ES2327843T3

ES2327843T3 - Medicamentos que contienen compuestos de acido 2-heteroaril-aminoacetico sustituidos.

Info

Publication number: ES2327843T3
Application number: ES04708322T
Authority: ES
Inventors: Michael Przewosny; Werner Englberger; Bernd Sundermann; Klaus Schiene
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2003-02-13
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2009-11-04
Anticipated expiration: 2024-02-05
Also published as: EP1596852A2; US20060025473A1; EP1596852B1; DE10306203A1; ATE432073T1; WO2004071380A2; WO2004071380A3; US7754754B2; DE502004009527D1

Abstract

Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de fórmula general I, ** ver fórmula** donde R 1 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que puede estar sustituido como mínimo de forma simple y/o condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, seleccionándose los sustituyentes correspondientes, en cada caso independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en alquilo(C1-6) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquenilo(C2-6) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquinilo(C 2-6) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cicloalquilo(C3-8) que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo y en caso dado está unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; halógeno, OH, SH, CN, fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y, cuando uno de estos sustituyentes arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 y CH2F; R 2 representa hidrógeno o un grupo alifático ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, R 3 seleccionándose sus sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN, representa un grupo OR 5 , SR 5 o NR 5 R 6 , representando R 5 y en caso dado R 6 , independientemente entre sí, en cada caso, hidrógeno, un grupo alifático ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático saturado o insaturado que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde si R 5 y/o R 6 representan un grupo alifático sustituido como mínimo de forma simple, ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN, si R 5 y/o R 6 representan un grupo cicloalifático sustituido como mínimo de forma simple, saturado o insaturado, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2 y OCH 2F, si R 5 y/o R 6 representan un grupo arilo o heteroarilo sustituido como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2 y OCH2F, y R 4 representa un grupo benzofurano o benzotiofeno en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde los sustituyentes correspondientes se seleccionan, en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, C xF 2x+1 (x = número entero del 1 al 6), CN, OR 7 , SR 7 , CO 2R 7 , CON(R 7 ) 2, N(R 7 ) 2, cicloalquilo(C 3-8) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C 1-6) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C2-6) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C2-6) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde el grupo R 7 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, cicloalquilo(C3-8) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C1-6) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C2-6) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C 2-6) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde si uno de estos sustituyentes aromáticos o heteroaromáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2 y OCH2F, si uno de estos sustituyentes alifáticos o cicloalifáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Description

Medicamentos que contienen compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos.

La presente invención se refiere a medicamentos que contienen compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos y a la utilización de éstos para la producción de medicamentos.

El dolor forma parte de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de terapias eficaces contra el dolor. La necesidad de una acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos; sin embargo, presentan efectos secundarios no deseables, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento o desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes de tumores.

Los opioides despliegan su efecto analgésico mediante la unión con los receptores de membrana que pertenecen a la familia de los llamados "receptores acoplados a la proteína G". Además de éstos, existen otros receptores y canales de iones que participan en el sistema del origen y la transmisión del dolor, por ejemplo el canal de iones de N-metil-D-aspartato (canal de iones de NMDA): a través de él se desarrolla una parte esencial de la comunicación sináptica y se controla el intercambio de iones calcio entre las células neuronales y su entorno.

Mediante el desarrollo de la técnica "patch-clamp" se han obtenido conocimientos sobre el significado fisiológico de sustancias selectivas del canal de iones. Con dicha técnica se puede determinar el efecto de los antagonistas de NMDA en el consumo de calcio en el interior de la célula.

El documento WO 02/44171 da a conocer compuestos similares a los de la presente fórmula (I), correspondiendo R^{4} a un grupo furanilo o tienilo. Los compuestos son antagonistas de NMDA y se utilizan para el tratamiento del dolor.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en poner a disposición nuevos medicamentos que sean adecuados en particular para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico y/o neuropático, y que no presenten los efectos secundarios no deseables que se producen en el caso de los opioides, o como mínimo que dichos efectos tengan un menor alcance.

Este objetivo se resolvió mediante la preparación de un medicamento según la invención, que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de la siguiente fórmula general I.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de fórmula general I,

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1

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donde

R^{1}: representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que puede estar sustituido como mínimo de forma simple y/o condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, el cual en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo,

R^{2}: representa hidrógeno o un grupo alifático ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple,

R^{3}: representa un grupo OR^{5}, SR^{5} o NR^{5}R^{6},

\quad: representando R^{5} y en caso dado R^{6}, independientemente entre sí, en cada caso, hidrógeno, un grupo alifático ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático saturado o insaturado que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, o un grupoo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y

R^{4}: representa un grupo benzofurano o benzotiofeno en caso dado sustituido como mínimo de forma simple,

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en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de una sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

En el sentido de la presente invención, por un "sistema de anillo monocíclico o policíclico" se entienden grupos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos saturados, insaturados o aromáticos. En caso de presencia de un sistema de anillo policíclico, éste también puede presentar, en diferentes anillos, dos o más estructuras parciales correspondientes con diferente grado de saturación. En caso dado, el sistema de anillo monocíclico o policíclico también puede presentar uno o más heteroátomos como miembros de anillo, pudiendo presentar los anillos en cada caso heteroátomos iguales o diferentes. En caso de presencia de un sistema de anillo policíclico, los anillos individuales preferentemente están condensados entre sí.

Preferentemente, para el medicamento según la invención entran en consideración los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, en los que el grupo R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido como mínimo de forma simple y/o condensado con un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, presentando los anillos del sistema de anillo, en cada caso, de 5 a 7 miembros; preferentemente aquellos en los que R^{1} representa un grupo fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; de forma especialmente preferente un grupo fenilo no sustituido o sustituido en la posición 3,5, preferiblemente de forma idéntica, y R^{2}-R^{6} tienen los significados arriba indicados; en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de
hidrato.

Para el medicamento según la invención también entran en consideración preferentemente los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, en los que el grupo R^{2} representa hidrógeno o un grupo alifático(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, preferiblemente hidrógeno; y los grupos R^{1} y R^{3} a R^{6} tienen en cada caso los significados arriba indicados; en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Además, para el medicamento según la invención también entran en consideración preferentemente los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, en los que el grupo R^{3} representa un grupo OR^{5} o NR^{5}R^{6}, preferiblemente un grupo OR^{5}; y los grupos R^{1}, R^{2} y R^{4} a R^{6} tienen en cada caso los significados arriba indicados; en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Para el medicamento según la invención también entran en consideración preferentemente los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, en los que R^{5} y en caso dado R^{6} representan, independientemente entre sí, en cada caso, hidrógeno, un grupo alifático(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático(C_{3-8}) saturado o insaturado, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; preferiblemente hidrógeno o un grupo alifático(C_{1-6}) no ramificado y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; de forma especialmente preferente hidrógeno; y los grupos R^{1} a R^{4} tienen en cada caso los significados arriba indicados; en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

En el medicamento según la invención también se utilizan preferentemente compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, en los que el grupo R^{4} representa un grupo benzofurano o benzotiofeno, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; preferiblemente un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]furan-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo y benzo[b]tiofen-3-ilo, en cada caso sustituido como mínimo de forma simple o no sustituido; y los grupos R^{1} a R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen en cada caso los significados arriba indicados; en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Cuando R^{1} representa un radical grupo o heteroarilo monocíclico sustituido como mínimo de forma simple y/o presenta un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente los sustituyentes correspondientes se pueden seleccionar, en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en alquilo(C_{1-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquenilo(C_{2-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquinilo(C_{2-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cicloalquilo(C_{3-8}) que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo y en caso dado está unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; halógeno, OH, SH, CN, un grupo fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. De forma especialmente preferente, los sustituyentes correspondientes se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo(C_{1-6}) no sustituido, alcoxi(C_{1-6}) no sustituido, perfluoroalquilo(C_{1-6}), perfluoroalcoxi(C_{1-6}), alquilsulfanilo(C_{1-6}) no sustituido, perfluorosulfanilo(C_{1-6}), fenilsulfanilo no sustituido, ciclopentilo no sustituido y ciclohexilo no sustituido. De forma totalmente preferente, los sustituyentes correspondientes se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en F, Cl y CF_{3}.

Cuando uno de estos sustituyentes arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2} y CH_{2}F.

Cuando R^{2} representa un grupo alifático sustituido como mínimo de forma simple, ramificado o no ramificado y en caso dado insaturado como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN.

Cuando el grupo heteroarilo monocíclico de R^{4} y/o el sistema de anillo monocíclico unido por condensación están sustituidos como mínimo de forma simple, preferentemente los sustituyentes correspondientes se pueden seleccionar, en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, C_{x}F_{2x+1} (x = número entero del 1 al 6), CN, OR^{7}, SR^{7}, CO_{2}R^{7}, CON(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{2}, cicloalquilo(C_{3-8}) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple,

pudiendo seleccionarse el grupo R^{7} de entre el grupo consistente en hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; preferentemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituido, alquilo(C_{1-6}) no sustituido, perfluoroalcoxi(C_{1-6}), perfluoroalquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}) no sustituido, alquinilo(C_{2-6}) no sustituido, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo no sustituido.

Cuando uno de estos sustituyentes aromáticos o heteroaromáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F.

Cuando uno de estos sustituyentes alifáticos o cicloalifáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN.

Cuando R^{5} y/o R^{6} representan un grupo alifático sustituido como mínimo de forma simple, ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN.

Cuando R^{5} y/o R^{6} representan un grupo cicloalifático sustituido como mínimo de forma simple, saturado o insaturado, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F.

Cuando R^{5} y/o R^{6} representan un grupo arilo o heteroarilo sustituido como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F.

Cuando uno o más de los grupos R^{1}, R^{4}, R^{5} o R^{6} representan uno de los grupos arriba mencionados presentando uno o más heteroátomos, estos heteroátomos, siempre que no se indique de otra manera, se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos especialmente preferentes son oxígeno y/o azufre.

