KR20040066103A - 조합제제내에 비스포스포네이트, ｃｏｘ－２ 저해제 및탁솔을 포함하는, 악성 종양의 치료에 사용하기 위한 약학조성물 - Google Patents

조합제제내에 비스포스포네이트, ｃｏｘ－２ 저해제 및탁솔을 포함하는, 악성 종양의 치료에 사용하기 위한 약학조성물 Download PDF

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알란 립톤
로이스 메리 위터스
조나단 그린
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노파르티스 아게
알란 립톤
로이스 메리 위터스
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Abstract

악성 종양, 특히 골전이 또는 과도한 골흡수의 발생과 관련된 악성 질환의 치료를 위한 약학 조성물은 조합제제내에 동시, 순차 또는 별개 사용되는 비스포스포네이트, COX-2 저해제 및(또는) 탁솔 또는 그의 유도체를 포함한다. 또한, 악성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 비스포스포네이트, 유효량의 COX-2 저해제 및(또는) 유효량의 탁솔 또는 그의 유도체를 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

조합제제내에 비스포스포네이트, ＣＯＸ－２ 저해제 및 탁솔을 포함하는, 악성 종양의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE FOR THE TREATMENT OF MALIGNANCIES COMPRISING IN COMBINATION A BISPHOSPHONATES, A COX-2 INHIBITOR AND A TAXOL}
비스포스포네이트는 과도한 또는 부적당한 골흡수를 포함하는 다양한 양성 및 악성 질환에서의 파골세포 활성을 저해하는데 널리 사용된다. 이러한 피로포스페이트 유사체는 골격 관련 사건의 발생을 감소시킬 뿐만 아니라 환자에게 임상적 이점을 제공하고 생존율을 개선시킨다. 비스포스포네이트는 생체내 골흡수를 예방하며, 비스포스포네이트의 치료적 효능은 골다공증, 골감소증, 뼈 파제트병, 악성 종양에 의한 고칼슘혈증(TIH), 및 더 최근에는 골전이(BM) 및 다발성 골수종(MM)의 치료에서 증명된 바 있다(플라이쉬(Fleisch H.)의 문헌[Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds.: The Parthenon Publishing Group, New York/London, pp. 68-163(1997)] 참조). 비스포스포네이트가 골흡수를 저해하는 메카니즘은 여전히 완전하게 알 수 없으며,연구되는 비스포스포네이트에 따라 다른 것으로 보인다. 비스포스포네이트는 뼈의 히드록시아파타이트 결정에 강하게 결합하고, 뼈의 교체 및 흡수를 감소시키고, 혈액내 히드록시프롤린 또는 알칼리성 포스파타제 수준을 감소시키고, 또한 파골세포의 형성, 보충, 활성화 및 활성을 저해하는 것으로 나타났다.
또한 최근의 연구 결과, 일부 비스포스포네이트가 종양 세포에 직접 효과를 나타낼 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 예를 들어 졸레드로네이트를 포함한, 비교적 고농도의 비스포스포네이트는 시험관내 흉부암 및 전립선암 및 골수종 세포의 아팝토시스(apoptosis)를 유도하는 것으로 밝혀졌다(세나라트네(Senaratne) 등의 문헌[Br. J. Cancer,82: 1459-1468, 2000]; 리(Lee) 등의 문헌[Cancer Res.,61: 2602-2608, 2001]; 쉽먼(Shipman) 등의 문헌[Br. J. Cancer,98: 665-672(1997)]).
본 발명은 비스포스포네이트, 특히 비스포스포네이트의 신규 약학 용도 및 비스포스포네이트를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 시험관내 암 세포를 치료하기 위하여 특정 유형의 비스포스포네이트를 특정 유형의 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제와 함께 사용하면, 비스포스포네이트만 또는 COX-2 저해제만 단독으로 사용하는 경우에 비하여, 증진된, 그리고 몇몇 경우에서는 상승작용적인 세포 증식 저해가 얻어지는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 조합제제내에 동시, 순차 또는 별개 사용되는 비스포스포네이트 및 COX-2 저해제를 포함하는, 악성 종양의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 악성 질환의 치료를 위해 비스포스포네이트와 함께 사용하기 위한, 약제의 제조를 위한 COX-2 저해제의 용도를 제공한다.
또 다르게는, 본 발명은 악성 질환의 치료를 위해 COX-2 저해제와 함께 사용하기 위한, 약제의 제조를 위한 비스포스포네이트의 용도를 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 악성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 비스포스포네이트 및 유효량의 COX-2 저해제를 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 암 세포 증식을 저해하거나 또는 암 세포 아팝토시스를 유도하기 위하여 비스포스포네이트와 함께 COX-2 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 조합제제내에 동시, 순차 또는 별개 사용되는 비스포스포네이트 및 COX-2 저해제를 포함하는, 암 세포 증식을 저해하거나 또는 암 세포 아팝토시스를 유도하기 위한 약학 조성물을 추가로 제공한다.
추가로, 본 발명은 암 세포 증식을 저해하거나 또는 암 세포 아팝토시스를 유도하기 위하여 COX-2 저해제와 함께 사용하기 위한, 약제의 제조를 위한 비스포스포네이트의 용도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 비스포스포네이트 및 COX-2 저해제는 탁솔(Taxol) 또는 그의 유도체와 함께 사용된다.
따라서, 또 하나의 양상으로, 본 발명은 또한 조합제제내에 동시, 순차 또는 별개 사용되는 비스포스포네이트, 탁솔 또는 그의 유도체 및 COX-2 저해제를 포함하는, 악성 종양의 치료를 위한 약학 조성물을 또한 제공한다.
또한, 본 발명은 악성 질환의 치료를 위한 비스포스포네이트 및 COX-2 저해제와 함께 사용하기 위한, 약제의 제조를 위한 탁솔 또는 그의 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 악성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 비스포스포네이트, 유효량의 COX-2 저해제 및 유효량의 탁솔 또는 그의 유도체를 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 시험된 a) 비스포스포네이트, b) COX-2 저해제 및 c) 탁솔 또는 그의 유도체의 모든 가능한 이중 조합제제가 각각의 제제를 별개로 사용하는 경우에 비하여 증진된 암 세포 증식 저해를 나타내었음이 밝혀졌다.
따라서, 또 하나의 실시양태에서, 본 발명은 악성 종양을 앓고 있는 환자에게 유효량의 비스포스포네이트 또는 유효량의 COX-2 저해제와 함께 유효량의 탁솔 또는 그의 유도체를 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법; 동시, 순차 또는 별개 사용을 위한 상응하는 약학 조성물; 및 항암 약제의 제조를 위한, 상응하는 이중 조합제제 (즉, 탁솔 또는 그의 유도체 + 비스포스포네이트, 또는 탁솔 또는 그의 유도체 + COX-2 저해제)의 용도를 제공한다.
본 발명의 설명에서, "치료"란 용어는 질환에 걸릴 위험에 있거나 또는 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자 및 병든 환자의 치료를 포함한, 예방 치료, 및 치유성 또는 질환 완화성 치료를 포함한다.
