JPH03505332A

JPH03505332A - リウマトイド関節炎などの自己免疫性疾病の治療に有用なヘテロアリール―３―オキソ―プロパンニトリル誘導体

Info

Publication number: JPH03505332A
Application number: JP2505759A
Authority: JP
Inventors: ドリア，ジアンフエデリコ; イセツタ，アンナ・マリア; フエレツチオ，リナルド; フエラリ，マリオ; フルナシエロ，マリア・キアラ; トリツイオ，ドメニコ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1989-04-06
Filing date: 1990-04-04
Publication date: 1991-11-21
Also published as: EP0423269B1; ZA902649B; PT93680A; HU903690D0; US5196445A; US5352676A; AU5416990A; CA2030530A1; KR920700031A; DD298478A5; HUT58518A; ATE99934T1; DE69005974T2; GB8907799D0; IL93989A0; WO1990011760A1; EP0423269A1; DE69005974D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】リウマトイド関節炎などの自己免疫性疾病の治療に有用なヘテロアリール−３− オキソ−プロパンニトリル誘導体本発明は、リウマトイド関節炎などの免疫性疾病の治療に関する。

細胞媒介性自己免疫疾病は、免疫システムが自系の組織を攻撃するときに起こる衰弱性症状である。自己免疫によって、不溶性の抗原−抗体免疫複合体が組織中に析出し、化学走性因子が、上記の物質を除くために、マクロファージおよび／または白血球のような食細胞を誘引するということが起こる。

食作用中、これらの活性細胞は、コラゲナーゼとリソソーム酵素を含む多数の酵素を放出し、この酵素は、無差別に作用して罹感組織の細胞外コラーゲン繊維を破壊する。リウマトイド関節炎の場合、例えばこのプロセスにより、結局、関節を囲む結合組織が破壊されるに至る。

さらに、活性マクロファージは、プロスタグランジン以外に、モノカイン類のＩＬ−１とＴＩＩＦのような前炎症物質を産生じて放出し、これらの物質は、該疾病の病理過程を進行させ悪化させることが知られている。

これらの理由から、自己免疫性障害の治療に免疫抑制剤を現在使用しているのは正しいようである。この治療の主な目的は、疾病の過程を改善するために免疫細胞の活性を抑制することである。

ＥＰ−Ａ−０２７４４４３、ＰＣＴ／　ＥＰ８９／　００６８３、ＰＣＴ／　ＥＰ８９／　００６８２および英国特許出願第８９０２５９６．５号において、本願発明者らは、免疫調節活性を有する化合物について発表してきたが、これらの化合物は、マクロファージの活性を刺激するのに有効なことから特に免疫刺激剤として使用されている。

驚くべきことであるが、上記特許願に記載されている化合物、すなわち本願で式（１）の化合物とその塩として定義されている化合物が、ヒトを含む哺乳類のりウマトイド関節炎などの自己免疫性疾病の治療に有用であることを本願発明者らが見出したのである。

この知見は予想外のことである。マクロファージ、すなわち、上記のように、自己免疫性障害の病状に直接寄与する免疫細胞の活性を刺激するのに有効ないかなる化合物も、上記の疾病の積極的な治療に用いると、逆の効果が生じると予想される。実際は、マクロファージを刺激したならば、モノ力インのみならず、タンパク買分解酵素とりソソーム酵素の放出が増大し、そのため、罹患細胞の漸増的破壊が促進されるはずである。

その上、自己免疫性疾病の治療に現在用いられている免疫抑制剤は、細胞毒性であるので、人体の自然防衛機構をひど（衰弱させるため長期間の治療には適切でないことが知られている。

逆に言えば、本願発明の式（Ｉ）の化合物は、自己免疫性障害の治療に驚くほど有効であるが、免疫刺激活性を有するので、免疫抑制剤に共通している否定的な特徴がない。

したがって、これらのことは、リウマトイド関節炎などの自己免疫性疾病の有効で安定な治療における新規で重要な改良であると考えるべきである。

この発明は、１つの態様においては、自己免疫性疾病の治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、本願で定義する式（Ｉ）の活性へテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体またはその医薬として許容される塩の治療上の有効量を、投与することによって、自己免疫性疾病を治療する方法に関する。

その外の態様においては、この発明は、本願で定義する式（１）のへテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体またはその医薬として許容される塩の、ヒトを含む哺乳類の自己免疫性疾病を治療するのに有用な医薬組成物の製造における使用に関する。

この発明の治療法に従って、式（１）の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬組成物によって治療できる自己免疫性疾病の例は、リウマトイド関節炎、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、特発性白血球減少性、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒症、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、乾癖、乾癖性関節炎、限局性腸炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ルポイド肝炎、シエーグレン症候群、グツドバスチャー症候群、ヴエーゲナー肉芽腫症、強皮症、セザリー病、ブドウ膜炎および耳下腺性畢丸炎である。

この発明の治療法にしたがって、式（Ｉ）の化合物またはその化合物を含有する医薬組成物によって治療できる自己免疫性疾病の特に好適な例は、リウマトイド関節炎、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎および多発性硬化症である。

マクロファージの活性を刺激するのに有効で、この発明による治療法または医薬組成物の製造に有用なヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体は、ＥＰ−Ａ−０２７４４４３、ＰＣＴ／ＥＰ８９／　００６８３、ＰＣＴ／　ＥＰ８９／　００６ｇ２および英国特許出願第８９０２５９６、９号に記載されており、下記式（１）で表わすことが［式中、Ｘは、１）酸素原子もしくは−Ｓ　（Ｏ）　　−基、但しｎは０．１もしくは２゜ｂ）−ＣＨ（Ｒ４）−基、但しＲ４は水素もしくはＣ，−Ｃ６アルキル。

