ES2279346T3

ES2279346T3 - Medicamentos que contienen compuestos de acido 2-arilaminoacetico sustituidos y/o compuestos de acido 2-heteroarilaminoacetico sustituidos.

Info

Publication number: ES2279346T3
Application number: ES04708352T
Authority: ES
Inventors: Michael Przewosny; Werner Englberger; Bernd Sundermann; Klaus Schiene
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2003-02-13
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2024-02-05
Also published as: WO2004071381A3; EP1596856A2; EP1596856B1; DE502004002293D1; US20060035959A1; ATE347887T1; DE10306202A1; WO2004071381A2; US7432296B2

Abstract

Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I donde R1 representa un grupo fenilo sustituido de igual forma en las posiciones 3, 5, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo(C1-6) no sustituido, alcoxi(C1-6) no sustituido, perfluoroalquilo(C1-6), perfluoroalcoxi(C1-6), alquil(C1-6)sulfanilo no sustituido, perfluoroalquil(C1-6)sulfanilo, fenilsulfanilo no sustituido, ciclopentilo no sustituido y ciclohexilo no sustituido; R2 se selecciona de entre el grupo consistente en dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, fenoxaziin-4-ilo, tiantren-1-ilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo y 4-metilsulfanilfenilo, opcionalmente, en cada caso, en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos.

Description

Medicamentos que contienen compuestos de ácido-2-arilaminoacético sustituidos y/o compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos.

La presente invención se refiere a medicamentos que contienen compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos, y también a su utilización para la producción de medicamentos.

El dolor forma parte de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La necesidad de una acción urgente para conseguir un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para la terapia del dolor fuerte a muy fuerte. Sin embargo, presentan efectos secundarios no deseables, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos, en particular, por pacientes de tumores.

Los opioides manifiestan sus efectos analgésicos mediante su unión a los receptores de membrana que pertenecen a la familia de los llamados receptores acoplados a la proteína G. Además de éstos, existen otros receptores y canales de iones que influyen en el sistema del origen y la transmisión del dolor, por ejemplo el canal iónico de N-metil-D-aspartato (NMDA): a través de él se desarrolla una parte esencial de la comunicación sináptica y se controla el intercambio de iones calcio entre las células neuronales y su entorno.

Gracias al desarrollo de la técnica "patch-clamp" se han obtenido conocimientos sobre la importancia fisiológica de las sustancias selectivas de los canales de iones. Con su ayuda se puede determinar el efecto de los antagonistas de NMDA en el consumo de calcio en el interior de la célula.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición nuevos medicamentos que, en particular, fueran adecuados para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico y/o neuropático, y que no presentaran los efectos secundarios nada deseables que se presentan con los opioides, o como mínimo que dichos efectos fueran de menor alcance.

Este objetivo se resolvió mediante la preparación de los medicamentos según la invención, que contienen como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I, mostrada más abajo.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I

1

donde

: R^{1} representa un grupo fenilo sustituido de igual forma en las posiciones 3,5, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo(C_{1-6}) no sustituido, alcoxi(C_{1-6}) no sustituido, perfluoroalquilo(C_{1-6}), perfluoroalcoxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfanilo no sustituido, perfluoroalquil(C_{1-6})sulfanilo, fenilsulfanilo no sustituido, ciclopentilo no sustituido y ciclohexilo no sustituido; y

: R^{2} se selecciona de entre el grupo consistente en dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, fenoxaziin-4-ilo, tiantren-1-ilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo y 4-metilsulfanilfenilo, de forma especialmente preferente de entre el grupo consistente en dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, fenoxaziin-4-ilo y tiantren-1-ilo, opcionalmente, en cada caso, en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos.

Si los sustituyentes arriba mencionados están sustituidos a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, hidroxilo, CN, CF_{3}, CHF_{2} y CH_{2}F.

