PT93680A

PT93680A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de heteroaril-3-oxo-propanonitrilo apropriadas para o tratamento de artrite reumatoide e de outra doencas auto-imunes

Info

Publication number: PT93680A
Application number: PT93680A
Authority: PT
Inventors: Gianfederico Doria; Anna Maria Isetta; Rinaldo Ferreccio; Mario Ferrari; Maria Chiara Fornasiero; Domenico Trizio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1989-04-06
Filing date: 1990-04-05
Publication date: 1990-11-20
Also published as: EP0423269B1; ZA902649B; HU903690D0; US5196445A; US5352676A; AU5416990A; CA2030530A1; JPH03505332A; KR920700031A; DD298478A5; HUT58518A; ATE99934T1; DE69005974T2; GB8907799D0; IL93989A0; WO1990011760A1; EP0423269A1; DE69005974D1

Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM DERIVADOS DE HETEROARIL-3-OXO-PRQPANONITRILO APROPRIADAS PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE E DE OUTRAS DOENÇAS AUTOIMUNES" A presente invenção refere-se ao tratamento da artrite reumatoide e de outras doenças imunes

As doenças autoimunes de indução celular ê uma situa ção debilitante que resulta do ataque ao tecido autologo do sii3 tema imune. Uma consequência da autoimunidade ê a deposição de complexos imunes anti-corpo anti-genes insolúveis depositados sobre os tecidos e a atracção por factores quimiotãticos das células fagõcitas como os macrõfagos ou os leucócitos que eliminam aquele material.

Durante a fagocitose estas células activadas libertam uns tantos enzimas que incluem a colagenase e a enzima liso-sômica que actuam indiscriminadamente e destroem as fibras do colagénio extracelular dos tecidos afectados. No caso da artrite reumatoide, por exemplo, este processo origina a destruição do tecido conectivo em volta das articulações.

Além disso, sabe-se que os macrõfagos activados produzem e libertam substâncias pro-inflamatõrias como as monocinas IL-1 e TNF entre as prostaglandinas que contribuem para aumentar e exacerbar o percurso patológico da doença. A partir destas considerações, parece justificar-se a aplicação habitual de agentes imuno-supressores no tratamento te rapêutico das doenças autoimunes. 0 primeiro objectivo de um tratamento deste tipo i deprimir a actividade das células imunes a fim de melhorar o percurso da doença.

Nas patentes de invenção EP-A-0274443, PCT/EP89/00683, PCT/Ep89/00682 e no pedido de patente de invenção Britânico 8902596.9 descrevemos os compostos dotados com actividade imuno-modeladora, que.são utilizados em particular como agentes imuno-estimulantes devido â sua eficácia na estimulação da actividade macrofãgica.

Surpreendentemente, verificámos que os compostos descritos nos pedidos de patentes de invenção citados anteriormen-te, definidos aqui como compostos de fórmula geral I e os seus sais, são aplicáveis na terapia da artrite reumatôide e noutras doenças autoimunes dos mamíferos, incluindo os seres humanos.

Esta descoberta foi inesperada. Espera-se que qualquer composto eficaz para estimular a actividade dos macrôfagos, células imunes, que contribuem directamente, como definido ante-riormente, para a patologia das doenças autoimunes, provoque efeitos indesejáveis quando utilizado como terapia activa para estas doenças. De facto, a estimulação dos macrôfagos provoca o aumento da libertação de enzimas proteolíticos e lisosômicos assim como de monocinas e portanto deverá exacerbar a destruição progressiva dos tecidos afectados.

Alem disso, sabe-se que os agentes imuno-supressores, correntemente utilizados no tratamento de doenças autoimunes, são citotÕxicos e não aplicados a uma terapia a longo prazo devido à sua acção fortemente debilitante dos mecanismos de defesas naturais do organismo.

Inversamente, os presentes compostos de formula geral I que inesperadamente se verificou serem aplicáveis no tratamento das doenças autoimunes são desprovidos dos aspectos negativos correntes dos agentes imuno-supressores em virtude da sua acti-vidade imunoestimulante.

Em consequência, deve considerar-se uma melhoria nova e significativa na terapia eficaz e segura da artrite reumatói-de e de outras doenças autoimunes.

Num dos seus aspectos, a presente invenção relaciona--se com um método de tratamento das doenças autoimunes, por ad ministração a mamíferos, incluindo seres humanos, necessitados desse tratamento de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um derivado heteroaril-3-oxo-propanonitrilo activo de formula geral I como definido aqui ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Num outro aspecto, a presente invenção relaciona-se com a aplicação de um derivado de aril-3-oxo-propanonitrilo, de formula geral I, como definido aqui, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças autoimunes dos mamíferos, incluindo os seres humanos.

Exemplos de doenças autoimunes que se podem tratar com os compostos de fêrmula geral I ou com composições farmacêuticas que os contêm, de acordo com o método de tratamento da presente invenção, são a artrite reumatõide, o lupus eritematoso sistémico, diabetes juyenil, a anemia hemolítica autoimune, a colite ulcerosa, a púrpura trorobocitopênica idiopãtica, hepatite crónica activa, a glomerolonefrite, a esclerose múltipla, a leucope-nia idiopãtica, a cirrose biliar primária, a tiróidite, a tiro-toxicose, a dermatomiosite, lupus eritematoso discoide, psoria- ' Vj*· .¾ se, artrite psoriãtica, enterites regionais, síndroma nefrõnico, nefrite de lupus, hepatite lupóide, síndroma de Sjõgren, síndroma de Goodpasture, granulomatose de Wegener, esclerodermose, doença de Sezary, uveite e orquite da papeira.

Em particular, exemplos preferidos das doenças autoimu nes que se podem tratar com os compostos de formula geral I ou com composições farmacêuticas que os contêm, de acordo com o mê todo da presente invenção, são a artrite reumatõide, o lupus eritematoso sistémico, diabetes juvenil, a anemia hemolitica au-toimune, a colite ulcerosa, a púrpura trombocitopinica idiopãti-ca, a hepatite crónica activa, a glomerulonefrite e a esclerose múltipla.

Os derivados de heteroaril-3-oxo-propanonitrilo, que são eficazes para estimular a actividade macrofâgica e aplicáveis no método de tratamento ou na preparação de composições far macêuticas de acordo com a presente invenção, estão descritos nos nossos pedidos de patentes de invençãoEP-A-0274443, PCT/EP89/ /00683, PCT/EP89/00682 e no pedido de patente de invenção Brita nica N°. 8902596.9 e são representados pela formula geral I.

na qual X representa (a) um átomo de oxigénio ou um grupo de formula geral -S(Õ)n " na qual n representa zero ou o numero inteiro 1 ou 2; (b) um grupo de fórmula geral -CH(R^) - na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C]__g? (c) um grupo de fórmula geral -O-CH- ou -S(0) -CH- em que n e R, têm os signi- I n | 4 R4 R4 ficados definidos antes; ou (e) um grupo de fórmula geral -CH-CI^- na qual R^ tem os significados definidos antes, representa um grupei alquilo C^_g, piridilo ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogé-neo ou grupos trifluorometilo, alquilo C^_g, alcoxi Cl-6' nitro' amino, formilamino ou alcanoilamino c2_g'

R 2 representa (a) um átomo de hidrogineo ou halogêneo ou um grupo alquilo c^_g7 (k) 11111 grupo hidroxi, alcoxi Ci_6 ou alceniloxi com 3 ou 4 átomos de carbono; (c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoilamino C2-8? ^ um grupo alquil (C-^g) -amino ou um grupo de fórmula geral · Jt1 na qual R1 e R" represen- R"

-ch2-N tam, cada um, independentemente, um grupo alquilo cl-6 ou e ®·" formam, considerados conjuntamente com o. átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo hete-rocíclico escolhido entre um grupo N-pirrolidinilo, -6-

N-piperaz inilo, hexa-hidroazepin-l-ilo, tiomorfolino, morfolino ou piperidino e comportando eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_g; (e) um grupo -CH^OH-, -CHO,-COOH ou alcoxi (C2_7)-carbonilo; (f) vim grupo de formula geral -CONHCH-COOR^ na qual repre-

Rc senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g e Rc representa um átomo de hidrogénio, um grupo feni-lo ou a cadeia lateral de um Ó£-aminoãcido; (g) um grupo de fõrmula geral -NHCOCH-NH2 na qual Rc têm os sig-

K nifiçados definidos antes; (h) um grupo de fõrmula ge- 0 OR1/ ral -CH2Pv -CHoQC0(CHn) COOR ou -NHC0(CHo) COOR 2 2 n 2 n

OR em que n têm os significados definidos antes e R repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (k) um grupo de fõrmula geral -CH=N-OR'^ na qual R'^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH2COOH; (i) um grupo de fõrmula geral -CH=N-NH-R'2 na qual R'2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CH2CH2OH ou alcoxi (02_^)-carbonilo ou um grupo de fõrmula geral -(CH^p-R^ na qual p representa o numero inteiro 1 ou 2 e R^ representa um grupo COOH ou alcoxi -carbonilo; Cl) um grupo de fõrmula geral -CH=N-N=CH-

V

R -N//// na qual R' e R" têm os significados defini- \ R" dos antes; ou (n) um grupo alcoxi (C2_7)-carbonilo com portando como substituinte um grupo de formula geral R' -N^ na qual R' e R" têm os significados definidos \RI. antes; tem os significados definidos antes para o símbolo R2 nas alíneas (a), (b) e (c); e representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxilo ou alcoxi ^2-7)-carbonilo ou um grupo de fórmula ge

ral -CON / \ na qual R& representa um átomo de hi ¾ drogénio ou um grupo alquilo c^_2q e ^ representa um grupo alquilo C^_2q ou um grupo de fórmula geral -CH-

R c -COOR^ ou -(A)m-Rg em que R^ e Rc têm os significados definidos antes, m representa zero ou o número inteiro 1, A representa uma cadeia alquilénica e R5 representa (a1) um grupo cicloalquilo C,-_g, (b1) um grupo piridilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo g ou alcoxi Cl-6' ^ 11111 9ruP° fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos CF3, alquilo C1_g, alcoxi C1_g, amino, nitro, formilamino, alcanoilamino C2_8, dialquil (C^g)-amino, hidroxi, formiloxi ou al-canoiloxi C2_g; 11111 ÇTruP° fenilo comportando como substituinte um grupo -CH2OH, COOH ou alcoxi (C2_^)- %

.R' -carbonilo ou um grupo de formula geral -CH0-N^ na 2 XR" qual R' e R" têm os significados definidos antes, ou eventualmente, um outro substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_g, alcoxi C^g, amino, nitro, formilamino, alcanoilamino C2_g, hidroxi, formiloxi ou alcanoiloxi C2_0 ou (e1) um grupo 2-tienilo, 2-furilo ou 1-alquil (C-^g)-pirrol-2-ilo ou (f1) um núcleo heterocíclico escolhido entre um gru po 2-pirimidilo, 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo e compor tando, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo c1_6·

Verificou-se também que os compostos de fórmula geral I se podem representar por uma estrutura tautomêrica, designada-mente uma estrutura enõlica de fórmula geral (Ia)

(Ia) na qual X, R^, R2, Rg e Q têm os significados definidos antes.

Contudo, os compostos de fórmula geral (Ia) , que são abrangidos pelo âmbito da presente invenção, também estio descritos na presente memória descritiva como compostos de fórmula geral I.

Um átomo de halogéneo ê de preferência um átomo de cloro ou flúor.

Os grupos alquilo, alcileno, alcanoiloxi, alcoxi e alcanoilamino podem apresentar-se em cadeia linear ou ramificada. Um grupo alquilo c^-C2q Pref®r©ncia ê um grupo alquilo Ο].“Ο10' Por exemPl° 11111 grupo alquilo C^_g.

Um grupo alquilo C^_g ê, por exemplo, um grupo metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo ou terc.butilo. Um grupo alquilo C^-C^ é de preferência um grupo metilo, etilo ou terc. butilo.

Um grupo alceniloxi ou C4 i de preferência um grupo aliloxi.

Um grupo alcoxi C^-Cg ê, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou terc. butoxi. De preferência um grupo alcoxi C^-C^ como por exemplo metoxi, etoxi ou propoxi.

Um grupo cicloalquilo Cg-Cg é de preferência um grupo ciclopentilo ou ciclohexilo.

Um grupo alcanoil (C2-Cg) amino de preferência um grupo alcanoil (G2-Cg) amino por exemplo alcanoil (C2~C^) amino tal como os grupos acetilamino ou propionilamino. Um grupo alcanoiloxi C2-Cg ê de preferência um grupo alcanoiloxi C2-Cg como por exemplo um grupo alcanoiloxi C2-C^ como acetoxi ou propioniloxi.

Um grupo alcoxicarbonilo C2-C^ e de preferência um gru po alcoxicarbonilo C^-C^, em particular um grupo alcoxicarbonilo C^-C^ terciário como terc. butoxicarbonilo ou terc. amiloxicarbo-nilo.

Uma cadeia alcilinica C^-Cg e de preferência uma cadeia alcilinica C^-Cg como por exemplo, uma cadeia -CH2~, -(CH2)2~, -10-

-(CH0)0“, -CH- OU -CH-.

: 3 I I C% C2H5

Um grupo di-alquil C^-Cg amino ê de preferência um grupo di-alquil C^-C^ amino, em particular um grupo di ou C2 alquil amino. .R'

Um grupo de formula geral -CH2N

na qual R1 e R" considerados conjuntamente com um átomo de azoto formam um núcleo heterocíclico, ê de preferência um grupo morfolinometilo, tiomorfolinometilo ou N-piperazinil-metilo em que os núcleos he terocíclicos referidos podem apresentar, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C-^-C^.

O átomo de carbono assimétrico ao qual se liga o grupo representado por R pode apresentar a configuração R ou S. A

O cadeia lateral de um ^.-aminoãcido ê especificamente o resíduo obtido de um^-aminoãcido por eliminação dos grupos amino e car-boxilico juntamente com um átomo de carbono^ a que aqueles se ligam. A cadeia lateral de um Q(,-aminoãcido, como definido ante-riormente, ê de preferência uma cadeia lateral que deriva de um aminoãcido natural.

Exemplos destes aminoãcidos são alanina, valina, leu-cina, isoleucina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, serina, trionina, cisteína, cistina, metionina, triptofeno, tirosina, aspargina, glutamina, ácido aspãrtico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina e fenilserina.

Exemplos preferidos das referidas cadeias de aminoãcidos citados anteriormente são os grupos -CH^ (proveniente da ala nina), -CH^CHÍCH^) 2 (proveniente da leucina) e -CI^-CgH,. (proveniente da fenilalanina). -1

Exemplos de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, dos compostos da presente invenção, são os sais formados com bases inorgânicas como por exemplo os hidróxidos de sódio, potássio, cálcio e alumínio ou com bases orgânicas como por exemplo a lisina, a trietilamina, trietanolamina, dibenzilamina, metilbenzilamina, di-(2-etil-hexil)-amina, piperidina, N-etilpi-peridina, Ν,Ν-dietilaminoetilamina, N-etilmorfolina, p~fenetil-amina, N-benzil-p-fenetilamina, N-benzil-N,N-dimetilamina e outras aminas orgânicas compatíveis assim como os sais com ácidos inorgânicos por exemplo com os ácidos clorídrico, bromldico e sulfurico e com ácidos orgânicos como por exemplo o ácido cítrico, tartãrico, maleico, mãlico, fumãrico, metano-sulfurico e etano-sulfurico. Os sais preferidos dos compostos de formula geral I são os sais de sódio e os sais de potássio.

Compostos apropriados de fórmula geral I para serem utilizados na presente invenção incluem em especial os compostos seguintes, que estão descritos nos pedidos de patente de invenção europeu, britânico e internacional identificados anteriormen te: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/* 1_7-benzotiopirano/~ 4,3-c pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; N-benzil-2-ciano-3-(l^-dibidro-l-fenil-/” 1_7-benzotiopirano £4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil-/f1 jl~ benzotiopirano/-" 4,3-c _7pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-/* 1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-^f 1 J7-benzotiopirano/* 4,3-c^pirazol-3-il J^-3-οχο-propanamida; 2-ciano-3-£L,4-dihidro-8-metil-l-fenil-/fl_7~benzotiopirano £ 4,3-c _7pirazol-3-il_7-3-oxo-N-fenil-propanamida;

* 3-(8-cloro-l,4-dihidro-l-fenil-/“1 jT-benzotiopirano/- 4,3-cJ pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3-(6-amino-l,4-dihidro-l-fenil-,Λ 1 _7-benzotiopirano/T 4,3-cJ pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/" 1_7-benzotiopirano/T 4,3-cJ7piraz°l"3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,5-dihidro-l-fenil-/* 2 j7-benzotiopirano/f 4,3-c J7 pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propariamida; 2-ciano-3- (4,5-dihidro-l-f enil-^Γ 1 _7-benz/T*g_7indazol-3-il) -3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(8-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-fenil-£ 17-benzotio-pirano^f 4,3-c_7pirazol-3-il) -3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-Zfl.y^enzotiopiranoir 4,3-c_7pi“ razol-3-il)-N-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propanamida; 2- ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/"l J7-benzotiopirano/7 4,3-c_7pi-razol-3-il)-3-oxo-N-(3-trifluorometil-fenil)-propanamida; 3- (7-terc.butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno^lf2-c^7pirazol-3--il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3- (7-f luoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/’*1,2-c j7pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-l,4-dihidro-l-fenil--indeno/-1,2-c^7pirazol-3-i1-3-oxo-propanamida; 2- ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno/-’ 1,2-c-7pirazol-3-il) -3-oxo-propanamida; 3- (6-terc.butoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-/“ 1J7-benzotio-pirano^T 4r 3-c_7pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3-(5-terc.butoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/7l'2-c_7pi-razol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-morfolinometil-l-fenil-indeno /71r 2-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; -13- / '''-'•.-,.,.ν»-- 2-ciano-3- (1,4-dihidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno * 2Tl#2-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(8-fluoro-l,4-dihidro-6-morfolinometil-l-fenil--jC 1_7~bènzopiranol£*4,S-c^pirazol-S-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3- (l/4-dihidro-8-morfolinoiaetil-l-fenil-/T l_7benzo-pirano £ 4,3-c .J^pirazol-S-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2- ciano-3-(l,4-dihidro-6-N,N-dimetilaminoetoxicarbonil-l--fenil-/71_7-benzotiopirano/T 4,3-c _7pirazol-3-il)-3-oxo-N- -fenil-propanamida; 3- (6-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-£ 1_7”benzotiopirano/. 4,3-c _7 pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (5-carboxi-l, 4-dihidro-l-fenil-indeno^f lf 2-c_7pirazol-3-il) -2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/Γlf2-c J7pirazol-3-il)-3--κθχο-Ν-f enil-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-£1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-indeno£" l/2-c_7pirazol-3-il_7-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno /7l/2-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno £ 1,2-cJ/pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno/71,2-c_7pirazol--*3-il) -3-oxo-N-fenil-propanamida; 2- ciano-3-oxo- (1-fenil-lH-benzotieno^f 3,2-c>_7pirazol-3-il) -N-^f enil-propanamida; 3- (8-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-£* l.y-benzopirano/T' 4,3-c_7pira-zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/* 1^7-benzopiràno/T 4,3-c^pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida.

\ 3-(8-amino-l,4-dihidro-l-fenil-^1^/-benzotiopirano^* 4,3-c _7pi-razol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em particular os sais de sódio e os sais de potássio.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem preparar-se pelo processo seguinte:

a) fazer reagir um composto de fórmula geral II

ta um grupo carboxi ou um derivado reactivo do grupo carboxi com um composto de fórmula geral III CH 2

(III) na qual

Q' tem o significado como definido para Q, excepto carboxi obten do-se deste modo um composto de fórmula geral I na qual tem o significado, definido antes excepto carboxi, ou b) fazendo-se reagir ura composto de fórmula geral IV

y

(IV) na qual

X, R^, R2 e R^ tem os significados definidos antes com um compos to de fórmula geral.V ¾ -N=C=0 na qual R^ tem o significado definido antes, obtendo-se deste modo um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fór mula geral -CONHR^ em que R^ tem o significado definido antes; ou

c) Fazendo-se reagir um composto de fórmula geral VI

(VI) na qual

X, R^, Rj e R3 têm os significados referidos antes e Z representa um derivado reactivo de um grupo carboxi com um composto de fórmula geral VII

R

HN

a (VII) b na qual

Ra e tem os significados definidos antes, obtendo-se deste mo do um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo ,/

R a de formula geral -CON-^R , na qual e R^ tem os significa- b dos definidos antes; ou : d) de se hidrolisar um composto de fórmula geral I, na qual Q representa um grupo alcoxicarbonilo C2~C7 ou representa um

grupo de fórmula geral -CON / \ na qual R e R têm os ^ a c

CH(R )-COOR C significados definidos antes e R^ representa um grupo alquilo C^-Cg, obtendo-se deste modo o composto correspondente de fórmula geral I na qual Q representa um grupo carboxilo livre ou um

grupo de fórmula geral -CON na qual R e R tem os c

CH-COOH 1

R c significados definidos antes; e, se apropriado, converter-se um composto de fórmula geral I num outro composto de fórmula geral I e/ou, se apropriado, converter-se um composto de fórmula geral I no seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e/ou, se apropriado, converter-se um sal num composto livre e/ou, se apro- priado, separar-se a mistura de isõmeros de um composto de fórmula geral I nos seus isómeròs individuais.

Os pormenores inerentes aos métodos de preparação estão descritos nos pedidos de patente de invenção Europeus, Internacionais e Britânicos identificados anteriormente, memórias descritivas dos quais se faz aqui apenas referência.

Inesperadamente, como expresso anteriormente, verificámos que os compostos de fórmula geral I descritos anteriormente e os seus sais são aplicáveis no tratamento terapêutico de mamíferos, incluindo os seres humanos, com doenças autoimunes como por exemplo as doenças especificadas em seguida: artrite reumatôide, lupus eritematoso sistémico, diabetes juvenil, anemia hemolítica autoimune, colite ulcerosa, púrpura trombocito-pinica idiopãtica, hepatite crónica activa, glomerulonefrites, esclerose múltipla, leucopênia idiopãtica, cirrose biliar primária, tiroidite, tirotoxicose, dermatomiosite, lupus eritematoso discóide, psoríase, artrite psoriática, enterite regional, síndro ma nefrõtica, nefrite de lupus, hepatite lupõide, síndroma de Sjo gren, síndroma de Goodpasture, granulomatose de Wegener, esclero-dermia, doença de Sezary, uveite e orquite de papeira. A actividade terapêutica definida anteriormente, dos compostos de fórmula geral I é demonstrada, por exemplo, pelo fac to de que esses compostos são activos nos testes biológicos seguintes in vivo : teste com Mico bacterium Smegmatis indutora da artrite juvenil no rato como descrito na parte experimental.

Tendo em vista a sua grande actividade biológica e baixa toxicidade podem-se utilizar em medicina com segurança os compostos da presente invenção.

Por exemplo, a toxicidade aguda aproximada (DL,-q) no murganho dos compostos 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/’1_/-ben- -18- zopirano/T4/3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida e 2-cia no-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/"1JA-benzotiopirano/f 4,3-c_7pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida/ determinada per os com uma administração única e doses crescentes e medida ao sétimo dia após o dia do tratamento, apresenta uma grandeza de 800 mg/kg. Verificaram-se ser análogos os resultados da toxicidade para outros compostos da presente invenção. A posologia para a terapia de diversos síndromas clíni cos deve adaptar-se ao tipo da patologia, tendo em consideração, como habitualmente, a via de administração, a forma sob a qual o composto é administrado e a idade, peso e situação do doente.

Em geral, utiliza-se a via oral para todas as doenças que requerem estes compostos. De preferência são administrados por injecção ou por fusão endovenosa para o tratamento dos síndro mas agudos. Para regimes de manutenção, a via oral ou parentêri-ca por exemplo intramuscular ou subcutânea é a preferida.

Para estas finalidades os compostos da presente invenção, por exemplo a 2-ciano-3- (1,4-dihidro-l-fenil-/-* 1^-benzotio-pirano/f 4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 24578), e a 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno. /^l,2-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 25276), podem ser administradas por via oral em doses que variam por exemplo entre cerca de 0,5 e entre cerca de 10 mg/kg de massa corporal e por dia em seres humanos adultos. Doses de compostos activos que variam por exemplo, entre cerca de 0,2 a cerca de 5 mg/kg de massa corporal podem-se utilizar para a administração parentêrica nos seres humanos adultos. Evidentemente, estes regimes posolõgicos podem ajustar-se para proporcionar uma resposta terapêutica optimizada. Apresente invenção também se refere, num outro aspecto, a composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças autoimunes dos mamíferos que consiste na associação de um composto de fórmula geral I com um excipien-te aceitável do ponto de vista farmacêutico, que pode ser um veí^ culo ou um dissolvente. A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral I em associação com os veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com o dissolvente, depende evidentemente da via de administração pretendida. As compo sições podem ser preparadas de um modo convencional com componen tes habituais. Por exemplo, os compostos da presente invenção po dem ser administrados sob a forma de uma solução aquosa ou oleosa ou de uma suspensão aquosa ou oleosa, comprimidos, pílulas, cápsulas de gelatina, xaropes, gotas e supositórios.

Assim, para a administração oral, as composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção são de preferência as constituídas por comprimidos, pílulas ou cápsulas de gelatina contendo o componente activo conjuntamente com agentes diluentes como por exemplo a lactose, a dextrose, a sacarose, ma nitol, sorbitol, a celulose; com agentes lubrificantes por exemplo a sílica, o talco, o ácido esteárico ou o estearato de cálcio ou o estearato de magnésio, e/ou polietileh oglicóis, ou podem ainda conter agentes de ligação como os amidos, gelatina, metil-celulose, carboximetilcelulose, goma arábica, tragacanta, poli-vinilpirrolidona? agentes de desagregação como os amidos, ácido algínico, alginatos, glicolato de amido e sódio, mistura de efervescentes, agentes corantes, agentes apaladantes, agentes de hu-midificação como a lecitina, os polissorbatos, os laurilsulfatos; e, de um modo geral, substâncias não-tóxicas e inactivas do pon- -20 to de vista farmacológico que se utiliza nas composições farmacêuticas .

As composições farmacêuticas referidas podem ser preparadas de um modo habitual, por exemplo, por meio de mistura e granulação, compressão, revestimento com açúcar ou processos de film-coating.

As dispersões líquidas para a administração oral podem ser por exemplo os xaropes, as emulsões e as suspensões.

Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, a sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e as amulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.

As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter conjuntamente com o componente activo iam veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, óleo de sésamo, azeite, migliol, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propileno glicol e um ou mais componentes habituais, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica e, se apropriado, uma quantidade adequada de cloridrato de lido-caína. As soluções para injecções endovenosas ou para profusões endovenosas podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência podem apresentar sob uma forma de uma solução de cloreto de sódio isotõnico estéril.

Os supositórios podem conter, conjuntamente com o componente activo, -um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo manteiga de cacau, polietilenoglicol, um agente tensioactivo de um éster de um ácido gordo de polietilenosor-bitano ou lecitina.

Os compostos preferidos de fórmula geral I apropriados para o tratamento de doenças autoimunes nos mamíferos, incluindo os seres humanos, são compostos de fórmula geral I na qual X representa: a) um grupo de fórmula geral -S(0) - na qual n tem o significado definido antes; b) um grupo de fórmula geral -CH(Rg) na qual Rg representa iam átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^ou C2· c) um grupo de fórmula geral -O-ÇH- ou -S(0)n~CH- que n e r6 “ k

Rg têm os significados definidos antes; ou d) um grupo de fórmula geral -CH-CH2-, na qual Rg tem o signifi- R6 cado como definido antes; representa um grupo alquilo ou fenilo, contendo even tualmente como substituinte um átomo ou um grupo escolhido entre o halogéneo, trifluorometilo, alquilo C-^-Cg ou alcoxi C^-Cg; R2 representa: a) um átomo de hidrogêneo ou de halogéneo, ou um grupo alquilo Ci«C4 ou alcoxi C^-C^; b) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoil Cj-C^ amino; c) di(C^ ou C2 alquil) amino ou um grupo de fórmula geral /*7 -CH2-N^ , na qual cada um de e Rg, independentemente, R8 representa um grupo alquilo C^-C^ ou R^ e Rg, considerados conjun tamente, com um átomo de azoto a que se ligam, formam um núcleo heterocíclico escolhido entre N-pifrolidinilo, N-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino e piperidino contendo eventualmente como substituinte um grupo alquilo C^-C^; d) um grupo -C^OH, -COOH ou alcoxicarbonilo 0.^-0.^·, e) um grupo de formula geral -CONHCH-COOR^

C^-C^ e tem o significado definido antes; f) um grupo de fórmula geral -C^OCOÍC^^COOR^ ou de fórmula geral -NHC0 (Cl^) COORf eia que n tem o significado como definido antes e Rf representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C -C · 1 u4' g) um grupo alcoxicarbonilo C2_C7 c0nten(^0 como substituinte um T5

grupo de fórmula geral 7 , na qual R7 e Rg têm os signifi cados definidos antes;

Rg tem o significado como definido para o símbolo R£ na alínea a); Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

na qual RQ representa um átomo de hidrogénio ou um 9 grupo alquilo C^-Cg © R^q representa um grupo alquilo C^-C^g, ou um grupo de fórmula geral -CH-COOR^. na qual R^ e R^. têm os signi ficados definidos antes ou representa um grupo de fórmula geral na qual m tem o significado definido antes, A" repre- senta uma cadeia alcilênica C^-Cg © R-q representa: -23- V. a) um grupo piridilo, contendo eventualmente como substituinte % um átomo de halogénio ou um grupo alquilo C^-C2 ou &1σοχϊ C^-C2; b) fenilo, comportando eventualmente um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C-^-C^, amino, nitro, formilamino, alcanoil C^-C^ am^no ou dialquil C^-C^ amino; c) um grupo alquilo contendo como substituinte um grupo alcoxi- 7

,R , na

carbonilo C2-Cη ou um grupo de fórmula geral -CH2-N r8 qual e Rg têm os significados definidos antes, e eventualmente representam o substituinte escolhido entre um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo alcoxi C^-C^; d) 2-tienilo ou 2-furilo; e) um núcleo heterocíclico escolhido entre 2-pirimidilo, 2-tia-zolilo e 3-isoxazolilo contendo, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^-C2; e ainãa os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. São ainda mais preferidos os compostos de fórmula geral I na qual X representa: a1) um átomo de enxofre; b') um grupo de fórmula geral -CH- ou de fórmula geral -CH-CH0-, i i R12 R12 em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ou c') um grupo de fórmula geral -O-CH- ou -S-CH-, em que R^2 tem o R12 R12 significado definido antes; R-^ representa um grupo fenilo contendo eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou alqui -2

lo C^-C^; 1*2 representa: a') um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo alquilo C^-C^,

R 13

alcoxi C-^-C^, amino ou um grupo de fórmula geral -CE^-N /

R 14 na qual e R·^ representam cada um, independentemente, um grupo alquilo C^-C^ ou R^ e R·^/ considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que se ligam formam um núcleo heterocíclico escolhido entre N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, morfolino, tiomor folino ou piperidino comportando, eventualmente, como substituin-te um grupo metilo; b') representa um grupo -COOH-, alcoxicarbonilo ou de fór mula geral -CONHCH-COOR , na qual R representa um átomo de hidro . g g -

R gênio ou um grupo alquilo C^-C^ e Rc representa um átomo de hidro gênio, um grupo fenilo ou uma cadeia lateral de umC£-aminoãcido; C') representa um grupo de fórmula geral -NHCO(C^)^COOR^, na qual n tem o significado definido antes, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; d1) representa um grupo alcoxicarbonilo C^-Q.^ contendo como subs- X13 tituinte um grupo de formula geral -Nf JR, \ , na qual R^ e R.^

R 14 têm os significados definidos antes; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo C^"C4; Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral /R15 -CON , na qual R15 representa um átomo de hidrogénio ou um 16 grupo alquilo C^-C^ e R^g representa um grupo alquilo C^-Cg, ou

senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^ e Rc tem os significados como definidos antes, ou representa um grupo de fórmula geral -(Α'^-Κ.^ na qual m representa zero ou 1, A' representa uma cadeia alcilênica C-^-C^ e representa: a") um grupo piridilo insubstiuiído ou um grupo fenilo insubsti-tuido ou comportando eventualmente como substituinte um atômo de ha logéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C^-C.^, alcoxi C^-Cg, nitro, dialquilo C1~C2 amino ou um grupo de fórmula geral >^R13

-ΟΗ^Ν^ , na qual R, ^ e R.. . têm os sugnifiçados definidos antes; b") 2-tienilo ou 2-furilo; ou c”) o núcleo heterocíclico escolhido entre 2-tiazolilo ou 3-iso-xazolilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo metilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Exemplos específicos dos compostos preferidos de fõr- mula geral I, apropriados para o tratamento de doenças autoimunes são os seguintes: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-^” 1 _7-benzotiopirano/74,3-0,.7 pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/J1^J-benzotiopirano ΤΓ4,3-c _7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida? 2-ciano-N- (4-fluoro-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-fenil-^71_7” benzotiopirano^T 4,3-c-7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-/Γ1-(4-fluoro-fenil)-1,4-

%

dihidro-/" 1_7-benzotiopirano/’ 4,3-c j7pirazol-3-il_7-3-oxo-pro-panamida; 2- ciano-3-(1,4-dihidro-8-metil-l-fenil-Z* 1_7-benzotiopirano £4,S-cJfpirazol-S-ilJf-S-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (8-cloro-l,4-dihidro-l-fenil-/Tl ./-benzotiopirano/’’ 4,3-cJf pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; N- (3-cloro-fenil) -2-ciano-3-'(l,4-dihidro-l-fenil-i^f lJ7-benzo-tiopiranoif 4,3-c j7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/Γ1t2-cJ7pirazol-3-il)-3--oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4—fluoro-fenil)-3-£1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-in-deno/T1,2-c _7pirazol-3-il£-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno £ l,2-c_7piraz°l“3“il) -3-oxo-propanamida; N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno £ 1,2-cJ7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil £lj7-£>enzopirano2T4,3-c_7pirazol--3-i1)-3-oxo-N-feni1-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno/* 1,2-c J7pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2- (7-terc.butil-lr4-dèhidro-l-fenil-indeno)/7l,2-cJ7pirazol-3--il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno^* 1,2-c Jfpirazol--3-i1)-3-oxo-N-feni1-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-l,4-dihidro-l-fenil--indeno/f1,2-c J7pirazol-3-il-3-oxo-propanamida; 2- ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil--indeno/Tl,2-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 3- (6-terc.butoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-/[’ l_/-benzotio- pirano/* 4,3-c_7pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3-(5-terc.butoxicarbonil-1,4-dihidro-l-fenil-indeno^71,2-c_7pi-razol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1, 4-dihidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno /í ,2-c_7pirazol-3-il) -3-oxo-N-fenil-propanamiãa; 2-ciano-3-(8-fluoro-l, 4-dih.idro-6-morf olinometil-l-f enil--/^IJ^benzopirano/* 4,3-cJ7pirazol-3-il) -3-oxo-N-fenil-propana-mida; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em particular os seus sais de sõdio e de potássio.

Os exemplos que se seguem ilustram mas não limitam a presente invenção.

Exemplo 1 A artrite adjuvante induzida no rato por Micobacterium Smegmatis A artrite adjuvante foi induzida em grupos de ratos machos Lewis, com 10 a 30 ratos, com o peso de 150 g, por injec-ção de 75 mg de M. Smegmatis em 50^μ1 de óleo mineral na superfície da planta da almofada da pata posterior direita.

Os compostos para teste foram administrados na quantidade de lOmg/kg por via intra-peritoneal durante 4 semanas em 5 dias por semana, iniciando-se no mesmo dia da injecção com a mi-cobactêria. O volume da almofada da pata posterior do outro lado avaliou-se pelo pletismõgrafo aos dias 18, 21 e 25.

No quadro 1 seguinte resumem-se os resultados do ensaio obtidos para um grupo representativo de compostos de acordo com a presente invenção, isto ê 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/' 1_7--benzotiopiranojT 4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (cõdigo interno FCE 24578), N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l--fenil-/" l__7-benzotiopiranoZ* 4,3-c J7pirazol-3-il) -3-oxo-propana- / -28-.¾ mida (código interno FCE 25324) e 2-ciano-3-(4,5-dihidro-l-fenil--£l_7-benzo/~g,_7indazol-3-il) -3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 25161). «# · _/ · · · -29- /

Quadro 1 - Ãctividade de FCE 24578, FCE 25324 e FCE 25161 na artrite adjuvante do rato na fase sistémica da doença (pata posterior esquerda)

a) tá è m 0 1 to > ifi O CL O dc. ή

No quadro 2 seguinte resumem-se os resultados do teste obtido no mesmo método de ensaio com outro grupo de compostos re presentativos de acordo com a presente invenção, isto é 2-ciano--N- (4—fluoro-fenil)-3-£l-(4-fluoro-fenil)1,4-dihidro-indeno /"l,2-c_,7pirazol-3-il_7-3-oxo-propanamida (código interno FCE 26317), 2-ciano-3-(1,4-dih.idro-l-fenil/* 1_7-benzopirano/* 4,3-c_7pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 25158), 2- ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/' l,2-c_7pirazol-3-il)-3--oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 25276), 3- (6-terc-butoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-ll/[,' 1 _7-benzotiopi-rano^ 4,3-c_7pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-feriil-propanamida (código interno FCE· 266 74), 2-ciano-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno^1,2-cj7pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 26676) e 2-ciano-3-(l,4-dihidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno £l,2-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida (código interno FCE 26626).

-31~K

Quadro 2 - Actividade de PCE 26317, FCE 251258, FCE 25276, FCE 26676 e FCE 26626 na iti ri

P

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P 0) p tf) o (ti -p o -μ tti (ti Oi P d 0) o o ri Ή CU (ti p rí d (ΰ (0 > o P -H •n g ri uu

(ti p tn <U -P P Cfl P P cu -P tn P cti (ti pq rH 0 p m τ rH co M* O •^r O C (N in ro m tn 0 0 to > rH GO co Γ* o M· P» o 0 ^ πί <-> tn <3* Kti o •H Λ H 5 00 r- o rH tn r* o 'H H m «a· CM VA tn tíP « 1 > < Pd CM VA tn • rH CO o CM CM cn cn Cfl rH m CM CM CM rH tn +1 + 1 +1 + 1 +1 +1 +1 + 1 CN m r~ CM CM CM CM VA eo tH rH rH VA CM vo t" Lfl co VA tn H n rH g 1 1 1 g en M* M· CM m CM σι σ\ tf) CO o CM tP cn rH CM rH CM CM rH -P P Cfl _, frt rH + 1 +1 + 1 +1 + i +1 -H d d p-p CM VA m r» CM CM r- M* (U CU eq CO co co V0 H 00 O 0 ri CL) Ά VA tn VA tn tn rH P P Ή { rP -P P * « Cfl Cfl 0 r- co tn cn r» cn O* ri M* σι cn o CM Γ' CM (U (U cn rH CM CM rH rH rH V0 ri i co +1 +1 +1 +1 +1 +| +1 § H σι o Γ- r» o tn VA c S CM o co m tn CM σι Eh EH £ VA r~ tn P» cn ^· σι CU Cfl -P P CQ tn (U 0) o E Eh Eh c s P* VA co r· 03 co η Cvj '-' P tO tn Φ p 0 ri i—1 rH 0 0 0> P P CU X · -P P Ui—. Qi c s 0 01 · o o o o O o 0 0 ό ε *p rH rH rH rH tP rH 1 0 υ 01 CQ > > 00 VA 'rr VA VA rH tn P* P» r- CM tn rH 0 n rH CM VA VD VA 0 O o p VA tn tn VA vA VA rH ♦ • Cfl π CM CM CM CM CM CM P O o â Cd ca Cd Cd Cd Cd O VrH Ph Ph H U u U U U U (U u Eu Eu Eu Cu Du Cu > * * * -3

Os . resultados indicados nos quadros 1 e 2 demonstram claramente que o grupo representativo dos compostos ensaiados, de acordo com a presente invenção, produz uma inibição acentuada da artrite durante o período de observação que durou 25 dias.

Além disso, de acordo com os resultados do mesmo teste, um técnico nesta matéria pode concluir que também os compostos que não exibiram significado na avaliação estatística, têm similarmente actividade biológica valiosa.

Exemplos de Composiçoes Composição 1: Comprimidos

Prepararam-se comprimidos com o peso individual de 150 mg contendo 50 mg de componente activo do seguinte modo:

Composição para 10.000 comprimidos 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-.£*l_7-benzotio-pirano/T 4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil- propanamida 500 g Lactose 710 g Amido de milho 238 g Talco em pó 36 g Estearato de magnésio 16 g

Misturaram-se 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-Z*l_7-ben zotiopirano,^4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida, lac tose e metade do amido de milho. Em seguida fez-se passar a mistura através de um peneiro de 0,05 ram de malha. Suspenderam-se 18 g do amido de milho em 180 ml de ãgua quente. A pasta resultante foi utilizada para a granulação do pó. Secou-se o granulado, peneirou-se através de uma rede de 1,4 mm, e em seguida a restante quantidade do amido, do talco e do estearato de magnésio foi adicionada cuidadosamente, misturada e transformada em comprimidos com punções de 8 mm de diâmetro.

Composição 2: Cápsulas de 50 mg 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-^1_7-benzotio-pirano/7 4,3-c J7piraz°l-3_il)-3-oxo-N-fenil- propanamida 50 mg Lactose 298 " Amido de milho 50 " Estearato de magnésio 2 " Total 400 mg

Introduzir em cápsulas de gelatina dura de duas peças. Composição 3; Supositórios de 100 mg

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/^1^7-benzotiopirano/74,3-c J pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 0,10 g Lecitina 0,07 " Manteiga de cacau 0,83 " Total 1.00 g Composição 4: Xarope

Sal sôdico de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-^1^/-benzotiopira n.o£, 4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida, 1,0 g Goma tragacanta 1,0 -p-hidroxibenzoato de metilo 0,135 " -p-hidroxibenzoato de propilo 0,015 " Monolaurato de polioximetileno-sorbitano 5 Glicerina 30 Be 5

Composição 4 (continuação)

Sacarose 50 g

Aroma natural g.s.

Agua purificada quanto baste para 100 "

Composição 5; Creme mg/g 2-ciano-3- (l,4-dihidro-l-fenil-_/f 1_7-benzotiopirano C4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 20,0

Petrolatum branco 100j0 Ãlcool cetilestearllico 72,0 Õleo mineral 60,0

Propileno glicol 22,5 4-cloro-m-cresol 1?0

Agua purificada Q.B.P. 1,0 g

Composição 6: Pomada mg/g 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-^*1 J^-benzotiopirano/' 4,3-c pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 50}0 Õleo mineral 50,0

Propileno glicol 50,0

Parafina Q.B.P. 1,0 g

Composição 7 : Suspensão para injecção intramuscular 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-/'1 ./-benzotiopirano/'4,3-0^7 pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida 5,0 g

Monoestearato de alumínio 2,0 g õleo de sésamo Q.B.P. 100 ml.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação âe composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um composto de fórmula geral

(I) na qual X representa (a) um átomo de oxigénio ou um grupo de fõr· mula geral "s(0)n“ na <jual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; (b) um grupo de fórmula geral -CH(R^)- na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (c) um grupo de fórmula geral -O-CH- ou -S(0)n-CH- em que n e têm os significados R4 R4 definidos antes; (d) um grupo de formula geral -CH-O- ou -CH-S(0) - i i R4 R4 em que n e R^ tem os significados definidos antes; ou (e) um grupo de fõrmula geral -CH-CE^" na qual R^ tem os R significados definidos antes; 4 R1 representa um grupo alquilo C-^g, piridilo ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo a^-cox;í- ci-6' nitro, amino, formilamino ou alcanollamino C2_g,· R2 representa (a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_g; (b) um grupo hidroxi, alcoxi C^_g ou alceniloxi com 3 ou 4 átomos de carbono; (c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoílamino C2_g,· (d) um grupo alquil (C, -amino ou um grupo de fõrmula R' geral -CH2-N<^R„ na qual R' e R" representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C- , ou R' e R” for- JL—o mam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocíclico escolhido entre um grupo N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, hexa-hidroazepin- -1-ilo, tiomorfolino, morfolino ou piperidino e comportan do, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo -37- .¾ Cl-6? ^ ^ 9ruP° -CHO, -COOH ou alcoxi (C2_7) ~ -carbonilo; (f) um grupo de formula geral -CONHCH-COORj na qual Rfi representa um R c átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um -aminoácido: (g) um grupo de' fórmula geral -NHCOCH-NH2 na qual Rc tem os significados definidos antes; (h) um grupo de fórmula geral 0 -CH2P<^ , -CH2OCO(CH2)nCOOR OU -NHCO(CH2)nCOOR em que n tem os significados definidos antes e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g? (k) um grupo de fórmula geral -CH=N-OR'^ na qual R'^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH2COOH; (i) um grupo de fórmula geral -CH=N-NH-R'2 na qual R'2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CH2cH2OH ou alcoxi (C2_2)“carbonilo ou um grupo de fórmula geral -(CH2)p-R*2 na qual p representa o numero inteiro 1 ou 2 e R' representa um grupo COOH ou alcoxi )-carbonilo; R' (l) um grupo de fórmula geral -CH=N-N=CH-N ^ na qual R' e R" têm os significados definidos antes; ou /R' (m) um grupo de formula geral -N=CH-N' \r" na qual R' e R" têm os significados definidos antes? ou (n) um grupo alcoxi (C2_7)-carbonilo comportando como -38- / .¾ substituinte um grupo de fórmula geral -N na R" qual R·' e R" têm os significados definidos antes; R3 tem os significados definidos antes para o símbolo R^ nas alíneas (a), (b) e (c); e Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxilo ou alcoxi (C~ -)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral R / a -CON ·Γ na qual R representa um átomo de hidro- ^Rb génio ou um grupo alquilo C-j^q e R^ representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral -CH-COORn ou - (A) -Rc em que R, e R têm os significados | d. m o d c R definidos antes, m representa sero ou o número inteiro 1, A representa uma cadeia alquilénica e representa (a1) um grupo cicloalquilo Cg_g, (b1) um grupo piridilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^g ou alcoxi C^g,* (c') um grupo feni- lo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos CF^, alquilo C-^g, alcoxi C^_g, amino, nitro, formilamino, alcanoilamino C2_gf (C^ g)-amino, hidroxi, formiloxi ou alcanoiloxi ^2-8' (d1) um grupo fenilo comportando como substituinte um grupo -CI^OH, COOH ou alcoxi (C- _)-carbonilo, ou um grupo de fórmula R,z~ geral -CH?~N ^ na qual R' e R” têm os significados \R« definidos antes, ou eventualmente, um outro substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C 1-6' alcoxi C^_g, amino, nitro, formilamino, alcanoi lamino hidroxi, formiloxi ou alcanoiloxi C2_g ou (e') um grupo 2-tienilo, 2-furilo ou 1-alguil(C^_g)“ -pirrol-2-ilo ou (f *) um núcleo heterocíclico escolhido entre um grupo 2-pirimidilo, 2-tiazolilo ou 3-isoxazoli-lo e comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo C^_g, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, apropria das para o tratamento de doenças auto-imunes que afligem os mamíferos como, por exemplo, artrite reumatõide, lúpus eritematoso sistémico, diabetes juvenil, anemia hemolítica auto-imune, colite ulcerosa, púrpura trombocitopénica idiopãtica, hepatite crónica activa, glomerulonefrite, esclerose múltipla, leucopénia idiopãtica, cirrose biliar primária, tiroidites, tirotoxicose, dermatomio-site, lúpus eritematoso discõide, psoríase, artrite psoriãsica, enterite regional, síndroma nefrõtico, nefrite observada em situações de lúpus, hepatite desenvolvida em situações de lúpus, síndroma de Sjógren, síndroma de Goodpasture, granulomatose de Wegener, esclerodermia, doença de Sezary, uveítes e orquite desenvolvida durante uma parotidite, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre 14 mg e 700 mg, do ingrediente activo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo e/ou diluente também aceitáveis ^0- sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de formula geral I na qual X representa (a) um grupo de fórmula geral ~S(0) - na qual n tem o significado definido na reivindicação 1, (b) um grupo de fórmula geral -CH(Rg)- na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-2, (c) um grupo de fórmula geral -O-CH- ou R6 -S(0) -CH- em que n e Rc têm os significados definidos antes, ΙΊ | C (d) um g£upo de-fórmula geral -ÇH-CH2- na qual R6 tem o significado definido antes; R1 representa6um grupo alquilo ou fenilo comportando eventualmente, como substituinte, um átomo de halogé-neo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C^_g ou alcoxi R2 representa (a) um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo alquilo ou alcoxi C1-4, (b) um grupo nitro, amino,formilamino ou alcanoilamino C2_4, (c) um grupo di-alquil (C1-2)-amino ou um grupo de fórmula geral na qual R_ e Rc representam, z 7 ° r8 cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_4 ou R^ e Rg formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos N-pirroli-dinilo, N-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, ou piperidino e que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo ^1-4' ^ 1011 9ruP° -CH2OH, -COOH ou alcoxi (C2_7) -carbonilo, (e) um grupo de fórmula geral -CONHCH-COOR na qual R representa um [9 9 Rc atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C.. . e R tem os signif i- X ^4 C -41- cados definidos antes, (f) um grupo de fórmula geral -CH2OCO (CH2) nCOOR^ ou -NHCOCC^^ COOR^ em que n tem os significados definidos antes e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou (g) um grupo alcoxi (C2.7)“carbonilo /"< comportando como substituinte um grupo de formula geral -N na Xr8 qual R^ e Rg têm os significados definidos antes; Rg tem os significados definidos para o símbolo R_ na alínea (a); e Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CON na ^R10 qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R^g representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral -CH-COOR ou “ ') m“Rn e® que Rc, R e m têm os significados Sefinidos antes, A' representa um grupo alquileno C^g e R^ representa (a) um grupo piridilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre um átomo de halogé-neo ou um grupo alquilo C 2 ou alcoxi ci-2' ^ um 9^upo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos CFg, alquilo C , alcoxi C, ., amino, nitro, formilamino, alcanoílamino 1-4 1-4 C~_A ou dialquil (C, ,)-amino, (c) um grupo fenilo comportando £ 4 J. como substituinte um grupo alcoxi (C.,-)-carbonilo ou um grupo de ^R7 fórmula geral -CH2-N^" na qual R7 e Rg tem os significados definidos antes ou, eventualmente, um outro substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo ,ou alcoxi ,(d)um grupo 2-tienilo ou 2-furilo, ou <e) um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos 2-pirimidilo, 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo e compor- :.42- / / .¾ tando eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_2
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral 1 na qual X representa (a') um átomo de enxofre, (b*) um grupo de fórmula geral -CH- ou -ÇH-CH2- em que R^2 representa um átomo de hidro-^12 *12 génio ou um grupo metilo, ou (c1) um grupo de fórmula geral -0-ÇH- ou -S-CH- em que R. _ tem os significados definidos antes; K12 *12 R^ representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou alquilo C^_4; R2 representa (a1) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-4' 31σ0χ^ ci-4 ' ^^11° ou um grupo de fórmula geral -CH2“N 13 -R na qual e R·^ representam, cada 14 um, independentemente, um grupo alquilo C ^ ou e R14 / formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos N-pirrolidini-lo, N-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino ou piperidino e que comporta, eventualmente, como substituinte, um grupo metilo, (b') um grupo -COOH ou alcoxi (C2_7)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CONHÇH-COOR na qual R representa um átomo de * 9 g c hidrogénio ou um grupo alquilo ^ e Rc representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um ^-amino- ácido, (c1) um grupo de fórmula geral -NHCO(CH2)nCOORg na qual n tem os significados definidos antes e R representa um átomo de g hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, ou (d1) um grupo alcoxi -43-

(C„ -)-carbonilo comportando como substituinte um grupo de formula P > o geral -N^ na qual R^3 e têm os significados definidos definidos antes; representa um atomo de hidrogénio ou de halo- gêneo ou um grupo alquilo C, e Q representa um átomo de hidro- l·’”’ p genio ou um grupo de formula geral -CON £T B na qual R.repre- R16 lb senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_2 e R^g representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral -CH-COOR ou -(A') -R, - em que R representa um átomo de hidro-i g mi/ g ?c genio ou um grupo alquilo , Rc tèm os significados definidos antes, m representa zero ou o numero inteiro 1, A* representa uma cadeia alquilênica C^_3, e R^ representa (a") um grupo piri-dilo insubstituído ou fenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogineo, grupos CF3, alquilo C^_2, alcoxi C^_2' nitro, di-alquil (C^_2)-amino ou gru- /*13 pos de fórmula geral -ΟΗ2Ν\^ na qual R13 e R14 têm os signi ficados definidos antes, (b") um grupo 2-tienilo ou 2-furilo ou (c") um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo e que comporta, eventualmente, como substituinte, um grupo metilo.
4- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo 2-ciano-3- (1,4-di-hidro-l-f enil-/~ l_7~benzotiopirano/” 4,3-c J7pira-zol-3-il) -3-oxo-N-f enil-propanamida ; N-benzil-2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-/r1_7-benzotiopiranoZ~4 , / i* 4* 3-c Jpirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N- (4-fluoro-fenil)-3- (1,4-di-hidro-l-f enil-/" l_7-benzotio- pirano/T 4,3-c _7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil) -3-/ 1-(4-fluoro-fenil)-1,4-di-hidro-£ 1 _7-benzotiopirano/. 4,3-c _7pirazol-3-il_7-3-oxo-propanamida; 2- ciano-3- (1,4-di-hidro-8-metil-l-fenil-/~ 1 J7-benzotiopirano/~ 4, 3- c J7pirazol-3-ilJ7-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (8-cloro-l,4-di-hidro-l-fenil-/f l_7-benzotiopirano/~4,3-cJ7pira-zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; N- (3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-/T1_7-benzotio-piranoZ" 4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-l-fenil-indeno/"l,2-c_7pirazol-3-il)-3--oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-/" 1-(4-fluoro-fenil)-1,4-di-hidro-indeno/Γ1,2-c_7pirazol-3-il_7-3-oxo-propanamida; 2-ciano-N- (4-fluoro-fenil) -3- (1,4-di-hidro-l-fenil-indeno^/-1,2-ç7 pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; N- (3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(l,4-di-hidro-l-fenil-indeno^71,2-cJ pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3- (1,4-di-hidro-l-fenil-/T l_7-benzopirano/T4,3-c_7pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-di-hidro-7-metil-l-fenil-indeno/~1,2-c _7pirazol-3--il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2- (7-tert.butil-l,4-di-hidro-l-fenil-indeno/"1,2-c_7pirazol-3-il)--2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;. / 2-ciano-3-(7-fluoro-1,4-di-hidro-l-fenil-indeno/"1,2-c J7pirazol--3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-1,4-di-hidro-l-fenil-inde-noC1,2-c _7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 2- ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-di-hidro-7-metil-l-fenil-indeno-C 1, 2-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-propanamida; 3- (6-tert.butoxicarbonil-l,4-di-hidro-l-fenil-/· 1 J7-benzotiopirano /4, 3-c J7pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 3- (5-tert.butoxicarbonil-l,4-di-hidro-l-fenil-indeno/Γl,2-c_7pira- zol-3-il)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3- (1,4-di-hidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno(/f l,2-cJ7pi-~ razol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-3-(8—fluoro-1,4-di-hidro-6-morfolinometil-l-fenil-/T1J~ -benzopirano/T 4,3-c_7pirazol-3-il)-3-oxo-N-fenil-propanamida,