De forma totalmente preferente, el medicamento según la invención contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de fórmula general I, arriba mostrada, seleccionado de entre el grupo consistente en:

ácido benzo[b]furan-2-il-(3,5-diclorofenilamino)acético,

ácido benzo[b]furan-2-il-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)acético,

ácido benzo[b]tiofen-2-il-(3,5-diclorofenilamino)acético,

ácido benzo[b]tiofen-3-il-(3,5-diclorofenilamino)acético y

ácido benzo[b]tiofen-2-il-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)acético,

en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de
hidrato.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, presentan una alta afinidad por el sitio de unión de la glicina B del canal receptor de NMDA y son adecuados como antagonistas de la glicina B en el complejo receptor de NMDA para la regulación del consumo de calcio en las células durante la transmisión del dolor y, por consiguiente, también son adecuados entre otras cosas, para la regulación de la percepción de dolor.

El medicamento según la invención que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de fórmula general I, arriba mostrada, presenta en particular una notable eficacia en el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico y/o neuropático. El medicamento según la invención que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de fórmula general I, arriba mostrada, también es adecuado para el tratamiento de estados de ansiedad, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o medicamentos y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales, epilepsia, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, psicosis debidas a un nivel elevado de aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, hipoxia, anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, tinnitus aurium y asfixia perinatal.

La preparación de los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, a utilizar según la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los especialistas, tal como se describe por ejemplo en los documentos US 6,232,467; WO 00/24510; WO 01/55091; N. A. Petasis, I. A. Zavialov, J. Am. Chem. Soc. 119, 445-446 (1997); N.A. Petasis, A. Goodman, I.A. Zavialov, Tetrahedron 53, 16463 - 16470 (1997); N.A. Petasis, S. Boral, Tetrahedron Lett. 42, 539 - 542 (2001) y G.S. Currie y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2000), 2982 - 2990.

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Preferentemente, para preparar los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de formula general I, arriba mostrada, a utilizar según la invención, se somete a reacción como mínimo una amina de fórmula general II

2

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donde R^{1} y R^{2} tienen el significado arriba mencionado,

con ácido glioxílico (OHC-COOH), en caso dado en forma de hidrato, y con como mínimo un ácido bórico de fórmula general III

3

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donde R^{4} tiene el significado arriba mencionado,

en un medio de reacción adecuado, preferentemente en un disolvente orgánico, de forma especialmente preferente en cloruro de metileno o en una mezcla que contiene cloruro de metileno,

para obtener como mínimo un compuesto de fórmula general I, y en caso dado éste se purifica y aísla de acuerdo con métodos habituales conocidos por los especialistas.

La reacción arriba descrita tiene lugar preferentemente a una temperatura de 15ºC a 30ºC, de forma especialmente preferente a una temperatura de 20ºC a 25ºC.

El procedimiento arriba descrito para la preparación de los compuestos de fórmula general I utilizados en el medicamento según la invención tiene la ventaja de que las aminas de fórmula general II, el componente ácido glioxílico y los ácidos bóricos de fórmula general III utilizados son solubles en el medio de reacción; en cambio, los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, normalmente son insolubles en el medio de reacción, de modo que éstos se pueden obtener puros mediante simple filtración y lavado con el medio de reacción utilizado.

Los compuestos de fórmula general I, arriba mostrada, así obtenidos en los que el grupo R^{3} representa un grupo OR^{5} y R^{5} representa hidrógeno se pueden transformar, mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas, en los ésteres, tioésteres y amidas correspondientes en los que el grupo R^{3} representa un grupo OR^{5}, teniendo R^{5} el significado arriba indicado exceptuando hidrógeno, o representa un grupo SR^{5} o NR^{5}R^{6}, teniendo R^{5} y en caso dado R^{6}, en cada caso, el significado indicado más arriba.

Los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada, y también los estereoisómeros correspondientes, se pueden obtener en forma de sus sales fisiológicamente compatibles mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas, pudiendo presentar el medicamento según la invención una o más sales de uno o más compuestos de la fórmula general I arriba mostrada.

Son preferentes las sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o las sales de amonio, de forma especialmente preferente sales de sodio, potasio, calcio, magnesio o amonio, entendiéndose por sales de amonio tanto sales de [NH_{4}]^{+} como sales de [NH_{x}R_{4-x}]^{+} con R = alquilo(C_{1-4}) y x = 0 - 3. Las sales de sodio son totalmente preferentes.

Igualmente preferentes son las sales obtenidas por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido ciclohexanosulfamídico, aspartamo, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido asparagínico. Del mismo modo, son totalmente preferentes las sales clorhidrato de los compuestos de la fórmula general I arriba mostrada a utilizar según la invención.

Las sales clorhidrato correspondientes se pueden obtener preferentemente convirtiendo el compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido correspondiente de fórmula general I, arriba mostrada, y/o los estereoisómeros correspondientes, en las sales clorhidrato correspondientes mezclando los compuestos de fórmula general I, arriba mostrada, o los estereoisómeros correspondientes, en forma no protonizada, disueltos en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI) y agua.

Los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, y los estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos correspondientes, las bases correspondientes o las sales de estos compuestos, también se pueden obtener en caso dado en forma de sus solvatos, preferentemente en forma de hidratos, de acuerdo con métodos habituales conocidos por los especialistas.

Cuando, después de su preparación, los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, se obtienen en forma de mezcla de sus estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos o de otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar de acuerdo con procedimientos habituales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este procedimiento se pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas, mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.

Los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, y los estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y, por consiguiente, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.

Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico y/o neuropático, para la regulación del sitio de unión de glicina B en el complejo receptor de NMDA, y para el tratamiento de estados de ansiedad, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o medicamentos y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales, epilepsia, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, psicosis debidas a un nivel elevado de aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, hipoxia, anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, tinnitus aurium y asfixia perinatal.

Los medicamentos según la invención se pueden presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de solución inyectable, gotas, zumos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.

Además de uno o más compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, el medicamento según la invención también contiene habitualmente otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en materiales vehículo, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.

La selección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, y también de la cantidad a emplear de las mismas, depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuadas preferentemente las preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellets, gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación, son adecuadas las soluciones, suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles para inhalación y también pulverizaciones.

Los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, en un depósito en forma disuelta o en un apósito, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas.

Las formas de preparación administrables por vía oral o percutánea también pueden liberar de forma retardada los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos correspondientes de fórmula general I, arriba mostrada, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

La cantidad de los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos correspondientes de la fórmula general I arriba mostrada, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, que se ha de administrar a los pacientes puede variar y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente, de como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de fórmula general I, arriba mostrada, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de un ácido o una base o en forma de una sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de sodio o sal clorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Métodos farmacológicos (a) Estudio de unión al receptor (sitio de unión de glicina B del canal receptor de NMDA)

Para determinar la afinidad de los compuestos de la fórmula general I arriba mostrada utilizados según la invención con respecto al sitio de unión de la glicina del canal receptor de NMDA, se emplean homogenados de membrana cerebral (homogenado de área de corteza e hipocampo de cerebro de ratas macho, cepa Wistar), tal como se describe por ejemplo en B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes y P. Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1996), vol. 279, p. 62.

Para ello, se separan la corteza y el hipocampo de cerebros de rata recién extirpados y se homogeneizan en 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (10 ml/g peso fresco) con un homogeneizador Potter (firma Braun/Melsungen; 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo y, a continuación, se centrifugan durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. Después se recoge el primer sobrenadante y el sedimento se homogeneiza de nuevo con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (5 ml/g del peso fresco original) con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo, y se centrifuga durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se reúne con el sobrenadante de la primera centrifugación y se centrifuga a 17.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante de esta centrifugación se desecha y el sedimento de membrana se recoge con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, pH 8,0 (20 ml/g del peso fresco original) y se homogeneiza con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.

A continuación, el homogenado de membrana se incuba durante 1 hora a 4ºC y se centrifuga durante 30 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante se desecha y el tubo de centrifugación con el sedimento de membrana se cierra con Parafilm y se congela durante 24 horas a -20ºC. Al día siguiente se descongela el sedimento de membrana y se recoge con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato muy frío, 0,1% de saponina (peso/volumen), pH 7,0 (10 ml/g del peso fresco original), se homogeneiza con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y a continuación se centrifuga durante 20 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante resultante se desecha y el sedimento se recoge en un pequeño volumen con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato pH 7,0 (aproximadamente 2 ml/g del peso fresco original) y se homogeneiza de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. Después de determinar el contenido de proteínas, el homogenado de membrana se ajusta con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, pH 7,0, a una concentración de proteínas de 10 mg de proteína/ml y se congela en partes alícuotas hasta la realización de los ensayos.

Para el ensayo de unión al receptor, se descongelan partes alícuotas y se diluyen 1:10 con 5 mmol/l de tampón TRIS-acetato, pH 7,0, se homogeneizan con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. con el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 r.p.m.) bajo enfriamiento con hielo y se centrifugan durante 60 minutos a 55.000 g a 4ºC. El sobrenadante se decanta y el sedimento de membrana se ajusta a una concentración de proteínas de 1 mg/ml con 50 mmol/l de tampón TRIS-acetato muy frío, pH 7,0, se homogeneiza de nuevo con 10 carreras de émbolo a 500 r.p.m. y se mantiene en suspensión en el baño helado bajo agitación en un agitador magnético. De este homogenado de membrana se utilizan en cada caso 100 \mul por 1 ml de carga en el ensayo de unión al receptor (0,1 mg de proteína/ml en la carga final). Como tampón para el ensayo de unión se utilizan 50 mmol/l de tampón TRIS-acetato, pH 7,0, y como ligando radiactivo se utiliza 1 nmol/l (^{3}H)-MDL 105.519 (B.M. Baron y col. 1996). La proporción de unión no específica se determina en presencia de 1 mmol/l de glicina.

En otras cargas, los compuestos utilizados según la invención se añaden en series de concentraciones y se determina el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica del sitio de unión de la glicina del canal receptor de NMDA. Las cargas triples en cada caso se incuban durante 120 minutos a 4ºC y, a continuación, se recogen por filtración a través de esteras filtrantes de fibra de vidrio (GF/B) para determinar el ligando radiactivo unido al homogenado de membrana. La radiactividad retenida en los filtros de fibra de vidrio se mide en un \beta-Counter (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analizer 2000 CA, firma Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA) después de añadir escintilador (Ready Protein, firma Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Alemania).

(b) Test de formalina (ratones)

Los estudios para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada utilizados según la invención se llevan a cabo mediante el test de formalina en ratones albinos macho (NMRI, 25 - 35 g; Iffa Credo, Bélgica).

En el test de formalina se distingue entre la primera fase (temprana) (0 - 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (15 - 60 minutos después de la inyección de formalina) (D. Dubuisson y col., Pain, Vol. 4, pp. 161 - 174 (1977)). La fase temprana constituye un modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico) (T. J. Coderre y col., Pain, Vol. 52, pp. 259 - 285 (1993)).

Los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada utilizados según la invención se estudian en la segunda fase del test de formalina para obtener información sobre el efecto de los mismos en el dolor crónico/inflamatorio.

Mediante una sola inyección subcutánea de formalina (20 \mul, solución acuosa al 1% en peso) en la parte dorsal de la pata trasera derecha de animales de experimentación con libertad de movimiento se induce una reacción nociceptiva, que los animales manifiestan lamiéndose y mordiéndose la pata en cuestión.

El comportamiento nociceptivo se registra continuamente mediante observación de los animales durante el período de estudio en la segunda fase (tardía) del test de formalina. La cuantificación del comportamiento del dolor se lleva a cabo sumando los segundos en los que los animales se lamen y muerden la pata en cuestión durante el período de estudio. Después de inyectar los compuestos con efecto antinociceptivo en el test de formalina, los comportamientos descritos de los animales se reducen y en algunos casos incluso desaparecen. En relación con los ensayos en los que los animales reciben una inyección del compuesto de ensayo antes de la formalina, a los animales de control se les inyecta un vehículo, es decir, un disolvente (por ejemplo una disolución de NaCl al 0,9% en peso) antes de la administración de la formalina. El comportamiento de los animales después de la administración de los compuestos de ensayo (n = 10 por dosis de compuesto) se compara con un grupo control (n = 10). El efecto del compuesto en el test de formalina se calcula como la variación del control en porcentaje en base a la cuantificación del comportamiento de dolor. Los cálculos de ED_{50} se realizan mediante análisis por regresión. El momento de la administración antes de la inyección de formalina se elige en función del tipo de administración de los compuestos utilizados según la invención (intraperitoneal: 15 min, intravenosa: 5 min).

La invención se explica a continuación por medio de ejemplos.

Ejemplos

Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se han adquirido comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Aldrich, Chempur, Fluka, Lancaster y Merck).

Los espectros NMR se han medido con espectrómetros NMR de la firma Bruker Analytik GmbH, Silberstreifen 4, D-76287 Rheinstetten. Las indicaciones de los aparatos son: para 300 MHz: Avance DPX 300 MHz; para 600 MHz: Avance DRX 600 MHz.

Los espectros de masas ESI se han medido con un aparato de tipo Finnigan LCQ de la firma Thermoquest (Analytische Systeme GmbH, Boschring 12, D-63329 Egelsbach) y evaluado con el software Xcalibur.

Instrucciones generales de síntesis para la preparación de los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético de la fórmula general I arriba mostrada utilizados según la invención

En 50 ml de diclorometano se disolvieron 10 mmol de hidrato de ácido glioxílico, después se añadieron, bajo agitación, 10 mmol del componente amina correspondiente de fórmula general II y 10 mmol del componente ácido bórico correspondiente de fórmula general III y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC - 25ºC). El producto de reacción precipitado se aspiró, se lavó con un poco de diclorometano frío y a continuación se secó en alto vacío. Se obtuvieron sólidos incoloros.

En la Tabla 1 siguiente se indica el compuesto de fórmula general I, arriba mostrada, producido en cada caso y también los componentes de fórmulas generales II y III utilizados para su preparación.

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TABLA 1

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Ejemplo 1

Ácido (benzo[b]furan-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

Rendimiento: 2,03 g (60,4% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,57 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz, \alpha-CH); 6,62 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,79 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,95 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,98 ppm (d, 1H, J = 8,2 Hz, \alpha-NH); 7,20 - 7,31 ppm (m, 2H, J = 6,4 Hz, arilo-H); 7,53 ppm (m, 1 H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 7,62 ppm (m, 1 H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 13,40 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{16}H_{11}Cl_{2}NO_{3}): 336,18 g/mol

Medido (modo positivo): 338,0 (MH^{+}); 290,1 (M-CO_{2}).

Ejemplo 2

Ácido (benzo[b]tiofen-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

Rendimiento: 3,52 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,67 ppm (d, 1H, J = 7,2 Hz, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,81 ppm (s, 2H, arilo-H); 7,09 ppm (d, 1 H, J = 7,5 Hz, \alpha-NH); 7,32 - 7,36 ppm (m, 2H, arilo-H); 7,53 ppm (s, 1 H, arilo-H); 7,83 ppm (m, 1 H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 7,89 ppm (m, 1 H, J = 6,5 Hz, arilo-H); 13,51 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{16}H_{11}Cl_{2}NO_{2}S): 352,24 g/mol

Medido (modo positivo): 354,0 (MH^{+}); 308,2 (M-CO_{2}).

Ejemplo 3

Ácido (benzo[b]tiofen-3-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético

Rendimiento: 3,52 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \lambda = 5,64 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,62 ppm (s, 1 H, J = 1,9 Hz, arilo-H); 6,75 ppm (d, 2H, J = 1,5 Hz, arilo-H); 7,02 ppm (d, 1 H, J = 7,5 Hz, \alpha-NH); 7,39 - 7,42 ppm (m, 2H, arilo-H); 7,81 ppm (s, 1 H, arilo-H); 7,99 ppm (m, 1 H, J = Hz, 7,2 Hz, arilo-H); 8,07 ppm (m, 1H, J = 7,1 Hz, arilo-H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{16}H_{11}Cl_{2}NO_{2}S): 352,24 g/mol

Medido (modo positivo): 351,8 (MH^{+}); 306,2 (M-CO_{2}).

Ejemplo 4

Ácido (benzo[b]tiofen-2-il)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acético

Rendimiento: 3,83 g (91% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \lambda = 5,91 ppm (d, 1H, J = 7,1 Hz, \alpha-CH); 7,15 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,33 - 7,36 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,40 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,49 ppm (d, 1 H, J = 7,6 Hz, \alpha-NH); 7,57 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,84 ppm (d, 1 H, J = 6,7 Hz, arilo-H); 7,93 ppm (d, 1 H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 13,61 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{18}H_{11}F_{6}NO_{2}S): 411,00 g/mol

Medido (modo negativo): 419,0 (M-H^{+}); 374,4 (M-CO_{2}).

Ejemplo 5

Ácido (benzo[b]furan-2-il)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acético

Rendimiento: 1,79 g (32% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,89 ppm (d, 1 H, J = 7,9 Hz, \alpha-CH); 7,02 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,15 ppm (s (ancho), 1 H, \alpha-NH); 7,22 - 7,34 ppm (m, 2H, arilo-H); 7,42 ppm (s (ancho), 3H, arilo-H); 7,57 ppm (d, 1H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 7,66 ppm (d, 1H, J = 6,8 Hz, arilo-H); 13,52 ppm (s, ancho, 1 H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{18}H_{11}F_{6}NO_{3}): 403,26 g/mol

Medido (modo positivo): 401,9 (MH^{+}); 358,4 (M-CO_{2}).

Instrucciones generales de síntesis para la preparación de las sales de sodio correspondientes de los compuestos de fórmula general I, arriba mostrada

10 mmol de los compuestos de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituidos correspondientes de fórmula general I, arriba mostrada, se suspendieron en un poco de agua y se añadieron 10 mmol de hidróxido de sodio acuoso 1N. En caso de mala solubilidad, se añadió metanol gota a gota hasta que se produjo la solución completa. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente (aproximadamente 20 - 25ºC), la solución de reacción se concentró en un evaporador rotatorio, la solución restante se congeló a -60ºC en una mezcla de isopropanol/hielo seco y se liofilizó. Se obtuvieron las sales de sodio en forma de sólidos incoloros.

Ejemplo 6

Ácido (benzofuran-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético, sal sódica

Rendimiento: 3,58 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 4,66 ppm (m, 1H, \alpha-CH); 6,49 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,53 ppm (m, 1H, \alpha-NH); 6,60 ppm (s, 2H, arilo-H); 6,68 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,30 - 7,36 ppm (m, 2H, arilo-H); 7,50 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,81 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz, arilo-H); 7,89 ppm (1 H, d, J = 7,5 Hz, arilo-H).

Ejemplo 7

Ácido (benzo[b]tiofen-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético, sal sódica

Rendimiento: 3,27 g (87,3% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,59 ppm (d, 1H, J = 5,3 Hz, \alpha-CH); 6,64 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,79 ppm (s, 2H, arilo-H); 7,03 ppm (d, 1H, J (= 7,6 Hz, \alpha-NH); 7,30 - 7,36 ppm (m, 2, arilo-H); 7,50 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,85 ppm (m, 1H, arilo-H); 7,90 ppm (m, 1H, arilo-H).

Ejemplo 8

Ácido (benzo[b]tiofen-3-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético, sal sódica

Rendimiento: 3,54 g (94,5% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,65 ppm (d, 1H, \alpha-CH); 6,55 ppm (m, 1H, arilo-H); 6,65 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,80 ppm (s, 2H, arilo-H); 7,05 ppm (d, 1H, \alpha-NH); 7,30 - 7,45 ppm (m, 2H, arilo-H); 7,80 ppm (s, 1H, arilo-H); 8,05 ppm (m, 1H, arilo-H); 8,10 ppm (m, 1H, arilo-H).

Ejemplo 9

Ácido (benzo[b]tiofen-2-il)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acético, sal sódica

Rendimiento: 4,41 g (100% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 4,92 ppm (m, 1 H, \alpha-CH); 6,98 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,14 ppm (d, 1H, J = 4,5 Hz, \alpha-NH); 7,20 - 7,24 ppm (m, 3H, 3 x arilo-H); 7,27 ppm (t, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H); 7,33 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,70 ppm (d, 1H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 7,89 ppm (d, 1H, J = 8,3 Hz, arilo-H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{18}H_{10}F_{6}NNaO_{2}S): 441,02 g/mol

Medido (modo negativo): 419,0 (M-Na^{+}); 374,4 (M-Na^{+}-CO_{2}).

Ejemplo 10

Ácido (benzo[b]furan-2-il)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acético, sal sódica

Rendimiento: 3,85 g (90,5% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 4,80 ppm (s, 1H, \alpha-CH); 6,72 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,95 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,98 ppm (d, 1H, J = 4,5 Hz, \alpha-NH); 7,14 - 7,19 ppm (m, 2H, J = 7,5 Hz, 2 x arilo-H); 7,21 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,45 ppm (d, 1H, J = 8,3 Hz, arilo-H); 7,52 ppm (d, 1H, J = 7,6 Hz, arilo-H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{18}H_{10}F_{6}NNaO_{3}): 425,28 g/mol

Medido (modo negativo): 401,9 (M-Na^{+}); 358,5 (M-Na^{+}-CO_{2}).

Instrucciones generales de síntesis para la preparación de las sales clorhidrato correspondientes de los compuestos de fórmula general I, arriba mostrada

10 mmol del compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido correspondiente de fórmula general I, arriba mostrada, se disolvieron en 20 ml de butanona, se enfriaron en un baño helado bajo atmósfera protectora, por ejemplo de nitrógeno, y se añadieron 10 mmol de cloruro de trimetilsililo y de golpe 10 mmol de agua. Después de agitar la mezcla durante una noche, el sólido precipitado se filtró y se lavó con un poco de butanona y a continuación con dietil éter. Se obtuvieron las sales clorhidrato en forma de sólidos incoloros.

Ejemplo 11

Ácido (benzo[b]tiofen-2-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético, clorhidrato

Rendimiento: 2,02 g (51,9% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,63 ppm (m, 1H, J = 7,1 Hz, \alpha-CH); 6,63 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,79 ppm (s, 2H, 2 x arilo-H); 7,05 ppm (d, 1H, J = 7,5 Hz, \alpha-NH); 7,31 - 7,35 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,52 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,81 ppm (m, 1H, J = 9,0 Hz, arilo-H); 7,88 ppm (m, 1H, J = 8,6 Hz, arilo-H); 13,48 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

ESI-MS: masa molar (calculada para C_{16}H_{11}Cl_{2}NO_{2}S): 349,00 g/mol

Medido (modo positivo): 353,9 (MH^{+}-HCl); 306,1 (M-HCl-CO_{2}).

Ejemplo 12

Ácido (benzo[b]tiofen-3-il)-(3,5-diclorofenilamino)acético, clorhidrato

Rendimiento: 3,25 g (87,3% del valor teórico)

^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO_{ext}): \delta = 5,66 ppm (s (ancho), 1H, \alpha-CH); 6,65 ppm (s, 1H, arilo-H); 6,77 ppm (s, 2H, arilo-H); 7,04 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,37 - 7,45 ppm (m, 2H, 2 x arilo-H); 7,82 ppm (s, 1H, arilo-H); 7,82 ppm (s, 1H, arilo-H); 8,00 ppm (m, 1H, J = 8,7 Hz, arilo-H); 8,07 ppm (m, 1 H, J = 7,2 Hz, arilo-H); 13,19 ppm (s (ancho), 1H, CO_{2}H).

Datos farmacológicos (a) Estudio de unión al receptor (sitio de unión de la glicina del canal receptor de NMDA)

La afinidad de los compuestos de fórmula general I, arriba mostrada, utilizados según la invención, por el sitio de unión de la glicina B del canal receptor de NMDA se determinó tal como se describe más arriba. Los compuestos analizados mostraron en cada caso una notable afinidad por el sitio de unión de la glicina B del canal receptor de NMDA. En la Tabla 2 siguiente se indican los valores de algunos compuestos seleccionados en cada caso, en forma de proporción porcentual del ligando radiactivo unido que es desplazada de su unión específica a una concentración de 10 \muM del compuesto ensayado.

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TABLA 2

5

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(b) Test de formalina (ratones)

El efecto analgésico de los compuestos utilizados según la invención se determinó tal como se ha descrito más arriba.

Los compuestos analizados mostraron una inhibición de intensidad media a fuerte de la nocicepción inducida por formalina.

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En la Tabla 3 siguiente se muestran los valores de algunos compuestos seleccionados.

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TABLA 3

6

Claims

1. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido de fórmula general I,

7

donde

R^{1}: representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que puede estar sustituido como mínimo de forma simple y/o condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo,

\quad: seleccionándose los sustituyentes correspondientes, en cada caso independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en alquilo(C_{1-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquenilo(C_{2-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquinilo(C_{2-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cicloalquilo(C_{3-8}) que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo y en caso dado está unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; halógeno, OH, SH, CN, fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y, cuando uno de estos sustituyentes arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2} y CH_{2}F;

\quad: seleccionándose sus sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN,

R^{3}: representa un grupo OR^{5}, SR^{5} o NR^{5}R^{6},

\quad: representando R^{5} y en caso dado R^{6}, independientemente entre sí, en cada caso, hidrógeno, un grupo alifático ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático saturado o insaturado que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde

\quad: si R^{5} y/o R^{6} representan un grupo alifático sustituido como mínimo de forma simple, ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN,

\quad: si R^{5} y/o R^{6} representan un grupo cicloalifático sustituido como mínimo de forma simple, saturado o insaturado, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F,

\quad: si R^{5} y/o R^{6} representan un grupo arilo o heteroarilo sustituido como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F,

\quad: y

R^{4}: representa un grupo benzofurano o benzotiofeno en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde

\quad: los sustituyentes correspondientes se seleccionan, en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, C_{x}F_{2x+1} (x = número entero del 1 al 6), CN, OR^{7}, SR^{7}, CO_{2}R^{7}, CON(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{2}, cicloalquilo(C_{3-8}) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde

\quad: el grupo R^{7} se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, donde

\quad: si uno de estos sustituyentes aromáticos o heteroaromáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F,

\quad: si uno de estos sustituyentes alifáticos o cicloalifáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN,

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido como mínimo de forma simple y/o condensado con un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, presentando los anillos del sistema de anillo en cada caso de 5 a 7 miembros; preferentemente R^{1} representa un grupo fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; de forma especialmente preferente un grupo fenilo no sustituido o sustituido en la posición 3,5 preferiblemente de forma idéntica,

seleccionándose los sustituyentes correspondientes, en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en alquilo(C_{1-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquenilo(C_{2-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, alquinilo(C_{2-6}) lineal o ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cicloalquilo(C_{3-8}) que en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo y en caso dado está unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; halógeno, OH, SH, CN, fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado unido a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, donde

si uno de estos sustituyentes arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2} y CH_{2}F.

3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el grupo R^{2} representa hidrógeno o un grupo alifático(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente hidrógeno, seleccionándose sus sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN.

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo R^{3} representa un grupo OR^{5} o NR^{5}R^{6}, preferentemente un grupo OR^{5}.

5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los grupos R^{5} y en caso dado R^{6} representan, independientemente entre sí, en cada caso, hidrógeno, un grupo alifático(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple y en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático(C_{3-8}) saturado o insaturado que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; preferentemente hidrógeno o un grupo alifático(C_{1-6}) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple; de forma especialmente preferente hidrógeno,
donde

si R^{5} y/o R^{6} representan un grupo alifático sustituido como mínimo de forma simple, ramificado o no ramificado, en caso dado insaturado como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN,

si R^{5} y/o R^{6} representan un grupo cicloalifático sustituido como mínimo de forma simple, saturado o insaturado, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F,

si R^{5} y/o R^{6} representan un grupo arilo o heteroarilo sustituido como mínimo de forma simple, sus sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F.

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el grupo R^{4} representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]furan-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo y benzo[b]tiofen-3-ilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple o no sustituido, donde

los sustituyentes correspondientes se seleccionan, en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, C_{x}F_{2x+1} (x = número entero del 1 al 6), CN, OR^{7}, SR^{7}, CO_{2}R^{7}, CON(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{2}, cicloalquilo(C_{3-8}) en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple,

seleccionándose el grupo R^{7} de entre el grupo consistente en hidrógeno, cicloalquilo(C_{3-8}), en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquenilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, alquinilo(C_{2-6}) ramificado o no ramificado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, y

si uno de estos sustituyentes aromáticos o heteroaromáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, CN, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2} y OCH_{2}F,

si uno de estos sustituyentes alifáticos o cicloalifáticos arriba mencionados está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, sus sustituyentes se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH y CN.

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula general I se selecciona de entre el grupo consistente en:

ácido benzo[b]furan-2-il-(3,5-diclorofenilamino)acético,

ácido benzo[b]furan-2-il-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)acético,

ácido benzo[b]tiofen-2-il-(3,5-diclorofenilamino)acético,

ácido benzo[b]tiofen-3-il-(3,5-diclorofenilamino)acético y

ácido benzo[b]tiofen-2-il-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)acético,

8. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento del dolor.

9. Medicamento según la reivindicación 8 para el tratamiento del dolor crónico.

10. Medicamento según la reivindicación 8 para el tratamiento del dolor neuropático.

11. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 utilizado como ansiolítico.

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12. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o alérgicas.

13. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la depresión.

14. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento en caso de abuso de drogas y/o de medicamentos y/o de alcohol.

15. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la gastritis.

16. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la diarrea.

17. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

18. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

19. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

20. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la tos.

21. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades mentales.

22. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la epilepsia.

23. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la esquizofrenia.

24. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple.

25. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la isquemia cerebral.

26. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento del infarto cerebral.

27. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de psicosis debidas a un nivel elevado de aminoácidos.

28. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de apoplejías.

29. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de edemas cerebrales.

30. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la hipoxia.

31. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la anoxia.

32. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la demencia por SIDA.

33. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la encefalomielitis.

34. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento del síndrome de Tourette.

35. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento del tinnitus aurium.

36. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la asfixia perinatal.

37. Utilización de como mínimo un compuesto de ácido 2-heteroaril-aminoacético sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor crónico y/o dolor neuropático.

38. Utilización de como mínimo un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o medicamentos y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales, epilepsia, esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington y/o la enfermedad de Parkinson y/o la esclerosis múltiple, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, psicosis debidas a un nivel elevado de aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, hipoxia, anoxia, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, tinnitus aurium y asfixia perinatal.