JP2005529130A - 癌疼痛の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−2インヒビター(COX−2インヒビター)、特に、癌疼痛(cancer pain)、とりわけ骨癌疼痛(bone cancer pain)の処置におけるCOX−2インヒビターの使用に関する。
COX−2インヒビターならびに炎症性疾患および疼痛の処置のための非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)としてのそれらの使用は、当分野において周知である。さらに、COX−2インヒビターが新生物(neoplasia)、特にプロスタグランジンを産生するか、またはシクロオキシゲナーゼを発現する新生物(良性および癌性の両方の腫瘍(tumor)、増殖(growth)およびポリープを含む。)の処置に有用であり得ることが提案されている(WO 99/11605)。
今回、一定のCOX−2インヒビター、特に5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸誘導体COX−2インヒビターが、癌疼痛、特に骨癌疼痛の処置における使用に望ましい特性を有することが見いだされた。
したがって、本発明は、癌疼痛の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に有効量のCOX−2インヒビターを投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明において使用するのに適したCOX−2インヒビターとしては、以下の化合物またはそれらの誘導体または医薬上許容されるそれらの塩、またはそれらの任意の水和物が挙げられ得る:ロフェコキシブ(rofecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、セレコキシブ(celecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、または5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸誘導体COX−2インヒビター。
好適な実施態様において、本発明は、癌疼痛の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に、有効量の式I
〔式中、
Rは、メチルまたはエチルであり;
R1は、塩素またはフッ素であり;
R2は、水素またはフッ素であり;
R3は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R4は、水素またはフッ素であり;そして
R5は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
で示されるCOX−2インヒビター;
医薬上許容されるその塩;または
医薬上許容されるそのプロドラッグエステル
を投与することを含んでなる方法を提供する。
Rは、メチルまたはエチルであり;
R1は、塩素またはフッ素であり;
R2は、水素またはフッ素であり;
R3は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R4は、水素またはフッ素であり;そして
R5は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
で示されるCOX−2インヒビター;
医薬上許容されるその塩;または
医薬上許容されるそのプロドラッグエステル
を投与することを含んでなる方法を提供する。
さらに、本発明は、癌疼痛の処置において使用するための医薬の製造のための、上で定義したような式Iの化合物(あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル)の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌疼痛の処置のためのCox−2インヒビター、有利には、上で定義したような式Iの化合物(あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル)の使用を提供する。
いっそうさらなる態様において、本発明は、活性成分として、Cox−2インヒビター、有利には上で定義したような式Iの化合物(あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル)を含んでなる癌疼痛処置剤を提供する。
なおいっそうさらなる態様において、本発明は、癌疼痛の処置において使用するための指示書とともにCox−2インヒビター、有利には上で定義したような式Iの化合物(あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル)を含んでなるパッケージを提供する。
式Iの化合物は、一般に、癌疼痛の処置に使用され得る。特に好適な実施態様において、式Iの化合物は、原発性骨癌、たとえば骨肉腫(osteosarcoma)に伴う疼痛、およびまた、原発性癌、たとえば乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌および他の癌、たとえば多発性骨髄腫の骨転移に伴う疼痛を含む骨癌疼痛の処置に使用される。
本明細書において、「処置」または「処置する」なる用語は、予防的(prophylactic)または防御的(preventative)処置ならびに治療的または疾患修飾的処置(疾患に罹患しているリスクがあるかまたは疾患に罹患していると疑われる患者ならびに病気であるかまたは疾患もしくは病状を患うと診断された患者の処置を含む。)を意味する。
特に好適な式Iの化合物は、Rがメチルまたはエチルであり;R1が塩素またはフッ素であり;R2が水素であり;R3が水素、フッ素、塩素、メチルまたはヒドロキシであり;R4が水素であり;そしてR5が塩素、フッ素またはメチルである化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのエステルである。
