CZ282294B6 - Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu obsahující polyprenylové deriváty, činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění a použití polyprenylových derivátů - Google Patents
Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu obsahující polyprenylové deriváty, činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění a použití polyprenylových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282294B6 CZ282294B6 CZ961566A CZ156696A CZ282294B6 CZ 282294 B6 CZ282294 B6 CZ 282294B6 CZ 961566 A CZ961566 A CZ 961566A CZ 156696 A CZ156696 A CZ 156696A CZ 282294 B6 CZ282294 B6 CZ 282294B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active ingredient
- polyprenyl
- prophylaxis
- therapy
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 125000001185 polyprenyl group Polymers 0.000 title claims abstract description 64
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 44
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 cinnamoyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 18
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 18
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 8
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 7
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 7
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 3
- XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N camostat Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006784 Cutaneous Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010061149 Female genital tract fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000003776 Rectovaginal Fistula Diseases 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N plaunotol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(CO)=C\CC\C(C)=C\CO SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N 0.000 description 1
- 229950009291 plaunotol Drugs 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N plaunotol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(CO)=CCCC(C)=CCO SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu, který obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2. Polyprenylové deriváty podle předloženého vynálezu vykazují mimořádnou aktivitu při inhibici tvorby zánětlivých cytokinů, mají vynikající terapeutický účinek na zánětlivá střevní onemocnění, jako je ulcerativní kolitidia a Crohnova nemoc, a na Behcetův syndrom. Tyto deriváty jsou užitečné jako inhibitory tvorby zánětlivých cytokinů a jako terapeutická a léčivá činidla při zánětlivém střevním onemocnění, Behcetově syndromu atd.
ŕ
Description
Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu obsahující polyprenylové deriváty, činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění a použití polyprenylových derivátů
Oblast techniky
Tento vynález se týká inhibitoru tvorby zánětlivého cytokinu obsahujícího polyprenylové deriváty, činidla pro profylaxi a terapii a použití polyprenylových derivátů pro profylaxi a léčení zánětlivých střevních onemocnění, která jsou založena na tvorbě zánětlivého cytokinu, kde se jako účinná složka používají polyprenylové deriváty.
Dosavadní stav techniky
Mezi zánětlivá střevní onemocnění patří ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc. U obou těchto onemocnění dochází v intestinálním traktu mladých lidí k úporné ulceraci nebo k zánětu. Obě onemocnění představují úporná onemocnění v této zemi.
Zánětlivá střevní onemocnění se vyskytují často v rozvinutých zemích v Evropě a Americe. Jejich náhlé zvýšení bylo pozorováno také v této zemi. Způsob léčení těchto onemocnění nebyl dosud stanoven. Jedinou výjimkou je zjištění, že částečně účinným je sulfasalazin nebo steroidní derivát, jako je prednisolon.
Na druhé straně, Behcetův syndrom je onemocnění vykazující čtyři hlavní příznaky, stomatitidu, příznaky na pokožce, stydký vřed a příznaky projevující se na očích. Onemocnění, které vykazuje shora uvedené čtyři příznaky a které má další intestinální příznaky, je známo jako Behcetův syndrom intestinálního typu. Tyto 4 hlavní příznaky jsou vhodné pro diagnosu, avšak samy přímo nezpůsobují smrt, hlavní příčinou smrti u Behcetova syndromu je peronitida způsobená intestinální perforací.
V souvislosti s nedávným pokrokem imunologie a genové manipulace je zřejmé, že zánětlivé cytokiny zahrnující nádorový nekrotizující faktor a (zde dále zkráceně uváděný jako TNFa), interleukin-6 (zde dále zkráceně uváděný jako IL-6) a interleukin-8 (zde dále zkráceně uváděný jako IL-8) jsou příčinou obtíží a souvisejí se zhoršením obtíží těchto zánětlivých střevních onemocnění a Behcetova syndromu: podrobněji - bylo zjištěno, že tvorba těchto zánětlivých cytokinů je zvýšena v zasažených místech. Předpokládá se tedy, že inhibice tvorby těchto zánětlivých cytokinů může být užitečná při léčení a prevenci zánětlivých střevních onemocnění a Behcetova syndromu.
Jak bylo shora uvedeno, je žádoucí vývoj léčivé sloučeniny s vynikající aktivitou inhibovat tvorbu zánětlivých cytokinů, která by byla užitečná při léčení a prevenci zánětlivých střevních onemocnění a Behcetova syndromu.
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu mnoho let studovali farmakologické účinnosti různých polyprenylových derivátů. Jejich studie vedly k objevu, že některé polyprenylové deriváty mají mimořádnou aktivitu inhibovat tvorbu zánětlivých cytokinů a vykazovat vynikající léčivý účinek u zánětlivých střevních onemocnění, včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci, a na Behcetův syndrom, mají nízkou toxicitu a že tyto deriváty jsou užitečné jako činidlo pro inhibici tvorby zánětlivého cytokinu a jako terapeutické a preventivní činidlo při zánětlivých střevních onemocněních a Behcetově syndromu. Tato zjištění vedla k předloženému vynálezu. I když je známo, že
- 1 CZ 282294 B6 polyprenylové deriváty podle předloženého vynálezu mají protivředovou aktivitu (například japonská patentová přihláška č. Sho 52-62213 atd.), jejich aktivita při inhibici tvorby zánětlivých cytokinů, jejich terapeutický účinek na zánětlivá střevní onemocnění atd. nejsou známy.
Polyprenylové deriváty, účinná složka předloženého vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I
CH3 ch3 ch2or2 ch3
CH3-C=CH-CH,-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=CH-CH,-CH2-C=CH-CH,OR! (I), v němž R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, sek.butylovou nebo isobutylovou skupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, zvláště výhodně methylovou skupinu.
Alifatická acylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku může obsahovat dvojnou vazbu (dvojné vazby) a znamená acetylovou, propionylovou, butyrylovou, valerylovou, isovalerylovou, kaproylovou, heptanoylovou, oktanoylovou, nonanoylovou, dekanoylovou, lauroylovou, akryloylovou, methakryloylovou, krotonoylovou nebo 3-butenoylovou skupinu, s výhodou alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a zvláště výhodně acetylovou skupinu.
Aromatická acylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku může znamenat například benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, s výhodou benzoylovou skupinu. Aromatická acylová skupina může nést na kruhu substituent(y). Substituentem může být shora uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina, nebo atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru.
Arylovou skupinou substituovaná alifatická acylová skupina s 8 až 12 atomy uhlíku může mít dvojnou vazbu a znamená fenylacetylovou, fenylpropionovou, fenylbutyrylovou, fenylvalerylovou, naftylacetylovou nebo cinnamoylovou skupinou, s výhodou fenylacetylovou nebo cinnamoylovou skupinu, zvláště pak cinnamoylovou skupinu. Arylovou skupinou substituovaná alifatická acylová skupina může nést na kruhu substituent(y). Substituenty mohou znamenat stejné substituenty jak shora uvedeno u aromatické acylové skupiny.
U sloučeniny obecného vzorce I existují geometrické isomery díky dvojné vazbě v molekule. Rozsah aktivní složky podle předloženého vynálezu zahrnuje všechny tyto isomery. Výhodnými isomery jsou ty isomery, v nichž všechny dvojné vazby mají konfiguraci trans.
Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce Ijsou výhodnými sloučeninami následující sloučeniny, v nichž:
1) R1 a R2 znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu,
-2CZ 282294 B6
2) R1 a R2 znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
3) R1 a R2 znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku nebo acetylovou 5 skupinu,
4) R1 a R2 znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku a
5) n znamená číslo 1.
o
Výhodnou je také taková sloučenina, v níž jsou skupiny kombinovány s jednou ze skupin vybraných ze skupin 1) až 5).
Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| sloučenina č. | R1 | R2 | n |
| 1 | H | H | 0 |
| 2 | Me | Me | 0 |
| 3 | MeCO | MeCO | 0 |
| 4 | EtCO | EtCO | 0 |
| 5 | PrCO | PrCO | 0 |
| 6 | C5HhCO | C5HhCO | 0 |
| 7 | ChH23CO | ChH23CO | 0 |
| 8 | ch2=chco | ch2=chco | 0 |
| 9 | CH(Me)=CHCO | CH(Me)=CHCO | 0 |
| 10 | PhCO | PhCO | 0 |
| 11 | PhCH=CHCO | PhCH=CHCO | 0 |
| 12 | H | H | 1 |
| 13 | Me | Me | 1 |
| 14 | Et | Et | 1 |
| 15 | MeCO | MeCO | 1 |
| 16 | H | MeCO | 1 |
| 17 | EtCO | EtCO | 1 |
| 18 | PrCO | PrCO | 1 |
| 19 | i-PrCO | i-PrCO | 1 |
| 20 | BuCO | BuCO | 1 |
| 21 | C5Hi,CO | C5H11CO | 1 |
| 22 | ChH23CO | ChH23CO | 1 |
| 23 | ch2=chco | ch2=chco | 1 |
| 24 | CH2=C(Me)CO | CH2=C(Me)CO | 1 |
| 25 | CH(Me)=CHCO | CH(Me)=CHCO | 1 |
| 26 | PhCO | PhCO | 1 |
| 27 | 4-Me-PhCO | 4-Me-PhCO | 1 |
| 28 | PhCH=CHCO | PhCH=CHCO | 1 |
| 29 | H | H | 2 |
| 30 | Me | Me | 2 |
| 31 | MeCO | MeCO | 2 |
| 32 | EtCO | EtCO | 2 |
| 33 | PrCO | PrCO | 2 |
Tabulka 1 (pokračování)
| sloučenina č. | R1 | R2 | n |
| 34 | CjHnCO | CsHnCO | 2 |
| 35 | ChH23CO | Ci,H23CO | 2 |
| 36 | ch2=chco | ch2=chco | 2 |
| 37 | CH(Me)=CHCO | CH(Me)=CHCO | 2 |
| 38 | PhCO | PhCO | 2 |
| 39 | PhCH=CHCO | PhCH=CHCO | 2 |
Ve shora uvedené tabulce jsou použity následující zkratky:
Bu znamená buty lová skupina,
Et znamená ethylová skupina,
Me znamená methylová skupina,
Ph znamená fenylová skupina,
Pr znamená propylová skupina a i-Pr znamená isopropylová skupina.
V shora uvedené tabulce jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny č. 1, 3, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 34, 35, 37, 38 a 39, výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č. 1, 3. 12, 13, 15, 21, 22, 25, 26, 28, 29 a 31, mnohem výhodnějšími jsou sloučeniny č. 12, 13, 15, 21. 22, 25. 26 a28, ještě výhodnějšími jsou sloučeniny č. 12 a 15 azvláště výhodnou je sloučenina č. 12.
Polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou složkou podle předloženého vynálezu, jsou známé sloučeniny nebo se snadno mohou připravovat známými způsoby (například japonská patentová přihláška č. Sho 52-62213 atd.).
Polyprenylové deriváty podle předloženého vynálezu mají vynikající účinnost při inhibování tvorby zánětlivých cytokinů, vykazují vynikající terapeutický účinek na zánětlivá střevní onemocnění a Behcetův syndrom a mají nízkou toxicitu. Tyto deriváty jsou tedy užitečné na základě jejich inhibičního účinku tvorby zánětlivých cytokinů jako terapeutické a preventivní činidlo pro různé druhy níže uvedených onemocnění:
1) zánětlivá střevní onemocnění včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci,
2) Behcetův syndrom,
3) autoimunní onemocnění včetně artkulámího reumatismu, systémové lupus erythematodes (SLE) a diabetes mellitus,
4) stomatitida,
5) onemocnění s fistulizací,
6) poranění orgánů související s takovými onemocněními, jako je cerebrální infarkt, pulmonámí infarkt, infarkt myokardu atd., a výsledná ischemie,
7) poranění orgánů a poranění tkání doprovázená reperfuzí
-4CZ 282294 B6 a
8) reakce odmítající tkáně při transplantacích orgánů atd.
Při těchto onemocněních jsou polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou látkou podle předloženého vynálezu, s výhodou užitečné jako terapeutická a profylaktická činidla při zánětlivých střevních onemocněních nebo při Behcetově syndromu, výhodněji jako terapeutická a profylaktická činidla při zánětlivých střevních onemocněních a zvláště jako terapeutická a profylaktická činidla při ulcerativní kolitidě a Crohnově nemoci.
Jak bylo shora uvedeno, polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou složkou podle předloženého vynálezu, mají mimořádnou účinnost při inhibování tvorby zánětlivých cytokinů, vykazují mimořádnou terapeutickou účinnost na zánětlivá střevní onemocnění a Behcetúv syndrom a jsou užitečné jako terapeutické a profylaktické činidlo při zánětlivých střevních onemocněních.
Jestliže se polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou složkou podle předloženého vynálezu, používají jako činidlo pro inhibování tvorby zánětlivého cytokinů, tyto deriváty samotné nebo směsi těchto derivátů a jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel atd., se mohou podávat orálně nebo parenterálně (včetně intrarektálního podávání) jako farmaceutické přípravky, jako jsou prášky, granule, tablety, tobolky, injekce, čípky atd., s výhodou orálně. I když dávkování závisí na onemocnění, stavu a věku pacienta, způsobu podávání atd., mohou se podávat dávky od 1 do 1000 mg (s výhodou od 10 mg do 500 mg) v případě orálního podávání a dávky od 0,1 do 500 mg (s výhodou od 1 do 300 mg) v případě intravenozního podávání jednou až třikrát denně podle příznaků.
Níže uvedené testovací příklady a příklady preparací podrobněji objasní předložený vynález. Tyto příklady však neomezují rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Testovací příklad 1
Inhibiční účinek tvorby cytokinů
Vzorek 30 ml periferní krve (k níž se přidá heparin) se odebere každému ze 3 pacientů s ulcerativní kolitidou v aktivním stadiu a 3 pacientů s Crohnovou nemocí. Vzorky se rozoddělí podle jejich relativní hmotnosti zařízením Ficoll-Lonray Percoll. Získají se tak frakce monocytů (Mo) a makrofágů (Μφ). K těmto frakcím se přidá 10% (hmotn.) plodové kravské sérum (FCS) a použitím média Rosewell Park Memoriál Institute (RPMI-1640) se připraví směs 1.104 buněk/ml.
100 μΙ/ml testované sloučeniny o známé koncentraci (sloučenina č. 12 (plaunotol): 10‘5M, 10'6M a 10'7M, sulfasalazin: 10'3M, ÍO^M a 10’5M, prednisolon: 2.10‘5M) se přidá ke zředěnému přípravku. Jako stimulant se v této době přidá 0,01 mg/ml lipopolysacharidu. Po 3h inkubaci pod oxidem uhličitým se testem ELISA stanoví hladina cytokinů v séru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a 3.
-5CZ 282294 B6
Tabulka 2
Inhibiční účinek tvorby cytokinu v systému Μο-Μφ buněk odvozených od vzorků periferní krve pacientů s ulcerativní kolitidou
| testované sloučeniny (koncentrace) | rychlost tvorby cytokinů (%) | ||
| TNFa | IL-6 | IL-8 | |
| sloučenina č. 12 | 54,1 ±21,2’ | 32,9+3,5” | 62,8±22,7 |
| (10’6M) | |||
| sulfasalazin | 55,8±47,0* | 38,8+8,3” | 58,5±34,3 |
| (ÍO^M) | |||
| prednisolon | 32,1±22,3* | 24,2±6,8” | 57,0±31,6 |
| (2.10'5M) | |||
| kontrola | 100 | 100 | 100 |
’ P<0,05 ’* P<0,01
Tabulka 3
Inhibiční účinek tvorby cytokinu v systému Μο-Μφ buněk odvozených od vzorků periferní krve pacientů s Crohnovou nemocí
| testované sloučeniny (koncentrace) | rychlost tvorby cytokinů (%) | ||
| TNFa | IL-6 | IL-8 | |
| sloučenina č. 12 | 19,2+12,4’ | 29,9±3,9* | 46,9±5,Γ |
| (10’6M) | |||
| sulfasalazin | 10,9±18,6* | 21,6±6,7* | 44,2±6,6 |
| (ÍO^M) | |||
| prednisolon | 9,4±16,2‘ | 13,8±7,2‘ | 33,0±2,7‘ |
| (2.10'5M) | |||
| kontrola | 100 | 100 | 100 |
* P<0,01
Jak je v těchto tabulkách uvedeno, sloučenina č. 12 má při koncentraci 10‘6M významný inhibiční účinek na tvorbu tří druhů cytokinů, TNFa, IL-6 a IL-8, v systému buněk Μο-Μφ odvozených od vzorků periferní krve pacientů s ulcerativní kolitidou a Crohnovou nemocí (byl pozorován snížený vliv na hladiny IL-8 v periferní krvi systému Μο-Μφ buněk odvozených od pacientů s ulcerativní kolitidou). To ukazuje na stejnou nebo větší užitečnost při srovnání se sulfasalazinem nebo prednisolonem.
Testovací příklad 2
Klinický účinek u pacientů s ulcerativní kolitidou
Sloučenina č. 12 byla podávána 5 pacientům s ulcerativní kolitidou (aktivní stadium) v denní dávce od 3 tablet (240 mg) do 6 tablet (480 mg) rozdělené do 3 dávek. Těmito pacienty byli tři ženy a dva muži od 21 do 46 let. Z těchto pacientů 4 případy nevykázaly zlepšení ani po
-6CZ 282294 B6 podávání 6 tablet (3,0 g) denně sulfasalazinu po dobu 3 měsíců, další případ byl začínajícím stadiem nemoci. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Klinický účinek sloučeniny č. 12 u pacientů s ulcerativní kolitidou
| případ | dávkování | klinické příznaky | klinické | účinek | |
| (věk) | a doba | před | P° | posouzení | kombinovaného |
| podávání | podávání | léčiva 3 měsíce před | |||
| podáváním | |||||
| 1. žena | 3 tablety | diarea | diarea | pozoruhodný | žádný* |
| (29) | za den, | 5 až 6x | 3 až 3x | ||
| 3 měsíce | krvavá | krvavá | |||
| stolice**’ | stolice’ | ||||
| bolesti | bolesti | ||||
| žaludku* | žaludku’ | ||||
| 2. muž | 3 tablety | diarea | měkká až | účinný | žádný* |
| (28) | za den, | 2x | normální | ||
| 3 měsíce | krvavá | stolice 1 až 2x | |||
| stolice* | krvavá stolice’ | ||||
| 3. žena | 3 tablety | krvavá | krvavá | účinný | žádný* |
| (46) | za den, | stolice* | stolice’ | ||
| 3 měsíce | hlenovitá | hlenovitá | |||
| stolice* | stolice’ | ||||
| 4. muž | 6 tablet | měkká | normální | pozoruhodný | nekombinovaný |
| (21) | za den, | stolice | stolice | (počátek podávání) | |
| 2 měsíce | 4 až 5x | jednou | |||
| krvavá | krvavá | ||||
| stolice** | stolice' | ||||
| hlenovitá | hlenovitá | ||||
| stolice* | stolice' | ||||
| 5.žena | 6 tablet | diarea | měkká | pozoruhodný | žádný* |
| (24) | za den, | 4 až 5x | stolice | ||
| 1,5 měsíce | krvavá | 1 až 2x krvavá | |||
| stolice** | stolice* |
ío * Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně.
Jak je uvedeno v předcházející tabulce, vliv sloučeniny č. 12 byl pozoruhodný ve 3 případech a účinný ve 2 případech. Nebyly pozorovány ani nezměněné ani zhoršené případy. Nebyly pozorovány žádné případy nepříznivé reakce.
Ve 4 případech, kde nebylo pozorováno žádné zlepšení dokonce i po podávání sulfasalazinu při denní dávce 6 tablet (3,0 g) pro dobu 3 měsíců, podávání sloučeniny č. 12 při denní dávce od 3 do 6 tablet po dobu 1,5 až 3 měsíce vedlo ke 2 pozoruhodným případům a ke 2 účinným případům. Bylo ukázáno, že sloučenina č. 12 vykazuje lepší terapeutický účinek než sulfasalazin.
Testovací příklad 3
Klinický účinek u pacientů s Crohnovou nemocí ío Sloučenina č. 12 byla podávána 3 pacientům s Crohnovou nemocí (aktivní stadium) v denní dávce 6 tablet (480 mg) rozdělené do 3 dávek. Pacienty byli 2 muži a 1 žena ve věku od 28 do 44 let. Z těchto pacientů 2 případy nevykazovaly zlepšení dokonce ani po podávání 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně po dobu 3 měsíců a 1 případ nevykázal zlepšení ani po kombinovaném podávání 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně, 6 tablet (3,0 g) kamostatmesylátu 15 a 6 tablet (3,0 g) cefarantinu denně po dobu 3 měsíců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Klinický účinek sloučeniny č. 12 u pacientů s Crohnovou nemocí
| případ | dávkování | klinické příznaky | klinické | účinek | |
| (věk) | a doba | před | Ρθ | posouzení | kombinovaného |
| podávání | podávání | léčiva 3 měsíce před | |||
| podáváním | |||||
| 1. muž | 6 tablet | diarea | měkká | účinný | žádný |
| (44) | za den, | 2x | stolice | ||
| 1,5 měsíce | krvavá | 2x krvavá | |||
| stolice' | stolice' | ||||
| bolesti | bolesti | ||||
| žaludku- | žaludku’ | ||||
| 2. muž | 6 tablet | diarea | normální | pozoruhodný | žádný |
| (28) | za den, | 2 až 3x | stolice | ||
| 6 měsíců | bolesti | 1 až 2x bolesti | |||
| žaludku | žaludku | ||||
| 2 až 3x | 0 až lx | ||||
| za den | za den | ||||
| 3.žena | 6 tablet | rektovaginál- | dokonalé | pozoruhodný | žádný* |
| (44) | za den, 3 měsíce | ní fistula | vyléčení | ||
| CRP++”’ | CRP'’ | ||||
| rychlost | rychlost | ||||
| sedimentace | sedimentace | ||||
| eryth. | eryth. | ||||
| 35/h | 12/h |
Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně po dobu 3 měsíců.
Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně, 6 tablet kamostatmesylátu denně a 6 mg ceferantinu denně po dobu 3 měsíců.
**’ C reaktivní protein.
-8CZ 282294 B6
Jak je uvedeno v tabulce 5, vliv sloučeniny č. 12 byl pozoruhodný ve 2 případech a účinný v 1 případu.
Ve 2 případech, kde nebylo pozorováno žádné zlepšení dokonce i po podávání sulfasalazinu při denní dávce 6 tablet (3,0 g) pro dobu 3 měsíců, podávání sloučeniny č. 12 při denní dávce 6 tablet po dobu 1,5 až 3 měsíce vedlo k 1 pozoruhodnému případu a k 1 účinnému případu. A dále, v případu, kdy nebylo pozorováno žádné zlepšení dokonce i po podávání sulfasalazinu při denní dávce 6 tablet (3,0 g), 6 tablet (3,0 g) kamostatmesylátu denně a 6 mg cefarantinu denně, podávání sloučeniny č. 12 při denní dávce 6 tablet po dobu 6 měsíců vedlo k pozoruhodnému zlepšení. Bylo ukázáno, že sloučenina č. 12 vykazuje lepší terapeutický účinek než sulfasalazin.
Ze skutečnosti, že se rektovaginální fistula po podání sloučeniny č. 12 uzavřela, plyne, že tato sloučenina může být účinná pro léčení fistuly, jako je vnitřní nebo vnější fistula.
Testovací příklad 4
Klinický účinek u pacientů s Behcetovým syndromem
Sloučenina č. 12 byla podávána pacientce s Behcetovým syndromem (aktivní stadium) v denní dávce 6 tablet (480 mg) rozdělené do 3 dávek. Pacientkou byla žena ve věku 51 let s třemi hlavními příznaky Behcetova syndromu, stydkou ulcerací, recidivující stomatitidou a erytémem noh, doprovázenými aftosní ulcerací intestinálního traktu. Dokonce i po podávání 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně a 6 mg ceferantinu denně po dobu 3 měsíců byla pozorována diarea, bolest žaludku a stomatitida. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
Klinický účinek sloučeniny č. 12 u pacientů s Behcetovým syndromem případ (věk)
1.žena (51) dávkování a doba podávání klinické příznaky před po podávání klinické posouzení
| 6 tablet | stomatitida+ | stomatitida' |
| za den, | ||
| 3 měsíce | diarea+ | diarea' |
| bolest | bolest | |
| žaludku4 | žaludku' | |
| krvavá | krvavá | |
| stolice' | stolice' |
pozoruhodný účinek kombinovaného léčiva 3 měsíce před podáváním žádný* * Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně po dobu 3 měsíců společně se 6 mg cefarantinu denně.
Jak je uvedeno v tabulce 6, byl zjištěn pozoruhodný účinek sloučeniny č. 12. Tato sloučenina byla účinná také na stomatitidu.
-9CZ 282294 B6
Preparačni přiklad 1
Příprava tobolky sloučenina č. 12 laktóza kukuřičný škrob metakřemičitan-hlinitan hořečnatý stearát hořečnatý
20,0 mg
108,0 mg
70,0 mg
50,0 mg
2,0 mg
250 mg
Prášek, který obsahuje shora uvedené složky, se smíchá, zfiltruje se sítem o velikost ok 0,250 mm a vloží se do želatinové tobolky č. 2 pro 250 mg. Získá se tak žádaný přípravek ve formě tobolky.
Preparační příklad 2
Příprava tablety
| sloučenina č. 12 | 20,0 mg |
| laktóza | 103,0 mg |
| nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza | 50,0 mg |
| kukuřičný škrob | 25,0 mg |
| metakřemičitan-hlinitan hořečnatý | 50,0 mg |
| stearát hořečnatý | 2,0 mg |
250 mg
Shora uvedené složky se smíchají. Získá se prášek. Tabletovacím strojem se z něj vyrobí přípravek ve formě tablety o hmotnosti 250 mg.
Jestliže je nutné, tato tableta se potáhne cukerným potahem.
Claims (41)
1. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu, vyznačující se tím, že obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I
CH3 ch3 ch2or2 ch3 lili CH3-C=CH-CH7-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2OR1 (I), v němž R1 aR2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.
- 10CZ 282294 B6
2. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.
3. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
4. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
5. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku.
6. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.
7. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku l, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.
8. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.
9. Činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou složku polyprenylové deriváty obecného vzorce I
CH3 ch3 ch2or2 ch3 lili CH3-C=CH-CH,-(CH2-C=CH-CH,)n-CH2-C=CH-CH7-CH2-C=CH-CH2OR1 (I), v němž R1 aR2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.
10. Činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění podle nároku 9, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu an znamená číslo 1.
11. Činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění podle nároku 9, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R' znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.
12. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I
- 11 CZ 282294 B6
CH3 CH3 CH,OR2 ch3 lili CH3-C=CH-CH.-(CH2-C=CH-CH,)n-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2OR’ (I), v němž R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.
13. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je póly přeny lovy derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.
14. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
15. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
16. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2 znamenají atom vodíku.
17. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se t í m , že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.
18. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.
19. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2 znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.
20. Činidlo pro profylaxi a terapii Crohnovy nemoci, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I
CH3 ch3 ch2or2 ch3
CH3-C=CH-CH9-(CH2-C=CH-CH,)n-CH2-C=CH-CH9-CH2-C=CH-CH2OR‘ (I), v němž R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.
- 12CZ 282294 B6
21. Činidlo pro profylaxi a terapii Crohnovy nemoci podle nároku 20, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R-, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.
22. Činidlo pro profylaxi a terapii Crohnovy nemoci podle nároku 20, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 aR znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.
23. Činidlo pro profylaxi a terapii Behcetova syndromu, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I ch3 ch3 ch,or2 ch3 lili CH3-C=CH-CH2-(CH2-C=CH-CH,)n-CH2-C=CH-CHn-CH,-C=CH-CH2OR' (I), v němž R1 aR2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.
24. Činidlo pro profylaxi a terapii Behcetova syndromu podle nároku 23, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.
25. Činidlo pro profylaxi a terapii Behcetova syndromu podle nároku 20, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R1 a R2 znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.
26. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituenty mají významy uvedené v nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxe a terapie onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu.
27. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.
28. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
29. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 a R2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
- 13 CZ 282294 B6
30. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocněni, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 a R“ znamenají atom vodíku.
31. Použití polvprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.
32. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.
33. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 a R2 znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.
34. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituenty mají významy jako v nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidv.
35. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.
36. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž Rl aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
37. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
38. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž Rl a R2 znamenají atom vodíku.
39. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.
40. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 aR2, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.
- 14CZ 282294 B6
41. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R1 a R2 znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30075193 | 1993-12-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ156696A3 CZ156696A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ282294B6 true CZ282294B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=17888662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ961566A CZ282294B6 (cs) | 1993-12-01 | 1994-11-22 | Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu obsahující polyprenylové deriváty, činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění a použití polyprenylových derivátů |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5708037A (cs) |
| EP (1) | EP0806204A4 (cs) |
| KR (1) | KR960706333A (cs) |
| CN (1) | CN1142765A (cs) |
| AU (1) | AU683112B2 (cs) |
| CA (1) | CA2177966A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282294B6 (cs) |
| FI (1) | FI962264A7 (cs) |
| HU (1) | HUT74983A (cs) |
| NO (1) | NO962212L (cs) |
| NZ (1) | NZ276178A (cs) |
| RU (1) | RU2141318C1 (cs) |
| WO (1) | WO1995015159A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11180873A (ja) * | 1997-12-22 | 1999-07-06 | Kaken Shoyaku Kk | ＮＦ−κＢ活性阻害剤 |
| US20040022787A1 (en) | 2000-07-03 | 2004-02-05 | Robert Cohen | Methods for treating an autoimmune disease using a soluble CTLA4 molecule and a DMARD or NSAID |
| HU226847B1 (en) * | 2000-07-03 | 2009-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Use of soluble ctla4 molecules for treating of rheumatoid arthritis |
| KR100448488B1 (ko) * | 2001-09-03 | 2004-09-13 | (주)프로테옴텍 | 베체트병의 질병 표시인자로서의 아포리포프로테인에이-1을 이용한 진단 시스템 |
| AU2003234594B2 (en) * | 2002-05-17 | 2009-04-02 | Gen-Probe Incorporated | sample carrier having releasable locking mechanism |
| RU2251694C2 (ru) * | 2003-04-30 | 2005-05-10 | Российский НИИ геронтологии Минздрава РФ | Способ дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни крона |
| MD480Z5 (ro) * | 2011-07-07 | 2012-09-30 | Эльвира АНДОН | Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute |
| CN108358788A (zh) * | 2017-02-04 | 2018-08-03 | 周厚广 | 有机物对映体纯oa及其在制备ⅱ型糖尿病及血管并发症药物中的用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4192953A (en) * | 1975-11-18 | 1980-03-11 | Sankyo Company Limited | Polyprenyl derivatives |
| US4059641A (en) * | 1975-11-18 | 1977-11-22 | Sankyo Company Limited | Polyprenyl derivatives |
| JPS57154123A (en) * | 1981-03-17 | 1982-09-22 | Sankyo Co Ltd | Remedial promotor for wound |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
-
1994
- 1994-11-22 CZ CZ961566A patent/CZ282294B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 HU HU9601460A patent/HUT74983A/hu unknown
- 1994-11-22 AU AU10346/95A patent/AU683112B2/en not_active Ceased
- 1994-11-22 WO PCT/JP1994/001971 patent/WO1995015159A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1994-11-22 KR KR1019960702851A patent/KR960706333A/ko not_active Ceased
- 1994-11-22 NZ NZ276178A patent/NZ276178A/xx unknown
- 1994-11-22 RU RU96115259A patent/RU2141318C1/ru active
- 1994-11-22 CA CA002177966A patent/CA2177966A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-22 CN CN94194936A patent/CN1142765A/zh active Pending
- 1994-11-22 EP EP95900931A patent/EP0806204A4/en not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-30 NO NO962212A patent/NO962212L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-05-30 FI FI962264A patent/FI962264A7/fi unknown
- 1996-05-31 US US08/656,576 patent/US5708037A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1142765A (zh) | 1997-02-12 |
| NO962212L (no) | 1996-07-31 |
| AU1034695A (en) | 1995-06-19 |
| EP0806204A4 (en) | 2001-06-27 |
| CZ156696A3 (en) | 1997-01-15 |
| FI962264A0 (fi) | 1996-05-30 |
| AU683112B2 (en) | 1997-10-30 |
| WO1995015159A1 (en) | 1995-06-08 |
| EP0806204A1 (en) | 1997-11-12 |
| NZ276178A (en) | 1997-08-22 |
| NO962212D0 (no) | 1996-05-30 |
| CA2177966A1 (en) | 1995-06-08 |
| FI962264A7 (fi) | 1996-07-05 |
| US5708037A (en) | 1998-01-13 |
| KR960706333A (ko) | 1996-12-09 |
| RU2141318C1 (ru) | 1999-11-20 |
| HUT74983A (en) | 1997-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3260378B2 (ja) | 腸感染に対する薬物の調製のためのフマギロールおよびその誘導体の使用 | |
| JPH05507697A (ja) | 臓器移植拒絶反応の治療 | |
| CN100586428C (zh) | 用于预防和治疗炎性疾病,自体免疫性疾病,和移植排斥的组成物及其制药用途 | |
| EA008108B1 (ru) | Комбинация нспвлс и ингибитора pde-4 | |
| CZ282294B6 (cs) | Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu obsahující polyprenylové deriváty, činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění a použití polyprenylových derivátů | |
| PL212010B1 (pl) | Zastosowanie diacereiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej | |
| KR0163052B1 (ko) | 항-고혈압 활성을 갖는 티아졸리딘 유도체 및 그의 치료용도 | |
| EP0437128B1 (fr) | Utilisation des dérivés des fluoroquinolones pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii | |
| KR100191943B1 (ko) | 인터루킨-1 저해제 | |
| KR100310665B1 (ko) | 피부질환치료용약제학적조성물 | |
| TW202404616A (zh) | 鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用 | |
| JPS6299323A (ja) | 高脂血症剤 | |
| US5521185A (en) | Methods for inhibiting graft rejection and IL-1 production | |
| EP0476391B1 (en) | Anti-AIDS virus composition containing cepharanthine as active compound | |
| JPH07206667A (ja) | ポリプレニル誘導体を有効成分とする炎症性サイトカイン産生抑制剤 | |
| US5686494A (en) | Pharmaceutical preparations for ameliorating epigastric functional disorders | |
| US4156003A (en) | Treatment of hypertension with combination of clofibrinic acid or clofibrate with cinnarizine | |
| JP2001524526A (ja) | サイトカインの細胞生産を阻害するための方法 | |
| JPH0474121A (ja) | インターロイキン１産生阻害剤 | |
| EP0365134A1 (en) | Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| JPS61134315A (ja) | 解熱鎮痛剤 | |
| EP0216072B1 (en) | Use of dibenz[cd,f]indole derivatives in the prevention of alcohol abuse | |
| BELGOROD et al. | Tibione in the treatment of tuberculosis activity, dosage and toxic manifestations | |
| JP2898930B2 (ja) | 消化器症状改善剤 | |
| IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011122 |