ｃ）−０−ＣＨ−もしくは−Ｓ　（０）　　−ＣＨ−基、但しｎと１　　　　　　　　　　　　　”ＩＲ４’　　Ｒ４Ｒ４は上記定義に同じ。

ｄ）−ＣＨ−０−もしくは−ＣＨ−３（０）　　−基、但しｎとわＲ４Ｒ４Ｒ４は上記定義に同じ、またはｅ）　−ＣＨ−ＣＨ２−基、但しＲ４は上記定義に同じを表す；Ｒは、０１〜Ｃ６アルキル、ピリジルもしくはフェニルであり、そのフェニルは未置換、又はハロゲン、トリフルオロメチル、ｃ　　−ｃ　　アルキル、Ｃ１；Ｃａアルコキシ、ニトロ、アミ八ホルミルアミノおよびＣ２−Ｃｓアルカノイルアミノから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換され１）水素、ハロゲンもしくはＣ１−０６アルキル。

ｂ）ヒドロキシ、Ｃ−Ｃアルコキシ、またはＣ３もしくはＣ４のアルケニルオキシ。

Ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノもしくはＣ２−Ｃｓアルカノイルアミノ。

ｄ）ジ（Ｃ，−Ｃ６アルキル）アミノもしくはＣ６アルキルか、もしくはＲ′とＲ′はこれらが連結している窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノおよびピペリジノから選択され、未置換またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている複素環リングを形成する。

ｅ）−ＣＨ０Ｈ１−ＣＨＯ，−ＣＯＯＨもしくはＣ２−ｃ７アルコキシカルボニル。

＋１−　ＣＯＮ　ＨＣＨ−ＣＯＯＲ基、但しに、は水素原子もしＲｃくはＣｓ　　Ｃｓアルキル、およびＲｅは水素、フェニルもしくはα−アミノ酸の側鎖。

ｇ）−ＮＨＣＯＣＨ−ＮＨ２基、但しＲｃは上記定義に同じ。

もしくは−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ基、但しｎは上記定義に同じ、およびＲは水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル。

ｋ）−Ｃ）Ｉ＝Ｎ−ＯＲ’　　基、但しＲ’ｌは水素もしくは−ＣＨ２ＣＯＯＨ基。

１）−ＣＨ±Ｎ−ＮＨ−Ｒ’　　基、但しＲ′２は水素、−ＣＨＣＨＯＨ，Ｃ２もしくはＣ３のアルコキシ力ルボニルもしくは−（ＣＨ）　　−Ｒ’３基、但しｐは１もしくは２、ｐおよびＲ′　はＣｏｏｌ（もしくはＣ２Ｃｙアルコキシカルボニル。

記定義に同じ、またはじ、ルボニル基、但しＲ′とＲ′は上記定義に同じを表す；Ｒは、上記り、　ｂ）およびＣ）で定義されたＲ２に同じである：Ｑは、水素、カルボキシ、Ｃ−０７アルコキシカルボニル、のアルキル基、およびＲｂはＣ１ −Ｃ２ｏアルキル、−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ基（但ＬＲ，とＲｅは前記定義に同じ）、ｃまたは−（Ａ）　　−Ｒ基（但しｍは０もしくは１、Ａは０１−Ｃアルキレン鎖、ここでＲ５は、ｚ’　）Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル。

ｂ’　）未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ−０６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているピリジル。

ｃ’　）未置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−０６アルキル、Ｃ１− ０６アルコキシ、アミ八ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ−Ｃアルカノイルアミノ、ジ（Ｃ−Ｃ６アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシおよびＣ２Ｃｓアルカノイルオキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル。

ｄ’　）−ＣＨＯＨ，Ｃ００Ｈ１Ｃ−Ｃ７フル’：ｚキシｆｙルボ定義に同じ）で置換され、および任意に、ノ＼ロゲン、Ｃ１−Ｃアルキル、Ｃ１−０６アルコキシ、アミ八ニトロ、ホルミルアミハＣ２Ｃｓアルカノイルアミハヒドロキシ、ホルミルオキシおよびＣ２Ｃｇアルカノイルオキシから構成される装置換基で置換されているフェニル、またはｃ′）２−チェニル、２−フリルもしくは１−　（Ｃ，−Ｃ６アルキル）−ピロール−２−イル、または１′）２−ピリミジル、２−チアゾリルおよび３−イソキサゾされている複素環リングである）］。

また式（１）の化合物は、互変異性構造、すなわちエノール（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ２，Ｒ３およびＱは上記定義に同じ）で表わすことができる。

しかし、式（Ｉ　ａ）の化合物も、この発明の範囲に含まれ、本願明細書では式（Ｉ）の化合物として記載する。

ハロゲン原子は塩素もしくはフッ素が好ましい。

アルキル、アルキレン、アルカノイルオキシ、アルコキシおよびアルカノイルアミノ基は、分枝鎖もしくは直鎖の基であっでもよい。

Ｃ−Ｃアルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ１ｏアルキル基であり、例えばＣ−Ｃアルキル基である。Ｃ−Ｃ６アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはｊｅｓ＋−ブチルである。さらに好ましいのはＣｌＣ４アルキル基であり、例えばメチル、エチルもしくはｔξｒＩ−ブチルである。

