uma hora. O sólido branco foi recuperado por filtração e lavado uma vez com acetona fria (15 mL). Foi subseqüentemente seco sob vácuo para produzir 3,94 g do sal de monoidrato de DL-Iactato de N-hidróxi- 3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (86,2%).

EXEMPLO 20

Formação de Sal de DL-Iactato de Monoidrato

Cerca de 40-50 mg de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida forma livre Ha foi suspenso em 1 mL de um solvente como listado na Tabela 12. Uma quantidade estequiométrica de ácido láctico foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A mistura foi agitada em temperatura ambiente e quando uma solução clara formou-se, agitação continuou a 4°C. Sólidos foram coletados por filtração e analisados por XRPD, TGA e 1H-RMN.

Tabela 12

<table>table see original document page 43</column></row><table>

A reação de formação de sal em álcool isopropílico e acetona a 4°C produziu um sal de DL-Iactato estequiométrico (1:1), um monoidrato. O sal é cristalino, começa a desidratar acima de 77°C, e se decompõe acima de 150°C.

EXEMPLO 21

Formação de Sal de L-(+)-lactato Anidroso

Base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida (20,0 g) foi tratada com ácido L-(+)-láctico (6,8 g) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 19 para obter sal de L-(+)-lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida cristalino, forma de anidrato. Ponto de fusão e decompo- sição ocorrem juntamente a 184,79C. O padrão de XRPD é como mostrado na figura 13D (2Θ = 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2,21,6, 25,2, 29,9).

EXEMPLO 22

Formação de Sal de D-M-Iactato Anidroso

Base livre de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida (20,0 g) foi tratado com ácido D-(-)-láctico (6,8 g) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 19 para obter sal de D-(-)-lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida cristalino, forma de anidrato. Ponto de fusão e decompo- sição ocorrem juntamente a 184,19C. O padrão de XRPD é como mostrado na figura 13E (2Θ = 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2). <table>table see original document page 44</column></row><table> Propriedades Morficas -continuacao-

<table>table see original document page 45</column></row><table> Isotermas de Absorção-desabsorção foram registradas por um equilíbrio de umidade VTI. Os sais de (N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida foram primeiro submetidos a uma etapa de secagem (25°C, r.h. abaixo de 2%, 2 horas) e em seguida a uma seqüência de absorção-desabsorção-absorção, com cada etapa de RH% retida durante 3 horas. A base livre foi mantida abaixo de 2% r.h. durante várias horas, e desse modo foi completamente desidratada depois da etapa de secagem. Apenas os dados do primeiro ciclo de absorção são determina- dos na tabela, visto que, em todos os casos, os dois ciclos de absorção fo- ram muito parecidos.

Enquanto a invenção foi descrita cima com referência a modali- dades específicas desta, é aparente que muitas mudanças, modificações e variações podem ser feitas sem partir do conceito inventivo descrito aqui. Desta maneira pretende-se realçar todas as tais mudanças, modificações e variações que caem dentro do espírito e escopo amplo das reivindicações anexas. Todos os pedidos de patente, patentes, e outras publicações citadas aqui estão incorporados por referência em sua totalidade.

Claims

1. Forma cristalina substancialmente pura A de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida.

2. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a rei- vindicação 1, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteriza- da por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois má- ximos selecionados a partir de 7,9, 9,2, 12,5, 15,2, 18,4, 19,4, 19,7, 19,8, -27,7 e 28,7 (2Θ graus).

3. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a rei- vindicação 2, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mos- trado na figura 1.

4. Forma cristalina substancialmente pura B de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

5. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a rei- vindicação 4, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteriza- da por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois má- ximos selecionados a partir de 10,6, 12,1, 13,6, 14,1, 15,7, 16,9, 19,4, 20,3, -22,2, 23,4, 24,4, 24,8, 25,5 e 27,7 (2Θ graus).

6. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a rei- vindicação 5, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mos- trado na figura 1.

7. Forma cristalina substancialmente pura C de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

8. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a rei- vindicação 7, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteriza- da por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois má- ximos selecionados a partir de 8,5, 9,7, 11,6, 12,8, 13,6, 15,1, 16,1, 17,1, -18,2, 19,4, 20,4, 21,5, 22,9, 23,4, 24,5, 25,5, 29,9 e 30,5 (2Θ graus).

9. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a rei- vindicação 8, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mos- trado na figura 1.

10. Forma cristalina substancialmente pura Ha de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil] fenil]-2E-2-propenamida.

11. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 10, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 7,7, 13,0, 13,4, 14,4, 16,7, 17,5, 17,8, -18,5, 19,8, 20,1, 21,7, 22,0, 22,3, 22,7, 23,3, 24,2, 24,4, 25,6, 27,0, 28,1 e -29,5 (2Θ graus).

12. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 11, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 1.

13. Forma cristalina substancialmente pura Hb de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

14. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 13, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 8,0, 9,5, 10,2, 14,3, 16,9, 17,7, 18,4, 18,7, -19,1, 19,4, 21,2, 21,4 e 27,4 (2Θ graus).

15. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 14, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 1.

16. Forma cristalina substancialmente pura A do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida.

17. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 16, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 6,9, 8,9, 9,3, 10,3, 13,7, 16,8, 17,8, 19,6, -20,7, 24,7, 25,4 e 27,7 (2Θ graus).

18. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 17, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 2.

19. Forma cristalina substancialmente pura Ha do sal de maleato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida.

20. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 19, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 7,0, 8,5, 9,4, 11,0, 11,7, 12,4, 13,7, 23,1, -24,2, 24,9, 28,5 e 30,2 (2Θ graus).

21. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 20, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 2.

22. Forma cristalina substancialmente pura A do sal de hemitar- tarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.

23. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 22, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 9,8, 11,9, 14,2, 15,8, 16,8, 20,2, 21,1, 21,7 e 25,0 (2Θ graus).

24. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 23, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 3.

25. Forma cristalina substancialmente pura B do sal de hemitar- tarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.

26. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 25, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 9,7, 11,9, 13,7, 14,2, 15,8, 17,8, 18,8, -21,2, 21,7, 24,9, 25,9 e 27,9 (2Θ graus).

27. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 26, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 3.

28. Forma cristalina substancialmente pura C do sal de hemitar- tarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.

29. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 28, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 10,2, 11,5, 13,3, 16,1, 16,9, 17,2 e 19,8 (2Θ graus).

30. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 29, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 3.

31. Forma cristalina substancialmente pura A do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida.

32. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 31, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 4,1, 8,2, 14,5, 18,1, 18,4, 19,8, 23,5 e 24,6 (2Θ graus).

33. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 32, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 4.

34. Forma cristalina substancialmente pura B do sal de mesilato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida.

35. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 34, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 7,6, 11,5, 13,8, 15,1, 17,3, 18,9, 20,4, -21,7, 23,7 e 24,0 (2Θ graus).

36. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 35, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 4.

37. Forma cristalina substancialmente pura de um sal de N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenam^ selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) forma A do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (b) forma Sa do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (c) forma A do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (d) forma Sa do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- - 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (e) forma S6 do sal benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) forma A do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (g) forma B do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (h) forma Ha do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (i) forma A do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- - 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (j) forma Sa do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- - 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (k) forma A do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (l) forma Sa do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (m) forma Sb do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (n) forma Ha do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (o) forma A do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (p) forma Sa do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (r) forma A do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (s) forma Sa do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (t) forma A do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (u) forma B do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (v) forma Sa do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; e (w) forma Ha do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

38. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 37, em que a forma cristalina substancialmente pura é sele- cionada a partir do grupo consistindo em: (a) forma A do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 7,1, 8,2, 8,1, 12,6, 16,3, 21,8 e 23,2 (2Θ graus); (b) forma Sa do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 7,9, 8,4, 9,0, 16,5, 20,3, 22,6, 23,4 e 24,4 (2Θ graus); (c) forma A do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 6,6, 7,9, 13,2, 16,4, 16,8, 19,1, 23,6 e 24,1 (2Θ graus); (d) forma Sa do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- -1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos sele- cionados a partir de 9,2, 9,6, 11,5, 12,6, 18,5, 19,4, 23,1 e 23,4 (2Θ graus); (e) forma Sb do sal benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 9,3, 11,6, 12,2, 17,9, 21,0, 23,3, 24,1 e 24,6 (2Θ graus); (f) forma A do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 11,5, 12,5, 15,8, 17,2, 18,8, 22,9, 24,5 e 25,0 (2Θ graus); (g) forma B do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 11,6, 11,9, 12,5, 14,1, 15,8, 22,9, 24,2 e 27,9 (2Θ graus); (h) forma Ha do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 7,0, 10,1, 11,2, 15,1,22,1 e 22,8 (2Θ graus); (i) forma A do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- -1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos sele- cionados a partir de 9,7, 12,0, 14,2, 15,9, 16,9, 20,3, 21,4 e 21,9 (2Θ graus); (j) forma Sa do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- -1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos sele- cionados a partir de 6,6, 7,2, 9,4, 16,1, 18,4, 19,0, 21,9 e 22,4 (2Θ graus); (k) forma A do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 7,3, 9,4, 16,7, 17,7, 18,4, 21,5, 24,3 e 26,9 (2Θ graus); (l) forma Sa do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 8,4, 16,5, 20,2, 21,8, 23,6, 25,4 e 31,0 (2Θ graus); (m) forma Sb do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 6,2, 7,5, 8,2, 17,9, 22,1, 22,6, 23,7 e 25,5 (2Θ graus); (n) forma Ha do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 7,4, 7,6, 8,3, 16,2, 17,4, 18,1 e 24,4 (2Θ graus); (o) forma A do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos sele- cionados a partir de 7,0, 8,2, 9,5, 12,6, 14,1, 14,5, 18,4, 22,0, 23,9 e 25,5 (2Θ graus); (p) forma Sa do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos sele- cionados a partir de 7,0, 8,1, 8,7, 11,2, 12,0, 12,5, 16,1, 19,8 e 22,3 (2Θ graus); (r) forma A do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 8,9, 10,2, 13,4, 16,1, 18,5, 22,0, 22,7 e 23,4 (2Θ graus); (s) forma Sa do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um pa- drão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecio- nados a partir de 4,6, 9,1, 13,7, 15,2, 18,4, 20,2, 22,5 e 22,9 (2Θ graus); (t) forma A do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 11,6, 12,5, 15,6, 17,3, 18,8,23,1 e 24,7 (2Θ graus); (u) forma B do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]feníl]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 7,2, 7,7, 9,7,11,5, 13,1,15,1,16,1 e 19,1 (2Θ graus); (v) forma Sa do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 7,0, 10,2, 10,6, 11,1, 18,1 e 19,9 (2Θ graus); e (w) forma Ha do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 7,5, 11,6, 12,5, 14,1, 17,4, 23,0, 24,3 e 28,4 (2Θ graus).

39. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 38, em que a forma cristalina substancialmente pura é selecio- nada a partir do grupo consistindo em: (a) forma A do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 5; (b) forma Sa do sal de acetato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 5; (c) forma A do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 6; (d) forma Sa do sal de benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 6; (e) forma Sb do sal benzoato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 6; (f) forma A do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 7; (g) forma B do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 7; (h) forma Ha do sal de hemifumarato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 7; (i) forma A do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- - 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 8; (j) forma Sa do sal de hemimalato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- - 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 8; (k) forma A do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 9; (l) forma Sa do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 9; (m) forma Sb do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-meti!-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 9; (n) forma Ha do sal de fosfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 9; (o) forma A do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- -1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 10; (ρ) forma Sa do sal de propionato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 10; (r) forma A do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 11; (s) forma Sa do sal de sulfato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difra- ção em pós de raios X é como mostrado na figura 11; (t) forma A do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 12; (u) forma B do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 12; (v) forma Sa do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 12; e (w) forma Ha do sal de hemissuccinato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado na figura 12.

40. Forma cristalina substancialmente pura A do sal de DL- lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2 - (2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- -2-propenamida.

41. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 40, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, -21,5, 25,3, 27,4 e 30,0 (2Θ graus).

42. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 41, em que o padrão de difração de pó de raios X é como mos- trado em 13A.

43. Forma cristalina substancialmente pura Ha do sal de DL- lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.

44. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 43, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 8, 8,5, 9,0, 11,7, 13,7, 14,5, 15,1, 17,1, - 17,4, 17,7, 18,5, 20,5 e 21,2 (2Θ graus).

45. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 44, em que a o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado em 13B.

46. Forma cristalina substancialmente pura o Sa do sal de DL- lactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2 - (2-metiM H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- - 2-propenamida.

47. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 46, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 9,9, 17,2, 17,7, 18,1, 19,5, 20,5, 21,4, - 21,7, 22,5, 23,6, 24,6 e 26,1 (2Θ graus).

48. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 47, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado em 13C.

49. Forma cristalina substancialmente pura A do sal de L-Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.

50. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 49, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, - 21,6, 25,2 e 29,9 (2Θ graus).

51. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 50, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado em 13D.

52. Forma cristalina substancialmente pura A do sal de D-Iactato de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-prope- namida.

53. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 52, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracte- rizada por um padrão de difração em pós de raios X tendo pelo menos dois máximos selecionados a partir de 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6 e 25,2 (2Θ graus).

54. Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 53, em que o padrão de difração em pós de raios X é como mostrado em 13E.

55. Composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cris- talina substancialmente pura de quaisquer dentre as Reivindicações 1 -54; e (b) pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, dilu- ente, veículo ou excipiente.

56. Método de tratar uma doença que responde a uma inibição de atividade de proteína cinase compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de quaisquer dentre as reivindicações 1 -54.