De forma totalmente preferente, los medicamentos según la invención contienen como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I seleccionados de entre el grupo consistente en:

-: ácido (dibenzofuran-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético,

-: ácido (dibenzotiofen-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético,

-: ácido (3,5-diclorofenilamino)(fenoxaziin-4-il)acético,

-: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(triantren-1-il)acético,

-: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(2-metilsulfanilfenil)acético,

-: ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metilsulfanilfenil)acético y

-: ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-(dibenzotiofen-4-il)acético,

opcionalmente, en cada caso, en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I, mostrada anteriormente, presentan una alta afinidad por el sitio de unión de glicina B del canal receptor de NMDA y son adecuados como antagonistas de la glicina B en el complejo receptor de NMDA para la regulación del consumo de calcio en las células durante la transmisión del dolor y, por consiguiente, también son adecuados, entre

\hbox{otras, para la
regulación de la percepción de dolor.}

En particular, los medicamentos según la invención, que contienen como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I, muestran una gran eficacia en el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico y/o neuropático.

Los medicamentos según la invención, que contienen como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I, también son adecuados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple.

La preparación de los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y de los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos a utilizar según la invención puede realizarse según métodos conocidos por los especialistas, tal como se describe, por ejemplo, en los documentos US 6,232,467; WO 00/24510; WO 01/55091; en N.A. Petasis, I.A. Zavialov, J. Am. Chem. Soc. 119, 445-446 (1997); en N.A. Petasis, A. Goodman, I.A. Zavialov, Tetrahedron 53, 16463 - 16470 (1997), en N.A. Petasis, S. Boral, Tetrahedron Lett. 42, 539 - 542 (2001) y en G.S. Currie y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2000), 2982 - 2990.

Preferentemente, para preparar los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I a utilizar según la invención, como mínimo una amina de fórmula general II

2

donde R^{1} tiene el significado arriba mencionado,

se somete a reacción con ácido glioxílico (CHOCOOH), en caso dado en forma de hidrato, y con como mínimo un ácido bórico de fórmula general III

3

donde R^{2} tiene el significado arriba mencionado,

en un medio de reacción adecuado, preferentemente en un disolvente orgánico, en especial en cloruro de metileno o en una mezcla que contenga cloruro de metileno, para obtener como mínimo un compuesto de fórmula general I, y en caso dado éste se purifica y aisla de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas.

La reacción anteriormente descrita se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de 15ºC a 30ºC, en especial a una temperatura de 20ºC a 25ºC.

El procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general I a utilizar en el medicamento según la invención arriba descrito tiene la ventaja de que las aminas de fórmula general II utilizadas, el ácido glioxílico y los ácidos bóricos de fórmula general III son solubles en el medio de reacción; en cambio, los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I normalmente son insolubles en el medio de reacción, de modo que se pueden obtener puros mediante una simple filtración y lavado con el medio de reacción.

Los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I, y también sus estereoisómeros correspondientes, se pueden obtener en forma de sales fisiológicamente compatibles mediante los procedimientos habituales conocidos por los especialistas, pudiendo presentar los medicamentos según la invención una o más sales de

\hbox{uno o más de los compuestos
de fórmula general I.}

Cuando los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención se encuentran en forma de sales básicas, éstas consisten preferentemente en sales de metales alcalinos, alcalinotérreos o amónicas, en especial en sales de sodio, potasio, calcio, magnesio o amonio, entendiéndose por sales de amonio tanto sales de [NH_{4}]^{+} como sales de [NH_{x}
R_{4-x}]^{+} con R = alquilo(C_{1-4}) y x = 0-3, en particular sales de sodio.

Si los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención se encuentran en forma de sales ácidas, éstas se pueden obtener por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, ciclohexanosulfamida, aspartamo, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido asparagínico. Son especialmente preferentes las sales clorhidrato de los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención.

