JP2002544162A - アリールアミジン、かかる化合物を含有する組成物および使用方法 - Google Patents

アリールアミジン、かかる化合物を含有する組成物および使用方法

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で示される化合物：または医薬上許容されるその塩もしくは水和物を開示する。医薬用組成物および処置方法もまた包まれる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は新規アリールアミジン、かかる化合物を含有する組成物および神経学
的疾患および神経変性疾患の処置方法に関する。とりわけ本発明はＮＭＤＡ Ｎ
Ｒ２Ｂアンタゴニストとして有用なアミジンに関する。従って本発明の化合物は
、疼痛（とりわけ神経障害性疼痛）、てんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣
、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経学的疾患
および神経変性疾患を緩解、処置または予防するのに有用である。
【０００２】 ヒトにおけるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの鎮痛効果は明白である。イ
オンチャネルアンタゴニスト例えばケタミンおよびデキストロメトルファンは、
鎮痛用量をわずかに越えるだけで幻覚、鎮静および失調症を生じる。ＮＲ２Ｂレ
セプターは脊髄後角に入る殆んどの小型感覚神経繊維のシナプス前およびシナプ
ス後に見出され、もっぱらシナプス後に見出されるその他のＮＭＤＡレセプター
とは異なっている。この限定的な分布により副作用の可能性が低下し、標的が神
経障害およびその他の疼痛症状の処置に非常に魅力的なものになる。
【０００３】 グルタミン酸塩は慢性疼痛および疼痛を伴う神経毒性に関係するプロセスにお
いて重要な役割を果たし、主にＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レ
セプターを介して作用する。多くの証拠が神経障害性疼痛の進展および維持にお
けるＮＭＤＡレセプターの関与を示している。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニス
ト、例えばケタミン、デキストロメトルファンおよびＣＰＰ（３−（２−カルボ
キシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスフォン酸）により、帯状疱疹
後神経痛、脊髄損傷による中枢性の疼痛および幻肢痛などの多くの神経障害にお
いて症状の緩解を生じたことが報告されている（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら（１９
９２）；Ｅｉｄｅら（１９９５）；Ｋｎｏｘら（１９９５）；Ｍａｘら（１９９
５））。しかしながら、鎮痛用量での、眩暈、頭痛、幻覚、身体違和感および認
知および運動機能の障害などの精神異常発現効果により、広範な使用が禁じられ
ている。神経障害性疼痛を処置するための可能な薬剤使用としてＮＭＤＡレセプ
ターアンタゴニストを利用するために、副作用プロファイルが低減された新規薬
物の開発が必要である。
【０００４】 天然のＮＭＤＡレセプターは１個のＮＭＤＡ Ｒ１（ＮＲ１）サブユニットお
よび少なくとも１個のＮＭＤＡ Ｒ２（ＮＲ２）サブユニットから成るヘテロ二
量体である。レセプタークローニング計画により、ＮＲ１サブファミリー（単一
の遺伝子の別のスプライシングに由来する８個のイソ体を有する）および単一の
遺伝子によりコードされる４個のＮＲ２サブユニット（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）（
概説に関してはＷｈｉｔｉｎｇおよびＰｒｉｅｓｔｌｙ（１９９６）参照）など
の複数のＮＭＤＡレセプターサブユニットがＣＮＳにおいて同定された。機能的
レセプターは神経学的および薬理学的に異なる特性を有し、哺乳動物のＣＮＳに
おいて特異的に分布し、これはＮＭＤＡレセプターの機能的異種性を示している
（Ｉｓｈｉｉら（１９９３）；Ｗｅｎｚｅｌら（１９９５）；Ｌａｕｒｉｅら（
１９９７））。
【０００５】 ＮＲ１は脳全体で見出されるが、ＮＲ２サブユニットは異なる分布を示す。と
りわけ小脳においてＮＲ２Ｃは多量に発現されるが、ＮＲ２Ａは中程度に発現さ
れ、この組織ではＮＲ２Ｂの発現は無視できるほどである。免疫細胞化学研究に
より、ＮＲ２Ｂサブユニットが限定的に分布されるのが示され、後角の薄板Ｉお
よびＩＩの繊維が中程度の標識により求心性繊維のシナプス前配置および疼痛伝
達における関与の可能性が示唆される（Ｂｏｙｃｅら（１９９９））。脊髄で観
察された染色パターンは、小脳においてＮＲ２Ｂの発現が無視できる程度である
ことを示すデータと共に、ＮＲ２Ｂアンタゴニストが抗侵害受容効果を有し、し
かも、非競合性ＮＭＤＡアンタゴニストまたはグリシン部位アンタゴニストより
も副作用プロファイルの低減を示唆している。
【０００６】 ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストＣＰ−１０１６０６は炎症性痛覚過敏の動物ア
ッセイにおいて抗侵害受容活性を有することが報告されている（Ｔａｎｉｇｕｃ
ｈｉら（１９９７）；Ｓａｋｕｒａｄａら（１９９８））。炎症性痛覚過敏（カ
ラゲナン誘起機械的痛覚過敏）の動物アッセイでは、ＮＥ２ＢアンタゴニストＣ
Ｐ−１０１６０６およびＲｏ２５−６９８１は鎮痛性用量と運動機能障害を誘起
する用量とを有意に分離する抗侵害受容活性を有する（Ｂｏｙｃｅら（１９９９
））。ＮＲ２Ｂアンタゴニストは、広範な動物侵害受容アッセイにおいて活性で
あり、これは神経損傷により引き起こされる症状に加えてその他の疼痛性症状に
も臨床上有用であることを示唆している。さらにこれらの化合物では、ケタミン
およびその他のＮＭＤＡイオンチャネルアンタゴニストの失調性効果を引き出す
傾向が低減されている。
【０００７】 多くのインビトロおよび動物モデルデータが、グルタミン酸塩作動性の系（レ
セプター、摂取、放出）における変化が先の生理学的刺激に対するニューロン感
受性を高め、それにより２次的なニューロン損傷を引き起こすことを示唆してい
る。パーキンソン病の発症の根元となる１次的病理学は黒質線条体経路のドーパ
ミン作動性ニューロンの変性である（Ｈｏｒｎｙｋｉｅｗｃｚ（１９６６））。
線条体ドーパミンの損失に続いて、脳幹神経節回路構成の活性において、淡蒼球
の外側区への線条体アプトプットの活性の増強などの一連の変化が生じる。線条
体外側淡蒼球経路の過剰活性はパーキンソン病様症状の発症の原因となると考え