特に好適な実施態様は、Rがメチルまたはエチルであり;R1がフッ素であり;R2が水素であり;R3が水素、フッ素またはヒドロキシであり;R4が水素であり;そしてR5が塩素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
本発明の別の特に好適な実施態様は、Rがエチルまたはメチルであり;R1がフッ素であり;R2が水素またはフッ素であり;R3が水素、フッ素、エトキシまたはヒドロキシであり;R4が水素またはフッ素であり;そしてR5が塩素、フッ素またはメチルである式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
さらに、Rがメチルまたはエチルであり;R1がフッ素であり;R2〜R4が水素またはフッ素であり;そしてR5が塩素またはフッ素である化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
本発明のさらなる実施態様は、Rがメチルまたはエチルであり;R1がフッ素であり;R2がフッ素であり;R3が水素、エトキシまたはヒドロキシであり;R4がフッ素であり;そしてR5がフッ素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
本発明の別の実施態様は、Rがメチルであり;R1がフッ素であり;R2が水素であり;R3が水素またはフッ素であり;R4が水素であり;そしてR5が塩素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
本発明の特に好適な実施態様は、以下の式Iの化合物に関する。
(a)Rがメチルであり;R1がフッ素であり;R2が水素であり;R3が水素であり;R4が水素であり;そしてR5が塩素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル;
(b)Rがメチルであり;R1がフッ素であり;R2が水素であり;R3がフッ素であり;R4が水素であり;そしてR5が塩素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル;
(c)Rがエチルであり;R1がフッ素であり;R2がフッ素であり;R3が水素であり;R4がフッ素であり;そしてR5がフッ素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル;ならびに
(d)Rがエチルであり;R1が塩素であり;R2が水素であり;R3が塩素であり;R4が水素であり;そしてR5がメチルである式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル。
(a)Rがメチルであり;R1がフッ素であり;R2が水素であり;R3が水素であり;R4が水素であり;そしてR5が塩素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル;
(b)Rがメチルであり;R1がフッ素であり;R2が水素であり;R3がフッ素であり;R4が水素であり;そしてR5が塩素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル;
(c)Rがエチルであり;R1がフッ素であり;R2がフッ素であり;R3が水素であり;R4がフッ素であり;そしてR5がフッ素である式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル;ならびに
(d)Rがエチルであり;R1が塩素であり;R2が水素であり;R3が塩素であり;R4が水素であり;そしてR5がメチルである式Iの化合物;医薬上許容されるその塩;および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル。
最も好ましくは5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)−フェニル酢酸または医薬上許容されるその塩、または医薬上許容されるそのプロドラッグが、本発明のCOX−2インヒビターとして使用される。
式Iの化合物の薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、簡便には元素の周期表のIa、Ib、IIaおよびIIb群に由来する金属塩(アルカリ金属塩、たとえばカリウムおよびとりわけナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩、およびアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩を含む。)である。
式Iの化合物の医薬上許容されるプロドラッグエステルは、加溶媒分解または生理学的な条件下で式Iの遊離カルボン酸に変換可能なエステル誘導体である。かかるエステルは、たとえば低級アルキルエステル(たとえばメチルまたはエチルエステル)、カルボキシ−低級アルキルエステル、たとえばカルボキシメチルエステル、ニトロオキシ−低級アルキルエステル(たとえば4−ニトロオキシブチルエステル)などである。好適なプロドラッグは、式Ia
〔式中、RおよびR1−R5は、式Iの化合物について上で定義したような意義を有する。〕
で示される化合物;および医薬上許容されるその塩である。
で示される化合物;および医薬上許容されるその塩である。
式IおよびIaの化合物ならびにそれらの合成は、公開された国際特許出願第WO 99/11605号および第WO 01/23346号において記載されており、これらの教示を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明にしたがって、式Iの化合物(ならびにそのエステルおよびプロドラッグ)、特に化合物5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)−フェニル酢酸または医薬上許容されるその塩、または医薬上許容されるそのプロドラッグが、骨癌疼痛の動物モデルにおいてX線上で観察される構造的変化を阻害することがさらに発見された。
したがって、いっそうさらなる実施態様において、本発明は、有利には癌における、骨減少の阻害方法であって、有効量の上で定義した式IのCOX−2インヒビター(あるいはそのエステルまたはプロドラッグ)を、かかる処置を必要としている対象に投与することを含んでなる方法を含む。
「本発明の剤」、すなわち式IのCOX−2インヒビターおよび医薬上許容されるその塩およびエステルは、好ましくは、所望により投与に適した無機または有機、固体または液体の医薬上許容される担体とともにまたはそれらと混合して、治療上有効量の当該活性成分を含有する医薬調製物の形態で使用される。
COX−2医薬組成物は、たとえば、経腸、たとえば経口、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与用の組成物;非経腸、たとえば静脈または皮下投与用の組成物;経皮投与用の組成物(たとえば受動的またはイオン泳動的(iontophoretic));または局所投与用の組成物であり得る。
好ましくは、COX−2医薬組成物を、経口または非経腸(とりわけ経口)投与に適合させる。静脈内および経口投与(第一および主に経口投与)が、特に重要であると考えられる。好ましくは、COX−2インヒビター活性成分は経口投与形態である。
特定の投与および投薬様式は、患者の特性、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルなどを考慮して担当医師により選択され得る。
「本発明の剤」の用量は、様々な因子、たとえば活性成分の有効性および作用期間、投与様式、温血動物の種および/またはその温血動物の性、年齢、体重および個々の状態に依存し得る。
さらに特に、医薬組成物は、治療的に使用された場合に、シクロオキシゲナーゼ−1阻害活性を実質的に示さず、そしてそれに伴う副作用がない、シクロオキシゲナーゼ−2の阻害に有効な量のCOX−2インヒビターまたは式Iの化合物を含んでなる。
式Iの化合物(ならびにその塩およびエステル)は、経腸的または非経腸的適用に適した賦形剤または担体と連係または混合して、それらの有効量を含んでなる医薬組成物の製造において有用である。次に列挙するものとともに活性成分を含んでなる錠剤およびゼラチンカプセルが好適である:a)希釈剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b)滑沢剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;また錠剤にc)結合剤、たとえばケイ酸マグネシウムアルミニウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望によりd)崩壊剤、たとえばスターチ、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/またはe)吸着剤、着色剤、矯味剤および甘味剤。
注射可能な組成物は、好ましくは水性の等張液剤または懸濁剤であり、また坐剤は脂肪性の乳濁剤または懸濁剤から有利に調製される。この組成物を滅菌し、そして/またはアジュバント、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤化剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤と混合してもよい。これに加え、組成物には治療に有効な他の物質を加えてもよい。この組成物は、各々慣用的な混合、造粒またはコーティング法にしたがって調製され、そして約0.1〜80%、好ましくは約1〜60%またはそれ以上の活性成分を含有する。
錠剤を、当業者に知られている方法でフィルムコーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
経皮投与に適した製剤には、担体とともに有効量の本発明化合物が含まれる。有利な担体としては、宿主の皮膚を経る通過を補助する、吸収可能で薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。たとえば経皮投与デバイスは、裏打部材(backing member)、化合物を含有するリザーバー(reservoir)、所望により担体、所望により速度制御バリアー(宿主の皮膚に制御および計画された速度で、長時間にわたって、化合物を送達する)および皮膚に当該デバイスを保持する手段を含んでなる、バンデージ(bandage)の形態である。
局所、たとえば皮膚および眼への投与に適した製剤には、水溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはたとえばエアロゾルなどによる送達のためのスプレー可能な製剤が含まれる。このような局所送達システムは、特に、経皮投与に、たとえば皮膚癌の処置に、たとえばクリーム、ローション スプレーなどにおける予防的使用に適当であろう。
投与されるCOX−2インヒビターの用量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態および投与形態に依存する。約50〜70kgの哺乳類への経口投与のための単位用量は、約5〜1500mg、たとえば100〜1000mg、好ましくは200〜800mgの活性成分を含有し得る。
1回用量単位形態のCOX−2インヒビター製剤は、好ましくは約1%〜約90%の活性成分を含み、そして1回用量単位形態でない製剤は、好ましくは約0.1%〜約20%の活性成分を含有する。カプセル、錠剤または糖衣錠のような1回用量単位形態は、たとえば約1mg〜約1000mgの活性成分を含有する。
COX−2インヒビターの経腸投与および非経腸投与用医薬調製物は、たとえば用量単位形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル剤である。これらは、自体既知の方法で、たとえば慣用的な混合、造粒、糖衣化、溶解または凍結乾燥法により製造される。たとえば、経口投与用医薬調製物は、活性成分を固体担体と合わせ、適当ならば得られた混合物を造粒し、所望または必要であれば錠剤または糖衣錠のコアに適当な添加剤を加えた後に、混合物または顆粒を処理することにより得られ得る。
