HUT55989A

HUT55989A - Process for producing pharmaceutical compositions containing n-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds in a given case with cyclosporins

Info

Publication number: HUT55989A
Application number: HU905625A
Authority: HU
Inventors: Patricia Salvati; Corrado Ferti; Paolo Cozzi; Paolo Alessandrini
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1989-06-23
Filing date: 1990-06-25
Publication date: 1991-07-29
Also published as: AU636898B2; GB8914525D0; IL94765A0; MY105822A; AU5958490A; ZA904882B; PT94464A; EP0433427A1; WO1991000102A1; CA2035032A1; IE902266A1; JPH04500375A; HU905625D0; KR920700669A

Description

A találmány tárgya eljárás biciklusos vegyületek N-imidazolil-származékait, elsősorban ciklosporin A-val együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, és ezeknek a készítményeknek a terápiás felhasználására.

A ciklosporin A /CyA/ hatásos immunszupressziv szer, amely drámai módon javítja az átültetett szövetek fennmaradását emberi transzplantációk esetében. Ugyanakkor a ciklosporin A-t alkalmazzák különböző betegségekhez, amelyekről azt tartják, hogy autoimmun alapúak /ilyen betegségek például a szklerózis multiplex, Guillan Barre szindróma, uveagyulladás, myasthenia gravis, Heymann nephritis /vesegyulladás/, fiatalkori, I. tipusu diabetes, szisztémás lupus /bőrfarkas/ erythematosus, aplasztikus anémia, tiszta vörösvérsejt-anémia, idiopátiás trombocitopénia, polichondritis, scleradoma, Wegener granulomatosis, dermatomyositis, krónikus aktív hepatitis, autoimmun férfi-terméketlenség, psoriasis /pikkelysömör/ és psoriasisos arthritis, Steven-Johnson szindróma, idiopátiás sprue, Chrone-féle betegség, sarcoidosis, glomerulonephritis, intersticiális /szövetek közötti/ tüdőfibrózis és primer biliáris cirrhosis/, továbbá gyulladásos állapotokhoz, elsősorban autoimmun komponenst magába foglaló gyulladásos állapotokhoz, mint az arthritis és a reumás betegségek.

Az irodalomban számos közlemény és eredmény található a fenti betegségekkel kapcsolatos in vitro, állatmodell és klinikai kísérletekre. Ennek a gyógyszernek a terápiás potenciálját azonban gyakran korlátozza a rendellenes veseműködés, amit a glomeruláris szűrési sebesség /GFR/ és a kreatinin-clearance dózistól függő csökkenése és a vérkarbamid nitrogénszintjeinek dózistól függő növekedése jellemez /Ann.Inter.Med. 99, 851 /1983/; Láncét 1, 470 /1981/ és N.Engl. J. Med. 311, 699 /1984/7.

A ciklosporin A által előidézett veserendellenességért felelős mechanizmus még nincs teljesen felderítve. Másrészt viszont a tubuláris funkció megóvása, a nyílt tubuláris nekrózis hiányában nem támasztja alá a ciklosporin A vesére közvetlenül toxikus hatását a tubuláris sejtekben. Ezért a ciklosporin A vesére toxikus hatását valószínűleg inkább a megváltozott hemodinamika okozza, mivel ez kapcsolatos a vese csökkent véráramlásával és az afferens /befutó/ arteribláris belső átmérő fokozódó elszükülésével, ami elektronmikroszkópos vizsgálattal kimutatható. A renális érszűkület alapja nincs tisztázva, de valószínű, hogy a tromboxán /TxA₂/ potenciális közvetítője a megváltozott hemodinamikának.

A /TxA₂/ az arachidonsav ciklooxigenáz metabolitja, hatásos érszükitő és vérlemezke proaggregáló szer, ami számos kóros folyamattal együttjár. így például a megnövekedett renális TxA₂~szintézist legutóbb kapcsolatba hozták az egér-lupus immunológiailag közvetített renális sérülési tulajdonságával.

Ismertették, hogy a ciklosporin A megváltoztatja az arachidonsav-anyagcserét, tenyésztett monociták és simaizomsejtek némely in vitro modelljében /Lipids, 18, 566 /1983/; és Transplantation 33, 377 /1984//. Ezenkívül in vivő kísérletekben azt tapasztalták, hogy a ciklosporin A krónikus alkalmazása patkányokban a TxA₂renális szintézisének fokozott növekedését idézi elő /Am.J. Physiol. 251, F 581-587 /1986/J. Ezért, ennek a mellékhatásnak a csökkentésére szolgáló eszközök nyilván igen előnyösek lennének.

Azt találtuk, hogy a ciklosporin A által előidézett, vesére, ‘toxikus hatás csökkenthető az alábbi definíció ju /1/ általános képletü N-imidazolil-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásos mennyiségének beadásával.

A találmány tárgyát képezi tehát az eljárás a ciklosporin A által okozott vesetoxicitás megelőzésére vagy kezelésére emlősökben, oly módon, hogy az emlősnek egy /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét beadjuk .

i

A találmány tárgyát képezi‘továbbá az eljárás az /1/ általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, és ezek alkalmazása ciklosporin A által okozott nephrosis megelőzésére vagy kezelésére.

A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás autoimmun-alapu betegségek kezelésére, oly módon, hogy a • ·

- 5 betegnek egyidejűleg beadunk 1/ egy alábbi definícióju /1/ általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt és

2/ egy hatóanyagként ciklosporin A-t tartalmazó gyógyszerkészítményt.

A találmány tárgyát képezik továbbá olyan készítmények, amelyek /1/ általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és ciklosporin A-t tartalmaznak kombinálva, autoimmun-alapu betegségek kezelésében egyidejű vagy egymást követő felhasználásra.

A találmány szerinti eljárásban megelőzésre vagy kezelésre szolgáló N-imidazolil-származékokat a 4 510 149 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2 141 705 számú brit szabadalmi leírások már ismertették, és ezek az /1/ általános képletnek felelnek meg, a képletben a/ Z egy /a/ általános képletü csoport, amelyben Y egyes kötés, oxigénatom vagy -CH₂~csoport és a --- szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent vagy b/ Z a /b/ képletü csoport és a --- szimbólum kettős kötést jelent,

R^, R₂, és R₄ egyike -CH₂0H, 2-4 szénatomos acilcsoport, egy /c/ általános képletü csoport, -COOR^, -CH₂~COOR^, egy /d/, /e/ vagy /f / általános képletü csoport - a képletekben R?, Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil*

csoport - és a többi egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy -COORy általános képletü csoport, amelyben Ry a fenti jelentésű;

és R$ és Rg egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.

Előnyösek azok az /1/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében i

Z egy /g/ általános képletü csoport vagy a /b/ csoport,

Rι, Rgr R-j és R^ egyike -CI^OH, 2-4 szénatomos acilcsoport, egy /c/ á.k. csoport, -COORy, -Ct^-COORy, /dl, /e/ vagy /f / általános képletü csoport - a képletekben Ry, Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és a többi hidrogénatom; és R^ és Rg hidrogénatom.

Előnyös, /1/ általános képletü vegyületek a következők:

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-karboxi-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-etoxi-karbonil-naftalin;

1.2- dihidro-3-/l-imidazolil/-6-hidroxi-metil-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-7-karboxi-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-/2-karboxi-vinil/-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/ -6-/2-etoxi-karbonil-vinil/-naftalin;

1,2-dihidro-3-/1-imidazolil/-6-karboxi-metil-naftalin; 1,2,3,4-tetrahidro-2-/1-imidazolil/-7-karboxi-naftalin;

2-/1-imidazolil/-7-karboxi-naftalin;

2-/1-imidazolil/-6-karboxi-naftalin, továbbá a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-észterei.

Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói a szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddiciós sók. Ilyen savak például a salétromsav, sósav_Z| hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav és foszforsav; továbbá az ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéj sav, mandulasav és szalicilsav. Az /1/ általános képletü vegyületek további lehetséges sói a szervetlen vagy szerves bázisokkal, igy alkálifém- , elsősorban nátrium- vagy kálium- vagy alkáliföldfém-, igy kalcium- vagy magnézium-bázisokkal vagy szerves bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen trietil-aminnal képezett sók.

Egy halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen klór- vagy brómatóm.

Az alkil- és alkoxicsoportok lehetnek elágazó vagy egyenes láncú csoportok.

Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet egy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport.

- 8 Amint azt a fentiekben már említettük, az /1/ általános képletü vegyületeket és az.előnyös vegyületeket, amelyeket specifikusan említettünk, a 4 510 149 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2 141 705 számú brit szabadalmi leírás már ismertette. Előállításuk részletei a fenti amerikai és brit szabadalmi leírásokban megtalálhatók .

Az /1/ általános képletü vegyületet vagy sóját és a ciklosporin A-t tipikusan külön-külön készítjük el és külön gyógyszerkészítményekben forgalmazzuk. A két külön készítményt beadhatjuk egyszerre vagy egymás után. Ezért a találmány szerinti együttes vagy kombinált beadás alatt értendő a ciklosporin A és egy fenti definicióju /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója külön-külön és lényegileg egyidejűleg történő beadása.

A külön kezelést egy /1/ általános képletü vegyülettel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával elkezdhetjük a ciklosporin A-val végzett kezelés előtt vagy a ciklosporin A-val elkezdett kezelést követően. Egy /1/ általános ‘képletü vegyületet vagy sóját beadhatjuk 1 vagy 2 nappal a ciklosporin A kezelés megkezdése előtt, hogy a ciklosporin A vesére gyakorolt toxikus hatását csökkentsük. De úgy is eljárhatunk, hogy a kezelést az /1/ általános képletü vegyülettel vagy sójával ugyanakkor vagy valamivel az után végezzük, hogy a ciklosporin A kezelést megkezdtük, vagyis akkor, amikor a ciklosporin • « · »· « · ····« · · .· · • 9 · ·♦ · · · _ 9 A vesére toxikus hatását kimutattuk vagy ha ezt meg akarjuk előzni.

A találmány szerinti eljárás során a beadott ciklosporin A dózisok természetesen függnek például a beadás módjától, a kezelendő állapottól /például, hogy a kezelés célja immunszupresszió vagy más, és ha immunszupresszió a cél, akkor például szervátültetéshez, csontvelő átültetéshez használjuk vagy autoimmun betegség kezelésére/, valamint az elérni kivánt hatástól. Ezenkívül, az adagolást általában az egyes betegekhez kell alkalmazni, abból a célból, hogy a gyógyszer megfelelő hosszú ideig tartó szérumkoncentrációját hozzuk létre, például úgy, hogy beadunk egy kezdő napi dózist /loading dose/, és ezt követően a dózist beállítjuk /általában dóziscsökkentéssel/ a szérumszinteknek megfelelően, amelyeket például a szokásos RIA /rádióimmunoassay/ vizsgálattal határozunk meg.

A beadott mennyiségek általában ugyanolyan nagyságrendűek, mint amelyeket hagyományosan alkalmaznak a ciklosporin A terápiában, vagyis amelyek szükségesek ahhoz, hogy i/ immunszupressziv vagy ii/ gyulladás elleni hatást elérjünk. így általában kielégítő eredményeket kapunk, ha a gyógykezelés kezdeti fázisában körülbelül 5 vagy körülbelül 10-20 mg/kg napi dózisokat adunk be, majd ezt körülbelül 1-5-10 mg/kg napi fenntartó dózisra csökkentjük, a betegnek a gyógyszert orálisan beadva i · egyszerre, vagy 1-3 napi dózisra elosztva. Ha i.v. beadásra van szükség, például infúzióban történő beadásra /igy a kezelés kezdeti fázisában/, akkor általában kisebb dózisok javalltak, például körülbelül 1 vagy körülbelül 3-5 mg/kg/nap kezdeti dózis vagy körülbelül

2,5 mg/kg/nap fenntartó dózis.

Az /1/ általános képletü vegyületek toxicitása elhanyagolható, ezért a gyógykezelésben biztonságosan használhatók.

Egereket és patkányokat, amelyek 9 órán át nem kaptak táplálékot, orálisan kezeltünk a találmány szerint előállitOjtt vegyületek növekvő dózisainak egyszeri beadásával, majd az állatokat visszatettük ketrecükbe és normálisan tápláltuk őket. A tájékoztató akut toxicimeg, és ez nagyobb volt mint 800 mg/kg.

Az /1/ általános képletü vegyületek magas terápiás indexét tekintve, ezek a gyógyászatban biztonsággal al·* kalmazhatók. Felnőtt embereknél az /1/ általános képletü vegyületek, például az 1,2-dihidro-3-/l-imidazolil/-6-karboxi-naftalin orális beadásra megfelelő dózis-szintje körülbelül 100-800 mg/dózis, 1-3 alkalommal naponta, előnyösen körülbelül 200-400 mg/dózis, 1-3 alkalommal naponta. A pontos dózis függ a beteg korától, tömegétől, állapotától és a beadás módjától.

A ciklosporin A és egy /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója különböző

- 11 dózisformákban beadható, igy például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatu tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában; rektálisan, kúpok alakjában; parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injekció vagy infúzió alakjában.

A találmány tárgyát képezik a készletek, amelyek külön tartókban tartalmaznak 1/ egy gyógyszerkészítményt, amely hatóanyagként egy fenti definicóju /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza; és 2/ egy másik gyógyszerkészítményt, amely hatóanyagként a ciklosporin A hatásos mennyiségét tartalmazza.

A gyógyszerkészítményeket általában a hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyszerészetileg megfelelő formában adjuk be.

így például a szilárd orális formák a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak hígítókat, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, gabona- vagy burgonyakeményítőt; sikositó szereket, például szilicium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumokat, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont; a szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményitő-glikolátot; pezsgő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesitőszereket, igy lecitint, poliszorbátokat, • · • « · *· · · ····· · · « · • ·· ·· ···

- 12 lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben használt nem-toxikus és farmakológiailag inaktív anyagokat. Ezeket a gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonó eljárással.

Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók. A szirupok tartalmazhatnak hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal. A szuszpenziók és emulziók hordozóanyagként tartalmazhatnak például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-ceilulózt vagy polivinilalkoholt.

Az intramuszkuláris injekciók beadásához alkalmas szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilén-glikolt és kivánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.

Az intravénás injekciókhoz·vagy infúziókhoz alkalmas oldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet vagy előnyösen lehetnek steril vizes izotóniás <

sóoldatok alakjában.

A kúpok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-zsirsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint.

• ·

- 13 A találmány szerinti eljárást - nem korlátozó jelleggel - a példák szemléltetik.

1. példa

A találmány szerinti vegyületek egy képviselőjének, az. 1,2-dihidro-3-/l-imidazolil/-6-karboxi-naftalinnak /belső kód: FCE 22178/ az aktivitását a következő eljárással értékeltük ki:

a kísérletben három csoport, 250-275 g kezdeti testtömegü hím Sprague-Dawley patkányt használtunk. Valamennyi állatot konstans hőmérsékletű helyiségben tartottuk, 12 órás világosság-sötétség ciklussal, az állatok szabványom patkányeledelt /Altromin-Rieper, Vandoies, Italy/ kaptak és tetszés szerint csapvizet.

Az 1. csoport ciklosporin A-t /Sandoz, Basel,

Svájc/ kapott orálisan, gyomorszondával 12 hónapon át, minden második napon, 40 mg/kg dózisban. Ezután a gyógyszer adását megszüntettük, és az állatokat további 2 hónapon át kezelés nélkül megfigyelés alatt tartottuk.

A 2. csoport 12 hónapon át kapta az oldószer, a polioxietilénezett ricinusolaj /Sabo, Bergamo, Olaszország/ orális dózisát /amelyben a 40 mg/kg ciklosporin A volt feloldva/¹. Ez a kontrollcsoport.

A 3. csoport orális dózisban minden másnap 40 mg/kg ciklosporin A-t, az FCE 22178 vegyületet 50 mg/kg p.o. napi dózisban és az FCF 22178 vegyület további 100 mg/kg mennyiségét ivóvízben feloldva, mindkettőt 12 hónapigKa.p't<3-<

• »··♦ ·4· «4· <4 4*· ♦ ♦ · 44·· ···«· ·· .· · • ·· ·· *··

- 14Az FCE 22178 vegyületet a ciklosporin A kezeléssel egyidejűleg adtuk be, vagyis közvetlenül a ciklosporin A kezelés előtt vagy után.

Anyagcsere-ketreceket használva 1 hónapos intervallumokkal 24 órás vizelet-mintákat gyűjtöttünk, ezeket azonnal megfagyasztottuk és -20°C-on tároltuk addig, amig extraháltuk a vizeletmintákat és elvégeztük a RIA vizsgálatot tromboxán B2~re, 6-oxo-prosztaglandin F^^ -ra /PGF^^ / és prosztaglandin /PG/ E2~re, ami a TXA2, a prosztaciklin /PGl^/, illetve PGE2 renális szintézisét tükrözi.

Egy hónapos intervallumokkal vérmintákat gyüjtöti tünk a szérum tromboxán B₂ /TXB2/ koncentráció megállapításához az állatok farokvénájából. Ezenkívül minden hónapban minden csoportból 5 patkányt alávetettünk vese-clearance vizsgálatnak. A clearance-ek után az állatok veséjét eltávolitottuk és fénymikroszkóppal analizáltuk.

Az FCE 22178 kódszámú vegyület együttes alkalmazása gátolta a TXA2 szintézist /TXB₂ szintekben mérve/ a teljes vérben, és jelentősen csökkentette a TXB2 vizeletben való kiválasztását, a kreatinint és a vér karbamind-nitrogénjét, vagyis azokat a paramétereket, amelyek a vese abnormális működését jelzik.

2. példa

Tabletták, 300 mg súlyúak, 100 mg hatóanyaggal

Összetétel 10.000 tablettára:

1,2-dihidro-3-/l-imidazolil/-6-

-karboxi-naftalin	1000
laktóz	1420
gabonakeményitő	475
talkumpor	75
magnézium-sztearát	30
Előállítási eljárás:

az 1,2-dihidro-3-/l-imidazolil/-6-karboxi-naftalint, a laktózt és a gabonakeményitő felét összekeverjük, és a keveréket 0,5 mm lyukbőségü szitán átnyomjuk.

g gabonakeményitőt 350 ml meleg vízben szuszpendálunk.

Az igy kapott ‘pasztát használjuk a por granulálásához.

A granulátumot megszáritjuk, 1,4 mm lyukbőségü szitán megszitáljuk, majd hozzáadjuk a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, alaposan összekeverjük, és a keverékből 10 mm átmérőjű tablettákat préselünk.

3. példa

Intraszuszkuláris injekció

Injekcióban beadható gyógyszerkészítményt állítunk elő úgy, hogy 100 mg 1,2-dihidro-3-/l-imidazolil/-6-karboxi-naftalin-nátriumsót feloldunk steril vízben vagy steril i

normál sóoldatban /1-2 ml/.

4. példa

Kapszulák, 100 mg hatóanyaggal összetétel:

• ·

- 16 1,2-dihidro-3-/l-imidazolil/-6-

-karboxi-naftalin		100 mg
laktóz		248 mg
gabonakeményitő		50 mg
magnézium-sztearát		2 mg
	Összesen:	400 mg

A keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba tesszük.

5. példa

Kúpok, 100 mg hatóanyaggal összetétel:

1,2-dihidro-3-_l/l-imidazolil/

-6-karboxi-naftalin lecitin kakaóvaj

0,10 g

0,14 g

1,76 g

Összesen:

2,00 g « ··« ·· ·«*<

• « · · · • · · ·· ·· »· · · · « .· · * ·· *· *··

Claims

1. Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletü vegyületeket - a képletben a/. Z egy /a/ általános képletü csoport, amelyben Y egyes kötés, oxigénatom vagy -Cl^-csoport és a --- szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent vagy b/ Z a /b/ képletü csoport és a --- szimbólum kettős kötést jelent,

Rj., R₂, R-j és egyike -Ct^OH, 2-4 szénatomos acilcsoport, egy /c/ általános képletü csoport, -COOR^, -CH₂COOR^, egy /d/, /e/ vagy /f/ általános képletü csoport - a képletekben R?, Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és a többi egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy -CQOR^ általános képletü csoport, amelyben R? a fenti jelentü; és Rg és Rg egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal ciklosporin A által előidézett nephrosis *· 4«

»· «♦·

- 18 megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1/ általános képletü hatóanyagot dolgozunk fel, amelynek képletében

Z egy /g/ általános képletü csoport vagy a /b/ képletü csoport,

R^, R₂, Rg és R₄ egyike -CH₂OH, 2-4 szénatomos acilcsoport, egy /c/ általános képletü csoport, -COOR·?, -CH^COOR?, egy /d/, /e/ vagy /f/ általános képletü csoport - a képletekben R?, Rg és Rg mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcéoport - és a többi hidrogénatom; és Rg és Rg hidrogénatom.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő /1/ általános képletü vegyületeket:

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-karboxi-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-etoxi-karbonil-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-hidroxi-metil-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-7-karboxi-naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-/2-karboxi-vinil/-naftalin;

1.2- dihidro-3-¹ / 1-imidazolil/ -6- / 2-etoxi-karbonil-vinil / -naftalin;

1.2- dihidro-3-/1-imidazolil/-6-karboxi-metil-naftalin; 1,2,3,4-tetrahidro-2-/1-imidazolil/-7-karboxi-naftalin;

'· ··· *

2-/1-imidazolil/-7-karboxi-naftalin;

2-/1-imidazolil/-6-karboxi-naftalin, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat dolgozzuk fel.

4. Eljárás autoimmun alapú betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek egyidejűleg beadunk

1/.

a/ θ9Υ /1/ általános képletü vegyületet - a képletben

Z egy /a/ általános képletü csoport, amelyben Y egyes kötés, oxigénatom vagy -Cl^-csoport és a

--- szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent vagy b/

Z a /b/ képletü csoport és a szimbólum kettős kötést jelent,

Rp

R₂, R^ és R^ egyike -CH₂OH, 2-4 szénatomos acilcsoport, θ9Υ /c/j általános képletü csoport, -COOR?, -CH₂COORp egy /d/, /e/ vagy /f/ általános képletü csoport - a képletekben R?, Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és a többi egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi/ialogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy -COOR? általános képletü csoport, amelyben R^ a fenti jelentésű; és R^ és egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilosoport i vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészitményt; és • ···· »· ♦«·· a · · · «· • · · ·· ·· ···· · · · · ·

2/ hatóanyagként ciklosporin A-t tartalmazó gyógyszerkészítményt.

5. Készlet, autoimmun alapú betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy külön tartókban tartalmaz 1/ /1/ általános képletü vegyületet - a képletben a/' Z egy /a/ általános képletü csoport, amelyben Y egyes kötés, oxigénatom vagy -CH₂~csoport és a --- szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent vagy b/ Z a /b/ képletü csoport és a --- szimbólum kettős kötést jelent,

R^, R₂, R₃ és R^ egyike -CH₂OH, 2-4 szénatomos acilcsoport, egy /c/ általános képletü csoport, -COOR^, -CH₂COOR^, egy /d/, /e/ vagy /f/ általános képletü csoport - a képletekben Ry, Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és a többi egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxihalogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy -COORy általános képletü csoport, amelyben R? a fenti jelentésű; és R₅ és R_g egyike hidrogénatom és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt, és

I

2/ hatóanyagként ciklosporin A-t tartalmazó gyógyszerkészítményt.

• · · · • ·· ·· • · · · · ·· ·· ···

6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletü vegyület vagy sója a 2. vagy 3. igénypont szerinti.

7. Az 5. igénypont szerinti készlet, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletü vegyület vagy sója a 2. vagy 3. igénypont szerinti.

8. Termékek, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban definiált /1/ általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és a ciklosporin A-t mint kombinált készítményt tartalmazzák, autoimmun alapú betegségek kezelésére, szimultán vagy egymás utáni alkalmazással.

9. A 8. igénypont szerinti termékek, azzal jellemezve, hogy a 2. vagy 3. igénypont szerinti /1/ általános képletü vegyületeket vagy sóikat tartalmazzák.

10. Eljárás ciklosporin A által előidézett vesetoxicitás megelőzésére vagy kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az erre rászoruló emlősnek az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét beadjuk.