られている。齧歯動物モデルにおいてポリアミンアンタゴニスト、イフェンプロ
ジルおよびエリプロジルによるＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡレセプターの選択的遮断が
歩行活動の著明な増加を引き起こし（Ｎａｓｈら（１９９９））、イフェンプロ
ジルはパーキンソン病の霊長類モデルにおいて活性を示した（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ
ら（１９９５））。
【０００８】 前記に基づき、本発明の１つの目的は、慣用されている薬物に比較して副作用
プロファイルが低減されたＮＲ２Ｂ活性化合物を提供することである。
【０００９】 別の目的は、新しい処置モダリティーを有するＮＲ２Ｂ経路を開発することで
ある。
【００１０】 別の目的は、神経障害性疼痛を調節するのに有用な化合物を提供することであ
る。これらのおよびその他の目的は、本明細書に含まれる教示から当業者には明
白であろう。
【００１１】 （発明の要旨） 式Ｉ：
【００１２】
【化７】 で示される化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは水和物。 ［式中： 各Ｒ１は独立して：ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキル、ＯＨ、
ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから成る群から選択されるメ
ンバーを表し、 Ｚは：Ｈ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキル、ＯＨ、ハロＣ１ −７ アルコキシおよびアリールから成る群から選択されるメンバーを表すか、ま
たは Ｒ１基およびＺもしくは組み合わせた２個のＲ１基は融合アリール、ヘテロア
リール、もしくはヘテロシクリル基を表し、該融合基はＯＨ、ハロ、Ｃ１−７ア
ルキル、スルフォニル、シアノ、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキルお
よびハロＣ１−７アルコキシから選択される１ないし４個の基で置換されていて
もよく、残りのＲ１基は元来定義されたとおりであり； Ｒ３およびＲ４は独立して：Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルを表し；並びに Ｒ２はＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールまたはヘテロア
リールは：ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７ アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから選択される１ないし３個の基で置換
されていてもよい。］
【００１３】 医薬用組成物および処置方法もまた含まれる。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化８】 ［式中： 各Ｒ１は独立して：ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキル、ＯＨ、
ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから成る群から選択されるメ
ンバーを表し、 Ｚは：Ｈ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキル、ＯＨ、ハロＣ１ −７ アルコキシおよびアリールから成る群から選択されるメンバーを表すか、ま
たは Ｒ１基およびＺもしくは組み合わせた２個のＲ１基は融合アリール、ヘテロア
リール、もしくはヘテロシクリル基を表し、該融合基はＯＨ、ハロ、Ｃ１−７ア
ルキル、スルフォニル、シアノ、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキルお
よびハロＣ１−７アルコキシから選択される１ないし４個の基で置換されていて
もよく、残りのＲ１基は元来定義されたとおりであり； Ｒ３およびＲ４は独立して：Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルを表し；並びに Ｒ２はＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールまたはヘテロア
リールは：ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７ アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから選択される１ないし３個の基で置換
されていてもよい。］ で示される化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは水和物を包含する。
【００１６】 特記する場合を除いて以下の定義を用い、本発明を詳細に記載する。
【００１７】 ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。ハロＣ１−７アルキルはハロ基で完全
に、例えばペルハロアルキルまで置換された、１ないし９個の結合したハロ基を
有するアルキル基を意味する。本明細書における好ましいハロ基はＦである。例
としては−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ ２ Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２および−ＣＦ２Ｃ
Ｆ３などがある。
【００１８】 アルキル基には１ないし７個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキ
ル基、および３ないし７個の炭素原子を有する環状アルキル基などがある。結合
したアルキル置換基を有するシクロアルキル基もまた含まれる。Ｃ１−７アルキ
ル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルなどがある。Ｃ１−６アルコキシ基の例としてはメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキ
シルオキシ等がある。
【００１９】 アルコキシは１ないし１０個炭素原子からなる直鎖状、分岐鎖状または環状立
体配座のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロピル等がある。
【００２０】 「アリール」とは６ないし１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式芳
香族基を意味し、フェニルおよびナフチルから選択される。
【００２１】 ヘテロアリールとは５ないし１５個の原子を含有し、そのうち１ないし４個は
Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ（ここでｙは０、１または２、およびＮである）から選択される
ヘテロ原子である単環式、二環式または三環式芳香族基を意味する。ヘテロアリ
ール基の例としては：ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾール、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、
イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、プリ
ニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、フラザンおよび類似の
基などがある。
【００２２】 ヘテロシクリルおよびヘテロ環とは５ないし１５個の原子を含有し、そのうち
１ないし４個はＯ、Ｓ（Ｏ）ｙ（ここでｙは０、１または２、およびＮである）
から選択されるヘテロ原子である単環式、二環式または三環式芳香族基を意味す
る。この基は交互性または共鳴性二重結合を全く有さない。ヘテロ環式基にはピ
ペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、テト
ラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよび類似の基などがある。
【００２３】 Ｚの好ましい基にはＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキ
シなどであり、Ｚを１１個のＲ１基と組み合わせて融合アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリル基を表し、１ないし４個のハロ基で置換されていてもよ
い。このサブセット内ではその他の全ての可変基は前の定義どおりである。
【００２４】 好ましくは０ないし３個のＲ１が存在し、存在する場合、Ｒ１は、独立して、
ハロ、Ｃ１−７アルキル、ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシか
ら選択される。このサブセット内ではその他の全ての可変基は前の定義どおりで
ある。
【００２５】 好ましくは、Ｒ３はＨまたはＣ１−７アルキルを表し、より好ましくはＲ３は
Ｈを表す。このサブセット内ではその他の全ての可変基は前の定義どおりである
。
【００２６】 好ましくは、Ｒ４はＨまたはＣ１−７アルキルを表し、より好ましくはＲ４は
Ｈを表す。このサブセット内ではその他の可全ての変基は前の定義どおりである
。
【００２７】 好ましくは、式Ｉに示すＣ０−６アルキルはＣ１−４アルキルを表し、より好
ましくはメチレンを表す。このサブセット内では全てのその他の可変基は前の定
義どおりである。
【００２８】 好ましくは、Ｒ２基はＨおよびアリールを表し、該アリールは、ハロ、ＯＨ、
Ｃ１−７アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキルおよびハロＣ１ −７ アルコキシから選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい。
【００２９】 好ましくは式Ｉの化合物は医薬上許容される塩の形態であり、最も好ましくは
塩化物塩の形態である。
【００３０】 好ましい化合物のサブセットは医薬上許容されるその塩および水和物を含む式
Ｉと組み合わせて記載することができる。ここで： Ｚは：Ｈ、ハロ、Ｃ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから成る基
から選択されるか、またはＺは１個のＲ１基と組み合わせて、１ないし４個のハ
ロ基で置換されていてもよい融合アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシク
リル基を表す； ０ないし３個のＲ１基が存在し、存在する場合、Ｒ１は、独立して：ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから選択さ
れ； Ｒ３はＨまたはＣ１−７アルキルを表し； Ｒ４はＨまたはＣ１−７アルキルを表し； Ｃ０−６アルキルはＣ１−４アルキルを表し、 Ｒ２はＨまたはアリールを表し、該アリールは：ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７アルキ
ル、ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから選択される１ないし
３個の基で置換されていてもよい。
【００３１】 とりわけ興味深い化合物のサブセットは式ＩＩ
【００３２】
【化９】 ［式中、メチレンジオキシ基の−ＣＨ２−は１ないし２個のハロ、またはＣ１− ７ アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は前の定義のとおりであ
る。］で表される。
【００３３】 とりわけ興味深い化合物の別のサブセットは式ＩＩＩ：
【００３４】
【化１０】 ［式中、エチレンジオキシ基の−ＣＨ２ＣＨ２−は１ないし４個のハロ、または
Ｃ１−７アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は前の定義のとお
りである。］で表される。
【００３５】 とりわけ興味深い化合物の別のサブセットは式ＩＶ
【００３６】
【化１１】 ［式中、ナフチル基の遠位フェニル環は１ないし４個のハロまたはＣ１−７アル
キル基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は前の定義のとおりである。］
で表される。
【００３７】 とりわけ興味深い化合物の別のサブセットは式Ｖ
【００３８】
【化１２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前の定義のとおりである。］で表される。
【００３９】 とりわけ興味深い化合物の別のサブセットは式ＶＩ
【００４０】
【化１３】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前の定義のとおりである。］で表される。
【００４１】 式Ｉの化合物の代表例を実施例に示す。
【００４２】 本発明は全ての異性体、互変異性体、ラセミ体のおよび分割された光学的に純
粋な形態、並びにその塩を包含する。
【００４３】 本明細書に記載する化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含有する。本