非経腸製剤は、とりわけ、様々な投与様式、たとえば静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、皮内または皮下で有効な注射可能な液体である。このような液体は、好ましくは、たとえば活性成分を単独でまたは医薬上許容される担体とともに含有する凍結乾燥調製物から、使用前に調製できる等張性の水溶液または懸濁液である。医薬調製物は、滅菌され得、そして/または添加物、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤化剤および/または乳化剤、溶解剤、浸透圧制御用塩類および/または緩衝剤を含有し得る。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するものであり、そして本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。
実施例
A. 製剤実施例
実施例1
** 医薬物質の重量は、アッセイ値に基づき、乾燥した物質(100パーセント)として記載される(計算値)。重量の相違は、使用される微晶性セルロースの量で調節される。
*** 操作中に除去される。
**** コーティング中の損失に備えて50%過剰とする。
A. 製剤実施例
実施例1
*** 操作中に除去される。
**** コーティング中の損失に備えて50%過剰とする。
上の表1は、5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸の約250,000個の即時放出型フィルムコート錠のバッチのための組成を示す。錠剤を製造するために、二酸化チタンを水に分散させ、続いてポビドンを添加し、そして20分間混合してポビドン/二酸化チタン懸濁液を製造する。医薬物質、ラクトース、微晶性セルロース、およびクロスカルメロースを高せん断ミキサー(たとえば、コレットグラル(Collette Gral))中で5分間混合して薬物混合物を形成させる。薬物混合物を、ポビドン/二酸化チタン懸濁液を用いて高せん断ミキサー中で造粒する。懸濁液を、医薬混合物中に3kg/分の速度で注入する。すべての懸濁液を添加した後、得られる混合物をさらに90秒間混合する。湿った顆粒を、50℃の吸気温度を用いて流動床乾燥機中で乾燥する。残存水分目標値は3.5%(2.1〜4.5%の許容範囲を有する)である。乾燥した顆粒を、製粉機(オシレータ)および30メッシュのふるいを用いてふるいがけする。前の工程を繰り返して、第2の乾燥顆粒を製造する。
外顆粒相の二酸化チタンを、60メッシュのハンドスクリーンでふるいがけする。乾燥顆粒を、外顆粒相の微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化チタンと、ツインシェルミキサー中で300回転混合し、最終生成物の1つ前の混合物を形成させる。ステアリン酸マグネシウムを、60メッシュのハンドスクリーンでふるいがけし、そして最終生成物の1つ前の混合物をツインシェルミキサー中で50回転混合して打錠用混合物を形成させる。打錠用混合物を、打錠機および楕円形穿孔機を用いて錠剤へと圧縮する。
コーティング用粉末(オパドライ(Opadry))を、精製水と混合して、15%w/wのコーティング懸濁液を製造する。錠剤を、60℃〜75℃の吸気温度を用いて、コーティングパン中で、コーティング懸濁液でフィルムコートする。
表2は、200mgの5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸のフィルムコート錠の内容を示す。
表2は、200mgの5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸のフィルムコート錠の内容を示す。
さらに、錠剤製剤は、5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)ベンジルアルコールおよび/または5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)安息香酸を、約0.01〜2重量%、さらに特に約0.1〜1重量%の量で含んでいてもよい。
総重量、および最初の3つの成分の比率を変更することにより、5〜125mgの錠剤用量力価(tablet dose strength)に調節することができる。一般に、微晶性セルロース:ラクトース一水和物に関して1:1の比率を維持することが好ましい。
総重量、および最初の3つの成分の比率を変更することにより、5〜125mgの錠剤用量力価(tablet dose strength)に調節することができる。一般に、微晶性セルロース:ラクトース一水和物に関して1:1の比率を維持することが好ましい。
総充填重量、および最初の3つの成分の比率を変更することにより、1〜50mgのカプセル用量力価(capsule dose strength)に調節することができる。一般に、微晶性セルロース:ラクトース一水和物に関して1:1の比率を維持することが好ましい。
最初の2つの成分の比率を変更することにより、1〜50mg/5mlの懸濁液用量力価(suspension dose strength)に調節することができる。
実施例8
骨癌疼痛のラットモデルにおけるCOX−2インヒビターの効果
成体の雌性ラットに、MRMT−1ラット乳腺カルシノーマ細胞(3μl、107細胞/ml)を頸骨内注射する。これらの動物は、細胞注射後の第12〜14日目から、徐々に機械的痛覚過敏、機械的異痛(非毒性刺激に対する皮膚感受性)および後肢回避(hind limb sparing)を発症する。COX−2インヒビター、5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)−フェニル酢酸(以後、本明細書においてCOX189と称する)(10および30mg/kg 経口)およびバルデコキシブ(30mg/kg 経口)を、以下に記載したように投与し、得られた結果を、ビヒクル処置対象と比較した。