Las sales clorhidrato correspondientes se obtienen preferentemente convirtiendo el compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o el compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido correspondiente de fórmula general I, y/o los estereoisómeros correspondientes, en las sales clorhidrato correspondientes mediante mezcla de los compuestos de fórmula general I, o de los estereoisómeros correspondientes, en forma no protonizada, disueltos en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo butan-2-ona (metil etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI) y agua.

Los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I y sus estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos, las bases o las correspondientes sales de estos compuestos, también se pueden obtener, en caso dado, en forma de solvatos, preferentemente de hidratos, de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas.

Si, después de su preparación, los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos o de otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar, y en caso dado aislar, de acuerdo con los procedimientos habituales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en particular cromatografía líquida bajo presión normal o alta, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. Con estos procedimientos se pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros individuales, por ejemplo a partir de sales diastereoisoméricas formadas por HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.

Los compuestos de ácido 2-arilaminoacético y/o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I y sus estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y, por consiguiente, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.

Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor neuropático y/o crónico, y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple.

Los medicamentos según la invención se pueden presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores, suspensiones, pastillas, parches terapéuticos transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de aglomerados o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.

Además de uno o más compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o de uno o más compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos, los medicamentos según la invención también contienen normalmente otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles, seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en materiales vehículo, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y ligantes.

La elección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, y también de las cantidades a emplear de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral resultan adecuadas, entre otras, las preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación, soluciones, suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles para inhalación y también aerosoles.

Los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos, en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas.

Las formas de preparación a administrar por vía oral o percutánea pueden liberar de forma retardada los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I correspondientes, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos.

La cantidad de los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos de fórmula general I, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos, a administrar a los pacientes puede variar y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, en especial entre 0,05 y 5 mg por kg de peso corporal del paciente, de como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I, en caso dado en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos.

Métodos farmacológicos (a) Estudio de unión al receptor (sitio de unión de glicina B del canal receptor NMDA)

La determinación de la afinidad de los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención en lo que respecta al sitio de unión de glicina del canal receptor de NMDA se lleva a cabo en homogenados de membrana cerebral (homogenado de área de corteza e hipocampo de cerebro de ratas macho, cepa Wistar), tal como se describe por ejemplo en B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes y P. Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1996), vol. 279, p. 62.

Para ello se prepara corteza y el hipocampo de cerebros de rata recién extirpados y se homogeneizan en 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l sacarosa, pH 7,4 (10 ml/g peso fresco), con un homogeneizador Potter (firma Braun/Melsungen 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.), bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se centrifugan durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. Después se recoge el primer sobrenadante y el sedimento se homogeneiza de nuevo con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l sacarosa pH 7,4 (5 ml/g del peso fresco original) con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo, y se centrifuga durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se reúne con el sobrenadante de la primera centrifugación y se centrifuga a 17.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante de esta centrifugación se desecha y el sedimento de membrana se recoge con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 8,0 (20 ml/g del peso fresco original) y se homogeneiza con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.

A continuación, el homogenado de membrana se incuba durante una hora a 4ºC y se centrifuga durante 30 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante se desecha y el tubo de centrifugación con el sedimento de membrana se cierra con Parafilm y se congela durante 24 horas a -20ºC. El sedimento de membrana se descongela al día siguiente y se recoge con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato muy frío, 0,1% saponina (peso/volumen) pH 7,0 (10 ml/g del peso fresco original), se homogeneiza con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y a continuación se centrifuga durante 20 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se desecha y el sedimento se recoge en un pequeño volumen con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 (aproximadamente 2 ml/g del peso fresco original) y se homogeneiza de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. Después de determinar el contenido de proteínas, el homogenado de membrana se ajusta con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 a una concentración de proteínas de 10 mg de proteína/ml y se congela en partes alícuotas hasta la realización de los ensayos.

Para el ensayo de unión al receptor se descongelan partes alícuotas y se diluyen 1:10 con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0, se homogeneizan con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo y se centrifugan durante 60 minutos a 55.000 g a 4ºC. El sobrenadante se decanta y el sedimento de membrana se ajusta con 50 mmol/l de tampón TRIS-acetato muy frío pH 7,0 a una concentración de proteínas de 1 mg/ml, se homogeneiza de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y se mantiene en suspensión en el baño helado bajo agitación con un agitador magnético. De este homogenado de membrana se utilizan, en cada caso, 100 \mul por cada ml de carga en el ensayo de unión al receptor (0,1 mg de proteína/ml en la carga final). En el ensayo de unión, como tampón se utiliza 50 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 y como ligando radiactivo se utiliza 1 nmol/l (^{3}H)-MDL 105.519 (B.M. Baron y col. 1996). La proporción de unión no específica se determina en presencia de 1 mmol/l de glicina.

En otras cargas, los compuestos a utilizar según la invención se añaden en series de concentraciones y se determina el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica al sitio de unión de glicina del canal receptor de NMDA. En cada caso, las cargas triples se incuban durante 120 minutos a 4ºC y a continuación se recogen por filtración a través de alfombrillas filtro de fibra de vidrio (GF/B) para determinar el ligando radiactivo unido al homogenado de membrana. La radiactividad retenida en los filtros de fibra de vidrio se mide en un \beta-Counter (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analizer 2000 CA, firma Packard Instrument, Meriden, CT 06450, EE. UU.) después de añadir escintilador (Ready Protein, firma Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Alemania).

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(b) Test de formalina (ratones)

Los estudios para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos de ácido 2-arilaminoacético sustituidos y/o de los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituidos a utilizar según la invención se llevan a cabo según el test de formalina en ratones albinos macho (NMRI, 25 - 35 g; Iffa Credo, Bélgica).

En el test de formalina se distingue entre la primera fase (temprana) (0 - 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (15 - 60 minutos después de la inyección de formalina) (D. Dubuisson y col., Pain, Vol. 4, pp. 161 - 174 (1977)). La fase temprana constituye un modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre y col., Pain, Vol. 52, pp. 259 - 285 (1993)).

Los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención se estudian en la segunda fase del test de formalina para obtener información sobre el efecto de los mismos en el dolor crónico/inflamatorio.

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Mediante una sola inyección subcutánea de formalina (20 \mul, solución acuosa al 1% en peso) en la parte dorsal de la pata trasera derecha se genera una reacción nociceptiva en animales experimentales con libertad de movimiento, que dichos animales manifiestan lamiéndose y mordiéndose la pata en cuestión.

El comportamiento nociceptivo se registra continuamente observando los animales durante el período de estudio en la segunda fase (tardía) del test de formalina. La cuantificación del comportamiento del dolor se lleva a cabo sumando los segundos en los que los animales se lamen y muerden la pata en cuestión durante el período de estudio. Después de inyectar compuestos con efecto antinociceptivo en el test de formalina, los comportamientos de los animales descritos se reducen y en algunos casos incluso desaparecen. En relación con los ensayos en los que los animales reciben una inyección del compuesto de ensayo antes de la formalina, a los animales control se les inyecta un vehículo, es decir, un disolvente (por ejemplo una disolución de NaCl al 0,9% en peso) antes de la administración de la formalina. El comportamiento de los animales después de la administración de los compuestos de ensayo (n = 10 por dosis de compuesto) se compara con el de un grupo control (n = 10). El efecto en el test de formalina se calcula como la variación con respecto al control en porcentaje basada en la cuantificación del comportamiento ante el dolor. Los cálculos de la ED_{50} se realizan mediante análisis por regresión. El momento de la administración, antes de la inyección de formalina, se elige en función del tipo de administración de los compuestos a utilizar según la invención (intraperitoneal: 15 min, intravenosa: 5 min).

La invención se explica a continuación por medio de ejemplos.

Ejemplos

Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se han adquirido comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Aldrich, Chempur, Fluka, Lancaster y Merck).