본 발명은 일반적으로 비스포스포네이트 치료가 처방되는 악성 질환의 치료에 적용가능하다. 따라서, 전형적으로 이 질환은 골전이 또는 과도한 골흡수의 발생과 관련된 악성 질환이다. 이러한 질환의 예로는 흉부암 및 전립선암과 같은 암, 다발성 골수종(MM), 종양에 의한 고혈압(TIH), 및 유사 질환 및 증상이 있다. 특히, 본 발명은 흉부암, 폐암, 결장암 또는 전립선암과 같은 암과 관련된 골전이(BM)의 치료에 적용가능하다.
본 발명의 조성물, 용도 및 방법은 골전이 또는 과도한 골흡수의 발생을 예방하거나 저해하기 위하여 비스포스포네이트를 사용하고, (본 발명에 따라 발견된 바와 같이) 비스포스포네이트 치료가 또한 암 세포 증식을 저해하거나 또는 암 세포 아팝토시스를 유도하는, 기존의 악성 질환의 치료법에 대한 개선을 나타낸다. 비스포스포네이트와 COX-2 저해제, 및 특히 탁솔 또는 그의 유도체와의 조합제제는 유리하게는 암 세포 증식 저해 또는 암 세포 아팝토시스의 수준을 증진시키거나 또는 심지어 상승작용시킨다.
본 발명에 사용하기 위한 비스포스포네이트는 바람직하게는 N-비스포스포네이트이다.
본 발명의 목적을 위하여, N-비스포스포네이트는 특징적인 같은자리(geminal) 비스포스포네이트 잔기 이외에 질소 함유 측쇄를 포함하는 화합물, 예컨대 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 임의의 수화물이다:
상기 식에서,
X는 수소, 히드록실, 아미노, 알카노일, 또는 C1-C4알킬 또는 알카노일에 의해 치환된 아미노 기이고;
R은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
Rx는 임의로 치환될 수 있는 아미노 기를 함유하는 측쇄, 또는 질소 함유 헤테로환(방향족 질소 함유 헤테로환 포함)이다.
따라서, 예를 들어, 본 발명에 사용하기에 적합한 N-비스포스포네이트로는 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 임의의 수화물이 있을 수 있다: 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산(파미드론산), 예컨대 파미드로네이트(APD); 3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예컨대 디메틸-APD; 4-아미노-1-히드록시부탄-1,1-디포스폰산(알렌드론산), 예컨대 알렌드로네이트; 1-히드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산, 이반드론산, 예컨대 이반드로네이트; 6-아미노-1-히드록시헥산-1,1-디포스폰산, 예컨대 아미노-헥실-BP; 3-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예컨대 메틸-펜틸-APD(=BM 21.0955); 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산, 예컨대 졸레드론산; 1-히드록시-2-(3-피리딜)에탄-1,1-디포스폰산(리세드론산), 예컨대 리세드로네이트(그의 N-메틸 피리디늄 염 포함, 예를 들어 N-메틸 피리디늄 요오다이드(예: NE-10244 또는 NE-10446)); 3-[N-(2-페닐티오에틸)-N-메틸아미노]-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산; 1-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1,1-디포스폰산, 예컨대 EB 1053(레오(Leo)); 1-(N-페닐아미노티오카르보닐)메탄-1,1-디포스폰산, 예컨대 FR 78844(후지사와(Fujisawa)); 5-벤조일-3,4-디히드로-2H-피라졸-3,3-디포스폰산 테트라에틸 에스테르, 예컨대 U-81581(업존(Upjohn)); 및 1-히드록시-2-(이미다졸[1,2-a] 피리딘-3-일)에탄-1,1-디포스폰산, 예컨대 YM 529.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 N-비스포스포네이트는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 식에서,
Het는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 아미노 기(임의로 알킬 또는 알카노일 라디칼로 치환될 수있음) 또는 벤질 라디칼(임의로 알킬, 니트로, 아미노 또는 아미노알킬로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 1,2,3-트리아졸,1,2,4-트리아졸 또는 벤즈이미다졸 라디칼이고;
A는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이고;
X'은 임의로 알카노일로 치환될 수 있는 수소 원자, 또는 임의로 알킬 또는 알카노일 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 기이고;
R은 수소 원자 또는 알킬 라디칼이다.
또 하나의 실시양태에서, 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 비스포스포네이트는 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 이성질체를 포함한다:
상기 식에서,
Het'은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군에서 선택되는, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 5원 고리이고, 이때 고리는 부분 수소화될 수 있고, 치환체는 하나 이상의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되고, Het의두 인접한 알킬 치환체가 함께 또 하나의 고리를 형성할 수 있고;
Y는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
X"은 수소, 히드록실, 아미노, 또는 C1-C4알킬로 치환된 아미노 기이고,
R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
또 하나의 실시양태에서, 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 비스포스포네이트는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 식에서,
Het'"은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐(다시 저급 알킬, 저급 알콕시 및(또는) 할로겐으로 일치환 또는 이치환될 수 있음), 히드록시, 이-저급 알킬아미노, 저급 알킬티오 및(또는) 할로겐으로 C-일치환 또는 이치환되고, 치환가능한 N-원자에서 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬(다시 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시 및(또는) 할로겐으로 일치환 또는 이치환될 수 있음)로 N-치환되는, 이미다졸릴, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴 라디칼이고;
R2는 수소, 히드록시, 아미노, 저급 알킬티오 또는 할로겐, 탄소수 7 이하의 저급 라디칼이다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 N-비스포스포네이트의 예는 2-(1-메틸이미다졸-2-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산; 2-(1-벤질이미다졸-2-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산; 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산; 1-아미노-2-(1-메틸이미다졸-4-일)에탄-1,1-디포스폰산; 1-아미노-2-(1-벤질이미다졸-4-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(1-메틸이미다졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(1-벤질이미다졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(이미다졸-1-일)-히드록시에탄-1,1-디포스폰산; 2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산; 2-(티아졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(이미아졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2-메틸이미다졸-4(5)-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2-페닐이미다졸-4(5)-일)에탄-1,1-디포스폰산; 2-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산 및 2-(2-메틸이미다졸-4(5)-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산, 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 사용하기에 가장 바람직한 N-비스포스포네이트는 2-(이미다졸-1-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산(졸레드론산) 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염이다.
상기 언급한 모든 N-비스포스폰산 유도체는 문헌으로부터 널리 공지되어 있다. 이 문헌은 이들의 제조법을 포함하고 있다(예컨대, EP-A-513760호 pp. 13-48 참조). 예를 들어, 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산은, 예컨대 미국 특허 제3,962,432호에 기술된 바와 같이 제조되고, 이나트륨 염은 미국 특허 제4,639,338호 및 제4,711,880호에 기술된 바와 같이 제조되고, 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산은, 예컨대 미국 특허 제4,939,130호에 기술된 바와 같이 제조된다. 또한 미국 특허 제4,777,163호 및 제4,687,767호를 참조한다.
N-비스포스포네이트는 이성질체 또는 이성질체의 혼합물의 형태로, 적당한 경우, 전형적으로 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체, 전형적으로 시스-트랜스 이성질체와 같은 광학 이성질체로서 사용될 수 있다. 광학 이성질체는 순수한 거울상체 및(또는) 라세미체의 형태로 얻어진다.
N-비스포스포네이트는 또한 이들의 수화물 형태로 사용될 수 있거나 또는 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 치료 방법에 사용되는 COX-2 저해제는 전형적으로, 예컨대 브리도(Brideau) 등의 문헌[Inflamm. Res.45:68-74(1996)]에 기술된 분석법으로 측정하였을 때, COX-2 저해의 IC50이 약 2μM 미만이고, COX-1 저해의 IC50이 약 5μM보다 큰 것이다. 바람직하게는 COX-2 저해제는 COX-2 저해 대 COX-1 저해의 선택성 비가 10 이상, 더 바람직하게는 40 이상이다.
따라서, 예를 들어, 본 발명에 사용하기에 적합한 COX-2 저해제로는 하기 화합물 또는 이들의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 수화물이 있을 수 있다: 로페콕십(rofecoxib), 에토리콕십(etoricoxib), 셀레콕십(celecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 파레콕십(parecoxib), 또는 예컨대 하기정의되는 화학식 V의 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 유도체 COX-2 저해제.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 COX-2 저해제는 하기 화학식 V의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르를 포함한다:
상기 식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 클로로 또는 플루오로이고;
R2는 수소 또는 플루오로이고;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;
R4는 수소 또는 플루오로이다.
화학식 V의 특정 화합물은 R이 메틸 또는 에틸이고, R1이 클로로 또는 플루오로이고; R2가 수소이고; R3이 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 히드록시이고;R4가 수소이고; R5가 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
특정 실시양태는 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이고; R2가 수소이고; R3이 수소, 플루오로 또는 히드록시이고; R4가 수소이고; R5가 클로로인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이고; R2가 수소 또는 플루오로이고; R3이 수소, 플루오로, 에톡시 또는 히드록시이고; R4가 수소 또는 플루오로이고; R5가 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르에 관한 것이다.
추가로, R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이고; R2내지 R4가 수소 또는 플루오로이고; R5가 클로로 또는 플루오로인 화학식 V의 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이고; R2가 플루오로이고; R3이 수소, 에톡시 또는 히드록시이고; R4가 플루오로이고; R5가 플루오로인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R이 메틸이고; R1이 플루오로이고; R2가 수소이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소이고; R5가 클로로인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 (a) R이 메틸이고; R1이 플루오로이고; R2가 수소이고; R3이 수소이고; R4가 수소이고; R5가 클로로인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르; 및 (b) R이 메틸이고; R1이 플루오로이고; R2가 수소이고; R3이 플루오로이고; R4가 수소이고; R5가 클로로인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르; (c) R이 에틸이고; R1이 플루오로이고; R2가 플루오로이고; R3이 수소이고; R4가 수소이고; R5가 플루오로인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르; 및 (d) R이 에틸이고; R1이 클로로이고; R2가 수소이고; R3이 클로로이고; R4가 수소이고; R5가 메틸인 화학식 V의 화합물; 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 에스테르에 관한 것이다.
비스포스포네이트 및 COX-2 저해제의 약리학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 염기와의 염, 편리하게는 알칼리 금속 염(예컨대, 칼륨 및 특히 나트륨 염) 또는 알칼리 토금속 염(바람직하게는 칼슘 또는 마그네슘 염)을 포함한, 원소 주기율표의 Ia족, Ib족, IIa족 및 IIb족으로부터 유도된 금속 염, 및 암모니아 또는 유기 아민과의 암모늄 염이다.
N-비스포스포네이트의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 비스포스폰산의 1, 2, 3 또는 4개의 산성 수소, 특히 1 또는 2개의 산성 수소가 약학적으로 허용가능한 양이온, 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄(제1 예는 나트륨임)으로 치환된 것이다.
N-비스포스포네이트의 약학적으로 허용가능한 염의 매우 바람직한 군은 각각의 포스폰산 기에 1개 이상의 산성 수소 및 1개의 약학적으로 허용가능한 양이온, 특히 나트륨을 가짐을 특징으로 한다.
본 발명에 사용하기 위한 또 다른 부류의 COX-2 저해제 화합물은 메탄 술폰아닐라이드류의 저해제로서, 이중 하기 NS-398, 플로술라이드, 니메술라이드 및 (i)이 예이다:
추가의 COX-2 저해제 부류는 중심 탄소환 고리를 갖는 삼환상 저해제(예: 화학식 SC-57666, 화학식 1 및 화학식 2); 중심 일환상 헤테로환 고리를 갖는 삼환상저해제(예: 화학식 DuP697, 화학식 SC-58125, 화학식 SC-58635, 화학식 SC 236 및 화학식 3, 화학식 4 및 화학식 5); 중심 이환상 헤테로환 고리를 갖는 삼환상 저해제(예: 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9 및 화학식 10)의 하위 부류로 더 나뉘어질 수 있는 삼환상 저해제 부류이다. 화학식 3, 4 및 5의 화합물은 미국 특허 제5,474,995호에 기술되어 있다.
추가의 COX-2 저해제 부류는 구조적으로 변형된 NSAID(non-steroid antiinflammatory drug)인 것으로서 부를 수 있고, 예로서 하기 화학식 11a 및 화학식 11b가 있다:
구조적 부류, 하위 부류 이외에, 시클로옥시게나제-2를 선택적으로 저해하는 화합물의 예인 특정 COX-2 저해제 화합물 예는 또한 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,344,991호, 제5,380,738호, 제5,393,790호, 제5,409,944호, 제5,434,178호, 제5,436,265호, 제5,466,823호, 제5,474,995호, 제5,510,368호, 제5,536,752호, 제5,550,142호, 제5,552,422호, 제5,604,253호, 제5,604,260호, 제5,639,780호; 및 국제 특허출원 제94/13635호, 제94/15932호, 제94/20480호, 제94/26731호, 제94/27980호, 제95/00501호, 제95/15316호, 제96/03387호, 제96/03388호, 제96/06840호; 및 국제 특허출원 공개공보 WO 94/20480호, WO 96/21667호, WO 96/31509호, WO 96/36623호, WO 97/14691호, WO 97/16435호에 기술되어 있다.
본 발명의 범주에 포함되는 추가의 COX-2 저해제 화합물로는 다음과 같은 것이 있다:
상기 화합물중 일부는 하기 화학명으로 확인될 수 있다:
화학식 3: 3-페닐-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논;
화학식 4: 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-파라논;
화학식 5: 5,5-디메틸-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-H-푸란-2-온;
화학식 12: 5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-3-(2-프로폭시)-5H-푸란-2-온;
화학식 13: 5-클로로-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘'
화학식 14: 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐)페닐)-2-시클로펜텐-1-온;
화학식 15: 5(S)-5-에틸-5-메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-3-(2-프로폭시)-5H-푸란-2-온;
화학식 16: 5-에틸-5-메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5H-푸란-2-온;
화학식 17: 3-((2-티아졸릴)메톡시)-4-(4-메틸숲포닐)페닐)-5,5-디메틸-5H-푸란-2-온;
화학식 18: 3-프로필옥시-4-(4-메틸술포닐)페닐)-5,5-디메틸-5H-푸란-2-온;
화학식 19: 3-(1-시클로프로필에톡시)-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-5H-푸란-2-온;
화학식 20: 나트륨 2-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸술포닐)페닐)-4-옥소-2-펜테노에이트;
화학식 21: 3-(시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-5H-푸란-2-온;
화학식 22: 3-(시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2,5-디히드로푸란-2-올;
화학식 23: 3-이소프로폭시-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2,5-디히드로푸란-2-올;
화학식 24: 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2,5-디히드로푸란;
화학식 25: 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐)-2-(3-피리디닐)피리딘.
하기 문헌에는 다음과 같은 화합물을 제조하는 방법이 기술 및(또는) 제공되어 있다: 화학식 12, 화학식 15, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19 및 화학식 21의 화합물, WO 97/14691호; 화학식 22, 화학식 23 및 화학식 24의 화합물, WO 97/16435호; 화학식 20의 화합물, WO 96/36623호; 화학식 14의 화합물, 미국 특허 제5,536,752호; 화학식 16의 화합물, 미국 특허 제5,474,995호. 화학식 13 및 화학식 25의 화합물은 실시예를 참조한다. WO 96/41645호에 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 것으로 기술된 화합물, 및 그안에 기술된 정의 및 바람직한 정의 및 종도 또한 참조로 인용된다:
화학식 VI의 특히 바람직한 화합물로는 다음과 같은 것이 있다:
5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메토독시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메토독시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-히드록시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;
4-(6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)벤젠술폰아미드;
6-(4-플루오로페닐)-7-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[3.4]옥트-6-엔;
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;
4-(6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)벤젠술폰아미드;
5-(3,5-디클로로-4-메토독시페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;
4-(6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)벤젠술폰아미드;
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;
2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸티아졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤젠술폰아미드;
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;
2-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)티아졸;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
1-메틸술포닐-4-(1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠;
4-(4-(4-플루오로페닐-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠술폰아미드;
5-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;
4-(6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일)벤젠술폰아미드;
6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-피리딘-3-카르보니트릴;
2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-피리딘-3-카르보니트릴;
6-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;
4-(2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
3-(1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드;
2-(1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;
2-메틸-4-(1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;
2-메틸-6-(1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;
4-(2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
4-(2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-메틸-1H-이미다졸;
2-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-페닐-1H-이미다졸;
2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다졸;
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
1-(4-메틸술포닐)페닐)-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
2-(4-메틸페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
4-(2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
4-(2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
2-(3-메틸페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
4-(2-(3-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
1-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
4-(2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-메토독시-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;
1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
4-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)벤젠술폰아미드;
N-페닐-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
에틸 (4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐)페닐)-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;
1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
4-(4-메틸술포닐)페닐)-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
5-(4-플루오로페닐)-2-메토독시-4-(메틸술포닐)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
4-(2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드;
1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐)벤젠;
5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-3-페닐이소옥사졸;
4-(3-에틸-5-페닐이소옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-디플루오로메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-히드록시메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
1-(2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-(2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-(2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-(2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-(2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-(2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-(2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;
1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;
1-(2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-(2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-(2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;
1-(2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일-벤젠술폰아미드;
4-(2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;
에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐)페닐)옥사졸-2-일)-2-벤질-아세테이트;
2-(4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐)페닐)옥사졸-2-일)아세트산;
2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐)페닐)옥사졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐)페닐)-2-페닐옥사졸;
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-메틸술포닐)페닐)옥사졸; 및
4-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴)벤젠술폰아미드; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
N-비스포스포네이트는 바람직하게는 치료 유효량의 활성 성분을, 임의로는투여에 적합한 무기 또는 유기, 고상 또는 액상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로 함유하는 약학 조성물의 형태로 사용된다.
N-비스포스포네이트 약학 조성물은, 예를 들어 장내(예: 경구, 직장내, 에어로졸 흡입 또는 경비 투여) 조성물, 비경구(예: 정맥내 또는 피하 투여) 조성물, 또는 경피 투여(예컨대, 수동성 또는 이온삼투성) 조성물일 수 있다.
바람직하게는, N-비스포스포네이트 약학 조성물은 경구 또는 비경구(특히 정맥내, 동맥내 또는 경피) 투여에 적합화된다. 정맥내 및 경구 투여, 특히 정맥내 투여가 특히 중요한 것으로 생각된다. 바람직하게는 N-비스포스포네이트 활성 성분은 비경구 형태이고, 가장 바람직하게는 정맥내 형태이다.
투여의 특정한 방식 및 투여량은 주치의가 환자의 상세한 내용, 특히 연령, 체중, 생활 양식, 활동 수준 및 질환 증상을 적절하게 고려하여 선택할 수 있다. 그러나, 가장 바람직하게는 N-비스포스포네이트는 정맥내 투여된다.
본 발명에 사용하기 위한 N-비스포스포네이트의 투여량은 다양한 요인, 예를들어 활성 성분의 효능 및 작용 지속성, 투여 방식, 온혈 종, 및(또는) 온혈 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 증상에 따라 좌우될 수 있다.
탁솔은 화합물 [2aR-[2aα,4β,4αβ,6β,9α(αR*,βS*),-11α,12α,12aα, 12bα]]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠프로판산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2α,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-4,11-디히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]-벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르로서, 또 다르게는 파클리탁셀로도 알려져 있으며, 태평양 주목 나무(Taxus brevifolia, Taxaceae)의 껍질로부터 l-형태로서 처음 단리된, 항백혈병 및 항종양 제제이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 탁솔의 유도체로는 탁소테어(즉, 화합물 [2aR-[2aα,4β,4αβ,6β,9α(αR* ,βS*),-11α,12α,12aα,12bα]] -β-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-아미노]-α-히드록시벤젠프로판산 12b-(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2α,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-4,6,11-트리히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]-벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르, 또 다르게는 도세탁셀로도 알려짐), 탁산, 탁신(예컨대, 탁신 I, 탁신 II, 탁신 A 또는 탁신 B) 또는 임의의 다른 적합한 탁솔 유도체가 있다. 탁솔 및 그의 적합한 유도체는 본 발명에서 비스포스포네이트 및 COX-2 저해제와 함께 사용될 수 있다. 탁소테어는 본 발명에 사용하기에 바람직한 탁솔 유도체이다. 탁솔 또는 탁솔 유도체 약학 조성물은, 예를 들어 장내(예: 경구, 직장, 에어로졸 흡입 또는 경비 투여) 조성물, 비경구(예: 정맥내 또는 피하 투여) 조성물, 또는 경피 투여(예컨대, 수동성 또는 이온삼투성) 조성물일 수 있다.
본 발명의 제제는 (a) COX-2 저해제 및 (b) 비스포스포네이트이다. COX-2 저해제, 비스포스포네이트 및 탁솔 또는 그의 유도체는 바람직하게는 관련 치료 유효량의 각각의 활성 성분(별개로 또는 함께)을, 임의로는 투여에 적합한 무기 또는 유기, 고상 또는 액상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로 함유하는 약학 제제의 형태로 사용된다. COX-2 저해제 및 비스포스포네이트 활성 성분은 동일한 약학 조성물내에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 별개의 약학조성물내에 있다. 따라서, 활성 성분은 한번에(예컨대, 동시에) 또는 다른 시기에(예컨대, 순차적으로) 또한 상이한 시간에 걸쳐(서로 떨어져서 또는 겹쳐질 수 있음) 투여될 수 있다.
COX-2 약학 조성물은, 예를 들어 장내(예: 경구, 직장, 에어로졸 흡입 또는 경비 투여) 조성물, 비경구(예: 정맥내 또는 피하 투여) 조성물, 또는 경피 투여(예컨대, 수동성 또는 이온삼투성) 조성물일 수 있다.
바람직하게는, COX-2 약학 조성물은 경구 또는 비경구(특히 경구) 투여에 적합화된다. 정맥내 및 경구, 특히 경구 투여가 특히 중요한 것으로 생각된다. 바람직하게는 COX-2 저해제 활성 성분은 경구 형태이다.
투여의 특정 방식 및 투여량은 주치의가 환자의 상세한 내용, 특히 연령, 체중, 생활 양식, 활동 수준 등을 고려하여 선택할 수 있다.
본 발명의 제제의 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 활성 성분의 효능 및 작용 지속성, 투여 방식, 온혈 종, 및(또는) 온혈 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 증상에 따라 좌우될 수 있다.
더 구체적으로, 약학 조성물은 실질적으로 시클로옥시게나제-1 저해 활성 및 그로 인한 부작용이 없는, 시클로옥시게나제-2 저해 유효량의 COX-2 저해제 또는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약리 활성 화합물은 장내 또는 비경구 용도에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로 그의 유효량을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용하다. 활성 성분을 a) 희석제, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및(또는) 글리신; b) 활택제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜과 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하며, 정제의 경우, 또한 c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및(또는) 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라 d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 기포성 혼합물; 및(또는) e) 흡수제, 착색제, 향 및 감미제를 포함한다. 주사 조성물은 바람직하게는 수성 등장 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 유화액 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균되고(멸균되거나) 보조제(예: 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제), 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및(또는) 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 기타 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 활성 성분을 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％ 함유한다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 또는 장용피 코팅될 수 있다.
경피 용도에 적합한 배합물은 유효량의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함한다. 유리한 담체는 흡수성의 약리적으로 허용가능한 용매를 포함하여 숙주 피부를 통한 통과를 돕는다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹재(backing member), 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 장시간에 걸쳐 조절된 소정의 속도로 숙주 피부로 전달하기 위한 속도 조절 차단제, 및 피부에 이 장치를고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
예컨대, 피부 및 눈에 대한 국소 용도에 적합한 배합물로는 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무성 배합물(예를 들어, 에어로졸에 의한 전달) 등이 있다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 예컨대 피부 암을 치료하기 위한 피부 도포에 적당할 것이다(예를 들어, 크림, 로션, 분무액 등으로 예방 용도로).
COX-2 저해제의 투여량은 온혈 동물(포유동물)의 종, 체중, 연령 및 개별 증상, 및 투여 형태에 좌우된다. 50 내지 70㎏의 포유동물에 대한 경구 투여의 단위 투여량은 활성 성분 약 5 내지 1000㎎, 예컨대 100 내지 800㎎, 바람직하게는 200 내지 500㎎을 함유할 수 있다.
1회 투여 단위 형태의 COX-2 저해제 배합물은 바람직하게는 활성 성분 약 1％ 내지 약 90％를 함유하고, 1회 투여 단위 형태가 아닌 배합물은 활성 성분 약 0.1％ 내지 약 20％를 함유한다. 캡슐, 정제 또는 당의정과 같은 1회 투여 단위 형태는, 예컨대 활성 성분 약 1㎎ 내지 약 1000㎎을 함유한다.
장내 및 비경구 투여용 COX-2 저해제 약학 제제는, 예를 들어 당의정, 정제 또는 캡슐 및 앰풀과 같은 투여 단위 형태의 것이다. 이들은 자체 공지의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 약학 제제는 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 적당한 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 경우에 따라 또는 필요하다면 정제 또는 당의정 코어내로 적합한 보조제를 첨가한 후에, 혼합물 또는 과립화물을 가공함으로써 얻을 수 있다.
그밖의 경구 투여가능한 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 건조-충전 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제(예: 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 연질 밀폐 캡슐이다. 건조-충전 캡슐은, 예를 들어 충전제(예: 락토즈), 결합제(예: 전분) 및(또는) 활주제(예: 활석 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 적당한 경우 안정제와 혼합된 과립화물의 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁되며, 안정제를 첨가하는 것도 또한 가능하다.
비경구 배합물은 특히 다양한 방식으로(예: 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 피내 또는 피하) 유효한 주사액이다. 이러한 주사액은 바람직하게는, 예를 들어 활성 성분만을 함유하거나 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 동결건조된 제제로부터, 사용하기 전에 제조될 수 있는 등장성 수용액 또는 현탁액이다. 약학 제제는 멸균되고(멸균되거나) 보조제(예: 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제), 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및(또는) 완충제를 함유할 수 있다.
경피 용도에 적합한 배합물은 유효량의 활성 성분 및 담체를 포함한다. 유리한 담체는 흡수성의 약리적으로 허용가능한 용매를 포함하여 숙주 피부를 통한 통과를 돕는다. 특징적으로, 경피 장치는 백킹재, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 장시간에 걸쳐 조절된 소정의 속도로 숙주 피부로 전달하기 위한 속도 조절 차단제, 및 피부에 이 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이며, 본 발명을 이에 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
A. 제형례
실시예 1
습윤 과립화된 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 25㎎
미정질 셀룰로즈 79.7㎎
락토즈 일수화물 79.7㎎
히드록시프로필 셀룰로즈 6㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 8㎎
산화철 0.6㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
5 내지 125㎎의 정제 투여 강도는 총 중량, 및 처음 세 성분의 비를 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 일반적으로 미정질 셀룰로즈:락토즈 일수화물의 비를 1:1로 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 2
습윤 과립화된 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 12.5㎎
미정질 셀룰로즈 86㎎
락토즈 일수화물 86㎎
히드록시프로필 셀룰로즈 6㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 8㎎
산화철 0.6㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
실시예 3
습윤 과립화된 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 10㎎
미정질 셀룰로즈 87.2㎎
락토즈 일수화물 87.2㎎
히드록시프로필 셀룰로즈 6㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 8㎎
산화철 0.6㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
실시예 4
습윤 과립화된 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 5㎎
미정질 셀룰로즈 89.7㎎
락토즈 일수화물 89.7㎎
히드록시프로필 셀룰로즈 6㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 8㎎
산화철 0.6㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
실시예 5
직접 압착 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 25㎎
미정질 셀룰로즈 106.9㎎
락토즈 일수화물 106.9㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 7.5㎎
마그네슘 스테아레이트 3.7㎎
5 내지 125㎎의 정제 투여 강도는 총 정제 중량, 및 처음 세 성분의 비를 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 일반적으로 미정질 셀룰로즈:락토즈 일수화물의 비를 1:1로 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 6
직접 압착 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 12.5㎎
미정질 셀룰로즈 113.2㎎
락토즈 일수화물 113.2㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 7.5㎎
마그네슘 스테아레이트 3.7㎎
실시예 7
직접 압착 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 10㎎
미정질 셀룰로즈 42.5㎎
락토즈 일수화물 42.5㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 4㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
실시예 8
직접 압착 정제 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 5㎎
미정질 셀룰로즈 45㎎
락토즈 일수화물 45㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 4㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
실시예 9
경질 젤라틴 캡슐 조성물
성분 정제당 양
COX-2 저해제 25㎎
미정질 셀룰로즈 37㎎
락토즈 일수화물 37㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
경질 젤라틴 캡슐 1캡슐
1 내지 50㎎의 캡슐 투여 강도는 총 충전 중량, 및 처음 세 성분의 비를 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 일반적으로 미정질 셀룰로즈:락토즈 일수화물의 비를 1:1로 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 10
경구 용액
성분 5㎖당 양
COX-2 저해제 50㎎
폴리에틸렌 옥사이드 400 5㎖를 만드는 양
실시예 11
경구 현탁액
성분 5㎖ 투여량당 양
COX-2 저해제 101㎎
폴리비닐피롤리돈 150㎎
경구 현탁액
성분 5㎖ 투여량당 양
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 2.5㎎
벤조산 10㎎
소르비톨 용액(70％) 5㎖를 만드는 양
5㎖당 1 내지 50㎎의 현탁액 투여 강도는 처음 두 성분의 비를 변화시킴으로써 조절할 수 있다.
실시예 12
정맥내 주입액
성분 200㎖ 투여량당 양
COX-2 저해제 1㎎
폴리에틸렌 옥사이드 400 0.2㎎
염화나트륨 1.8㎎
정제수 200㎖로 만드는 양
실시예 13
조합 정제 제제
탁솔 각각 25.0, 50.0 및 100.0㎎ 및 COX-2 저해제 25㎎을 함유하는 정제를 하기 설명하는 바와 같이 제조한다:
탁솔 25 내지 200㎎ 및 COX-2 저해제 25㎎를 함유하는 투여량을 위한 표
성분 양(㎎)
탁솔 25.0 80.0 200.0
COX-2 저해제 25.0 25.0 25.0
미정질 셀룰로즈 37.25 100.0 175.0
변형 식품 옥수수 전분 37.25 4.25 8.5
마그네슘 스테아레이트 0.50 0.75 1.5
활성 성분, 셀룰로즈 및 옥수수 전분의 일부를 혼합하여 100％ 옥수수 전분 페이스트로 과립화한다. 생성된 과립화물을 체질하고, 건조시키고, 나머지 옥수수 전분 및 마스네슘 스테아레이트와 배합한다. 그 다음, 생성된 과립화물을 정제당 탁솔 각각 25.0, 50.0 및 100.0㎎, 및 정제당 COX-2 저해제 25㎎을 함유하는 정제로 압착한다.
실시예 14:
성분 정제 배치 200㎎당 양(㎏)
코어
과립화물
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 약물 물질 50**
미정질 셀룰로즈, NF(PH 101) 12.85
락토즈 일수화물, NF 11.65
크로스카르멜로즈 나트륨, NF 1
포비돈, USP 4
이산화티탄, USP 2
정제수***, USP 20.375
과립외 상(extra-granular phase)
미정질 셀룰로즈, NF(PH 102) 13
크로스카르멜로즈 나트륨, NF 3
이산화티탄, USP 2
마그네슘 스테아레이트, NF 0.5
코팅
오파드라이(Opadry) 화이트 2.801****
오파드라이 옐로우 2.0****
오파드라이 레드 0,4****
오파드라이 블랙 0.0504****
정제수***, USP 29.758****
**약물 물질의 중량은 분석치를 기준으로 건조된 물질(100％)에 대하여 취한다(인수분해). 중량 차는 사용된 미정질 셀룰로즈의 양에 의해 조절된다.
***가공중에 제거된다.
****코팅 공정중 손실되는 50％ 과량을 포함한다.
상기 표 1은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)-페닐아세트산의 약 250,000개의 즉시 방출 필름-코팅된 정제의 배치를 위한 배합을 기술한다. 정제를 만들기 위하여, 이산화티탄을 물에 분산시킨 후, 포비돈을 첨가하고 20분동안 혼합하여 포비돈/이산화티탄 현탁액을 만든다. 약물 물질, 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 크로스카르멜로즈를 고전단 혼합기(예컨대, 콜레트 그랄(Collette Gral))에서 5분동안 혼합하여 약물 혼합물을 형성한다. 약물 혼합물을 포비돈/이산화티탄 현탁액과 함께 고전단 혼합기에서 과립화한다. 현탁액을 약물 혼합물내로 3㎏/min의 속도로 펌핑(pumping)한다. 모든 현탁액을 첨가한 후에 생성된 혼합물을 추가로 90초간 혼합한다. 습윤 과립화물을 입구 공기 온도 50℃를 사용하는 유동상 건조기에서 건조시킨다. 잔여 물 목표는 3.5％이다(허용가능한 범위 2.5 내지 4.5％). 건조 과립화물은 분쇄기(발진기) 및 30메쉬 스크린을 사용하여 스크린을 통과시킨다. 이전 단계를 반복하여 또 다른 과립화물을 만든다.
과립외 상 이산화티탄을 60메쉬 경질 스크린으로 통과시킨다. 트윈 쉘(twin shell) 혼합기내에서 300회전으로 건조 과립화물을 과립외 상 미정질 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 이산화티탄과 혼합하여 제2 혼합물을 형성한다. 마그네슘 스테아레이트를 60메쉬 경질 스크린으로 통과시키고 트윈 쉘 혼합기내에서 50회전으로 제2 혼합물과 혼합하여 정제화 혼합물을 형성한다. 정제화 혼합물을 정제 프레스 및 타원형 펀치를 사용하여 정제로 압착한다.
코팅 분말(오파드라이)을 정제수와 혼합하여 15중량％ 코팅 현탁액을 만든다. 정제는 60℃ 내지 75℃의 입구 공기 온도를 사용하여 코팅 팬에서 코팅 현탁액으로 필름 코팅한다.
하기 표 2는 200㎎의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 필름-코팅된 정제의 내용물을 기술한다.
성분 이론적 양(㎎) 기능
코어
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 약물 물질 200 활성 물질
미정질 셀룰로즈(PH 101) 51.4 충전제
락토즈 46.6 충전제
포비돈 16 결합제
이산화티탄 8 착색제
크로스카르멜로즈 나트륨 4 붕해제
정제수* 적당량 과립화액
과립외 상
미정질 셀룰로즈(PH 102) 52 충전제
크로스카르멜로즈 나트륨 12 붕해제
이산화티탄 8 착색제
마그네슘 스테아레이트 2 활택제
코어 중량 400
코팅
오파드라이 화이트(00F18296) 7.4676 착색제
오파드라이 옐로우(00F12951) 5.3312 착색제
오파드라이 레드(00F15613) 1.0668 착색제
오파드라이 블랙(00F17713) 0.1344 착색제
정제수* 적당량 코팅 용매
전체 중량 414
*가공중에 제거된다.
또한, 정제 배합물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜 및(또는) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤조산을 약 0.01 내지 2중량％, 더 특히 약 0.1 내지 1중량％의 양으로 함유할 수 있다.
실시예 15:
예를 들어, 활성 성분으로서 이나트륨 파미드로네이트 오수화물의 코팅된 활성 성분 펠렛을 함유하는 캡슐:
코어 펠렛:
활성 성분(가루) 197.3㎎
미정질 셀룰로즈(아비셀(Avicel, 등록상표) 105) 52.7㎎
250.0㎎
+ 내부 코팅:
셀룰로즈 HP-M603 10.0㎎
폴리에틸렌 글리콜 2.0㎎
활석 8.0㎎
270.0㎎
+ 위액-내성 외부 코팅:
유드라지트(Eudragit, 등록상표) L 30 D(고체) 90.0㎎
트리에틸 시트레이트 21.0㎎
안티포옴(Antifoam, 등록상표) AF 2.0㎎
물
활석 7.0㎎
390.0㎎
이나트륨 파미드로네이트와 아비셀 PH 105의 혼합물을 물로 보습하여 혼련하고, 압출하고, 구로 성형한다. 그 다음, 건조된 펠렛을 유동상에서 셀룰로즈 HP-M 603, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 8000 및 활석으로 이루어진 내부 코팅제로 코팅하고, 유드라지트 L 30 D, 트리에틸 시트레이트 및 안티포옴 AF로 이루어진 수성 위액-내성 코팅제로 계속하여 코팅한다. 코팅된 펠렛을 활석으로 분말화하고, 상업적인 캡슐 충전기, 예를 들어 회플리거 안트 카르크(Hofliger and Karg)에 의해 캡슐에 충전시킨다.
실시예 16:
활성 성분으로서, 예를 들어 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)-에탄-1,1-디포스폰산을 함유하는 단판 접착제 경피 시스템:
조성:
폴리이소부틸렌(PIB) 300(오판올(Oppanol) B1, BASF) 5.0g
PIB 35000(오판올 B10, BASF) 3.0g
PIB 1200000(오판올 B100, BASF) 9.0g
수소화된 탄화수소 수지(에스코레즈(Escorez) 5320, 엑손(Exxon)) 43.0g
1-도데실아자시클로헵탄-2-온(아존(Azone), 넬슨 리서치(Nelson Res.), 미국 캘리포니아주 어번 소재) 20.0g
활성 성분 20.0g
총 100.0g
제조:
상기 성분들을 롤러 기어 베드(roller gear bed)상에서 굴리면서 특수 비점의 석유 유분 100-125 150g에 용해시킨다. 이 용액을 300㎜ 닥터 블레이드(doctor blade)를 사용하는 도포기에 의해 폴리에스테르 필름(호스타판(Hostaphan), 칼(Kalle))에 도포하여 약 75g/㎠로 코팅하였다. 건조(60℃에서 15분)시킨 후, 실리콘-처리된 폴리에스테르 필름(두께 75㎜, 로펜베르크(Laufenberg))을 박리 필름으로서 적용한다. 최종 시스템을 펀칭 도구를 사용하여 5 내지 30㎠의 원하는 형태의 크기로 구멍뚫는다. 완성된 시스템을 알루미늄지 봉지에 개별 밀봉한다.
실시예 17:
건조된 동결건조된 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산(그의 혼합 나트륨 염) 1.0㎎을 함유하는 바이알. 물 1㎖로 희석한 후, 정맥내 주입용 용액(농도 1㎎/㎖)을 얻는다.
조성:
활성 성분(자유 디포스폰산) 1.0㎎
만니톨 46.0㎎
트리나트륨 시트레이트×H2O 약 3.0㎎
물 1㎖
주사용 물 1㎖
물 1㎖에, 활성 성분을 트리나트륨 시트레이트×2H2O로 pH 6.0으로 적정한다. 그 다음, 만니톨을 첨가하고, 용액을 동결건조하고, 동결건조물을 바이알에 충전한다.
실시예 18:
활성 성분, 예를 들어 물에 용해된 이나트륨 파미드로네이트 오수화물을 함유하는 앰풀. 용액(농도 3㎎/㎖)은 희석 후 정맥내 주입을 위한 것이다.
조성:
활성 성분(무수 활성 성분 5.0㎎) 19.73㎎
만니톨 250㎎
주사용 물 5㎖
실시예 19:
졸레드론산 및 COX-2 저해제의 조합제제에 의한 인간 흉부암 세포주 증식의 저해
목적:시클로옥시게나제(COX)는 프로스타노이드(프로스타시클린, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 집합적 명칭)의 형성을 매개하는 주 효소인 프로스타글란딘 H 합성효소이다. COX-2는 일반적인 인간 암중 높은 비율에서 상향 조절되고, 침입성 및 전이성 종양 거동과 관련된다. COX-2 저해제는 아팝토시스를 유도함으로써 시험관내 결장암 증식을 억제한다. 흉부암에 의한 골 질환의 치료에 사용되는 신세대 비스포스포네이트인 졸레드론산은 유의적으로 인간 흉부암 세포의 세포수를 줄이고 아팝토시스를 유도한다. 이 연구의 목적은 흉부암 세포 증식에 대한 COX-2 저해제와 졸레드론산의 조합 효과를 평가하는 것이었다.
방법:COX-2 저해제(SC 236) 및 졸레드론산을 단독으로 사용한 경우와 비교하여 이들의 조합 효과를 HER-2/neu 형질감염된 인간 흉부암 세포주(MCF/18) 및 대조군 벡터 형질감염된 세포주(MCF/neo)에서 시험하였다. 세포수는 MTT 테트라졸륨 염료 분석을 사용하여 3일 배양 후 결정하였다.
결과:HER-2/neu 형질감염된 MCF/18 및 대조군 MCF/neo 세포주를 SC236 COX-2 저해제(1-10μM)로 처리하면 투여량-의존성 증식 저해(각각 15-41％ 저해 및 18-52％ 저해)가 일어났다. 졸레드론산(1-10μM)으로 처리한 것도 또한 투여량-의존성 증식 저해를 일으켰다. 그러나, HER-2/neu 과발현 MCF/18 세포는 MCF/neo 세포(8-67％ 저해)보다 졸레드론산에 덜 민감하였다(9-53％ 저해). 졸레드론산(5μM) 및 SC236(5μM)의 조합제제는 MCF/neo 세포에 증진된(상가 효과보다는 적은) 저해 효과를 나타내고, MCF/18 세포에는 상가 효과를 나타내는 것으로 보였다.
결론:COX-2 저해제 SC236 단독 또는 졸레드론산 단독에 의한 처리는 HER-2/neu 형질감염된 인간 흉부암 세포주(MCF/18) 및 대조군 벡터 형질감염된 세포주(MCF/neo) 둘다에 투여량-의존성 증식 저해를 일으켰다. 그러나, MCF/18 세포주는 졸레드론산에 덜 민감하였다. 졸레드론산과 SC236 COX-2 저해제의 조합제제는, 각각의 제제를 단독으로 사용한 경우에 비하여, 대조군 MCF/neo 흉부암 세포에 증진된 저해 효과를 일으켰고, HER-2/neu 형질감염된 MCF/18 세포에는 상가 효과를 일으켰다.
실시예 20:
COX-2 저해제, 졸레드론산 및 도세탁셀의 조합제제에 의한, 인간 흉부암 세포주 증식의 저해
도세탁셀은 탁산류에 속하는 항종양제이다. 도세탁셀은 bcl-2 포스포릴화 및 후속 아팝토시스를 유도하며, 흉부암 환자의 치료에 유효하다. 이 연구의 목적은 흉부암 세포 증식에 대한 COX-2 저해제와 졸레드론산 및(또는) 탁소테어의 조합 효과를 평가하는 것이었다.
방법:COX-2 저해제(SC236)와 졸레드론산 및(또는) 탁소테어의 조합 효과를 HER-2/neu 형질감염된 인간 흉부암 세포주(MCF/18) 및 대조군 벡터 형질감염된 세포주(MCF/neo)에서 시험하였다. 세포수는 MTT 테트라졸륨 염료 분석을 사용하여 3일 배양 후 결정하였다.
결과:HER-2/neu 형질감염된 MCF/18 및 대조군 형질감염된 MCF/neo 세포주를 각각의 제제로 처리한 결과, 투여량-의존성 증식 저해가 일어났다. 그러나, HER-2/neu 형질감염된 MCF/18 세포는 대조군 MCF/neo 세포(18-67％ 저해)보다 졸레드론산에 덜 민감하였다(9-53％ 저해). SC236(5μM) 및 탁소테어(2nM)의 조합제제로 처리한 것은 MCF/18 및 MCF/neo 세포주에 증진된 증식 저해를 일으켰다. 졸레드론산(5μM) 및 탁소테어(2nM)으로 처리한 것도 또한 두 세포주에 증진된 증식 저해를 일으켰다. SC236(5μM)과 졸레드론산(5μM)의 조합제제는 MCF/neo 세포에 증진된저해 효과를 나타내었고, MCF/18 세포에는 상가 효과를 나타내었다. 3가지 제제의 삼중 조합제제는 임의의 이중 조합제제에서 볼 수 있는 증식 저해보다 높게 증식 저해를 조금 증가시켰다.
결론:COX-2 저해제, 졸레드론산 및(또는) 탁소테어의 모든 가능한 이중 조합제제는, 각각의 제제를 단독으로 사용한 경우에 비하여, MCF/18 HER-2/neu 형질감 및 MCF/neo 대조군 벡터 형질감염된 흉부암 세포주에 증진된 증식 저해를 일으켰다. SC236 COX-2 저해제와 졸레드론산의 조합제제는 HER-2/neu 형질감염된 세포주에 상가 효과를 나타내었다. 삼중 조합제제는 임의의 이중 조합제제에서 볼 수있는 증식 저해보다 높게 증식 저해를 조금 증가시켰다.
실시예 21:
COX-2 저해제 및 졸레드론산의 조합제제에 의한 인간 전립선암 세포주 증식의 저해
목적:이 연구의 목적은 전립선암 세포 증식에 대한 COX-2 저해제와 졸레드론산의 조합 효과를 평가하는 것이었다.
방법:COX-2 저해제(SC236) 및 졸레드론산을 단독으로 사용한 경우와 비교하여 이들의 조합 효과를 DU-145 인간 전립선암 세포주에서 시험하였다. 세포수는 MTT 테트라졸륨 염료 분석을 사용하여 3일 처리 후 결정하였다.
결과:SC236 COX-2 저해제(1-25μM)로 처리하면 투여량-의존성 증식 저해를 일으켰다(0-77％). 졸레드론산(1-10μM)으로 처리한 것도 또한 투여량-의존성 증식 저해를 일으켰다(8-70％). 3μM 졸레드론산(23％ 저해) 및 5μM SC236(40％ 저해)의 조합제제는 DU-145 전립선암 세포주에 대하여 부가적인 저해 효과를 나타내었다(60％ 저해).
결론:비스포스포네이트, 졸레드론산 및 SC236 COX-2 저해제는 모두 단일 제제보다 투여량-의존성 증식 저해를 나타내었다. DU-145 인간 전립선암 세포주를 상기 두 제제의 조합제제로 처리하면 이들을 단독으로 처리한 경우에서 볼 수 있는 결과에 비하여 부가적인 저해 효과를 나타내었다.

Claims (13)

  1. 조합제제내에 동시, 순차 또는 별개 사용되는 비스포스포네이트 및 COX-2 저해제를 포함하는, 악성 종양의 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 악성 질환의 치료를 위해 비스포스포네이트와 함께 사용하기 위한, 약제의 제조의 위한 COX-2 저해제의 용도.
  3. 악성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 비스포스포네이트 및 유효량의 COX-2 저해제를 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  4. 암 세포의 증식 저해 또는 암 세포의 아팝토시스(apoptosis) 유도를 위한, 제1항에 따른 약학 조성물, 제2항에 따른 용도, 또는 제3항에 따른 방법.
  5. 악성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 비스포스포네이트, 유효량의 COX-2 저해제, 및 유효량의 탁솔(Taxol) 또는 그의 유도체를 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  6. 제3항 또는 제5항에 있어서, 비스포스포네이트가 N-비스포스포네이트인 방법.
  7. 악성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 비스포스포네이트 및 유효량의 COX-2 저해제와 함께 유효량의 탁솔 또는 그의 유도체를 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 비스포스포네이트가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 임의의 수화물인 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 수소, 히드록실, 아미노, 알카노일, 또는 C1-C4알킬 또는 알카노일에 의해 치환된 아미노 기이고;
    R은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    Rx는 임의로 치환될 수 있는 아미노 기를 함유하는 측쇄, 또는 질소 함유 헤테로환(방향족 질소 함유 헤테로환 포함)이다.
  9. 제8항에 있어서, 비스포스포네이트가 2-(이미다졸-1-일)-1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산(졸레드론산) 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염인 방법.
  10. 제3항에 있어서, COX-2 저해제가 COX-2 저해의 IC50이 약 2μM 미만이고 COX-1 저해의 IC50이 약 5μM보다 큰 COX-2 저해제인 방법.
  11. 제10항에 있어서, COX-2 저해제가 로페콕십(rofecoxib), 에토리콕십(etoricoxib), 셀레콕십(celecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 파레콕십(parecoxib) 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 유도체 COX-2 저해제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 임의의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 유효량의 탁솔, 파클리탁셀(Paclitaxel), 탁소테어(taxotere), 도세탁셀(docetaxel), 탁산(taxane), 탁신(taxin) 또는 임의의 다른 적합한 탁솔 유도체를 포함하는 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 탁솔 또는 그의 유도체가 탁솔, 파클리탁셀, 탁소테어, 도세탁셀, 탁산, 탁신 또는 임의의 다른 적합한 탁솔 유도체인 방법.
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