発明は全てのＥおよびＺ幾何異性体を包含する。
【００４４】 「医薬上許容される塩」なる用語は無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容
される塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される代表的な塩に
はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、
マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、アンモニウム、カリウム、ナト
リウム、亜鉛等がある。とりわけ好ましいものはカルシウム、マグネシウム、カ
リウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機塩基から誘導される代
表的な塩には１級、２級および３級アミン、天然発生のアミン置換体などのアミ
ン置換体、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタ
イン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチル
アミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタ
ノラミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン
、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン
、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリア
ミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等がある。
【００４５】 本発明の化合物が塩基性である場合、医薬上許容される無機および有機酸を含
む無毒性酸から塩を調製できる。かかる酸の例としては酢酸、ベンゼンスルフォ
ン酸、安息香酸、カンフルスルフォン酸、クエン酸、エタンスルフォン酸、フマ
ル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸
、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルフォン酸
等がある。
【００４６】 以下の処置方法についての記載では、式Ｉの化合物の関連化合物には医薬上許
容される塩、水和物、鏡像異性体、互変異性体等、およびかかる鏡像異性体の塩
が含まれる。
【００４７】 式Ｉの化合物は疼痛（とりわけ神経障害性疼痛）、てんかん、発作、不安、脳
虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病など
の神経学的疾患および神経変性疾患を緩解するのに有用である。
【００４８】 これらの神経学的疾患および神経変性疾患のいずれかを処置するために、式Ｉ
の化合物を該疾患または症状を処置または予防するのに有効な量で投与する。化
合物を慣用される無毒性の医薬上許容される希釈剤、アジュバントおよびベヒク
ルを含有する投与形態で、経口的、局所的、非経口的、吸入スプレイにより、ま
たは直腸的に投与できる。本明細書で用いられる非経口的なる用語には皮下、静
脈内、筋肉内、皮膚内、硬膜外および胸骨内注射または注入技術などがある。温
血動物例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の処置に加え
て、本発明の化合物はヒトの神経学的疾患および神経変性疾患の処置または予防
に有効である。
【００４９】 式Ｉの化合物の治療用量はもちろん処置すべき症状の特性または重篤度、選択
した特定の化合物、その投与経路およびその他の因子に応じて変化する。これは
また個々の患者の年齢、体重および応答性に応じて変化する。従ってこれらの全
診断基準を考慮した後、患者に代わって最良の判断を用いて医師が化合物の有効
用量を決定できる。代表的な用量範囲は約０．００１ｍｐｋ／日から約１００ｍ
ｐｋ／日の範囲である。
【００５０】 本発明の医薬用組成物は式Ｉの化合物またはその塩もしくは水和物を医薬上許
容される担体と組み合わせて含んでなる。その他の治療用成分を同様に含んでも
よい。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセ
ル、クリーム、軟膏、エアロゾル等がある。
【００５１】 組成物を複数回投与用容器または投与単位形態で提示でき、薬学の分野で公知
の方法により調製できる。
【００５２】 慣用されている医薬用調剤技術により、活性成分である式Ｉの化合物を医薬用
担体と組み合わせることができる。望まれる形態に応じて担体を多様な形態にで
きる。経口用形態の調製において、経口用液剤、例えば懸濁液、エリキシルおよ
び溶液の場合、通常の医薬用媒質のいずれか、例えば水、アルコール、油、着香
剤、保存剤、着色剤等を用いることができ；経口用固体製剤、例えば粉末、カプ
セルおよび錠剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤
、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができる。固体経口用製剤は液体製剤
よりも好ましい。望む場合、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーテ
ィングすることができる。
【００５３】 適当な投与量単位の例は典型的には活性成分約０．０１ｍｇから約１．０ｇの
範囲である。
【００５４】 本明細書に記載する疾患または症状を、化合物を体重ｋｇあたり約０．０１か
ら約５０ｍｇ、また別に患者１日あたり０．５ｍｇから約３．５ｇ投与すること
により有効に処置できる。
【００５５】 活性成分を担体物質と組み合わせて投与量形態を作製することができる。例え
ば、ヒトに経口投与することを目的とした処方は、適当なおよび便宜的な用量の
担体物質（全組成物の約５から約９５％に変化できる）と共に調剤した化合物を
約０．５ｍｇから約５ｇ含有できる。投与単位は通常活性成分を約１ｍｇから約
１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３０
０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍ
ｇ含有する。
【００５６】 いずれかの特定の患者の具体的な用量レベルが年齢、体重、一般健康状態、性
別、食餌療法、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび治療を
行う特定の疾患または症状の重篤度などの多様な因子に依存することは理解され
る。
【００５７】 本発明の化合物を以下の一般反応スキームに従って合成できる。
【００５８】
【化１４】
【００５９】 スキーム１に従って、メタノール中室温で、適当に置換されたベンゾニトリル
１の溶液に塩化水素をバブリングする。減圧下揮発物質を除去し、得られた残留
物をエーテルで粉砕し、濾過して望まれる中間物質２を生じる。中間物質２を環
境温度でメタノールに溶解し、環境温度でアミン３と反応させ、アルゴン下で攪
拌する。減圧下揮発物質を除去し、残留物を調製用ＨＰＬＣで精製するかまたは
エーテルで粉砕し、アミジンＩを得る。
【００６０】
【化１５】
【００６１】 スキーム２に従って、室温でアルゴン下アミン３ａをエーテルに溶解し、一部
をエーテル中１Ｍ 塩化水素（１当量）と反応させた。得られた沈殿を１０分間
激しく攪拌する。減圧下揮発物質を除去する。残留物をトルエンに懸濁し、アル
ゴン下０℃まで冷却し、滴加様式で２．０Ｍ トリエチルアルミニウム（１．０
５当量）と反応させ、室温で４５分間攪拌し、中間物質６を得る（単離しない）
。トルエン中ニトリル１の溶液に化合物６を加える。反応物を密封管中１８時間
攪拌せずに８０℃まで加熱し、環境温度まで冷却し、シリカゲルカラムに注ぎ、
メタノール／ジクロロメタンで溶出し、アミジン４を得る。
【００６２】 実施例 前記の一般合成スキームに記載した方法を用いて、容易に入手できる出発物質
で出発するか、またはそこに通常的な修飾を加えて、以下の化合物を調製した。
【００６３】
【表２】
【００６４】 生物学的アッセイ 以下のアッセイを用いて式Ｉの化合物の生物学的活性および有用性を示す。
【００６５】 組換えヒトＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂレセプターへの［３Ｈ］イフェンプロジル結合 イフェンプロジルはグルタミン酸塩、グリシンおよびＭＫ８０１のレセプター
に対して遠位調節部位を介して作用するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであ
り、ＮＲ２Ｂ含有レセプターに関して選択的である（Ｇｒｉｍｗｏｏｄら（１９
９６ａ））。組換えヒトＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂレセプターを発現する細胞膜に結合
する［３Ｈ］イフェンプロジルは本質的にＧｒｉｍｗｏｏｄら（１９９６ａ）に
記載されているとおりであった。簡単に述べると、細胞ホモジネート１００μｇ
を［３Ｈ］イフェンプロジル（ＮＥＮ）および５０ｍＭ トリス酢酸塩バッファ
ー（ｐＨ７．０）と共に氷上でインキュベートした。一連のウェルに１０μＭ
ＣＰ−１０１６０６を添加して非特異的結合を測定する。２時間後、細胞ハーベ
スターを用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで濾過して遊離の放射活性
を結合体から分離した。フィルターをシンチレーション液に一晩浸し、シンチレ
ーションカウンターを用いて放射活性のレベルを測定した。ワン・サイト・モデ
ルを想定して阻止曲線を分析した。
【００６６】 全般に本明細書に記載した化合物は５μＭ以下の濃度でイフェンプロジル結合
を５０％阻止することが示される。
【００６７】 機能的Ｃａ＋＋拮抗アッセイ−ＦＬＩＰＲ ヒトＮＲ１ａ／２Ｂレセプタートランスフェクト細胞を９６ウェル様式でプレ
ートし、通常の成長培地（ピルビン酸ナトリウム含有ダルベッコＭＥＭ）で１日
成長させる。ケタミン存在下デキサメタゾンを添加してこれらの細胞のＮＲ１ａ
／２Ｂ発現を１６ないし２４時間誘導する。レセプター誘導の後、細胞をアッセ
イバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ、２ｍＭ ＣａＣｌ２ および２５０μＭ プロベネシド含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ−Ｍｇ不含
））で洗浄する。各９６ウェル細胞プレートにアッセイバッファー中Ｃａ＋＋感
受性染料Ｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）を加え
る。次いで細胞をアッセイバッファーで洗浄し、バッファー１００μｌ中に放置
する。溶液中の被験化合物をＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇ
ｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）
でピペッティングし、２分間前処理する。この時間に蛍光強度を記録する（４８
８ｎｍで励起、５３０ｎｍで放出）。次いでＦＬＩＰＲでグルタミン酸塩／グリ
シン５０μｌアゴニスト溶液（最終濃度１μＭ／１μＭ）を、既にバッファー（
被験化合物またはベヒクル含有）１５０μｌを含有する各ウェルに加え、蛍光を
１０分間連続的にモニター観察する。アンタゴニストの存在下の蛍光値をアゴニ
スト単独の蛍光値と比較する。
【００６８】 ラットのカラゲナン誘起機械的痛覚過敏 Ｂｏｙｃｅら（１９９４）に記載されている方法を用いてカラゲナン誘起痛覚
過敏を逆転する薬物の能力を判定する。本質的には、動物の後足址は凸面にあり
、背面に圧を適用し、動物が発声するかまたは中止するまで徐々に圧を上げてい
く。機械的閾値は双方の後足址に関して決定して比較するための基底値を提供し
、その後一方の足址にカラゲナンを注射する。ラットの後足址にカラゲナンまた
は生理食塩水の足底内注射し、双方の後足址の機械的閾値を３時間後に再度測定
する。カラゲナン誘起の痛覚過敏を生理食塩水またはカラゲナンの足底内注射さ
れたラット間の閾値の差として判定する。被験化合物をカラゲナンの２時間後に
投与し、痛覚過敏をカラゲナン誘起の阻止パーセントとして表現する。
【００６９】 本明細書に含まれる全ての引用文献はそのまま引用により本明細書の一部とす
る。
【００７０】 Ｂｏｙｃｅ，Ｓ．、Ｃｈａｎ，Ｃ．−Ｃ．、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｒ．、Ｌｉ，Ｃ．
−Ｓ．、Ｒｏｄｇｅｒ，Ｉ．Ｗ．、Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｋ．、Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．
Ｍ．Ｊ．、Ｈｉｌｌ，Ｒ．Ｇ．、（１９９４）。Ｌ−７４５３３７：シクロオキ
シゲナーゼ−２の選択的インヒビターはラットにおいて抗侵害受容を引き起こす
が、消化性潰瘍を引き起こさない。Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３
：１６０９−１６１１。