ＣもしくはＣ４のアルケニルオキシ基としてはアリルオキシが好ましい。

Ｃｔ　”−Ｃａアルコキシ基は、例えばメトキン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシもしくは＋１＋１−ブトキシである。好ましいのはメトキシ、エトキシもしくはプロポキシのようなＣ，−Ｃ４アルコキシ基である。

Ｃ−Ｃのシクロアルキル基としてはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルが好ましい。

Ｃ−Ｃのアルカノイルアミノ基としては、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基が好ましく、例えばアセチルアミノもしくはプロピオニルアミノのようなＣＣ４アルカノイルアミノ基がある。Ｃ２Ｃｓアルカノイルオキシ基としては、Ｃ２−Ｃアルカノイルオキシ基が好ましく、例えばアセトキシもし（はプロピオニルオキシのようなＣ２−０４アルカノイルオキシ基がある。

ＣＣ７アルコキシカルボニル基としては、Ｃ４−Ｃ７アルコキシカルボニル基が好ましく、特にＮｉ１−ブトキシカルボニルもしくはｔｅｎ＋−アミルオキシカルボニルのような第三０４Ｃ７アルコキシカルボニル基がある。

Ｃ１−Ｃ６アルキレン鎖としては、−ＣＨ２−１−（ＣＨ）−１（ＣＨ２）３− １−？Ｈ−もしくは　Ｈ３ −ＣＨ−鎖のようなＣＣ３アルキレン鎖が好ましい。

２Ｈ５ジ（Ｃ−Ｃ６アルキル）アミノ基としては、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、特にジ（Ｃ１アルキルもしくはＣ２アルキル）アミノ基が好ましい。

環リングを形成する）としては、モルホリノメチル、チオモルホリノメチルもしくはＮ−ピペラジニル−メチル基が好ましいが、前記複素環リングは未置換又はＣＩＣ４アルキルによって置換されていてもよい。

Ｒ０基が連結されている不斉炭素原子は、ＲもしくはＳの立体配置をもっていてもよい。α−アミノ酸の側鎖は、具体的にいえば、アミノ基とカルボキシ基を、これらの基が連結されているα−炭素原子とともにアミノ酸から除去することによって得られる残基である。上記定義のα−アミノ酸の側鎖としては、天然産のアミノ酸由来の側鎖が好ましい。

かようなアミノ酸の例は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システィン、シスチン〈メチオニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびフェニルセリンである。上記アミノ酸の側鎖の好ましい例バー　ＣＨ３（７ラニン由来）　、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）　２（ロイシン由来）および−ＣＨ２−ｃ６Ｈ５（フェニルアラニン由来）である。

式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化アルミニウムのような無機塩基による塩、もしくはリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジー（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−７エネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンおよびその外の許容される有機アミンのような有機塩基による塩、および例えば塩酸、臭化水素酸と硫酸のような無機酸による塩と、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルポン酸、およびエタンスルホン酸のような有機酸による塩である。式（１）の化合物の好ましい塩は、そのナトリウム塩とカリウム塩である。

この発明に用いられる式（１）の適切な化合物には、特に、前記の欧州特許類、英国特許願および国際特許願に記載されている下記の化合物が含まれる。すなわち、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキツーＮ−フェニル −プロパンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１− ７エニルー［１コーペンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−し１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル） −１，４−ジヒドロ−［１］　−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イルコー３−オキソープロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−メチル−１−フェニル−［１コーペンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イルツー３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド；３−（８−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２− ジアツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（６−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［ｉ］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１− フェニル−［１コーペンゾチオピラノ　［４，３−Ｃ］ピラゾール−３−イル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，５−ジヒドロ−１−フェニル−［２］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−７エニループロパンアミド；２−シアノ−３−（４，５−ジヒドロ−１−７エニルー［１］−ベンズ［ｇコインダシ−ルー３−イル）−３−オキソ−Ｎ−７エニルーブロパンア、ミド；２−シアノ−３−（８−エトキサクルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１コーペンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパン２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１〕−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル） −Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ− ３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３ −ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル −フェニル）−プロパンアミド；３−（７−１ｅ＋１−ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−インデノ　Ｃ１，２−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル ’Ｉ　−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル− １−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −プロパンアミド；３−　（６−＋ｔ＋＋−ブトキシカルボニルー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃｌ　ピラゾール −３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（５−ｔｅ＋ｊ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ　［１，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−モルホリノメチル−１−フェニル−インデノＣ１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４ −ジヒドロ−５−モルホリノメチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２− シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１− フェニル−〔１］−ベンゾビラノロ４．３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−１−フェニル− ［１コーベンゾービラノｒ４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −Ｎ−フェニル−プロパンアミ２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−［１コーペンゾチオビラノ　［４，３−ｃコピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド：３−（６−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１コーベンゾチオビラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−インデノ　１１．２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ −３−オキソ−Ｎ−フ二二ループロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオローフェニ°ル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イルツー３−オキソ−プロパンアミド：２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　ｒｌ、２−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド：Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　Ｃ１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−、ｊ−キソーブロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２ −Ｃ１ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−７エニループロバンアミド：２−シアノ−３−オキソ−（１−フェニル−ＩＨ−ベンゾチェノ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（８−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ’Ｊ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フ二二ループロパンアミド；２−シアノ−３−（ｆ、４−ジヒドロ−１−フェニル −〔１コベンゾピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

３−（８−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；およびその医薬として許容されるそれらの塩、特にナトリウム塩とカリウム塩である。

式（１）の化合物とその塩は以下の方法で製造することができる。

Ｉ）式（ＩＩ）８コ（式中、Ｘ、Ｒ，ＲおよびＲ３は前記定義に同じ、Ｙは力ルボキシもしくはカルボキシ基の反応性誘導体）で表される化合物と、式（ｍ）（式中　Ｑ　／　はカルボキシを除いて前記定義のＱに同じ）で表される化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中のＱがカルボキシを除いて前記定義に同じ）を得るか；またはｈ）式（ＩＶ）（式中、Ｘ、Ｒ，Ｒ２およびＲ３は前記定義に同じ）で表される化合物と、式（Ｖ）Ｒｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖ）（式中、Ｒ６は前記定義に同じ）で表される化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物［式中のＱは−ＣＯＮＨＲ，基（式中のＲゎは前記定義に同じ）］を得るか；または６コ（式中、ｘ、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は前記定義に同じ、Ｚはカルボキシ基の反応性誘導体）で表される化合物と、式（■）（式中、ＲとＲ１は前記定義に同じ）で表される化合物とを但しＲとＲ１は前記定義に同じ）を得るか；またはｄ）式（Ｉ）の化合物（式中ＱはＣ２Ｃ７アルコキシカルポとＲは前記定義に同じ、およびＲはＣ−Ｃ６アルキル）を加水分解し、式（Ｉ）の対応する化合物（式中Ｑが遊離のカルＲ。

Ｒは前記定義に同じ）を得て；および所望により式（１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換しおよび／または、所望により式（１）の化合物を医薬として許容される塩に変換しおよび／または、所望により塩を遊離の化合物に変換しおよび／または、所望により式（１）の化合物の異性体の混合物を、単一の異性体に分離する。

製造法に固有の詳細は、前記の欧州特許願、国際特許願および英国特許願に記載されているが、その開示事項は本願に援用する。驚くべきことには、先に強調したように、発明者らは、前記の式（Ｉ）の化合物とその塩が、以下に示すような自己免疫性疾病のヒトを含む哺乳類を治療するのに有用であることを見出したのである。その自己免疫性疾病は、リウマトイド関節炎、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、特発性白血球減少性、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒症、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、乾癖、乾癖性関節炎、限局性腸炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ルボイド肝炎、シエーグレン症候群、グツドバスチャー症候群、ヴエーゲナー肉芽腫症、強皮症、セザワ−病、ブドウ膜炎および耳下腺性畢丸炎である。

式（Ｉ）の化合物の上記の治療活性は、例えば以下の生体内生物試験で活性があるという事実によって証明されている。すなわち、ラットにアジュバント関節炎を起こさせるマイコバクチリウム・スメグマティス（Ｍｗｅｏｂｘｅ！＊＋ｉｏｍ　ＳｍＢＩＩａｌｉｉ）の試験であり、実験の項に記載されている。

この発明の化合物は、生物学的活性が高く、毒性が低いので、医薬として安全に使用することができる。例えば、化合物２−ジアツー３−（１，４−ジヒドロ− １−フェニル［１］−ベンゾピラノ　［４，３−ｃ］　ピラゾール−３−イル） −３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドと２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃ］　ピラゾール −３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドのマウスに対する近似急性毒性（Ｌ　Ｄ　ｓｏ）を、投与量を増大させながら経口で単一投与を行ない、治療の日から７日目に測定したが８００■／−より高かった。類似の毒性データがこの発明の他の化合物に対して見出された。

種々の臨床症候群に対する治療法は、考慮する病状のタイプに適合させねばならず、通常、投与経路、化合物が投与される形態、および関連する被検者の年齢、体重および症状にも適合させねばならない。

かような化合物を必要とするすべての症状に対して、一般に経口ルートが採用される。急性症候群の治療には、静脈注射もしくは注入が優先される。維持療法に対しては、経口もしくは非経口のルート、例えば筋肉内もしくは皮下のルートが好ましい。これらの目的のために、この発明の化合物である例えば２−ンアノー３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３ −Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード　ＦＣＥ２４５７８）と、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ− １−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２５２７６）を、例えば成人のヒトに１日当り約０５〜約１０■／ｋｇ体重の範囲の投与量で経口投与できる。例えば約０２〜約５■／ｋｇ体重の範囲の活性化合物の投与量を、成人のヒトの非経口投与に用いることができる。勿論、これらの投与法は、最適の治療応答を与えるように調節することができる。またこの発明は、他の態様において、前記定義の式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される賦形剤（担体もしくは希釈剤であって・もよい）とともに含有する、哺乳類の自己免疫性疾病の治療に適切な医薬組成物に関する。

式（１）の化合物を、医薬として許容される担体もしくは希釈剤とともに含有する医薬組成物の性賀は、勿論、所望の投与ルートによってきまる。組成物は、通常の成分によって、通常の方法で処方される。例えばこの発明の化合物は、次のような形態で投与することができる。すなわち、水性もしくは油性の水剤もしくは懸濁剤、錠剤、火剤、ゼラチンカプセル、シロップ剤、滴剤または坐剤の形態で投与することができる。したがって経口投与用には、この発明の化合物を含有する医薬組成物は、錠剤、火剤もしくはゼラチンカプセルが好ましく、これらは、活性物質とともに、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースのような希釈剤：例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールのような滑沢剤を含有し；またはさらにデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドンのような結合剤：デンプン、アルギン酸、アルギナート類、ナトリウムデンプングリコール酸のような解離剤；発泡混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸のような湿潤剤、および医薬の処方に用いられる、一般に非毒性で医薬的に不活性な物買を含有していてもよい。

前記の医薬製剤は、公知の方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣化もしくはフィルムコーティングの方法によって製造することができる。経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤および懸濁剤である。

シロップ剤は、担体として、例えばサッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有するサッカロースを含有していてもよい。

懸濁剤と乳剤は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニルアルコールを含有していてもよい。

筋肉内注射用の懸濁剤もしくは水剤は、活性化合物とともに医薬として許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、胡麻油、ミグリオール、オレイン酸エチル、プロピレングリコールのようなグリコール類、および医薬処方技術による１種以上の通常の成分、さらに所望により、適切な量の塩酸リドカインを含有していてもよい。静脈注射もしくは注入用の水剤は、担体として例えば滅菌水を含有していてもよいが、この水剤は、滅菌された生理食塩液の形態が好ましい。

坐剤は、活性化合物とともに、医薬として許容される担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン、脂肪酸エステル表面活性剤またはレシチンを含有していてもよい。

ヒトを含む哺乳類の自己免疫性疾病を治療するのに適切な式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘが、り　−３（０）　　−基、但しｎは上記定義に同じ。

ｈｌ−ＣＨ（Ｒ）−基、但しＲは水素またはＣ１もしくはＣ２のアルキル。

ｃ）−０−ＣＨ−もしくは−３（０）　　−ＣＨ−基、但しｎとｌ　　　　　　　　　　　　　ＩｌＩ　６ＲｓＲ６は上記定義に同じ、またはｄｉ−ＣＨ−ＣＨ−基、但しＲ６は上記定義に同じであり；ルおよびＣ，−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で丑差法置換されている。

Ｒ２は・り水素、ハロゲン、ｃ　　−ｃ　　アルキルもしくはｃ、−ｃ４アルコキシ。

ｂ）ニトロ、アミハホルミルアミノもしくはＣ２Ｃ４アルカノイルアミノ。

Ｃ）ジ（ＣアルキルもしくはＣ２アルキル）アミノもしくは−Ｃアルキルであるか、もしくはＲ７とＲ８はこれらが連結している窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペリジノから構成される装置換又はＣ，−Ｃ４アルキルで置換されている複素環リングを形成する。

ｄ）−ＣＨＯＨ，−ＣＯＯＨもしく　ハＣＣ７７ルコ＋　シｃＣＩＣ４アルキル、およびＲは前記定義に同じである。

１）−ＣＨＯＣＯ（ＣＨ２）、、Ｃ０ＯＲ，もしくは−ＮＨＣＯ（ＣＨ）　　Ｃ０ＯＲ，基、但しｎは前記定義に同ｎじであり、Ｒは水素もしくはＣ−Ｃ４アルキルである。

したＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル；Ｒは上記１）で定義したＲ２に同じ；はＣ−Ｃアルキル、およびＲは、ＣＣｔｏアルキル、−ＣＨ−ＣＯＯＲ基（但しＲとＲは上記定義に同じ）１、　　　　　　　ｇ　　　　　　＋ｇｃまたは＝（Ａ’　）　　−Ｒ，基（但しｍは前記定義に同じ、Ａ′はＣ−Ｃアルキレン鎖およびＲ１１は、り未置換又はハロゲン、ＣＩアルキルもしくはＣ２アルキル、およびＣアルコキシもしくはＣ２アルコキシから構成される装置換基で置換されている°ピリジル。

ｂ）未置換又はハロゲン、ＣＦ　　ＳＣ−Ｃアルキル、Ｃ１一０４アルコキシ、アミハニトロ、ホルミルアミハＣ２−Ｃアルカノイルアミノおよびジ（Ｃ−Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル。

Ｃ）Ｃ２−０７アルコキシカルボニルもしくはで置換され、ならびにハロゲン、Ｃ，−Ｃ４アルキルおよびＣｔ　　Ｃ４アルコキシから構成される装置換基で任意に置換されているフェニル。

ｄ）　　２−チェニルもしくは２−フリル。

ｃ）　　２−ピリミジル、２−チアゾリルおよび３−イソキサゾリルから選択され、未置換又はＣアルキルもしくはＣ２アルキルで置換されている複素環リングである；式（Ｉ）の化合物とその医薬として許容されている塩である。

さらに好ましい式（１）の化合物は、式中、Ｘが、１′）硫黄原子。

ｂ’）−ＣＨ−もしくは−ＣＨ−ＣＨ２−基、但しＲ１２は水素１２Ｒ１２もしくはメチル、またはｃ’）−０−ＣＨ−もしくは−３−ＣＨ−基、但しＲ１２は前記１２Ｒ１２定義に同じである；Ｒ１は、未置換又はハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣＩＣ４アルキルから選択される置換基で置換されている７１′）水素、ハロゲン、ＣＩＣ４アルキル、ＣＩＣ４アルとＲ１４は各々独立してＣ＋　　Ｃ４アルキルであるか、もしくはＲ１３とＲ１４はこれらが連結している窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択され、メチルで置換されていないかもしくは置換されている複素環リングを形成する。

ｂ’）−Ｃ○０Ｈ１Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルもしくは−ＣＯＮＨＣＨ− ＣＯＯＲ基、但しＲは水素もしくはＣ１＋　　　　　　　ｔ　　　　　　ｇＲ８ −Ｃ４アルキル、およびＲｅは水素、フェニルもしくはα−アミノ酸の側鎖。

ｃ’　）−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）、ＣＣ００Ｒ基、但しｎは前記定義に同じ、およびＲは水素もしくはＣ，−Ｃ４アルキル、。

置換されたＣ　２−　Ｃ７アルコキシカルボニル基：Ｒ３は、水素、ハロゲンもしくはＣ１−０４アルキルを表す：しくはＣ１−Ｃ２アルキル、およびＲ１６ハ、ｃ、−Ｃ６フルキル）　、−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ基（式中Ｒハ水素もしく　１；！　Ｃｌ−１ｇ　　　　　ｇＲ。

Ｃ４アルキル、およびＲｃは前記定義に同じ）、または−（Ａ’　）　　　Ｒ１７基（式中ｍ　ハＯもしくは１、Ａ′はｃ、−Ｃ３アルキレン鎖を表す、およびＲ１７は、！’　）未置換ピリジル、または未置換又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＩＣ２アルキル、ＣＩ　　Ｃ２アルコキシ、ニトロ、（式中Ｒ１３とＲ１４は前記定義に同じ）から選択される置換基で置換されているフェニル。

ｂ′）２−チェニルもしくは２−フリル、またはｃ′）２−チアゾリルもしくは３−イソキサゾリルから選択され、未置換又はメチルで置換されている複素環リング）；である式（１）の化合物とその医薬として許容される塩である。

自己免疫性疾病を治療するのに適切な好ましい式（Ｉ）の具体例は次のとおりである。すなわち、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−〔１］−ベンゾチオビラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド：Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−）ユニルー［１］−ベンゾチオピラノ　［４゜３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−プロパンアミド；２−ンアノーＮ−（４−フルオロ−フェニル）− ３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニルーロ１〕−ベンゾチオピラノ［４，３− ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ− （４−フルオロ−フェニル）−３−口１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４ −ジヒドロ−口１コーベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イルコー３−オキソープロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イルツー３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド：３−（８−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２＝シアノ−３−オキソ−Ｎ〜フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−〔１コーベンゾチオピラノ　［４，３−Ｃ］　ピラゾール−３−イルクー３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ）　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ＝（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾール−３−イルクー３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル） −３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　ｒＬ２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド。

Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１コーペンゾピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル −１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２　　　（７−１ｅ目−ブチル−１，４− ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル） −２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３− （７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド：２− シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃ］　ピラゾール−３−イル−３− オキソ−プロパンアミド：２−ンアノーＮ−（４−フルオロ−フェニル）−３− （１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；３−（６−Ｈ＋！−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（５−１ｔ＋！−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ −Ｎ−フェニル−プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５− モルホリノメチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３ −イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−［１コーペンゾピラノ［４，３−〇コピラブ−ルー３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；およびその医薬として許容される塩、特にナトリウム塩とカリウム塩である。

下記の実施例はこの発明を例証するものであり、この発明を限定するものではない。

ト関節炎体重１５０ｇの雄のルイスラット１０〜３０匹からなる群のいくつかに、７５μ ｇのＭ、　Ｓｍｅｇｍｔｔ口を含有する５０μｌの鉱油を、その右あと足の内証の足底面に注射してアジュバント関節炎を誘発させる。試験化合物は、１０■／ｋｇ　（腹腔内）を、マイコバクテリウムの注射の日と同じ日に開始して４週間１週間当り５日間投与する。コントロール（ｃｏｃＨｏ１ｇ＋ｅｒａｌ）の（全身相）あと足肉祉を容積計を用いて１８日目、２１日目および２５日目に測定する。

この発明の代表的な下記の化合物群について得た試験データを下記第１表に要約する。

すなわち、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニルーロ１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−７エニループロパンアミド（内部コード：　ＦＣＣ２４５７ｇ）　、Ｎ−ベンジル− ２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニルーロ１コーペンゾチオビラノ　［４，３−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２５３２°４）、および２−シアノ−３−（４，５−ジヒドロ−１−フェニルーロ１〕−ベンズ［ｇコインダシ−ルー３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２５１６１）のデータである。

この発明の他の代表的な下記の化合物群について同じ試験で得た試験データを下記第２表に要約する。

すなわち、２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−口１−（４−フルオロ−７エニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２６３１７）　、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ１４．３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２５１５８）　、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２５２７６）　、３−　（６−１ｅｆｔ−ブトキンカルボニル−１，４−ジヒドロ− １−フェニル−［１コーベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３− イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード：ＦＣＥ２６６７４）　、２−シアノ−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ −１−フェニル−インデノ　Ｃ１，２−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２６６７６）　、および２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−モルホリノメチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（内部コード：　ＦＣＥ２６６２６）のデータである。

第１表と２表に示したデータは、この発明の代表的な試験化合物群が、２５日間続いた観察期間を通じて関節炎を著しく阻害することを明確に示している。さらにこの試験データによれば、当業者は統計的な評価では有意でなかった化合物でも、価値のある生物的活性を同様に与えるということが分かるであろう。

各々重量が１５０■で５０■の活性物質を含有する錠剤を次のようにして作製した。

組成：　　（１０００錠分）２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−１フェニル−プロパンアミド　　　　　　　５０Ｇ　ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７１０ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　２３８ｇタルク粉末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１６ｇ２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ラクトースおよびトウモロコシデンプンの　１／２を混合する。得られた混合物を次に０５閣の目を有するふるいを通す。トウモロコシデンプン（ｌａｇ）を温湯（１８０ｍｌ）中に懸濁させる。得られたペーストを用いて前記粉末を顆粒化する。得られた顆粒を乾燥し、ふるい目の大きさが１．４ｍのふるいを通して細分化し、次に残りのデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、注意深く混合し、直径８１ｍのパンチを用いて錠剤にする。

製剤２：カプセル剤（５０■）２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ペンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソートフェニル−プロパンアミド　　　　　　　５Ｇ■ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９８■トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　５０ ■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２■合計４００■ ２−ピース硬カプセルに入れる。

製剤３：坐剤（１００■）２−ンアノー３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソートフェニル−プロパンアミド　　　　　　０１０ｇレシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０７ｇカカオ七　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８３ｇ合計　１．００ｇ製剤４：シロップ剤２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドのナトリウム塩　　　　　１．０ｇトラガカントゴム　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．Ｏｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　Ｏ，Ｉ３５ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　　　　　　０．０１５ｇポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート５ｇサッカロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ天然香味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量純水を加えて合計１００ｇにする。

製剤５：クリーム剤２−ンアノー３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［ｌ］−ベンゾチオピラノ［４，３−Ｃｌ　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド　　　　　２０．Ｏ■／ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０■’／　ｇセチルステアリルアルコール　　　　　　　　　　７２．０■／ｇ鉱　　油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０■／ｇポリプロピレングリコール　　　　　　　　　　　２２５■／ｇ４−クロロー■−クレゾール　　　　　　　　　　　　　１．０■／ｇ純水を加えて合計１．０ｇにする。

製剤６：軟膏剤２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，’３−ｃｌ　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド　　　　　５０．０■／ｇ鉱　　油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０■／ｇプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　５Ｇ、０■／ｇワセリンを加えて合計１．０ｇにする。

製剤７：筋肉内注射用懸濁剤２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−＋］　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｈ−フェニル−プロパンアミド　　　　　　　５０ｇモノステアリン酸アルミニウム　　　　　　　　　　　２０ｇ胡麻油を加えて合計ＩＧＯｍｌとする。

国際調査報告ＥＰ　９０００５２７ＳＡ　　　　３５７７５ｍ電−酬「？し−１−仙暴１ム―＋−訃ｃ−−−ｈＩＩＰＣＴ／ゴ三：Ｐ９０１００５２７国際調査報告一６Ｗ１−啼囁一ムｐ書に１ｍＭ４・ｉ）Ｃ〒／ｆｐＱｌ’１１０Ｍ７７

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは、ａ）酸素原子もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−基、但しｎは０，１もしくは２，ｂ）−ＣＨ（Ｒ４）−基、但しＲ４は水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル。ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しｎとＲ４は上記定義に同じ，ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しｎとＲ４は上記定義に同じ，またはｅ）▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ４は上記定義に同じである；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ピリジルもしくはフェニルであり、そのフェニルは、末置換またはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノおよびＣ２−Ｃ８アルカノイルアミノから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている；Ｒ２は、ａ）水素、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ６アルキル，ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３もしくはＣ４のアルケニルオキシ，ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノもしくはＣ２−Ｃ８アルカノイルアミノ，ｄ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノもしくは▲数式、化学式、表等があります ▼，基、但しＲ′とＲ′′は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはＲ′とＲ′′はこれらが連結している窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノおよびピペリジノから選択され、末置換またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている複素環リングを形成する，ｅ）−ＣＨ２０Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨもしくはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル，ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲｄは水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル、およびＲｃは水素、フェニルもしくはα−アミノ酸の側鎖，ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲｃは上記定義に同じ，ｈ）▲ 数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲもしくは−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ基、但しｎは上記定義に同じ、およびＲは水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル，ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′１基、但しＲ′１は水素もしくは−ＣＨ２ＣＯＯＨ基，ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ′２基、但しＲ′２は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２もしくはＣ３のアルコキシカルボニルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ′３基、但しｐは１もしくは２、およびＲ′３はＣＯＯＨもしくはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル，ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ′とＲ′′は前記定義に同じ，またはｍ）▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ′とＲ′′は上記定義に同じ、ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼基によって置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基（但しＲ′とＲ′′は上記定義に同じ）である；Ｒ３は、上記ａ），ｂ）およびｃ）で定義されたＲ２に同じである；Ｑは、水素、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、もしくは▲数式、化学式、表等があります ▼基、但しＲ２は水素もしくはＣ１−Ｃ２０のアルキル基、およびＲｂはＣ１− Ｃ２０アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基（但しＲｄとＲｃは前記定義に同じ）、または−（Ａ）ｍ−Ｒ２基（式中、ｍは０もしくは１、ＡはＣ１ −Ｃ６アルキレン鎖、およびＲ５は、ａ′）Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル，ｂ′）末置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているピリジル，ｃ′）末置換またはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシおよびＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換基されているフェニル，ｄ′）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルもしくは▲数式、化学式、表等があります▼基（但し、Ｒ′とＲ′′は上記定義に同じ）で置換され、および任意に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシおよびＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシから選択される他の置換基で置換されているフェニル，またはｅ′）２−チエニル、２−フリルもしくは１−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピロール−２−イル，またはｆ′９２−ピリミジル、２−チアゾリルおよび３−イソキサゾリルから選択され、未置換またはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されている複素環リングである）］で表されるヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体、またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類の自己免疫性疾病を治療するのに有用な医薬組成物製造における使用。
２．式（Ｉ）［式中Ｘが、ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−基、但しｎは前記定義に同じ，ｂ）−ＣＨ（Ｒ６）−基、但しＲ６は水素またはＣ１もしくはＣ２のアルキル，ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しｎとＲ６は上記定義に同じ，またはｄ）▲数式、化学式、表等があります▼基、（但しＲ６は上記定義に同じ）である；Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルであり、そのフェニルは、末置換またはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されている；Ｒ２は、ａ）水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ，ｂ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノもしくはＣ２−Ｃ４アルカノイルアミノ，ｃ）ジ（Ｃ１アルキルもしくはＣ２アルキル）アミノもしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但し、Ｒ７とＲ８は各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるか、もしくはＲ７とＲ８はこれらが連結している窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択され、末置換またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている複素環リングを形成する，ｄ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨもしくはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル，ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ８は水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、およびＲｃは前記定義に同じ，ｆ）−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｆもしくは−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｆ基、但しｎは前記定義に同じ、およびＲｆは水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル，ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼基（式中Ｒ７とＲ８は前記定義に同じ）で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルである；Ｒ３は上記ａ）で定義したＲ２と同じである；Ｑは水素もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ９は水素もしくはＣ１ −Ｃ６アルキル、およびＲ１０は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基（但しＲｃとＲｇは上記定義に同じ）、または−（Ａ′）ｍ− Ｒ１１基（式中、ｍは前記定義に同じ、Ａ′はＣ１−Ｃ３アルキレン鎖およびＲ１１は、ａ）末置換またはハロゲン、Ｃ１アルキルもしくはＣ２アルキルおよびＣ１もしくはＣ２のアルコキシから選択される置換基で置換されているピリジル，ｂ）末置換またはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル，ｃ）Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルもしくは▲数式、化学式、表等があります ▼基（式中、Ｒ７とＲ８は前記定義に同じ）で置換され、さらに任意にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される他の置換基で置換されているフェニル，ｄ）２−チエニルもしくは２−フリル，ｅ）２−ピリミジル、２−チアゾリルおよび３−イソキサゾリルから選択され、末置換又はＣ１アルキルもしくはＣ２アルキルで置換されている複素環リングである）］で表される化合物である請求項１記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソープロパンニトリル誘導体もしくはその医薬として許容される塩の使用。
３．式（Ｉ）［式中、Ｘが、ａ′）硫黄原子，ｂ′）▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ１２は水素もしくはメチル，またはｃ′）▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ１２は前記定義に同じである；Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される置換基で置換されていないかもしくは置換されているフェニルである；Ｒ２は、ａ′）水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ１３とＲ１４は各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるか、もしくはＲ１３とＲ１４はこれらが連結している窒素原子とともに、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペリジノから選択され、末置換またはメチルで置換されている複素環リングを形成する、ｂ′）−ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルもしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲｇは水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、およびＲｃは水素、フェニルもしくはα−アミノ酸の側鎖，ｃ′）−ＮＨＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｇ基、但しｎは前記定義に同じ、およびＲｇは水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル，ｄ′）▲数式、化学式、表等があります▼基（式中Ｒ１３とＲ１４は前記定義に同じ）で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基である；Ｒ３は、水素、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである；Ｑは、水素もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基、但しＲ１５は水素もしくはＣ１−Ｃ２アルキル、およびＲ１６は、Ｃ１−６Ｃアルキル、▲ 数式、化学式、表等があります▼基（式中Ｒｇは水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、およびＲｃは前記定義に同じ）、または−（Ａ′）ｍ−Ｒ１７基（式中ｍは０もしくは１、Ａ′はＣ１−Ｃ３アルキレン鎖、およびＲ１７は、ａ′′）末置換ピリジル，または末置換もしくはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ニトロ、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノおよび▲数式、化学式、表等があります▼基（式中Ｒ１３とＲ１４は前記定義に同じ）から選択される置換基で置換されているフェニル，ｂ′′）２−チエニルもしくは２−フリル，またはｃ′′）２−チアゾリルもしくは３−イソキサゾリルから選択され、末置換またはメチルで置換されている複素環リング）］で表わされる化合物である請求項１記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体もしくはその医薬として許容される塩の使用。
４．前記誘導体が、２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（８−クロロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル− ［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ −３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロバンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル） −２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロバンアミド；２ −シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル］− ３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）− ３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール− ３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２ −シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール −３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３− （１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−（７− ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール− ３−イル−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；３−（６− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−モルホリノメチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ〕ピラゾール−３−イル） −３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；からなる群から選択される、請求項１記載のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体もしくはその医薬として許容される塩の使用。
５．自己免疫性疾病が、リウマトイド関節炎、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、特発性白血球減少性、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒症、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、限局性腸炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ルポイド肝炎、シエーグレン症候群、グッドパスチャー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、強皮症、セザリー病、ブドウ膜炎および耳下腺性睾丸炎から選択される、請求項１記載の、式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体またはその医薬として許容される塩の使用。
６．請求項１〜４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロバンニトリル誘導体、またはその医薬として許容される塩からなる、哺乳類の自己免疫性疾病の治療に用いる薬剤。
７．リウマトイド関節炎、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、特発性白血球減少性、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒症、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、限局性腸炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ルポイド肝炎、シエーグレン症候群、グッドパスチャー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、強皮症、セザリ−病、ブドウ膜炎および耳下腺性睾丸炎から選択される自己免疫性疾病を治療するのに使用する請求項６記載の薬剤。
８．請求項１〜４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）のヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体、またはその医薬として許容される塩の治療上有効な量を、自己免疫性疾病の哺乳類を治療する方法。
９．哺乳類がヒトである請求項８記載の方法。
１０．自己免疫性疾病が、リウマトイド関節炎、全身性エリテマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、特発性白血球減少性、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒症、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、限局性腸炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ルポイド肝炎、シエーグレン症候群、グッドパスチャー症候群、ヴェーグナー肉芽腫症、強皮症、セザリー病、ブドウ膜炎および耳下腺性睾丸炎から選択される請求項８または９に記載の方法。