骨癌疼痛のラットモデルにおけるCOX−2インヒビターの効果
成体の雌性ラットに、MRMT−1ラット乳腺カルシノーマ細胞(3μl、107細胞/ml)を頸骨内注射する。これらの動物は、細胞注射後の第12〜14日目から、徐々に機械的痛覚過敏、機械的異痛(非毒性刺激に対する皮膚感受性)および後肢回避(hind limb sparing)を発症する。COX−2インヒビター、5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)−フェニル酢酸(以後、本明細書においてCOX189と称する)(10および30mg/kg 経口)およびバルデコキシブ(30mg/kg 経口)を、以下に記載したように投与し、得られた結果を、ビヒクル処置対象と比較した。
MRMT−1細胞の頸骨内接種は、対側肢への体重移動として測定される、同側肢における時間依存性の過敏症を誘導する。対側肢と同側肢との間の支持体重差の増加(罹患した肢から罹患していない肢への体重移動)は、接種後第14日目までには明らかとなり、そして第20日目まで増加し続ける。
腫瘍細胞接種後第10日目からのCOX189の反復投与(10および30mg/kg、経口)は、薬物投与の1時間後に測定される、第14、17および20日目の支持体重差を有意に減じる。この効果は、第10、14、17および20日目においてCOX189に関して、ならびに第20日目においてバルデコキシブ(30mg/kg、経口)に関して有意である。COX189およびバルデコキシブについて選択される用量は、同程度である。低用量は、試験されない。
効果は用量依存性でなく、10および30mg/kgの用量で投与されたCOX189の効果の間に相違は存在しない。該処置は、過敏症の進行的および持続的減弱を誘導する。というのは、各日の初回処置の1時間前に測定した場合にも、支持体重差が小さくなるからである。この予防的効果は、第14および17日目3つすべての処置に関して有意なレベルに到達する。任意の個々の処置に関して、各日のCOX189投与前および投与後に測定された効果の間に有意差は存在しない。
接種後第20日目に、断続的刺激(静的異痛)および皮膚への軽い打撃(動的異痛)の両方に対して、同側性肢(ビヒクル群)において顕著な機械的異痛が存在する。COX189(10および30mg/kg、経口)またはバルデコキシブ(30mg/kg、経口)の反復投与は、最後の投与の90分後に測定された、第20日目の静的異痛を有意に反転させる。すべての処置による動的異痛を低減化する傾向が存在するが、この低減化は、最高用量(30mg/kg、経口)でのCOX189に関してのみ統計学的有意に達する。
第20日目の投与の3時間後に採取された同一の動物の血清中のCOX189レベルの測定により、COX189、10および30mg/kgに関して、それぞれ平均±SEM:19.0±1.7μMおよび59.9±3.9μMの濃度が示される。
COX189−処置動物からの試料中のトロンボキサンB2のレベルは、COX189(10mg/kg)、COX189(30mg/kg)およびバルデコキシブ(30mg/kg)に関して、それぞれビヒクル−コントロール動物において87.4±17.7%、64.5±8.0%および77.4±27.8%のレベルである。これらのデータは、COX−1がこれらの用量により阻害されないことを示し、このことは、該モデルにおいてみられる利点が、生成したCOX−1に対抗するCOX−2であることを示唆している。
さらに、この動物モデル実験において、10および30mg/kgでのCOX189の反復投与が第20日目にX線で観察される構造的変化を有意に阻害することが見いだされた。30mg/kgのCOX189は、ビヒクル処置動物と比べて、骨ミネラル濃度(bone mineral density)の減少を有意に阻害できる。30mg/kgのバルデコキシブは、いずれのパラメーターに対しても有意な効果を有していない。
Claims (10)
- 処置を必要としている対象における癌疼痛の処置方法であって、当該対象に有効量のCOX−2インヒビターを投与することを含んでなる方法。
- 癌疼痛の処置において使用するための医薬の製造のための、請求項2において定義した式Iの化合物(あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル)の使用。
- 癌疼痛の処置のための、請求項2において定義した式Iの化合物(あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル)の使用。
- 癌疼痛の処置において使用するための指示書とともに請求項2において定義した式Iの化合物(あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル)を含んでなるパッケージ。
- 式Iの化合物が5−メチル−2−(2−クロロ−6−フルオロアニリノ)−フェニル酢酸または医薬上許容されるその塩、または医薬上許容されるそのプロドラッグエステルである、請求項2に記載の方法、または請求項3に記載の使用。
- 骨癌疼痛の処置のための、請求項1に記載の方法または請求項3に記載の使用。
- 式Iの化合物が経口用組成物または注射可能な組成物の形態である、請求項1に記載の方法または請求項3に記載の使用。
- 有利には癌における、骨減少の阻害方法であって、有効量の請求項2において定義した式IのCOX−2インヒビター(あるいはそのエステルまたはプロドラッグ)を、かかる処置を必要としている対象に投与することを含んでなる方法。
- 骨減少、特に癌における骨減少の阻害のための医薬の製造のための、請求項2において定義した式IのCOX−2インヒビター(あるいはそのエステルまたはプロドラッグ)の使用。
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