【００７１】 Ｂｏｙｃｅ，Ｓ．、Ｗｙａｔｔ，Ａ．、Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｋ．、Ｏ‘Ｄｏｎｎｅ
ｌｌ，Ｒ．、Ｍａｓｏｎ，Ｇ．、Ｒｉｇｂｙ，Ｍ．、Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇ
ｈｊｉ，Ｄ．、Ｈｉｌｌ，Ｒ．Ｇ．およびＲｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．、（１
９９９）。選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストは運動機能障害を引き起こ
さずに抗侵害受容を誘起する：後角のＮＲ２Ｂサブユニットの限局的な局在との
相関。Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８：６１１−６２３。
【００７２】 Ｅｉｄｅ，Ｋ．、Ｓｔｕｂｈａｕｇ，Ｈ．、（１９９５）。帯状疱疹後神経痛
の処置におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターアンタ
ゴニストケタミンの連続皮下投与。Ｏｙｅ，Ｉ．、Ｂｒｅｉｖｉｋ，Ｈ．、Ｐａ
ｉｎ ６１：２２１−２２８。
【００７３】 Ｇｒｉｍｗｏｏｄ，Ｓ．、Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｅ．、Ｒａｇａｎ，Ｃ．Ｉ．、Ｈ
ｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．、（１９９６ａ）。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６６：２５
８９−２５９５。独特な認識部位でのリガンド作用による、安定して組換えヒト
ＮＭＤＡレセプターを発現する細胞への４５Ｃａ２＋＋流入の変調。
【００７４】 Ｇｒｉｍｗｏｏｄ，Ｓ．、Ｌｅ Ｂｏｕｒｄｅｌｌｅｓ，Ｂ．、Ａｔａｃｋ，
Ｊ．Ｒ．、Ｂａｒｔｏｎ，Ｃ．、Ｃｏｃｋｅｔｔ，Ｗ．、Ｃｏｏｋ，Ｓ．Ｍ．、
Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｅ．、Ｈｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．、ＭｃＫｅｒｎａｎ，Ｒ．Ｍ．
、Ｍｙｅｒｓ，Ｊ．、Ｒａｇａｎ，Ｃ．Ｉ．、Ｗｉｎｇｒｏｖｅ，Ｐ．Ｂ．およ
びＷｈｉｔｉｎｇ，Ｐ．Ｊ．、（１９９６ｂ）。組換えヒトＮ−メチル−Ｄ−ア
スパルテート・レセプター・サブタイプを発現する安定した細胞系の生成および
特徴づけ。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６６：２２
３９−２２４７。
【００７５】 Ｈｏｒｎｙｋｉｅｗｃｚ，Ｏ．、（１９６６）。ドーパミンおよび脳機能。Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１８：９２５−９６４。
【００７６】 Ｉｓｈｉｉ，Ｔ．、Ｍｏｒｉｙｏｓｈｉ，Ｋ．、Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｈ．、Ｓ
ａｋｕｒａｄａ，Ｋ．、Ｋａｄｏｔａｎｉ，Ｈ．、Ｙｏｋｏｉ，Ｍ．、Ａｋａｚ
ａｗａ，Ｃ．、Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｒ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ｎ．、Ｍａｓｕ，Ｍ
．ら、（１９９３）。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプターサブユニット
のファミリーの分子の特徴づけ。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２８３６−
２８４３。
【００７７】 Ｋｎｏｘ，Ｄ．Ｊ．、ＭｃＬｅｏｄ，Ｂ．Ｊ．、Ｇｏｕｃｋｅ，Ｃ．Ｒ．、（
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【００７８】 Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｇｏｒｄｈ Ｊ
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鞘内投与した後、神経性「巻き締め痛」を消失する。Ｐａｉｎ ５１：２４９−
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【００７９】 Ｌａｕｒｉｅ，Ｄ．Ｊ．、Ｂａｒｔｋｅ，Ｉ．、Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ，Ｒ．、
Ｎａｕｊｏｋｓ，Ｋ．、Ｓｅｅｂｕｒｇ，Ｐ．Ｈ．、（１９９７）。モノクロー
ナル抗体を用いて試験した４個のＮＭＤＡＲ２サブユニットの局所的、発生およ
び種間発現。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５１：２３−
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【００８１】 Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｉ．Ｊ．、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｎ．、Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｃ．Ｂ
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モセットにおける興奮性アミノ酸およびドーパミン伝達の線条体内および全身性
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の逆転。Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６：４９２−５０７。
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ｇｙ １５５：４２−４８。
【００８３】 Ｓａｋｕｒａｄａ，Ｔ．Ｗａｋｏ，Ｋ．Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ａ．Ｓａｋｕｒａ
ｄａ，Ｃ．Ｔａｎ−Ｋｏ．Ｋ．、Ｋｉｓａｒａ，Ｋ．（１９９８）。カプサイシ
ン誘起侵害受容における脊髄ＮＭＤＡレセプターの関与。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５９：３３９−３４５。
【００８４】 Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．、Ｓｈｉｎｊｏ，Ｋ．、Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｍ．、
Ｓｈｉｍａｄａ，Ｋ．、Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．、Ｍｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．、
Ｎａｇａｈｉｓａ，Ａ．、（１９９７）。ＣＰ−１０１６０６、ＮＭＤＡレセプ
ターＮＲ２Ｂサブユニットアンタゴニストの抗侵害受容活性。Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍｃｏｌ．１２２：８０９−８１２。
【００８５】 Ｗｅｎｚｅｌ，Ａ．、Ｓｃｈｅｕｒｅｒ，Ｌ．、Ｋｕｎｚｉ，Ｒ．、Ｆｒｉｔ
ｓｃｈｙ、Ｊ．−Ｍ．、Ｍｏｈｌｅｒ，Ｈ．、Ｂｅｎｋｅ，Ｄ．、（１９９５）
。ラット脳におけるＮＭＤＡレセプターサブユニットタンパク質ＮＲ２Ａ、２Ｂ
、２Ｃおよび２Ｄの分布。ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ７：４５−４８。
【００８６】 Ｗｈｉｔｉｎｇ，Ｐ．Ｊ．およびＰｒｅｉｓｔｌｙ，Ｔ．（１９９６）。ＮＭ
ＤＡ型グルタメートレセプターの分子生物学。Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｊ．、Ｓｔｅ
ｐｈｅｎｓｏｎ，Ｆ．Ａ．（編）、「Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ ３，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏ
ｎ」Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１５３−１７６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/433 Ａ６１Ｋ 31/433 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 21/02 Ａ６１Ｐ 21/02 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/22 25/22 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 285/14 285/14 317/46 317/46 317/58 317/58 319/20 319/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リバトン，ナイジエル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 リビイ，ブライアン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 カーテイス，ニール・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 クラゴウスキイ，ジエイナス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C022 AA05 LA04 4C036 AD06 AD27 AD30 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BA15 BC13 BC85 MA01 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA29 ZA36 ZA94 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 GB13 4C206 AA01 AA02 AA03 HA10 MA01 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA94 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 で示される化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは水和物。 ［式中： 各Ｒ１は独立して：ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキル、ＯＨ、
    ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから成る群から選択されるメ
    ンバーを表し、 Ｚは：Ｈ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキル、ＯＨ、ハロＣ１ −７ アルコキシおよびアリールから成る群から選択されるメンバーを表すか、ま
    たは Ｒ１基およびＺもしくは組み合わせた２個のＲ１基は融合アリール、ヘテロア
    リール、もしくはヘテロシクリル基を表し、該融合基はＯＨ、ハロ、Ｃ１−７ア
    ルキル、スルフォニル、シアノ、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキルお
    よびハロＣ１−７アルコキシから選択される１ないし４個の基で置換されていて
    もよく、残りのＲ１基は元来定義されたとおりであり； Ｒ３およびＲ４は独立して：Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ ２−４ アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルを表し；並びに Ｒ２はＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールまたはヘテロア
    リールは：ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７ アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから選択される１ないし３個の基で置換
    されていてもよい。］
  2. 【請求項２】 ＺがＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコ
    キシから選択されるか、またはＺを１個のＲ１基と組み合わせて、１ないし４個
    のハロ基で置換されていてもよい融合アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシ
    クリル基を表す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ０ないし３個のＲ１基が存在し、存在する場合、Ｒ１基が独
    立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコ
    キシから選択される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３がＨまたはＣ１−７アルキルを表す請求項１に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ３がＨを表す請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ４がＨまたはＣ１−７アルキルを表す請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ４がＨを表す請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｃ０−６アルキルがＣ１−４アルキルを表す請求項１に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｃ０−６アルキルがメチレンを表す請求項８に記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２がＨまたはアリールを表し、このアリールはハロ、Ｏ
    Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキルおよびハロ
    Ｃ１−７アルコキシから選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい請
    求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 医薬上許容される塩の形態の請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＺがＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アル
    コキシから成る基から選択されるか、またはＺが１個のＲ１基と組み合わせて、
    １ないし４個のハロ基で置換されていてもよい融合アリール、ヘテロアリールも
    しくはヘテロシクリル基を表し； ０ないし３個のＲ１基が存在し、存在する場合、Ｒ１が、独立して、ハロ、Ｃ １−７ アルキル、ＯＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシから選択さ
    れ； Ｒ３はＨまたはＣ１−７アルキルを表し； Ｒ４はＨまたはＣ１−７アルキルを表し； Ｃ０−６アルキルはＣ１−４アルキルを表し、 Ｒ２はＨまたはアリールを表し、該アリールはハロ、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル
    、ＯＣ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキルおよびハロＣ１−７アルコキシか
    ら選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 式ＩＩ： 【化２】 ［式中、メチレンジオキシ基の−ＣＨ２−は１ないし２個のハロまたはＣ１−７ アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は前に定義されているとお
    りである。］で表される請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、エチレンジオキシ基の−ＣＨ２ＣＨ２−は１ないし４個のハロ、または
    Ｃ１−７アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は前に定義されて
    いるとおりである。］で表される請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式ＩＶ： 【化４】 ［式中、ナフチル基の遠位フェニル環は１ないし４個のハロ、またはＣ１−７ア
    ルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２は前に定義されているとおり
    である。］で表される請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式Ｖ： 【化５】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義されているとおりである。］で表される請求
    項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式ＶＩ： 【化６】 [式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義されているとおりである。］で表される請求
    項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 以下の表： 【表１】 に記載の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは水和物。
  19. 【請求項１９】 医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１に記載の化
    合物を含んでなる医薬用組成物。
  20. 【請求項２０】 ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ媒介の疾患または症状を処置するのに
    有効量の請求項１に記載の化合物をかかる治療を必要とする哺乳動物対象に投与
    することからなる該哺乳動物対象におけるＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ媒介の疾患または
    症状を処置する方法。
  21. 【請求項２１】 ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ媒介の疾患または症状が疼痛、神経障
    害性疼痛、てんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、ハン
    チントン病およびパーキンソン病からなる群から選択される請求項２０に記載の
    方法。
  22. 【請求項２２】 疾患または症状が疼痛または神経障害性疼痛である請求項
    ２１記載の方法。
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