Los espectros NMR se han medido con espectrómetros NMR de la firma Bruker Analytik GmbH, Silberstreifen 4, D-76287 Rheinstetten. Las indicaciones del aparato son: para 300 MHz: Avance DPX 300 MHz, para 600 MHz: Avance DRX 600 MHz.

Los espectros de masas ESI se han medido con un aparato de tipo Finnigan LCQ de la firma Thermoquest (Analytische Systeme GmbH, Boschring 12, D-63329 Egelsbach) y evaluado con el software Xcalibur.

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Instrucciones generales de síntesis para la preparación de los compuestos de ácido 2-arilaminoacético dado el caso sustituidos y/o de los compuestos de ácido 2-heteroarilaminoacético dado el caso sustituidos de fórmula general I a utilizar según la invención

En 50 ml de diclorometano se disolvieron 10 mmol de hidrato de ácido glioxílico, después se añadieron, agitando, 10 mmol del componente amina correspondiente de fórmula general II y 10 mmol del componente ácido bórico correspondiente de fórmula general III y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC - 25ºC). El producto de reacción precipitado se aspiró, se lavó con un poco de diclorometano frío y a continuación se secó en alto vacío. Se obtuvieron sólidos incoloros.

En la Tabla 1 siguiente se indica el compuesto de fórmula general I producido en cada caso y también los componentes de fórmulas generales II y III utilizados para su preparación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

4

Ejemplo 1 Ácido (dibenzofuran-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

Rendimiento: 3,86 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,69 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,62 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,73 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,08 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 7,43 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,56 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,77 ppm (d, 1H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 8,12 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 8,16 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 13,22 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{20}H_{13}Cl_{2}NO_{3}): 386,20 g/mol

Medido (modo positivo): 385,9 (MH^{+}); 340,1 (M-CO_{2}).

Medido (modo negativo): 383,9 (M-H); 340,3 (M-CO_{2}).

Ejemplo 2 Ácido (dibenzotiofen-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

Rendimiento: 4,02 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,44 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,60 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,70 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,11 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 7,50 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,57 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,67 ppm (m, 1H, arilo-H); 8,03 ppm (m, 1H, arilo-H); 8,38 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 13,88 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{20}H_{13}Cl_{2}NO_{2}S): 420,30 g/mol

Medido (modo positivo): 401,8 (MH^{+}); 356,1 (M-CO_{2}).

Medido (modo negativo): 399,9 (M-H); 356,3 (M-CO_{2}).

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Ejemplo 3

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(fenoxaziin-4-il)acético

Rendimiento: 1,07 g (25,4% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,60 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,60 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,71 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,95 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 7,13 ppm (m, 2H, arilo-H); 7,25 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,28 - 74,0 ppm (m, 5H, arilo-H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{20}H_{13}Cl_{2}NO_{3}S): 414,00 g/mol

Medido (modo positivo): 417,8 (MH^{+}).

Medido (modo negativo): 416,1 (M-H); 372,4 (M-CO_{2}).

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Ejemplo 4

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(triantren-1-il)acético

Rendimiento: 4,17 g (96% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,70 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 2H, arilo-H); 7,25 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 7,30 - 7,50 ppm (m, 3H, arilo-H); 7,55 - 7,70 ppm (m, 2H, arilo-H); 7,75 ppm (m, 1H, arilo-H); 13,40 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{20}H_{13}Cl_{2}NO_{2}S_{2}): 431,00 g/mol

Medido (modo positivo): 433,8 (MH^{+}).

Medido (modo negativo): 434,0 (M-H); 388,3 (M-CO_{2}).

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Ejemplo 5

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(2-metilsulfanilfenil)acético

Rendimiento: 3,27 g (95,5% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 2,55 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 5,45 ppm (d, 1H, J = 6,8 Hz, \alpha-CH); 6,60 ppm (m, 3H, 3 x arilo-H); 7,03 ppm (d, 1H, J = 6,8 Hz, \alpha-NH); 7,21 ppm (t, 1H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 7,35 ppm (m, 2H, J = 7,5-Hz, 2 x arilo-H); 7,46 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 13,11 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{15}H_{13}Cl_{2}NO_{2}S): 342,25 g/mol

Medido (modo positivo): 341,9 (MH^{+}).

Medido (modo negativo): 340,0 (M-H); 296,3 (M-CO_{2}).

\newpage

Ejemplo 6

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metilsulfanilfenil)acético

Rendimiento: 2,96 g (86,5% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 2,46 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 5,16 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,60 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,67 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,90 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 7,26 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 7,42 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 13,04 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{15}H_{13}Cl_{2}NO_{2}S): 342,25 g/mol

Medido (modo negativo): 340,0 (M-H); 296,3 (M-CO_{2}).

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Ejemplo 7

Ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-(dibenzotiofen-4-il)acético

Rendimiento: 4,69 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,64 ppm (d, 1H, J = 5,7 Hz, \alpha-CH); 7,09 ppm (s, 1H, \alpha-NH); 7,31 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,49 - 7,46 ppm (m, 4H, 4 x arilo-H); 7,72 ppm (d, 1H, J = 7,1 Hz, arilo-H); 8,04 ppm (m, 1H; arilo-H); 8,35 - 8,41 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 13,49 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{22}H_{13}F_{6}NO_{2}S): 469,41 g/mol

Medido (modo negativo): 468,0 (M-H); 424,5 (M-CO_{2}).

Medido (modo positivo): 469,8 (MH^{+}); 424,3 (M-CO_{2}).

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Instrucciones generales de síntesis para la preparación de las sales de sodio correspondientes de los compuestos de fórmula general I

10 mmol del compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido correspondiente o del compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido correspondiente de fórmula general I se suspendieron en un poco de agua y se añadieron 10 mmol de hidróxido sódico acuoso 1 N. cuando se disolvía mal se añadió metanol gota a gota hasta que se disolución completa. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC - 25ºC), la solución se concentró en un evaporador rotativo, la solución restante se congeló a -60ºC en una mezcla de isopropanol/hielo seco y se liofilizó. Se obtuvieron las sales de sodio en forma de sólidos incoloros.

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Ejemplo 8

Ácido (dibenzofuran-4-il)-(3-5-diclorofenilamino)acético, sal sódica

Rendimiento: 3,37 g (82,5% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,64 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,60 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,71 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,06 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, \alpha-NH); 7,43 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,54 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,76 ppm (d, 1H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 8,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 8,16 ppm (d, 2H, J = 7,6 Hz, arilo-H).

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Ejemplo 9

Ácido (dibenzotiofen-4-il)-(3-5-diclorofenilamino)acético, sal sódica

Rendimiento: 4,00 g (94% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 4,70 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,45 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,49 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 6,82 ppm (m, 1H, \alpha-NH); 7,44 ppm (m, 3H, 3 x arilo-H); 7,56 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,96 ppm (m, 1H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 8,16 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H).

Ejemplo 10 Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(fenoxaziin-4-il)acético, sal sódica

Rendimiento: 4,32 g (97,7% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 4,99 ppm (d, 1H, J = 4,5 Hz, \alpha-CH); 6,40 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,49 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 6,72 ppm (d, 1H, J = 5,3 Hz, \alpha-NH); 6,97 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,05 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,12 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,17 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,25 - 7,32 ppm (m, 3H, 3 x arilo-H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{20}H_{14}Cl_{2}NNaO_{3}S): 443,0 g/mol

Medido (modo negativo): 418,0 (M-H-Na); 372,3 (M-Na-CO_{2}).

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Ejemplo 11

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(triantren-1-il)acético, sal sódica

Rendimiento: 4,18 g (87,2% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,07 ppm (s, 1H, \alpha-CH); 6,33 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 6,38 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,84 ppm (d, 1H, J = 4,6 Hz, \alpha-NH); 7,18 ppm (t, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 7,30 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 7,35 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,41 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 7,58 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,69 ppm (m, 1H, arilo-H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{20}H_{12}Cl_{2}NNaO_{2}S_{2}): 479,33 g/mol

Medido (modo negativo): 433,9 (M-H-Na); 388,4 (M-Na-CO_{2}).

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Ejemplo 12

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(2-metilsulfanilfenil)acético, sal sódica

Rendimiento: 3,56 g (97,9% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 2,55 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 4,95 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,41 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,47 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 6,77 ppm (d, 1H, J = 5,3 Hz, \alpha-NH); 7,07 ppm (t, 1H, J = 7,5 Hz, arilo-H); 7,15 ppm (t, 1H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 7,28 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 7,36 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz, arilo-H).

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Ejemplo 13

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metilsulfanilfenil)acético, sal sódica

Rendimiento: 3,47 g (95,4% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 2,43 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 4,44 ppm (d, 1H, J = 4,59 Hz, \alpha-CH); 6,46 ppm (m, 3H, 3 x arilo-H); 6,64 ppm (d, 1H, J = 5,3 Hz, \alpha-NH); 7,14 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 7,34 ppm (d, 2H, J = 8,4 Hz, arilo-H).

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Ejemplo 14

Ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-(dibenzotiofen-4-il)acético, sal sódica

Rendimiento: 4,91 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 4,74 ppm (s, 1H, \alpha-CH); 6,88 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,07 ppm (s (ancho), 2H, 2 x arilo-H); 7,25 ppm (d, 1H, J = 3,7 Hz, \alpha-NH); 7,45 ppm (m, 3H, 3 x arilo-H); 7,57 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 7,97 ppm (d, 1H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 8,16 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz, arilo-H); 8,28 ppm (s, 1H, arilo-H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{22}H_{12}F_{6}NNaO_{2}S): 491,39 g/mol

Medido (modo negativo): 467,9 (M-H-Na); 424,3 (M-Na-CO_{2}).

Instrucciones generales de síntesis para la preparación de las sales clorhidrato correspondientes de los compuestos de fórmula general I

10 mmol del compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido correspondiente o del compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido correspondiente de fórmula general I se disolvieron en 20 ml de butanona, se enfriaron en un baño de hielo bajo atmósfera protectora, por ejemplo de nitrógeno, y se añadieron 10 mmol de cloruro de trimetilsililo y de una sola vez 10 mmol de agua. Después de agitar la mezcla durante una noche, el sólido precipitado se filtra, se lava con un poco de butanona y a continuación con dietil éter. Se obtuvieron las sales clorhidrato en forma de sólidos incoloros.

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Ejemplo 15

Ácido (dibenzofuran-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético, clorhidrato

Rendimiento: 0,93 g (2,2% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,85 ppm (d, 1H, J = 4,5 Hz, \alpha-CH); 6,64 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,76 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,17 ppm (d, 1H, J = 8,4 Hz, \alpha-NH); 7,43 ppm (t, 2H, J = 7,6 Hz, 2 x arilo-H); 7,55 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,76 ppm (d, 1H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 8,13 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz, arilo-H);

\hbox{8,16 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz,
arilo-H).}

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{20}H_{14}Cl_{3}NO_{3}): 422,70 g/mol

Medido (modo negativo): 385,9 (M-HCl-H); 340,3 (M-CO_{2}).

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Ejemplo 16

Ácido (dibenzotiofen-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético, clorhidrato

Rendimiento: 4,35 g (99,1% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,47 ppm (d, 1H, J = 4,9 Hz, \alpha-CH); 6,63 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,72 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,15 ppm (d, 1H, J = 5,6 Hz, \alpha-NH); 7,48 - 7,58 ppm (m, 3 H, 3 x arilo-H); 7,68 ppm (d, 1H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 8,04 ppm (m, 1H, arilo-H); 8,36 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 13,41 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

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Ejemplo 17

Ácido (diclorofenilamino)-(2-metilsulfanilfenil)acético, clorhidrato

Rendimiento: 2,82 g (74,5% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 2,54 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 5,54 ppm (d, 1H, J = 3,7 Hz, \alpha-CH); 6,62 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 6,65 ppm (m, 1H, arilo); 7,13 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz, \alpha-NH); 7,22 ppm (t, 1H, J = Hz, 6,7 Hz, arilo-H); 7,34 ppm (m, 1, arilo-H); 7,46 ppm (d, 1H, J = 6,7 Hz, arilo-H).

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Ejemplo 18

Ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metilsulfanilfenil)acético, clorhidrato

Rendimiento: 2,89 g (76,4% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 2,46 ppm (s, 3H, SCH_{3}); 5,18 ppm (d, 1H, J = 5,6 Hz, \alpha-CH); 6,62 ppm (t, 1H, J = 1,9 Hz, arilo-H); 6,68 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 6,93 ppm (d, 1H, J = 7,2 Hz, \alpha-NH); 7,26 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 7,42 ppm (d, 2H, J = 8,2 Hz, arilo-H).

Datos farmacológicos (a) Estudio de unión al receptor (sitio de unión de glicina B del canal receptor de NMDA)

La afinidad de los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención por el sitio de unión de glicina del canal receptor de NMDA se determinó tal como se ha descrito anteriormente y se indica en la siguiente Tabla 2 como la proporción en porcentaje de ligando radiactivo unido desplazado de su unión específica a una concentración de 10 \muM del compuesto de fórmula general I ensayado.

Los compuestos de fórmula general I ensayados mostraban una excelente afinidad por el sitio de unión de glicina del canal receptor de NMDA. La siguiente Tabla 2 muestra los valores de algunos compuestos seleccionados.

TABLA 2

5

(b) Test de formalina (ratones)

El efecto analgésico de los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención se determinó tal como se ha descrito más arriba. Los compuestos analizados mostraron, en cada caso, una inhibición de intensidad media a fuerte de la nocicepción inducida por formalina.

En la siguiente Tabla 3 se muestran los valores de algunos compuestos seleccionados.

TABLA 3

6

Claims

1. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-arilaminoacético sustituido y/o como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroarilaminoacético sustituido de fórmula general I

7

donde

: R^{1} representa un grupo fenilo sustituido de igual forma en las posiciones 3,5, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo(C_{1-6}) no sustituido, alcoxi(C_{1-6}) no sustituido, perfluoroalquilo(C_{1-6}), perfluoroalcoxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfanilo no sustituido, perfluoroalquil(C_{1-6})sulfanilo, fenilsulfanilo no sustituido, ciclopentilo no sustituido y ciclohexilo no sustituido;

: R^{2} se selecciona de entre el grupo consistente en dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, fenoxaziin-4-ilo, tiantren-1-ilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo y 4-metilsulfanilfenilo,

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{2} se selecciona de entre el grupo consistente en dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, fenoxaziin-4-ilo y tiantren-1-ilo.

3. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general I se selecciona de entre el grupo consistente en:

- ácido (dibenzofuran-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético,

- ácido (dibenzotiofen-4-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético,

- ácido (3,5-diclorofenilamino)(fenoxaziin-4-il)acético,

- ácido (3,5-diclorofenilamino)-(triantren-1-il)acético,

- ácido (3,5-diclorofenilamino)-(2-metilsulfanilfenil)acético,

- ácido (3,5-diclorofenilamino)-(4-metilsulfanilfenil)acético y

- ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-(dibenzotiofen-4-il)acético,

en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de sales de sodio o clorhidratos, o en cada caso en forma de solvatos, en particular de hidratos.

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 - 3 para el tratamiento del dolor.

5. Medicamento según la reivindicación 4 para el tratamiento de dolores crónicos.

6. Medicamento según la reivindicación 4 para el tratamiento de dolores neuropáticos.

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 - 3 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple.

8. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico y/o neuropático.

9. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple.