JPH04500375A - 二環式化合物のn―イミダゾリル誘導体とサイクロスポリンの医薬上の併用 - Google Patents
二環式化合物のn―イミダゾリル誘導体とサイクロスポリンの医薬上の併用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は二環式化合物のN−イミダゾリル誘導体を、特にサイクロスポリンAと
併用する療法上の使用に関する。
サイクロスポリンA(CYA)は効果的な免疫抑制薬であって、ヒトの移植にお
ける同種移植片の生存率を劇的に改善する。
同時に、サイクロスポリンAは自己免疫性素因を有すると考えられる種々の疾患
(たとえば、多発性硬化症、ギランーバレー症候群、ぶどう膜炎、重症筋無力症
、ヘイマン腎臓炎、若年性I型糖尿病、全身性エリテマトーデス、再生不良性貧
血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症、多発軟骨炎、浮腫性硬化症、ウェ
ゲナー肉芽隠症、皮膚筋炎、慢性活動性腎炎、自己免疫性男性不妊症、乾癖及び
乾癖性関節炎、スチーブンスージョンソン症候群、突発性スプルー、クローン病
、サルコイド−シス、糸球体腎炎、間質性肺繊維症及び原発性胆汁性肝硬変を含
む)とか、炎症性症状、特に関節炎及びリウマチ性疾患のような自己免疫成分が
含まれる病因の炎症性症状に使用されている。
前記疾患についての試験管内、動物モデル及び臨床の試験の報告及び結果は文献
で広く行き渡っている。しかしながら、この薬物の治療上の潜在効力はしばしば
腎機能障害により限定され、この障害は糸球体濾過値(G F R)及びクレア
チニンクリアランスの用量依存的減少並びに血液尿素窒素量の増加を特徴とする
ことは、^rfi、!nle+、 Med、99゜851 (19113);
Lucell、47fl (19811及びN、 EBl、1. Mad、 3
11.699 (1984)の報告の通りである。
CyA−誘発腎不全の原因となる機序は充分には解明されていない。しかしなが
ら、他方では、顕症性尿細管壊死を起さずに尿細管機能を温存することは尿細管
細胞に対するCYAの直接的な中毒作用を支持していない。従って、CyAの腎
毒性作用は血行動態の変化によって生起している可能性がより高く、その理由と
して、それは腎血流量の低下及び輸入細動脈内腔直径の進行性狭窄を伴うことが
、走査型電子顕微鏡により判明している。腎血管収縮の原因は不明であるが、ト
ロンボキサン(T x A 2 )が血行動態変化の潜在的媒介体であることが
示唆されている。
T x A 2−、即ちアラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝物は強力な血
管収縮剤及び血小板凝集剤であり、多くの病的過程に係っている。たとえば、腎
T x A 2合成の増加はマウス狼癒の特徴である免疫媒介胃損傷と近頃関連
づけられている。
サイクロスポリンAは培養単球及び平滑筋細胞の試験管内モデルによ−)ではア
ラキドン酸(A、A、)代謝を変化させることが投与はT x A 2の腎合成
の進行性増加を誘発することが生体内研究により判明している(At I、 P
hマtio1.251. 1581〜587(lH6))。従って、この副作用
を低減する手段は、明らかに多大の便益をもたらすであろう。
本発明者らは、本明細書に定義した式(1)のN−イミダゾリル誘導体、又はそ
の薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を複合投与することにより、サイクロ
スポリンA誘発腎毒性を制限することができることを今回見出した。従って、本
発明は一面において、治療上有効な量の、本明細書に定義の式(I)の化合物又
はその薬学的に許容し得る塩を投与することによる、哺乳動物のサイクロスポリ
ンA誘発腎毒性を予防又は治療する方法に関する。
本発明は、もう1つの面では、サイクロスポリンA誘発ネフローゼの予防又は治
療用の医薬組成物の製造に、本明細書に定義の式(1)の化合物又はその薬学的
に許容し得る塩を使用することを開示する。
本発明は更に自己免疫性素因を有する疾磨の治宰方法を提供する。その方法は、
(11本明細書に定義の式(1)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有
する医薬組成物、及び(2)活性剤としてサイクロスポリンAを含む医薬組成物
を複合投与することを含む。
本発明は、自己免疫性素因を有する疾患の治療に同時又は逐次に使用するための
併用調剤として、式(1)の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩及びサイ
クロスポリンAを含有する製品をも提供する。
本発明の提供する予防又は治療の方法におけるN−イミダゾリル誘導体は、U
S −A−4,510,149号及びG B −B −2,141゜705号に
記載され、次式(1)を有する。
であり;Rt 、R2、R3及びR4中の1つが式中、
は酸素若しくは−CH2−基である)であって、記号二は単結合又は二重結合を
表すか、又は(b) Z/は、−であって、記号二は二重結合を表す。R1、R
2、R3及びR4中−COOR−CH2−COOR7,
7ゝ
ぞれ独立に水素又はC!〜C4アルキルである)であり、その他は水素、ヒドロ
キシ、ハロゲン、CI−c4アルキル、c1〜C4アルコキシ及び−COOR7
(ここにR7は前記定義と同じ)から独立に選択される。R5及びR6の1つは
水素であり、他の1つは水素、C1〜C6アルキル又はフェニルである。
式(1)の好ましい化合物は、式中、Zがシナフタレン;
−COOR−CH2−COOR7,
7ゝ
ぞれ独立に水素又は01〜C4アルキルである)であって、その他が水素であり
;R5及びR6が水素である化合物、及びその薬学的に許容し得る塩である。
式(1)の好ましい化合物の例は下記化合物:1.2−ジヒドロ−3−(1−イ
ミダゾリル)−6−カルボキシナフタレン;
1.2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−エトキシカルポニルナフタ
レン;
1.2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−ヒドロキシメチルナフタレ
ン;
1.2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−7−カルホキ1.2−ジヒドロ
−3−(1−イミダゾリル)−6−(2−カルボキシビニル)ナフタレン;
1.2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−(2−エトキシカルボニル
ビニル)ナフタレン;1.2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−カル
ポキシメチルナフタレン;
1.2.3.4−テトラヒドロ−2−(1−イミダゾリル)−7−カルボキシナ
フタレン;
2−(1−イミダゾリル)−7−カルボキシナフタレン;2−(1−イミダゾリ
ル)−6−カルポキシナフタレン;及びその薬学的に許容し得る塩、並びに妥当
な場合そのC1〜C4アルキルエステルである。
式(1)の化合物の薬学的に許容し得る塩には、無機酸、たとえば硝酸、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及び燐酸、又は有機酸、たとえば酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸及びサリチル酸、との酸付加塩、並
びに無機塩基、たとえばアルカリ金属、特にナトリウム若しくはカリウム、又は
アルカリ土類金属、特にカルシウム若しくはマグネシウムとの塩、又は有機塩基
、たとえばアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンとの塩が挙げられる。
ハロゲン原子は、たとえば、弗素、塩素又は臭素であり、好ましくは塩素又は臭
素である。
アルキル基及びアルコキシ基は分枝又は直鎖の基であり得る。
C〜Cアルキル基はC1〜C4アルキル基であり得る。
アルキル基はメチル又はエチルが好ましい。01〜C4アルコキシ基はメトキシ
又はエトキシが好ましい。
前記のように、式(1)の化合物、並びに本明細書中前記に詳しく説明した好ま
しい化合物は既にUS−A−4,510,149号及びG B −B i、 1
41.705号に記載されている。それらの製造の詳細は前記指定の米国及び英
国の特許に記載されている。
式(I)の化合物又はその塩とサイクロスポリンAは典型的には別個に製剤化さ
れて、別個の医薬組成物で使用に供される。
別個の製剤を同時に又は逐次に投与し得る。従って本発明の[複合(conco
milxl) J及び「併用(combinedN投与とは、サイクロスポリン
A並びに本明細書に定義の式(1)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、
別々に投与すること及び実質的に同時に投与することの両方を意味する。
式(1)の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を用いる別個の治療は、サイ
クロスポリンA療法に先立って開始し、又はサイクロスポリンA療法の開始に続
いて開始することができる。従って式(1)の化合物又はその塩の1つをサイク
ロスポリンA療法の開始の1〜2日前に投与にして、サイクロスポリンAの腎毒
性作用を制限するようにすることができる。代りに、サイクロスポリンA療法の
開始と同時又はその後随時、即ちサイクロスポリンAの腎毒性作用が検知される
場合、又はそれを予防することが望まれる場合に、式(1)の化合物又はその塩
を用いる治療を始め得る。
本発明の実施において、投与するサイクロスポリンAの用量は、当然、投与の形
式、治療される状況(即ち治療が免疫抑制の目的であるか又は別のことであるか
、及び免疫抑制のためである場合は、たとえば臓器移植片、骨髄移植片又は自己
免疫疾患の治療に関連する使用のためのいずれであるか)、並びに所望の効果に
応じて変化する。その上、薬量決定には、適切な長期間の薬物血清濃度を達成す
るために、一般に個々の患者について調整が必要となる。たとえば初期の開始−
目薬用量、即ち「負荷 (lozdiB)J用量に続いて、たとえば規則的なラ
ジオイムノアッセイ(RI A)モニタリングにより定量される血清水準に従っ
て用量調整(一般に用量低減)しながら投与する。
一般に、投与される量はサイクロスポリンA療法に慣用されるのと同等の量、即
ち(i)免疫抑制上の有効性又は(ii)抗炎症上の有効性を達成するのに要す
る量である。このようにして、一般には、満足な結果を得るには、治療の初期段
階の間は約5又は約1−0〜約20B/kg/日の範囲の用量で投与し、維持量
では約1又は約5〜約10mg/J/日に減量して、患者に対し1日に1回又は
分割量で1又は3回、経口的に投与する。
静脈内投与、たとえば輸液による投与が必要な場合(たとえば治療の初期段階に
おいて)、たとえば開始量では約1若しくは約3〜約5■g/kg/日、又は維
持量では約2.51g/kg/日までの程度のより低い用量が指示されるのが一
般的である。
式(1)の化合物の毒性はごく僅かであり、従ってそれを治療に安全に使用する
ことができる。9時間給食させたマウス及びラットを本発明の化合物の用量を増
加して単独投与により経口的に処置し、次いで小屋に入れて通常に飼育した。お
よその急性毒性(L D so)を処置後7日目に評価して、800 mg/k
g、J。
り高かった。
式(1)の化合物はその治療係数(lhe+epe2ftc 1ndex)が高
いために医療に安全に使用することができる。
式(I)の化合物、たとえば1.2−ジヒドロ−1−(1−イミダゾリル)−6
−カルボキシ−ナフタレンの成人に対する経口投与に適当な薬用量は、1日1〜
3回、1回量につき約100■g〜約800mgの範囲であり得、好ましくは1
日1〜3回、1回量につき約200mg〜約400IIKである。精密な適量は
患者の年齢、体重、病状及び投与経路に応じて変化する。
サイクロスポリンA及び、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、
種々の剤形で、たとえば経口的に錠剤、カプセル剤、糖衣錠若しくはフィルムコ
ーティング錠、成体の溶液剤若しくは懸濁剤の形で、直腸から座剤の形で、非経
口的に、たとえば筋肉内に、又は静脈注射若しくは輸液注入によって投与するこ
とができる。
本発明は(1)本明細書に定義の式(1)の化合物、又はその薬学的に許容し得
る塩の有効量を活性成分として含有する医薬組成物、及び(2)サイクロスポリ
ンAの有効量を活性成分として含有する医薬組成物を別個の容器に含むキットを
も提供する。
医薬組成物は、通常の慣用方法に従って製造することができ、薬学的に適当な形
で投与することができる。
たとえば、固体の経口剤には、活性化合物と一緒に、希釈剤、たとえば、乳糖、
ブドウ糖、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はバレイショデ
ンブン;滑沢剤、たとえば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム若しくはカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール;結着剤、た
とえばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース又はポリビニルピロリドン;解凝集剤、たとえばデンプン、アルギ
ン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム;発泡剤;染料;甘味
剤;湿潤剤たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩:並びに一般に
、医薬製剤に使用される無毒性で薬理学的に不活性な物質を含有し得る。前記の
医薬調剤は公知の方法で、たとえば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣加工によって製
造し得る。
経口投与のための液体分散剤は、たとえばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤であり得
る。シロップ剤はキャリアとしてたとえばサッカロース又はサッカロースと共に
グリセリン及び/又はマンニトール及び/又はソルビトールを含有し得る。
懸濁剤及び乳剤はキャリアとして、たとえば天然ゴム、カンテン、アルギン酸ナ
トリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリ
ビニルアルコールを含有し得る。
筋肉内注射用の懸濁剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容し得る
キャリア、たとえば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、た
とえばプロピレングリコール、及び所望により適量の塩酸リドカインを含有し得
る。
静脈内注射又は輸液用の溶液にはキャリアとして、たとえば滅菌水を含有し得、
又は好ましくはそれらが滅菌生理食塩水の形であり得る。
廃剤は活性化合物と一緒に薬学的に許容し得るキャリア、たとえばカカオ脂、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性
剤又はレシチンを含有し得る。
以下の実施例は本発明を説明するものであって限定するものではない。
実施例1
本発明の代表的化合物、すなわち1.2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)
−6−カルボキシキシナフタレン、部内記号FCE 22+78、の活性評価を
次の方法により行った。
初期体重250〜275gの雄のスプレーグードーリ−ラットの3グループをこ
の研究に使用した。全部の動物を12時間の明暗サイクルのある定温室に収容し
て、標準ラットチャウ(へItromin−Rieper製、V*ndoiet
、イタリア)を食餌とし、水道水を自由に利用できるようにした。
グループ1は、1日置きに40H/kfの用量で12ケ月間胃ゾンデによりCy
A (Sudor製、B■1!、スイス)の経口投与を受けた。その後で薬物を
中断して、何の処置もせずに更に2ヶ月間動物をモニターした。グループ2は、
CyA (40sg/ks)を溶解した賦形剤、ポリオキシエチレン化ヒマシ油
(Ssb。
製、Berlsmo Xイタリア)の経口投与を12ケ月間受け、これを対照集
団と考えた。グループ3は、1日置きに4o■i/kgのCYAの経口投与、5
0u/kgの毎日の経口用量の化合物FCE 2217g及び飲料水に溶解した
1 00 mg/kgの用量の追加量の化合物FCF 22178の両方の投与
を12ケ月間受けた。化合物FCE 2217BはCYA治療と複合して、即ち
CVA治療の直前又は直後に投与した。
代謝箱(+elsbolic eve)を使用して、24時間尿試料を1月間隔
で採取して直ちに冷凍し、−20℃で保存した。次いで抽出して、TXA プロ
スタサイクリン(PCl3) 及び2ゝ
PGE2の腎合成をそれぞれ反映するトロンボキサン(T X)B2.6−ケド
ブロスタグランジンF l−(P G F +−) 、及びプロスタグランジン
(PG)B2についてラジオイムノアッセイ(RI A)を行った。血清TxB
2濃度の定量用血液試料は尾部静脈から12ケ月間隔で採取した。更に、毎月各
グループから5頭のラットについて腎クリアランス試験を行った。クリアランス
後、腎を除去して光学顕微鏡検査により解析した。
化合物FCE 22178の複合投与は全血中のTXA2合成(TXB 量とし
て測定)を著しく抑制して、TXB2の尿排泄、クレアチニン及び血液尿素窒素
の有意な増加、即ち異常腎機能を示すパラメータを低下させた。従って、化合物
FCE 22178の複合投与は腎機能を改善した。
実施例2
それぞれ重量が300mgであり活性物質1001gを含有する錠剤は次のよう
にして製造することができる。
組 成(10,000錠に対し)
1.2−ジヒドロ−3−(l−イミダゾリル)−6−10[10gカルボキシナ
フタレン
乳糖 +420g
トウモロコシデンプン 475g
タルク粉末 75g
ステアリン酸マグネシウム 30g
1.2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−カルボキシーナフタレン、乳糖
及び半量のトウモロコシデンプンを混合する。次いで混合物を0.5mmの目の
篩を通過させる。トウモロコシデンプン(36mg)を温水(350ml)に懸
濁する。得られるベーストを使用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥して、寸法
1、41Lの篩上で粉砕する。次いで残量のデンプン、タルク及びマグネシウム
塩を添加し、慎重に混合して、直径1011mのパンチを使用して錠剤に加工す
る。
実施例3:筋肉内注射
100mgの1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−カルボキシナ
フタレンナトリウム塩を滅菌水又は滅菌正規食塩液(1〜21)に溶解して、注
射用組成物を製造すること1.2−ジしドLl −3−(i−イミダゾ・ノル1
−5− ioo mgカルボキシナフタレン
乳糖 248−g
トウモロコシデンプン 501!
ステアリン酸マグネシウム 21g
合計 40[I B
ツーピース構成のゼラチン硬カプセルに封入する。
実施例5:廃剤(100mg)
1.2−ジヒドロ−3−(l−イミダゾリル)−6−0,10gカルボキシナフ
タレン
合計 2.00g
国際調査報告
1Anl+t#111+ll^*t≧嘩o1.−−s−、PCT/EP9010
1010国際調査報告
εP 9001010
S^ 38295
Claims (10)
- 1.サイクロスポリンA誘発ネフローゼの予防又は治療用の医薬組成物の製造に おける、式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、 (a)▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼ (ここにYは単結合完結するか、又は酸素若しくは−CH2−基である)であっ て、記号■は単結合又は二重結合を表すか、又は(b)▲数式、化学式、表等が あります▼は▲数式、化学式、表等があります▼て、記号■は二重結合を表す。 R1、R2、R3及びR4中の1つは−CH2OH、C2〜C4アシル、▲数式 、化学式、表等があります▼−COOR7、−CH2−COOR7、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学 式、表等があります▼(式中、R7、R8及びRgはそれぞれ独立に水素又はC 1〜C4アルキルである)であり、その他は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及び−COOR7(ここにR7は前記定 義と同じ)から独立に選択される。R5及びR6の1つは水素であり、他の1つ は水素、C1〜C6アルキル又はフェニルである]の化合物又はその薬学的に許 容し得る塩の使用。
- 2.式(I)中、Zが ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り;R1、R2、R3及びR4中の1つが−CH2OH、C2〜C4アシル、▲ 数式、化学式、表等があります▼、−COOR7、−CH2−COOR7、▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、 化学式、表等があります▼(式中、R7、R8及びR9はそれぞれ独立に水素又 はC1〜C4アルキルである)であって、その他が水素であり;R5及びR6が 水素である、請求項1に記載の使用。
- 3.式(I)の前記化合物又はその塩が、1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダ ゾリル)−6−カルボキシナフタレン; 1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−エトキシカルボニルナフタ レン; 1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−ヒドロキシメチルナフタレ ン; 1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−7−カルボキシナフタレン; 1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−(2−カルボキシビニル) ナフタレン; 1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−(2−エトキシカルボニル ビニル)ナフタレン;1,2−ジヒドロ−3−(1−イミダゾリル)−6−カル ボキシメチルナフタレン; 1,2,3,4−テトラヒドロ−2−(1−イミダゾリル)−7−カルボキシナ フタレン; 2−(1−イミダゾリル)−7−カルボキシナフタレン;2−(1−イミダゾリ ル)−6−カルボキシナフタレン;又はその薬学的に許容し得る塩から成るグル ープから選ばれる、請求項1に記載の使用。
- 4.(1)式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、 (a)▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼ (ここにYは単結合を完結するか、又は酸素若しくは−CH2−基である)であ って、記号■は単結合又は二重結合を表すか、又は(b)▲数式、化学式、表等 があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼であって、記号■は二量結合 を表す。R1、R2、R3及びR4中の1つは−CH2OH、C2〜C4アシル 、▲数式、化学式、表等があります▼−COOR7、−CH2−COOR7 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼(式中、R7、R8及びR9はそれぞれ独立に 水素又はC1〜C4アルキルである)であり、その他は水素、ヒドロキシ、ハロ ゲン、C1〜64アルキル、C1〜C4アルコキシ及び−COOR7(ここにR 7は前記定義と同じ)から独立に選択される。R5及びR6の1つは水素であり 、他の1つは水素、C1〜C6アルキル又はフェニルである]の化合物又はその 薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物、及び(2)活性剤としてサイクロ スポリンAを含有する医薬組成物を複合投与することから成る、自己免疫性素因 を有する疾患の治療方法。
- 5.自己免疫性素因を有する疾患の治療に使用するキットであって、(1)式( I) ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、 (a)▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼ (ここにYは単結合を完結するか、又は酸素若しくは−CH2−基である)であ って、記号■は単結合又は二重結合を表すか、又は(b)▲数式、化学式、表等 があります▼は▲数式、化学式、表等があります▼であって、記号■は二重結合 を表す。R1、R2、R3及びR4中の1つは−CH2OH、C2〜C4アシル 、▲数式、化学式、表等があります▼−COOR7、−CH2−COOR7、▲ 数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数 式、化学式、表等があります▼(式中、R7、R8及びRgはそれぞれ独立に水 素又はC1〜C4アルキルである)であり、その他は水素、ヒドロキシ、ハロゲ ン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及び−COOR7(ここにR7 は前記定義と同じ)から独立に選択される。R5及びR6の1つは水素であり、 他の1つは水素、C1〜C6アルキル又はフェニルである]の化合物又はその薬 学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物、及び(2)活性剤としてサイクロス ポリンAを含む医薬組成物を別個の容器中に含む前記キット。
- 6.式(I)の前記化合物又はその塩が請求項2又は3に定義したものと同じで ある、請求項4に記載の方法。
- 7.式(I)の前記化合物又はその塩が請求項2又は3に定義したものと同じで ある、請求項5に記載のキット。
- 8.自己免疫性素因を有する疾患の治療に同時又は逐次に使用するための併用調 剤として、請求項1に定義の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と サイクロスポリンAとを含有する製品。
- 9.式(I)の前記化合物又はその塩が請求項2又は3に定義したものと同じで ある、請求項8に記載の製品。
- 10.請求項1〜3のいずれか一項に定義の式(I)の化合物又は薬学的に許容 し得る塩の治療上有効な量を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳 動物のサイクロスポリンA誘発腎毒性の予防又は治療方法。
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