HUT58518A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-heteroaryl-3-oxopropionitrile derivatives, suitable for treating arthritis and other autoimmune diseases - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-heteroaryl-3-oxopropionitrile derivatives, suitable for treating arthritis and other autoimmune diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58518A HUT58518A HU9036A HU369090A HUT58518A HU T58518 A HUT58518 A HU T58518A HU 9036 A HU9036 A HU 9036A HU 369090 A HU369090 A HU 369090A HU T58518 A HUT58518 A HU T58518A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- group
- formula
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Eljárás dheteroaril-3-oxo-propionitril-származékokat tartalmazó, izületi gyulladás és más autoimmun betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
Farmitalia Carlo Erba S.r.l., Milánó, Olaszország > f
Feltalálók: DORIA Gianfederico, Milano,
ISETTA Anna Maria, Rho,
FERRECCIO Rinaldo, Gorgonzola,
FERRARI Mario, Milánó,
FORNASIERO Maria Chiara, Vigevano,
TRIZIO Domenico, Cassina Rizzardi,
Olaszország
A bejelentés napja: 1990. 04. 04.
Elsőbbsége: 1989. 04. 06. (89 07799.4)f
Nagy-Britannia
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP90/00527
A nemzetközi közzététel száma: WO 90/11760
A jelen találmány reumatikus izületi gyulladás és más autoimmun betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Sejt-közvetitett (cell-mediated) autoimmun betegség egy olyan legyengült állapot, amely akkor áll elő, amikor az immunrendszer autológ szövetet támad meg. Az autoimmunitás egyik következménye, hogy oldhatatlan antigén-antitest immunkomplexek rakódnak le a szövetekben, és kemotaktikus faktorok fagocita sejteket, így makrofágokat és/vagy leukocitákat vonzanak oda ennek az anyagnak az eltávolítására.
A fagocitózis során ezek az aktivált sejtek számos enzimet, így például kollagenázt és lizoszómális enzimeket bocsátanak ki, amelyek válogatás nélkül megsemmisítőleg hatnak az illető szövet extracelluláris kollagénrostjaira. A reumatikus izületi gyulladás esetében ez a folyamat végeredményben például az ízületeket körülvevő kötőszövet roncsolódását eredményezi.
Ezenkívül ismeretes, hogy az aktivált makrofágok gyulladáskeltő anyagokat, például az IL-1 (interleukin-1) és TNF (tumor nekrózis faktor) monokinokat termelnek és bocsátanak ki prosztaglandinok mellett, amelyek hozzájárulnak a betegség patológiai lefolyásának kiterjesztéséhez és súlyosbításához.
Ezeket figyelembevéve indokoltnak tűnik immunszupresszív anyagok alkalmazása az autoimmun betegségek terápiás kezelésében.Az ilyen kezelés elsődleges célja az immunsejtek aktivitásának visszaszorítása a betegség lefolyásának enyhítése céljából.
Az EP-A-027 4443, PCT/EP89/00683, PCT/EP89/00682 számú európai és a 89 02596.9 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben leírtunk Immunmoduláns hatással rendelkező olyan vegyületeket, amelyeket különösen immunstimuláns szerekként használnak a makrofág aktivitás stimulálásában kifejtett hatásosságuk miatt.
Vizsgálataink során felismertük, hogy az előbb említett szabadalmi bejelentésekben leírt vegyületek, amelyeket a jelen találmány leírásában (I) általános képletű vegyületeknek nevezünk, valamint sóik felhasználhatók reumatikus izületi gyulladás és más autoimmun betegségek terápiás kezelésére emlősöknél, beleértve embert is.
Ez a felismerés előre nem várt volt. Bármely vegyületröl, amely hatásos a makrofágok és immunsejtek aktivitásának stimulálásában, amelyek - az előbb leírtak szerint - közvetlenül közreműködnek az autoimmun betegségek kortanában, azt feltételeznénk, hogy ellenkező hatásokat okoz, ha ezen betegségek aktív terápiájában használjuk. Valójában a -makrofág stimuláció a proteolitikus és lizoszomális enzimek, valamint a monokinek kibocsátásának fokozódásában nyilvánul meg, és ennélfogva az érintett szövet progresszív megsemmisülését kellene súlyosbítania.
Az is ismeretes továbbá, hogy az autoimmun betegségek kezelésénél jelenleg használt immunszuppressziv anyagok citotoxikusak, és nem alkalmasak hosszú időtartamú kezelésre, mivel nagyon gyengítik a test természetes védekező mechanizmusát.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - amelyek meglepően jól használhatók az autoimmun betegségek kezelésére - viszont mentesek immunstimuláló hatásuk folytán az immunszuppresszív ágenseknél megszokott negatív hatásoktól.
Következésképpen ezek a vegyületek új és jelentős haladásnak tekintendők a reumatikus izületi gyulladás és más autoimmun betegségek hatásos és biztonságos terápiájában.
A jelen találmány tárgyát képezik a hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű heteroaril-3-oxo-propionitril-származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, emlősöknél - beleértve embert - autoimmun betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, valamint az ezek előállítására szolgáló eljárás.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazásával kezelhető autoimmun betegségekre példaként reumatikus izületi gyulladás, szisztemikus lupus erythematosus, ifjúkori cukorbaj (juvenile diabetes), autoimmun hemolitikus anémia, fekélyesedő vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa, idiopátiás trombocitopéniás purpura, aktív krónikus májgyulladás, glomerulonephritis, sclerosis multiplex, idiopátiás leukopénia, primer biliaris cirrhosis, pajzsmlrigy-gyulladás, pajzsmirigy-túlműködés (thyrotoxicosls), dermatomyositis, discoid lupus erythematosus, pszoriázis, pikkelysömörös izületi gyulladás, regionális bélhurut, nephrosisos szindróma, lupus nephritis, lupoid hepatitis, Sjörgren-szindróma,
Goodpasture-szindróma, Wegener-féle granulomatosis, bőrkeményedés (scleroderma), Sezary-betegség, uveitis és mumps orchitis említhető.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel különösen előnyösen kezelhető betegségekre példaként reumatikus izületi gyulladás, szlsztemikus lupus erythematosus, ifjúkori cukorbaj, autoimmun hemolitikus anémia, fekélyesedő vastagbélgyulladás, idiopátiás trombocitopéniás purpura, aktív krónikus májgyulladás, glomerulonephritis és sclerosis multiplex említhető.
A makrofág aktivitás stimulálásában hatásos és az előbbiekben felsorolt betegségek kezelésére használható gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazható (I) általános képletű vegyületeket az EP-A-0274443, PCT/EP89/00683, PCT/EP89/00682 és 8902596.9 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben leírjuk.
Az (I) általános képletben
X jelentése
a) oxigénatom vagy olyan -S(O) - általános képletű csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2;
b) olyan -CH(R4)- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
c) olyan -O-CH(R4)- vagy -S(0)n~CH(R4)- általános képletű csoport, amelyben n és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
d) olyan -CH(R4)-O- vagy -CH(R4)-S(0)n~ általános képletű csoport, amelyben n és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos; vagy
e) olyan -CH(R4)-CH2- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
R^ jelentése í-6 szénatomos alkil-, piridil- vagy szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése
a) hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
b) hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-4 szénatomos alkeniloxi-csöpört;
c) nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
d) di(l-6 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R' és R egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy R' és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-, piperazinil-, hexahidroazepinil-, tiomorfolino-, morfolino- vagy piperidino-csoportot képeznek;
e) hidroxi-metil-, formil-, karboxi- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
f) (b) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Rc jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy egy a-aminosav oldallánca;
g) (c) általános képletű csoport, amelyben Rc jelentése az előbb megadottakkal azonos;
h) (d) általános képletű csoport, egy -CH2OCO (CH^) nCOOR vagy egy -NHCO(CH2)nCOOR általános képletű csoport, amelyekben n jelentése az előbb megadottal azonos, és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
i) -CH=N-OR'1 általános képletű csoport, amelyben R'^ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metilcsoport;
k) -CH=N-NH-R’2 általános képletű csoport, amelyben R'2 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-etil-, 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy -(CH2)p-R'3 általános képletű csoport, amelyben p jelentése 1 vagy 2, és R'3 jelentése karboxi- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
l) (e) általános képletű csoport, amelyben R' és R jelentése az előbb megadottakkal azonos; vagy
m) (f) általános képletű csoport, amelyben R' és R jelentése az előbb megadottakkal azonos;
n) egy (g) általános képletű csoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amelyben R’ és R jelentése az előbb megadottakkal azonos;
♦ ♦ jelentése az R2 csoport jelentésénél az a), b) és c) pontokban megadottakkal azonos;
Q jelentése hidrogénatom, karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy olyan (h) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport, és Rb jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, olyan (i) általános képletű csoport, amelyben Rj és R jelentése az előbb megadottakkal azonos vagy olyan -(A)m-R5 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 0 vagy 1, A jelentése 1-6 szénatomos alkilénlánc, és R^ jelentése a') 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
b') szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül 1 vagy 2 halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport;
c’) szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,
1- 6 szénatomos alkoxi-, amino-, nitro-, formil-amino-,
2- 8 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-6 szénatomos alkil) -amino-, hidroxi-, formiloxi- és 2-8 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
d') egy hidroxi-metil-, karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy olyan (a) általános képletű csoporttal - amelyben R' és R jelentése az előbb megadottakkal azonos - és adott esetben még egy halogén atommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, nitro-, formil-amino-, 2-8 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, formiloxi- és 2-8 szénatomos alkanoiloxl-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
e') 2-tienil-, 2-furil- vagy 1-(1-6 szénatomos alkil)-2-pirrolil-csoport; vagy f') szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-plrlmidil-, 2-tlazolll- vagy 3-izoxazolil-csoport.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy tautomer szerkezettel, mégpedig az (la) általános képlettel leírt enol-strukturával is ábrázolhatok, amely képletben X, R^, R2, R3 és Q jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak, a jelen leírásban (I) általános képletű vegyületekként említjük.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituenseinek meghatározásánál használt kifejezések magyarázata a következő:
Halogénatom előnyösen klóratom vagy fluoratom.
Az alkil-, alkilén-, alkanoiloxi-, alkoxi- és alkanoil-amino-csoportok elágazó vagy egyenes szénláncúak lehetnek.
Az 1-20 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 1-10 szénatomos alkilcsoport, például egy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Egy 1-6 szénatomos alkilcsoportra példaként metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport említhető. Előnyösebb egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy terc-butllcsoport.
Egy 3-4 szénatomos alkeniloxi-csoportra előnyös példaként az alliloxi-csoport említhető.
Egy 1-6 szénatomos alkoxicsoportra példaként metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy terc-butoxi-csoport említhető. Előnyös egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csöpört.
Egy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentilvagy ciklohexilcsoport.
Egy 2-8 szénatomos alkanoil-aminocsoport előnyösen egy 2-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, például egy 2-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, így acetil-amino- vagy propionil-amino-csoport. Egy 2-8 szénatomos alkanoiloxi-csoport előnyösen egy 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, például egy 2-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, így acetoxi- vagy propioniloxi-csoport.
Egy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, előnyösen egy
4-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, főleg valamilyen 4-7 szénatomos tercier alkoxi-karbonilcsoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy terc-amiloxi-karbonilcsoport.
Egy 1-6 szénatomos alkilénlánc előnyösen egy 1-3 szénatomos alkilénlánc, például metilén-, etilén-, trimetilén-, etilidénvagy propilidén-csoport.
Egy dl(1-6 szénatomos alkil)-aminocsoport előnyösen egy di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoport, különösen egy di(l vagy 2 szénatomos alkil)-aminocsoport.
Egy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R' és R egy heterociklusos gyűrűt képeznek a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, előnyösen egy morfolino-metil-, tiomorfolino-metilvagy egy piperazino-metil-csoport, amely lehet szubsztítuálatlan vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.
Az aszimmetriás szénatom, amelyhez az R csoport kapcsolódik, lehet vagy R vagy S konfigurációjú. Az α-aminosav oldalláncán speciálisan egy olyan csoportot értünk, amelyet úgy kapunk egy a-a minosavből, ha eltávolítjuk az amino- és a karboxi-csoportokat az «-szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. A fentiek szerint definiált α-aminosav-oldallánc előnyösen egy természetben előforduló aminosavból levezethető oldallánc.
Ilyen aminosavakra példaként alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, prolin, hidroxi-prolin, szerin, treonin, cisztein, cisztin, metionin, triptofán, tirozin, aszparagin, glutamin, aszparaginsav; glutaminsav, lizin, arginin, hisztidin és fenil-szerin említhető. Az előbb említett aminosavak oldalláncaira előnyös példaként a metilcsoport (levezethető alaninból), 2-metil-propilcsoport (levezethető leucinból) és benzilcsoport (levezethető fenílalanínból) említhető.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira példaként vagy szervetlen bázisokkal, például nátrium-, kálium-, kalcium- és aluminium-hidroxiddal, vagy szerves bázisokkal, például lizinnel, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzil-aminnal, di(2-etil»« « *
-hexil)-aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, N.N-dietil-amino-etil-aminnal, N-etil-morfolinnal, (2-fenil-etil)-aminnal, N-benzil-N-(2-fenil-etil)-aminnal, N-benzil-N,N-dimetil-aminnal és más elfogadható szerves aminokkal, valamint szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal és kénsavval és szerves savakkal, például citromsavval, borkősavval, malelnsavval, almasavval, fumársavval, metánszulfonsavval, és etánszulfonsavval képzett sók említhetők. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sói a nátrium- és a káliumsóik.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben hatóanyagként felhasználható alkalmas (I) általános képletű vegyületek az előbb említett európai, nagy-britanniai és nemzetközi szabadalmi bejelentésekben leírt következő vegyületek:
N-fenil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotlopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihldro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N- (4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dlhidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-clano-3-[1-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-[1]-benzotioplrano[4,3-c]plrazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dlhidro-8-metil-[1]benzotiopirano[4,3-c]plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-clano-3-(1-fenil-l,4-dlhidro-8-klór-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3-(6-amlno-1-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzotlopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-2-ciano-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,5-dihidro-[2]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-4,5-dihidro-[1]-benz[g]indazol-3-11)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{8- (etoxalll-amino)-1-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il}-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-nitro-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzotioplrano[4, 3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3-(7-terc-butil-l-fenil-l,4-dihidro-indeno[1,2-c]plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(l-fenll-7-fluor-l,4-dlhidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-7-fluor-1, 4-dihidro-indeno [ 1, 2-c]pirazol-3-il) -3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3-{6-(terc-butoxi-karbonil)-1-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il}-2-ciano-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3-{5-(terc-butoxi-karbonil)-1-fenil-l,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazol-3-il}-2-ciano-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{1-fenil-l,4-dihidro-7-(morfolino-metil)-indeno[1,2-c]pirazol-3-il}-3-oxo-propánsavamid;
« ·
N-fen.il-2-cian.o-3- {1-fenil-l, 4-dihidro-5- (morfolino-metil) -indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{1-fenil-8-fluor-1,4-dihidro-6-(morfolino-metil)-[1]-benzopirano[4, 3-c]pirazol-3-il}-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{1-fenil-l,4-dihidro-8-(morfolino-metil)-[1]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-11]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{6-[(N,N-dimetil-amino)-etoxi-karbonil]-1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propán savamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-6-karboxl-(1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenll-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dlhidro-5-karboxl-indeno[1,2-c] razol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-{l-(4-fluor-fenil)-1,4-dihldroindeno [ 1 , 2-c ] pirazol-3-il } -3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenll)-2-clano-3-(1-fenil-l,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-11)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno(1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-clano-3-(1-fenil-lH-benzotieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-8-karboxi-[1]-benzopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
« · ····
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzopirano[4,3-c] plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3- (8-amino-l-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4, 3-c]plrazol-3-il)2-ciano-3-oxo-propánsavamid és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a nátrium- és káliumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik úgy állíthatók elő, hogy:
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
X, R^, R2 és R^ jelentése az előbb megadottakkal azonos;
és
Y jelentése karboxicsoport vagy a karboxicsoport valamilyen reakcióképes származéka — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben
Q' jelentése a Q szubsztituens jelentésénél az előzőekben megadott bármely, a karboxicsoporttól eltérő jelentésű csoport — reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Q jelentése az előbbiekben megadott, de karboxicsoporttól eltérő jelentésű csoport; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben
X, R^, R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben
Rk jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek • · • · · • · · ···· ·♦ · · képletében Q jelentése olyan -CONHR^ általános képletü csoport, amelyben R^ jelentése az előbb megadottakkal azonos; vagy
c) egy (VI) általános képletü vegyületet — a képletben X, R^, R2 és Rg jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Z jelentése reakcióképes karboxi-származék — egy (VII) általános képletü vegyülettel —- a képletben Ra és R^ jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk olyan (I) általános képletü vegyületté, amelynek képletében
Q jelentése olyan (h) általános képletü csoport, amelyben R
Cl és R^ az előbb megadott jelentésüek; vagy
d) egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében —
Q jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy olyan (j) általános képletü csoport, amelyben R_ és R„ jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport — hidrollzálunk a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületté, amelynek képletében
Q jelentése szabad karboxicsoport vagy olyan (j) általános képletü csoport, amelyben R_ és R_ jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R jelentése hidrogénatom;
és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet más (I) általános képletü vegyületté alakítunk át;
és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet valamilyen gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk;
és/vagy kívánt esetben egy sót a szabad vegyületté alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy izomerek keverékeként kapott (I) általános képletű vegyületet szétválasztunk az egyes izomerekre.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának részleteit az előbb említett európai, nagy-britanniai és nemzetközi szabadalmi bejelentésekben írtuk le, amelyeket itt referenciaként említünk. Meglepő módon, amint előbb már leírtuk, kísérleteink során arra az eredményre jutottunk, hogy a fentebb leírt (I) általános képletű vegyületek és sóik emlősök, beleértve embert is, alább felsorolt autoimmun betegségeinek terápiás kezelésére használhatók: reumatikus izületi gyulladás, szisztemikus lupus erythematosus, ifjúkori cukorbaj (juvenile diabetes), autoimmun hemolitikus anémia, fekélyesedő vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa, idiopátiás trombocitopéniás purpura, aktív krónikus májgyulladás, glomerulonephritís, sclerosis multiplex, idiopátiás leukopénia, primer billaris cirrhosis, pajzsmirigy-gyulladás, pajzsmirigy-túlműködés (thyrotoxicosis), dermatomyositis, discoid lupus erythematosus, pszoriázis, pikkelysömörös izületi gyulladás, regionális bélhurut, nephrosisos szindróma, lupus nephritis, lupoid hepatitis, Sjörgren-szindróma, Goodpasture-szindróma, Wegener-féle granulomatosis, bőrkeményedés (scleroderma), Sezary-betegség, uveitis és mumps orchitis.
Az (I) általános képletű vegyületek fentebb részletezett gyógyászati hatását az a tény bizonyítja, hogy hatásosnak bizonyultak például in vivő tesztben patkányokban Mycobacterium Smegmatis alkalmazásával kiváltott adjuváns izületi gyulladás ellen, amint a kísérleti részben leírjuk.
Tekintettel magas biológiai aktivitásukra és alacsony toxicitásukra, a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban. Az N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzopirano[4,3-c]plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid és az N-fenil-2-ciano-3-(1-feníl-l,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid körülbelüli akuttoxicitása (LD5Q) egérben, szájon át meghatározva növekvő egyszeri dózisokban, és a kezelés napja utáni hetedik napon mérve, például 800 mg/kg-nál magasabb. Hasonlóan magas toxicitási adatokat találtunk a találmány szerinti többi vegyüleltek esetében is.
A különböző klinikai tünetek esetében alkalmazandó gyógykezelési eljárást a betegség típusához igazodóan kell megválasztani, szokás szerint figyelembe véve a beadás módját, a formát, amelyben a vegyületet beadják, továbbá a kezelt alany korát, testtömegét és állapotát.
Általában a szájon át való beadási módot alkalmazzuk valamennyi ilyen vegyületet igénylő esetben. Akut tünetek kezelése esetén intravénás injekció vagy infúzió az előnyös. Fenntartó kezelés esetében viszont a szájon át vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy szubkután történő beadás az előnyös .
A fenti célból a jelen találmány szerinti vegyületeket, például N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l, 4-dihidro-[1]-benzotiopiranof4,3-c]pirazol-3-ll)-3-oxo-propánsavamidot (házi kód:
FCE 24578) és N-fenil-2-ciano-3-(l-fenil-l,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-íl)-3-oxo-propánsavamidot (házi kód: FCE 25276) szájon át körülbelül 0,5-től körülbelül 10 mg/testtömeg-kilogrammig terjedő mennyiségben adhatjuk naponta felnőtt embereknek. Ugyancsak felnőtt embereknek parenterálísan körülbelül 0,2től körülbelül 5 mg/testtömeg-kilogrammig terjedő dózistartományban adhatók a találmány szerinti vegyületek. Persze ezek az adagolási irányelvek az optimális gyógyászati hatás elérése céljából változtathatók is. A jelen találmány tehát az emlősökben autoimmun betegségek kezelésére alkalmas, hatóanyagként a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal (ami lehet hordozó vagy hígító) együtt tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények formája természetesen függ a beadás kívánt módjától. A készítmények szokásos módon a szokásosan használt alkotórészek felhasználásával formázhatok. A jelen találmány szerinti vegyületek beadhatók például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pilulák, zselatinkapszulák, szirupok, drazsék vagy kúpok formájában. Szájon át való beadásra a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények közül előnyösek a tabletták, pilulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítókkal, például laktózzal, glükózzal, sza20 charózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal, sikosítószerekkel, például szilikagéllel, talkununal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal; továbbá kötőanyagokkal, például keményítőkkel, zselatinnal, metíl-cellulózzal, (karboxi-metil)-cellulózzal, gumiarábikkummal, tragantmézgával, poli(vinil-pirrolídon)-nal; mállasztószerekkel, például keményítőkkel, alginsavval, alginátokkal, nátrium-keményítő-glikolátokkal; effervescens keverékekkel, színezőanyagokkal, édesítőszerekkel, nedvesítőszerekkel, például lecitinnel, poliszorbátokkal, lauril-szulfátokkal és általában a gyógyszertechnológiában elterjedten használt nem-toxikus és farmakológiailag inaktív anyagokkal együtt tartalmazzák.
A fentiekben említett gyógyszerkészítmények ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonással készülhetnek.
A szájon át való beadásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok hordozóként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal együtt tartalmazhatnak. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkulárls injekciók céljára készített szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagot valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, például steril vizzel, olívaolajjal, szezámolajjal, migliollal, etil-oleáttal, glikolokkal így propilénglikollal és egy vagy több, a gyógyszertechnológiai formázási technikában általánosan szokásos alkotórésszel és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloriddal együtt tartalmazzák. Az intravénás injekciók vagy Infúziók céljára készített oldatok hordozóként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok formájában készülhetnek.
A kúpok a hatóanyaggal együtt egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
Emlősökben — beleértve embert Is — autoimmun betegségek kezelésére alkalmas előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében
X jelentése:
a) -S(0) - általános képletű csoport, amelyben n jelentése az előbb megadottakkal azonos;
b) -CH(R6)- általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent;
c) -OCH(Rg)-CH2~ általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése az előbb megadottakkal azonos;
jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyben a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva;
R2 jelentése:
a) hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy
1-4 szénatomos alkoxi-csoport;
b) nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2-4 szénatomos alka- noil-amino-csöpört;
c) di(l-2 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy olyan (k) általános képletű csoport, amelyben R? és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és Rg szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos, például pirrolidino-, piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, vagy piperidino-gyűrűt képeznek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak;
d) hidroxi-metil-, karboxi- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;
e) (1) általános képletű csoport, amelyben jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, és
Rc jelentése az előbb megadottakkal azonos;
f) -CH2OCO(CH2)nCOORf vagy -NHCO(CH2)nCOORf általános általános képletű csoport, amelyekben n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Rf jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
g) egy (m) általános képletű csoporttal szubsztituált
2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, amelyben R? és
Rg jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos;
r3 jelentése R2 a) pontban megadott jelentésével azonos;
• ·
Q jelentése hidrogénatom vagy olyan (n) általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R|q jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, olyan (o) általános képletű csoport, amelyben R és R az előbb c g megadott jelentésnek, vagy olyan általános képletű csoport, amelyben m jelentése az előbb megadottal azonos, A' jelentése 1-3 szénatomos alkilénlánc, és R^^ jelentése:
a) szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport;
b) szubsztituálatlan vagy a halogénatomok, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, nitro-, formil-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino- és di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok közül egy vagy egymástól független két szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport;
c) 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy olyan (k) általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, amelyben R? és Rg az előbb megadott jelentésűek, és adott esetben a fenilcsoport még egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal is lehet szubsztituálva;
d) 2-tienil- vagy 2-furil-csoport;
e) szubsztituálatlan vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-pirimidil-, 2-tiazolil- vagy
3-izoxazolil-csöpört;
valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében:
X jelentése a') kénatom;
b') -CH(R22)- vagy -CH(R12)-CH2~ általános képletű csoport, amelyekben
R12 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy c') -0-CH(R12)- vagy -S-CH(R12)- általános képletű csoport, amelyekben
R^2 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
R^ jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése a') hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aminocsoport vagy olyan (p) általános képletű csoport, amelyben
R13 és R14 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy
Rj3 és R14 egy szubsztituálatlan vagy metilcsoport« * Λ
- 25 « · · • · * ♦ · k * ·* · » tál szubsztituált heterociklusos gyűrűt, például pirrolidino-, piperazino-, morfolino-, tiomorfolino vagy piperidino-csoportot képeznek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;
Rg jelentese csoport,
R_ jelentése b') karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy (1) általános képletű csoport, amelyben hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilés hidrogénatom, fenilcsoport vagy egy α-aminosav oldallánca;
c') olyan -NHCO (Cí^) nCOORg általános képletű csoport, amelyben n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
d') egy (q) általános képletű csoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, amelyben R^ és R14 az előbb megadottakkal azonos jelentésnek;
r3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése hidrogénatom vagy olyan (r) általános képletű csoport, amelyben
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és
R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,' olyan (o) általános képletű csoport, amelyben
- 26 • « ··
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése az előbb megadottakkal azonos, vagy egy olyan -(A')m-R17 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 0 vagy 1, A' jelentése 1-3 szénatomos alkilén-lánc, és R^7 jelentése:
a) piridilcsoport, szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal, trifluor-metil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, nitro-, di(l-2 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy olyan (p) általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, amelyben és R^4 az előbb megadott jelentésűek;
b) 2-tienil- vagy 2-furil-csoport; vagy
c) szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált 2-tiazolil- vagy 3-izoxazolil-csoport, és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. :
Az autoimmun betegségek kezelésére alkalmas, előnyös (I) általános képletű vegyületekre speciális példákként a következők említhetők:
N-fenil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotlopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
. N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il) -3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[1-(4-fluor-fenil)-1, 4-dihidro
-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
% · · » » » • · · ·Μ·
N-fenil-2-clano-3- (1-fenil-1,4-dihidro-8-metll- [ 1 ] — -benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N—fenil—2—ciano—3—(1-fenil-1,4-dihidro-8-klór-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-clano-3-(1-fenil-1,4-dihidroindeno[1,2-c Jpirazol-
3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4—fluor-fenil)-2-ciano-3-{1-(4—fluor-fenil) -1,4-dihidroindeno [ 1,2-c]pirazol-3—11}—3-oxo-propánsavamid;
N-(4—fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidroindeno[1,2-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-clano-3- (1-fenil-l, 4-dihidro-[ l’]-benzopirano[4,3-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3- (1-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3-(7-terc-butil-l-fenil-1,4-dihldro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-f enll-2-ciano-3- (1-f enil-7-f luor-1,4-dihidro-indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4—fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-7-fluor-1,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4—fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[1, 2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
• ·
N-fenil-3-{6-(terc-butoxi-karbonil)-1-fenil-l,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il}-2-ciano-3-oxo-propánsavamid;
N-fenll-3-{5-(terc-butoxi-karbonil)-1-fenil-l,4-dihidroindeno[1, 2-c]pirazol-3-il}-2-ciano-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-feníl-l,4-dihidro-5-(morfolino-metil)-indeno[1, 2-c ]pirazol-3-il}-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{1-fenil-8-fluor-1,4-dihidro-6-(morfolino-metil)-[1]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a nátrium- és káliumsók.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy ezek az oltalmi kört bármiképp is korlátoznák.
1, példa
Mycobacterium Smegmatis által patkányokban kiváltott adjuváns arthritis.
Adjuváns arthritist idézünk elő 10-30 fő, 150 g-os testtömegű hím Lewis patkányból álló csoportokban 75 pg M. Smegmatis 50 pl ásványolajjal készült szuszpenziójának a jobb hátsó láb talppárnájába való injektálásával. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan 10 mg/kg mennyiségben adjuk be a hét 5 napján 4 hétig; a beadás kezdete a Mycobacterium injekció beadásával azonos nap. A kezelt hátsó láb talppárnájának térfogatát (szisztemikus fázis) plethysmográfiásan mérjük a 18., 21. és 25. napokon.
• ·
- 29 Az 1. táblázatban összegezzük a jelen találmány szerinti vegyületeket képviselő reprezentatív vegyületcsoporttal, azaz N-fenil-2-ciano-3- (1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 24578), N-benzil-2-ciano-3- (1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kód: FCE 25324) és N-fenil-2-ciano-3-(1-feníl-4,5-dihidro-[1]-benz[g]indazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 25161) kapott vizsgálati eredményeket.
»* · · táblázat FCE 24578, FCE 25324 és FCE 25161 hatása adjuváns arthritisra ω υ tí as S '0 cn
4-> '(ti Λ rH (ti Λ •rl (ti cn H
N '(ti MH cn b 44 rl
N tn r|
N cn tn 'Φ cn θ' Φ 4-> Φ 43
| llok- | ιη | CD | ο | ο | ο | σ> | ο |
| 0 | CXJ | Ο | ιο | V | |||
| μ | |||||||
| μ | |||||||
| tí | |||||||
| 0 | |||||||
| 44 | 44 | ||||||
| μ | |||||||
| ttitn | ιη | ο | r- | ο | cn | ο | |
| cncu | Ρ 2 | ιο | ιη | V | |||
| ΆΦ | |||||||
| r-w | (ti | ||||||
| •P | |||||||
| '(ÖN | |||||||
| σο | |||||||
| £ | 0 | ιη | ο | ο | Ο | ο | |
| cn | •Η | Γ- | ιη | ιη | |||
| 0 | |||||||
| • | |||||||
| Λ | 9 | • | • | ||||
| •H | ^4 | V | • | φ | • | φ | |
| _ö | 10 | m | φ | ^4 | |||
| ιη | Φ | φ-Ι | ^4 | σ> | w4 | ||
| + 1 | + 1 | + 1 | +J | *1 | + 1 | ||
| Ο | φ | ιη | φ | 0 | Γ* | ||
| M | Φ | «Μ | V | Γ' | C0 | V | |
| fÖ | V | ιη | φ | φ | φ | ||
| •Η | |||||||
| μ | |||||||
| μ | |||||||
| ω | |||||||
| ,+1 | 44 | • | • | • | |||
| ιη | ιη | • | ο | • | |||
| c | 0 | Φ | η- | ιη | 10 | ||
| Ε | ν< | CM | W4 | σ. | σ> | Γ' | |
| &Φ | *1 | *1 | + 1 | + 1 | Η·| | + 1 | |
| ο | Φ | φ | η. | 0 | tx | ||
| (Ö | Γ | V | Γ* | Φ | Γ' | •Η | |
| V | Φ | ιη | φ | 0 | φ | ||
| c | |||||||
| μ | |||||||
| <β | |||||||
| σ» | |||||||
| 0 | |||||||
| μ | • | * | |||||
| Μ | ο | fi | • | φ | • | V | |
| '0 | C | Φ | Φ | φ | Ο | ||
| μ | ffi | •-4 | W | σ> | *4 | ||
| μ | +) | + 1 | + 1 | ♦ ) | Η-1 | *1 | |
| ο | ιη | ιη | CC | 0 | 0 | ||
| -φ | φ | ιη | Φ | φ | |||
| Ό | φ | Φ | ιη | ΙΟ | φ | ||
| :Ο | •Μ | *4 | |||||
| 44 | |||||||
| C £ | tú | ο | Ο | ο | Ο | ο | Ο |
| flj | φ | φ | φ | ||||
| Η | |||||||
| Η | Ν | ||||||
| Ν< | 10 | - | |||||
| • | • | • | |||||
| α | ο. | α | |||||
| • | • | • | |||||
| CD -κ | gg | V | β | S | |||
| ιη | Ρ | 04 | Ρ | <0 | Ρ | ||
| 'Φ | ιη tű | Ρ-ί | Φ U | Η | «Η Μ | Η | |
| Η | ί α. | μ | m α, | σ | 0 4£ | σ | |
| φ | Φ | 44 | φ | 44 | Φ | 44 | |
| Ν | te | te | Ή | te | rl | ||
| Φ | ω ε | Λ | ω ε | Λ | ω Ε | £ | |
| υ | Φ | υ | Φ | υ | Φ | ||
| u ο | > | k. Ο | > | k. ο | > | ||
| •Η | •Μ |
0.05 a kontrollokhoz .(Dunnett.-féle t teszt) képest
0.01 a kontrollokhoz (Dunnett-féle t teszt) képenr
A 2. táblázatban összegezzük a jelen találmány szerinti vegyületek egy másik reprezentatív csoportjával, azaz
N- (4-fluor-fenil) -2-ciano-3-{1- (4-fluor-fenil) -1,4-dihid.roindeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 26317),
N-fenil-2-ciano-3-(1-fení1-1,4-dihidro-[1]-benzopirano[4,3-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 25158), ' N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 25276),
N-fenil-3-{6-(terc-butoxi-karbonil)-1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il}-2-ciano-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 26674),
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-7-fluor-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 26676) és
N-fenil-2-ciano-3-{l-fenil-l, 4-dihidro-5-(morfolino-metil)-indeno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamiddal (házi kódnév: FCE 26626), ugyanezen vizsgálatban kapott eredményeket.
táblázat FCE 26317, FCE 25158, FCÉ 25276, FCE 26674, FCE 26676 és FCE 26626
ÍM
| llokho: 5 | rH | 00 | -s· | a | «fi· | o | |||
| w | 0 CM | co | m | in | |||||
| 14 | |||||||||
| Λί | +j λ; | ||||||||
| •H | fi | ||||||||
| 0 0 | |||||||||
| φ | |||||||||
| +J | Cb | ||||||||
| N | fi rH | co | 00 | r- | o | o | |||
| ω | fi CM | m | ΓΊ | xr | in | <r | |||
| ω | |||||||||
| N | 'fi fi | v | |||||||
| ω | H | ||||||||
| 4-> | |||||||||
| tr | 'fi | ||||||||
| 'Φ | tn+J | ||||||||
| w | wco | r- | o | rH | XT | in | r~ | o | |
| θ'» | ω Φγη | co | m | CM | l© | m | |||
| Φ | 0 Cb | ||||||||
| 4J | , 1 'Φ | ||||||||
| φ | ύΡ X | ||||||||
| Μ | < | « | 1 | ||||||
| fi | r- | cn | í* | KD | in | rr | *cr | ||
| 0 fi | rH | co | o | CM | CM | co | co | ||
| rH | m | CM | CH | CH | rH | ||||
| fi | fi ·Η in | + 1 | +1 | + 1 | + 1 | +1 | + 1 | + 1 | |
| ni | P £ N | ro | Γ | CM | CM | CM | ΓΜ | kD | |
| Λ | W | co | rH | rH | rH | rH | 10 | CM | |
| Λ4 | + 1 | 10 | Γ | in | 00 | 10 | in | rH | |
| 0 | rH | ||||||||
| >1 | ΙΌ | « | < | < | |||||
| fi | E | ΓΩ | CM | m | CM | σι | |||
| 'fi | s | σ | r* | in | 00 | o | CM | rH | |
| ***’ | m | rH | CM | rH | CM | CM | rH | ||
| fi | 4J | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 | |
| fi | fu ÖJ | i© | CO | CM | CM | r· | |||
| fii | Cn 0 | co | co | co | kD | rH | 00 | o | |
| 0 | kD | kD | in | kD | in | in | rH | ||
| fi | 44 a | ♦ | rH | ||||||
| 14 | J4 | 4 | < | ||||||
| W | • | ζΦ fi | co | m | Ok | r* | m | ||
| •H | *—* | +» | σι | co | O | CM | r- | CM | |
| +J | tn | G | m | CM | CM | rH | rH | rH | |
| •r| | u | s ® | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 | + 1 |
| C4 | fi | Β rH | Ol | o | r- | r· | o | in | 10 |
| Λ | fi | SC | CM | o | co | in | m | CM | σ |
| +J | β | f<.x | k© | Γ- | in | r* | m | σι | |
| fi | '0 | •O | |||||||
| M | |||||||||
| tt | +J | ||||||||
| fi | 'fi | Áí | |||||||
| 'fi | Λ | o | |||||||
| > | 4- fi | F~- | kD | co | r~ | co | 00 | CO | |
| fi | H | <0 6 | CM | ||||||
| •ΓΊ | fi | H | |||||||
| Λ | Η N | ||||||||
| fi | '< ω | ||||||||
| fi | fi | σ> | |||||||
| « | |||||||||
| 'fi | •H | a | |||||||
| 4-> | N | O | o | o | o | o | o | ||
| fi Λ | 'fi 44 | κδ £,H | rH | rH | rH | rH | rH | rH | 1 |
| Q | |||||||||
| +> | r* | CO | kD | kD | 10 | ||||
| ,—1 | rH | in | r* | r- | r- | CM | rH | ||
| co | rH | CM | kD | 10 | 10 | ö | |||
| kD | in | in | kD | kD | kD | ||||
| tP | CM | CM | CM | CM | CM | CM | •rí | ||
| 0) | Cd | Cd | Cd | Cd | Cd | Cd | ifi Φ | ||
| U | o | U | U | L> | O | > | |||
| fo | Cd | Cu | C14 | Cn | Cd |
Az 1. és 2. táblázatban felsorolt adatok világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek egy reprezentatív csoportja a 25 napig tartó megfigyelési időszakon át jelentős gátlást fejtett ki az arthritisra. Továbbá, ugyancsak ezen kísérleti eredményekből következően, egy szakterületen járatos személy arra a következtetésre juthat, hogy azok a vegyületek is hasonlóan értékes biológiai aktivitással rendelkeznek, amelyeket a statisztikai kiértékelésben nem találtunk különlegesen hatásosnak.
Példák készítményekre:
2, példa:
Tabletták.
150 mg tömegű és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen készítünk:
Összetétel (1000 tablettához):
N-Fenll-2-clano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid 500g
Laktóz 710g
Kukoricakeményítő 238g
Talkum (porított) 36g
Magnézium-sztearát 16g
Elkészítés:
Összekeverjük az N-fenil-2-ciano-3-(1-fenll-l,4-dihidro—[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamidot, á laktózt és a kukoricakeményítő felét. Utána a keveréket át34 vezetjük egy 0,5 mm nyílású szitán. 18 g kukoricakeményítőt szuszpendálunk 180 ml meleg vízben. A kapott pasztát használjuk a por granulálására. A granulákat megszárítjuk, átdörzsöljük egy 1,4 mm lyukméretű szitán, majd hozzáadjuk a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, és alaposan összekeverjük, majd 8 mm átmérőjű bélyeggel ellátott présen tablettákká feldolgozzuk.
3. példa:
Kapszulák 50 mg hatóanyaggal:
. N-Fenil-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihldro-[1]—
-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-
| -propánsavamid | 50 | mg | |
| Laktóz | 298 | mg | |
| Kukoricakeményítő | 50 | mg | |
| Magnézium-sztearát | 2 | mq | |
| Összesen: | 400 | mg |
A keveréket kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
4. példa:
Kúp (100 mg hatóanyaggal):
N-Fenil-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid 0,10g
Lecitiri 0,07g
Kaka óva j 0.83α
Összesen:
1,00 g
| 5. Délda: | ||
| Szirup | g | |
| N-Fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-[1]- -benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo- -propánsavamid-nátriumsó | 1,0 | |
| Tragantmézga | 1,0 | g |
| 4-Hidroxi-benzoesav-metil-észter | 0,135 | g |
| 4-Hidroxi-benzoesav-propil-észter | 0,015 | g |
| Polioximetilén-szorbitán-monolaurát | 5,000 | g |
| Glicerin 30 Bé | 5,000 | g |
| Szacharóz | 50,000 | g . |
| Természetes Ízesítő | szükség szerint | |
| Tisztított vízzel kiegészítve | 100,000 | g-ra |
| 6. oélda: | ||
| Krém. | mg/g | |
| N-Fenil-2-ciano-(1-fenil-l,4-dihidro-[1]— | ||
| -benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo- | ||
| -propánsavamid | 20,0 | |
| Fehér petrolátum | 100,0 | |
| Cetil-sztearil-alkohol | 72,0 | |
| Ásványi olaj | 60,0 | |
| Polipropilénglikol | 22,5 | |
| 4-Klőr-m-krezol | 1,0 | |
| Tisztított vízzel kiegészítve | 1,0 ς | r-ra |
7tpélda;
| Kenőcs. | mg/g |
N-Fenil-2-ciano-3- (1-fenil-1,4-dihidro-[1] —
-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-
| -propánsavamid | 50,0 |
| Ásványi olaj | 50,0 |
| Propilénglikol | 50,0 |
| Petrolátummal kiegészítve | 1,0 g-ra |
8. Példa:
Intramuszkuláris injekció céljára szolgáló szuszpenzió:
N-Fenil-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-
| -propánsavamid | 5,0 g |
| Alumínium-monosztearát | 2,0 g |
| Szézámolajjal kiegészítve | 100 ml-re. |
Claims (10)
1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű heteroaril-3-oxo-propionitril-származékokat — a képletben
X jelentése
a) oxigénatom vagy olyan -S(0) - általános képletű csoport, amelyben n jelentése 0, 1 vagy 2; .
b) olyan -CH(R4)- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
c) olyan -O-CH(R4)- vagy -S(0)n~CH(R4)- általános képletű csoport, amelyben n és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
d) olyan -CH(R4)-O- vagy -CH(R4)-S(0) - általános képletű csoport, amelyben n és R4 jelentése az- előbb megadottakkal azonos; vagy
e) olyan -CH(R4)-CH2~ általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
R^ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, piridil- vagy szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése
a) hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
b) hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-4 szénatomos alkeniloxi-csöpört;
c) nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2-8 szénatomos alkanoil-amino-csöpört;
d) di(l-6 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R’ és R egymástól függetlenül
1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy R' és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-, piperazinil-, hexahidroazepinil-, tiomorfolino-, morfolino- vagy piperidino-csoportot képeznek;
e) hidroxi-metil-, formil-, karboxi- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört;
f) (b) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Rc jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy egy ot-aminosav oldallánca;
g) (c) általános képletű csoport, amelyben R jelentése az előbb megadottakkal azonos;
h) (d) általános képletű csoport, egy -CH2OCO(CH2)nCOOR vagy egy -NHCO(CH2)nCOOR általános képletű csoport, amelyekben n jelentése az előbb megadottal azonos, és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
i) -CH=N-OR'j általános képletű csoport, amelyben R'| jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metilcsoport;
• ·
k) -CH=N-NH-R'2 általános képletű csoport, amelyben R'2 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-etil-, 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy -(CH2^p-R'3 általános képletű csoport, amelyben p jelentése 1 vagy 2, és R’3 jelentése karboxi- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
l) (e) általános képletű csoport, amelyben R' és R jelentése az előbb megadottakkal azonos; vagy
m) (f) általános képletű csoport, amelyben R' és R jelentése az előbb megadottakkal azonos;
n) egy (g) általános képletű csoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amelyben R’ és R jelentése az előbb megadottakkal azonos;
R3 jelentése az R2 csoport jelentésénél az a), b) és c) pontokban megadottakkal azonos;
Q jelentése hidrogénatom, karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy olyan (h) általános képletű csoport, amelyben R_ jelentése hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport, és R^ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, olyan (i) általános képletű csoport, amelyben R^ és Rc jelentése az előbb megadottakkal azonos vagy olyan ~(A)m”R5 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 0 vagy 1, A jelentése 1-6 szénatomos alkilénlánc, és R5 jelentése a') 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
* * · • · « • * · · ·«· • * · · b') szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül 1 vagy 2 halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált píridilcsoport;
c') szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,
1- 6 szénatomos alkoxi-, amino-, nitro-, formll-amlno-,
2- 8 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-6 szénatomos alkil) -amino-, hidroxi-, formiloxi- és 2-8 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
d') egy hldroxi-metil-, karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy olyan (a) általános képletű csoporttal — amelyben R' és R jelentése az előbb megadottakkal azonos — és adott esetben még egy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, nitro-, formil-amino-, 2-8 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-, formiloxi- és 2-8 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
e') 2-tlenll-, 2-furil- vagy 1-(1-6 szénatomos alkil)-2-pirrolil-csoport; vagy f') szubsztituálatlan vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-pirimidil-, 2-tlazolil- vagy 3-izoxazo111-csoport, vagy 3-izoxazolil-csoport — vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó, autoimmun betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó-, higitó- és/vagy egyéb segéd”'·4 « * ·f
4 Λ ·44·· ·« · * anyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként olyan (I) általános képletü vegyületeket — amelyek képletében
X jelentése:
a) -S(O) - általános képletü csoport, amelyben n jelentése az előbb megadottakkal azonos;
b) —CH(Rg)— általános képletü csoport, amelyben Rg hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent;
c) -OCH(Rg)-CH2- általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése az előbb megadottakkal azonos;
jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyben a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva;
R2 jelentése:
a) hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport;
b) nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
c) di(l-2 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy olyan (k) általános képletü csoport, amelyben R? és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és Rg szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos, például ' pirrolidino-, piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, vagy piperidino-gyűrűt képeznek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak;
d) hidroxi-metil-, karboxi- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-
-karbonilcsoport;
e) (1) általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, és
Rc jelentése az előbb megadottakkal azonos;
f) -CH2OCO(CH2)nCOORf vagy -NHCO(CH2)nCOORf általános általános képletű csoport, amelyekben n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Rf jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
g) egy (m) általános képletű csoporttal szubsztituált
2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, amelyben R? és R8 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos;
Rg jelentése Rg a) pontban megadott jelentésével azonos;
Q jelentése hidrogénatom vagy olyan (n) általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R10 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, olyan (o) általános képletű csoport, amelyben Rc és Rg az előbb megadott jelentésűek, vagy olyan -(A'általános képletű csoport, amelyben m jelentése az előbb megadottal azonos, A' jelentése 1-3 szénatomos alkilénlánc, és jelentése:
a) szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport;
b) szubsztituálatlan vagy a halogénatomok, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, nitro-, formil-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino- és di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok közül egy vagy egymástól független két szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport;
c) 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy olyan (k) általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, amelyben és Rg az előbb megadott jelentésnek, és adott esetben a fenilcsoport még egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal is lehet szubsztituálva;
d) 2-tienil- vagy 2-furil-csoport;
e) szubsztituálatlan vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-pirimidil-, 2-tiazolil- vagy
3-izoxazolil-csoport — vagy ezek, gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban leírtak szerint dolgozzuk fel a hatóanyagot.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket — a képletben
X jelentése a') kénatom;
b') -CH(R12)- vagy -CH(R12)-CH2~ általános képletű csoport, amelyekben
R^2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy c') -0-CH(R12)- vagy -S-CH(R12)- általános képletű csoport, amelyekben
Rl2 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
R^ jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése a') hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aminocsoport vagy olyan (p) általános képletű csoport, amelyben
R13 és R14 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy
R13 és R14 egy szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált heterociklusos gyűrűt, például pirrolidino-, piperazino-, morfolino-, tiomorfollnovagy piperidino-csoportot képeznek a nltrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;
b') karboxi-, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört vagy (1) általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Rc jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy egy α-amlnosav oldallánca;
c') olyan -NHCO (CH2) nCOORg. általános képletű csoport, amelyben n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
d') egy (q) általános képletű csoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, amelyben R13 és R14 az előbb megadottakkal azonos jelentésűek;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése hidrogénatom vagy olyan (r) általános képletű csoport, amelyben
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és
R16 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan (o) általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rc jelentése az előbb megadottakkal azonos, vagy egy olyan -(A')m _Ri7 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 0' vagy 1, A' jelentése 1-3 szénatomos alkilén-lánc, és R^7 jelentése:
a) piridilcsoport, szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal, trifluor-metil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, nitro-, di(l-2 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy olyan (p) általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, amelyben R^ és R^4 az előbb megadott jelentésnek;
b) 2-tienil- vagy 2-furil-csoport; vagy
c) szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált 2-tiazolil- vagy 3-izoxazolil-csoport vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban leírtak szerint dolgozzuk fel a hatóanyagot.
4. Eljárás hatóanyagként a következő vegyületek valamelyikét:
N-fenil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano’ [4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-benzil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-[1-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-[1]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-8-metil-[1]-benzotiopirano [4,3-c]pirazol-3-il) -3-oxo-propánsavamlcL;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-8-klór-[1]-bénzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzotlopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-
3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-{1-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidroindeno(1,2-c]pirazol-3-il}-3-oxo-propánsavamid;
N- (4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidroindeno[1,2-c]!
- 47 plrazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-[1]-benzopirano[4,3-c] pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil—2-ciano-3-(1-fenil-1,4-dihidro-7-metil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3-(7-terc-butil-l-fenil-1,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-(1-fenil-7-fluor-1,4-dihidrorlndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-7-fluor-l,4-dihidro-indeno [1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid;
N-(4-fluor-fenil)-2-ciano-3-(1-fenil-l,4-dihidro-7-metil-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavamid; .
N-fenil-3-{6-(terc-butoxi-karbonil)-1-fenil-l,4-dihidro-[l]-benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-il}-2-ciano-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-3-(5-(terc-butoxi-karbonil)-1-fenil-l,4-dihidroindeno [1,2-c]pirazol-3-il}-2-ciano-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{1-fenil-l,4-dihidro-5-(morfolino-metil)-indeno[1,2-c]plrazol-3-il}-3-oxo-propánsavamid;
N-fenil-2-ciano-3-{1-fenil-8-fluor-1,4-dihidro-6-(morfolino-metil)—[1]-benzopirano[4,3-c]pirazol-3-il}-3-oxo-propánsavamid, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igény- 48 pontban leírtak szerint dolgozzuk fel a hatóanyagot.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy reumatikus izületi gyulladás, szisztemikus lupus erythematosus, ifjúkori cukorbaj (juvenile diabetes), autoimmun hemolltikus anémia, fekélyesedő vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa, idiopátiás trombocitopéniás purpura, aktív krónikus májgyulladás, glomerulonephritis, sclerosis multiplex, idiopátiás leukopénia, primer biliaris cirrhosis, pajzsmirigy-gyulladás, pajzsmirigy-túlműködés (thyrotoxicosis), dermatomyositis, dlscoid lupus , erythematosus, pszoriázis, pikkelysömörös izületi gyulladás, regionális bélhurut, nephroslsos szindróma, lupus nephrltls, lupold hepatitis, Sjörgren-szindróma, Goodpasture-szindróma, Wegener-féle granulomatosis, bőrkeményedés (scleroderma), Sezary-betegség, uveitls és mumps orchitls mint autoimmun betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy emlősökben autoimmun betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy emlősökben reumatikus izületi gyulladás, szisztemikus lupus erythematosus, ifjúkori cukorbaj (juvenile diabetes), autoimmun hemolitikus anémia, fekélyesedő vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa), idiopátiás trombocitopéniás purpura, aktív krónikus májgyulladás, glomerulonephritis, sclerosis multiplex, idiopátiás leukopénia, primer biliaris cirrhosis, pajzsmirigy-gyulladás, pajzsmirigy-túl ·« · · működés (thyrotoxicosis), dermatomyositis, dlscoid lupus erythematosus, pszoriázis, pikkelysömörös izületi gyulladás, regionális bélhurut, nephrosisos szindróma, Goodpasture-szindróma, Wegener-féle granulomatosis, bőrkeményedés (scleroderma), Sezary-betegség, uveitis és mumps orchitis mint autoimmun betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyikében felsorolt (I) általános képletű hatóanyagok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik emlősökben autoimmun betegségek ellen terápiásán hatásos mennyiségeit dolgozzuk fel gyógyszerkészítménnyé.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy emberekben autoimmun betegségek ellen hatásos gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,hogy reumatikus izületi gyulladás, szisztemlkus lupus erythematosus, ifjúkori cukorbaj (juvenile diabetes), autoimmun hemolitikus anémia, fekélyesedő vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa), idiopátlás trombocitopéniás purpura, aktív krónikus májgyulladás, glomerulonephritis, sclerosis multiplex, idiopátiás leukopénia, primer biliaris cirrhosis, pajzsmirigy-gyulladás, pajzsmirigy-túlműködés (thyrotoxicosis) , dermatomyositis, discoid lupus erythematosus, pszoriázis, pikkelysömörös izületi gyulladás, regionális bélhurut, nephrosisos szindróma, lupus nephritis, lupoid hepatitis, Sjörgren• ·
- 50 -szindróma, Goodpasture-szindróma, Wegener-féle granulomatosis, bőrkeményedés (scleroderma), Sezary-betegség, uveitis és mumps orchitis mint autoimmun betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898907799A GB8907799D0 (en) | 1989-04-06 | 1989-04-06 | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903690D0 HU903690D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT58518A true HUT58518A (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=10654581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9036A HUT58518A (en) | 1989-04-06 | 1990-04-04 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-heteroaryl-3-oxopropionitrile derivatives, suitable for treating arthritis and other autoimmune diseases |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5196445A (hu) |
| EP (1) | EP0423269B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03505332A (hu) |
| KR (1) | KR920700031A (hu) |
| AT (1) | ATE99934T1 (hu) |
| AU (1) | AU5416990A (hu) |
| CA (1) | CA2030530A1 (hu) |
| DD (1) | DD298478A5 (hu) |
| DE (1) | DE69005974T2 (hu) |
| GB (1) | GB8907799D0 (hu) |
| HU (1) | HUT58518A (hu) |
| IL (1) | IL93989A0 (hu) |
| PT (1) | PT93680A (hu) |
| WO (1) | WO1990011760A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA902649B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU698990B2 (en) * | 1993-04-09 | 1998-11-19 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases |
| WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
| US6211147B1 (en) * | 1995-08-15 | 2001-04-03 | Connetics Corporation | Method of promoting angiogenesis using relaxin |
| US7285422B1 (en) * | 1997-01-23 | 2007-10-23 | Sequenom, Inc. | Systems and methods for preparing and analyzing low volume analyte array elements |
| US5902825A (en) * | 1997-01-07 | 1999-05-11 | Mitreoak, Ltd. | Composition and method for the palliation of pain associated with diseases of the bone and bone joints |
| GB9720901D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed benzothiopyranic compounds |
| US20030224071A1 (en) * | 1999-08-20 | 2003-12-04 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing connective tissue ailments |
| WO2002100334A2 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | University Of Miami | Use of radiopharmaceutical complexes in achieving transplantation tolerance |
| JP2005506983A (ja) * | 2001-09-19 | 2005-03-10 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物 |
| WO2003024936A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation |
| US20050116027A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-06-02 | First Data Corp. | Personalized presentation instrument production systems and methods |
| US9073940B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-07-07 | Merck Serono Sa | Tricyclic pyrazol amine derivatives |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268516A (en) * | 1978-10-11 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents |
| US4173634A (en) * | 1979-02-23 | 1979-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents |
| JPS57109787A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyrazoloindazole derivative |
| US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| IL85110A (en) * | 1987-01-21 | 1991-12-12 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8814587D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| PH26314A (en) * | 1988-08-09 | 1994-04-29 | Boots Co Plc | Benzopyrano [4,3-c] pyrazoles derivatives |
| GB2227741B (en) * | 1989-02-06 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Condensed 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation |
-
1989
- 1989-04-06 GB GB898907799A patent/GB8907799D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-03 IL IL93989A patent/IL93989A0/xx unknown
- 1990-04-04 WO PCT/EP1990/000527 patent/WO1990011760A1/en active IP Right Grant
- 1990-04-04 HU HU9036A patent/HUT58518A/hu unknown
- 1990-04-04 DE DE90905498T patent/DE69005974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 JP JP2505759A patent/JPH03505332A/ja active Pending
- 1990-04-04 AU AU54169/90A patent/AU5416990A/en not_active Abandoned
- 1990-04-04 KR KR1019900702560A patent/KR920700031A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-04 CA CA002030530A patent/CA2030530A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-04 EP EP90905498A patent/EP0423269B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 AT AT90905498T patent/ATE99934T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-05 PT PT93680A patent/PT93680A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-05 ZA ZA902649A patent/ZA902649B/xx unknown
- 1990-10-02 DD DD90344383A patent/DD298478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 US US07/613,482 patent/US5196445A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-01 US US08/084,470 patent/US5352676A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69005974D1 (de) | 1994-02-24 |
| DD298478A5 (de) | 1992-02-27 |
| HU903690D0 (en) | 1991-03-28 |
| EP0423269B1 (en) | 1994-01-12 |
| ZA902649B (en) | 1991-01-30 |
| PT93680A (pt) | 1990-11-20 |
| CA2030530A1 (en) | 1990-10-07 |
| KR920700031A (ko) | 1992-02-19 |
| GB8907799D0 (en) | 1989-05-17 |
| AU5416990A (en) | 1990-11-05 |
| IL93989A0 (en) | 1991-01-31 |
| US5352676A (en) | 1994-10-04 |
| WO1990011760A1 (en) | 1990-10-18 |
| ATE99934T1 (de) | 1994-01-15 |
| DE69005974T2 (de) | 1994-05-05 |
| US5196445A (en) | 1993-03-23 |
| EP0423269A1 (en) | 1991-04-24 |
| JPH03505332A (ja) | 1991-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106536480B (zh) | 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 | |
| HUT58518A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-heteroaryl-3-oxopropionitrile derivatives, suitable for treating arthritis and other autoimmune diseases | |
| HUP0002480A2 (hu) | Pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-származékok, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CY2466B1 (en) | Phenyl dihydrobenzofuranes. | |
| CA2332817A1 (en) | Il-6 antagonist peptides | |
| HUP0100024A2 (hu) | Alzheimer-kór kezelésére szolgáló hatóanyagként karvedilolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US4778798A (en) | Pharmaceutical compositions having vasodilating and antianoxic activities | |
| WO2011073092A1 (en) | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment | |
| IE902583A1 (en) | "Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis" | |
| EP0556482A2 (en) | Propyl endopeptidase inhibitor | |
| HUT72070A (en) | Pharmaceutical compositions containing melatonin derivatives for treating desynchronization disorders | |
| GB2183476A (en) | Antihypertensives | |
| MY143571A (en) | Eplerenone crystalline form | |
| EP0999840B1 (en) | Use of a draflazine analogue for treating pain | |
| JP2004519480A (ja) | 三環式化合物およびその使用 | |
| US5260328A (en) | Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| CA2250844C (en) | Anti-hiv composition comprising imidazole derivatives | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR0185226B1 (ko) | 이식 조직의 거부반응 억제제 및 il-1 생산 억제제 | |
| ZA200406027B (en) | Novel amino acid derivatives method for productionthereof and pharmaceutical compositions comprisin g said derivative | |
| JP3091518B2 (ja) | 骨粗鬆症予防治療剤 | |
| US20230295173A1 (en) | Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins | |
| EP0331756B1 (en) | Agents for prophylaxis and treatment of thrombopenia | |
| HUP0303075A2 (hu) | Az 5HT4 receptor antagonisták használata bizonyos kardiovaszkuláris állapotok megelőzésében vagy kezelésében és az erre alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JP5148941B2 (ja) | スルフォスチン、及びスルフォスチン関連化合物を有効成分とした抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |