CZ282294B6

CZ282294B6 - Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu obsahující polyprenylové deriváty, činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění a použití polyprenylových derivátů

Info

Publication number: CZ282294B6
Application number: CZ961566A
Authority: CZ
Inventors: Akikuni Yagita
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1993-12-01
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 1997-06-11
Also published as: NO962212D0; AU1034695A; NO962212L; FI962264A0; US5708037A; EP0806204A4; FI962264A; RU2141318C1; EP0806204A1; WO1995015159A1; CN1142765A; CA2177966A1; HUT74983A; AU683112B2; NZ276178A; CZ156696A3; KR960706333A

Abstract

Je popsán inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu, který obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2. Polyprenylové deriváty podle předloženého vynálezu vykazují mimořádnou aktivitu při inhibici tvorby zánětlivých cytokinů, mají vynikající terapeutický účinek na zánětlivá střevní onemocnění, jako je ulcerativní kolitidia a Crohnova nemoc, a na Behcetův syndrom. Tyto deriváty jsou užitečné jako inhibitory tvorby zánětlivých cytokinů a jako terapeutická a léčivá činidla při zánětlivém střevním onemocnění, Behcetově syndromu atd. ŕ

Description

Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu obsahující polyprenylové deriváty, činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění a použití polyprenylových derivátů

Oblast techniky

Tento vynález se týká inhibitoru tvorby zánětlivého cytokinu obsahujícího polyprenylové deriváty, činidla pro profylaxi a terapii a použití polyprenylových derivátů pro profylaxi a léčení zánětlivých střevních onemocnění, která jsou založena na tvorbě zánětlivého cytokinu, kde se jako účinná složka používají polyprenylové deriváty.

Dosavadní stav techniky

Mezi zánětlivá střevní onemocnění patří ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc. U obou těchto onemocnění dochází v intestinálním traktu mladých lidí k úporné ulceraci nebo k zánětu. Obě onemocnění představují úporná onemocnění v této zemi.

Zánětlivá střevní onemocnění se vyskytují často v rozvinutých zemích v Evropě a Americe. Jejich náhlé zvýšení bylo pozorováno také v této zemi. Způsob léčení těchto onemocnění nebyl dosud stanoven. Jedinou výjimkou je zjištění, že částečně účinným je sulfasalazin nebo steroidní derivát, jako je prednisolon.

Na druhé straně, Behcetův syndrom je onemocnění vykazující čtyři hlavní příznaky, stomatitidu, příznaky na pokožce, stydký vřed a příznaky projevující se na očích. Onemocnění, které vykazuje shora uvedené čtyři příznaky a které má další intestinální příznaky, je známo jako Behcetův syndrom intestinálního typu. Tyto 4 hlavní příznaky jsou vhodné pro diagnosu, avšak samy přímo nezpůsobují smrt, hlavní příčinou smrti u Behcetova syndromu je peronitida způsobená intestinální perforací.

V souvislosti s nedávným pokrokem imunologie a genové manipulace je zřejmé, že zánětlivé cytokiny zahrnující nádorový nekrotizující faktor a (zde dále zkráceně uváděný jako TNFa), interleukin-6 (zde dále zkráceně uváděný jako IL-6) a interleukin-8 (zde dále zkráceně uváděný jako IL-8) jsou příčinou obtíží a souvisejí se zhoršením obtíží těchto zánětlivých střevních onemocnění a Behcetova syndromu: podrobněji - bylo zjištěno, že tvorba těchto zánětlivých cytokinů je zvýšena v zasažených místech. Předpokládá se tedy, že inhibice tvorby těchto zánětlivých cytokinů může být užitečná při léčení a prevenci zánětlivých střevních onemocnění a Behcetova syndromu.

Jak bylo shora uvedeno, je žádoucí vývoj léčivé sloučeniny s vynikající aktivitou inhibovat tvorbu zánětlivých cytokinů, která by byla užitečná při léčení a prevenci zánětlivých střevních onemocnění a Behcetova syndromu.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu mnoho let studovali farmakologické účinnosti různých polyprenylových derivátů. Jejich studie vedly k objevu, že některé polyprenylové deriváty mají mimořádnou aktivitu inhibovat tvorbu zánětlivých cytokinů a vykazovat vynikající léčivý účinek u zánětlivých střevních onemocnění, včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci, a na Behcetův syndrom, mají nízkou toxicitu a že tyto deriváty jsou užitečné jako činidlo pro inhibici tvorby zánětlivého cytokinu a jako terapeutické a preventivní činidlo při zánětlivých střevních onemocněních a Behcetově syndromu. Tato zjištění vedla k předloženému vynálezu. I když je známo, že

- 1 CZ 282294 B6 polyprenylové deriváty podle předloženého vynálezu mají protivředovou aktivitu (například japonská patentová přihláška č. Sho 52-62213 atd.), jejich aktivita při inhibici tvorby zánětlivých cytokinů, jejich terapeutický účinek na zánětlivá střevní onemocnění atd. nejsou známy.

Polyprenylové deriváty, účinná složka předloženého vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I

CH₃ ch₃ ch₂or² ch₃

CH₃-C=CH-CH,-(CH₂-C=CH-CH₂)_n-CH₂-C=CH-CH,-CH₂-C=CH-CH,OR^! (I), v němž R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.

Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, sek.butylovou nebo isobutylovou skupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, zvláště výhodně methylovou skupinu.

Alifatická acylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku může obsahovat dvojnou vazbu (dvojné vazby) a znamená acetylovou, propionylovou, butyrylovou, valerylovou, isovalerylovou, kaproylovou, heptanoylovou, oktanoylovou, nonanoylovou, dekanoylovou, lauroylovou, akryloylovou, methakryloylovou, krotonoylovou nebo 3-butenoylovou skupinu, s výhodou alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a zvláště výhodně acetylovou skupinu.

Aromatická acylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku může znamenat například benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, s výhodou benzoylovou skupinu. Aromatická acylová skupina může nést na kruhu substituent(y). Substituentem může být shora uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina, nebo atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou methylová skupina, methoxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru.

Arylovou skupinou substituovaná alifatická acylová skupina s 8 až 12 atomy uhlíku může mít dvojnou vazbu a znamená fenylacetylovou, fenylpropionovou, fenylbutyrylovou, fenylvalerylovou, naftylacetylovou nebo cinnamoylovou skupinou, s výhodou fenylacetylovou nebo cinnamoylovou skupinu, zvláště pak cinnamoylovou skupinu. Arylovou skupinou substituovaná alifatická acylová skupina může nést na kruhu substituent(y). Substituenty mohou znamenat stejné substituenty jak shora uvedeno u aromatické acylové skupiny.

U sloučeniny obecného vzorce I existují geometrické isomery díky dvojné vazbě v molekule. Rozsah aktivní složky podle předloženého vynálezu zahrnuje všechny tyto isomery. Výhodnými isomery jsou ty isomery, v nichž všechny dvojné vazby mají konfiguraci trans.

Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce Ijsou výhodnými sloučeninami následující sloučeniny, v nichž:

1) R¹ a R² znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu,

-2CZ 282294 B6

2) R¹ a R² znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

3) R¹ a R² znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku nebo acetylovou 5 skupinu,

4) R¹ a R² znamenají stejnou skupinu, přičemž znamenají atom vodíku a

5) n znamená číslo 1.

o

Výhodnou je také taková sloučenina, v níž jsou skupiny kombinovány s jednou ze skupin vybraných ze skupin 1) až 5).

Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

sloučenina č.	R¹	R²	n
1	H	H	0
2	Me	Me	0
3	MeCO	MeCO	0
4	EtCO	EtCO	0
5	PrCO	PrCO	0
6	C₅HhCO	C₅HhCO	0
7	ChH₂₃CO	ChH₂₃CO	0
8	ch₂=chco	ch₂=chco	0
9	CH(Me)=CHCO	CH(Me)=CHCO	0
10	PhCO	PhCO	0
11	PhCH=CHCO	PhCH=CHCO	0
12	H	H	1
13	Me	Me	1
14	Et	Et	1
15	MeCO	MeCO	1
16	H	MeCO	1
17	EtCO	EtCO	1
18	PrCO	PrCO	1
19	i-PrCO	i-PrCO	1
20	BuCO	BuCO	1
21	C₅Hi,CO	C5H11CO	1
22	ChH₂₃CO	C_hH₂₃CO	1
23	ch₂=chco	ch₂=chco	1
24	CH₂=C(Me)CO	CH₂=C(Me)CO	1
25	CH(Me)=CHCO	CH(Me)=CHCO	1
26	PhCO	PhCO	1
27	4-Me-PhCO	4-Me-PhCO	1
28	PhCH=CHCO	PhCH=CHCO	1
29	H	H	2
30	Me	Me	2
31	MeCO	MeCO	2
32	EtCO	EtCO	2
33	PrCO	PrCO	2

Tabulka 1 (pokračování)

sloučenina č.	R¹	R²	n
34	CjHnCO	CsHnCO	2
35	ChH₂₃CO	Ci,H₂₃CO	2
36	ch₂=chco	ch₂=chco	2
37	CH(Me)=CHCO	CH(Me)=CHCO	2
38	PhCO	PhCO	2
39	PhCH=CHCO	PhCH=CHCO	2

Ve shora uvedené tabulce jsou použity následující zkratky:

Bu znamená buty lová skupina,

Et znamená ethylová skupina,

Me znamená methylová skupina,

Ph znamená fenylová skupina,

Pr znamená propylová skupina a i-Pr znamená isopropylová skupina.

V shora uvedené tabulce jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny č. 1, 3, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 34, 35, 37, 38 a 39, výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č. 1, 3. 12, 13, 15, 21, 22, 25, 26, 28, 29 a 31, mnohem výhodnějšími jsou sloučeniny č. 12, 13, 15, 21. 22, 25. 26 a28, ještě výhodnějšími jsou sloučeniny č. 12 a 15 azvláště výhodnou je sloučenina č. 12.

Polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou složkou podle předloženého vynálezu, jsou známé sloučeniny nebo se snadno mohou připravovat známými způsoby (například japonská patentová přihláška č. Sho 52-62213 atd.).

Polyprenylové deriváty podle předloženého vynálezu mají vynikající účinnost při inhibování tvorby zánětlivých cytokinů, vykazují vynikající terapeutický účinek na zánětlivá střevní onemocnění a Behcetův syndrom a mají nízkou toxicitu. Tyto deriváty jsou tedy užitečné na základě jejich inhibičního účinku tvorby zánětlivých cytokinů jako terapeutické a preventivní činidlo pro různé druhy níže uvedených onemocnění:

1) zánětlivá střevní onemocnění včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci,

2) Behcetův syndrom,

3) autoimunní onemocnění včetně artkulámího reumatismu, systémové lupus erythematodes (SLE) a diabetes mellitus,

4) stomatitida,

5) onemocnění s fistulizací,

6) poranění orgánů související s takovými onemocněními, jako je cerebrální infarkt, pulmonámí infarkt, infarkt myokardu atd., a výsledná ischemie,

7) poranění orgánů a poranění tkání doprovázená reperfuzí

-4CZ 282294 B6 a

8) reakce odmítající tkáně při transplantacích orgánů atd.

Při těchto onemocněních jsou polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou látkou podle předloženého vynálezu, s výhodou užitečné jako terapeutická a profylaktická činidla při zánětlivých střevních onemocněních nebo při Behcetově syndromu, výhodněji jako terapeutická a profylaktická činidla při zánětlivých střevních onemocněních a zvláště jako terapeutická a profylaktická činidla při ulcerativní kolitidě a Crohnově nemoci.

Jak bylo shora uvedeno, polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou složkou podle předloženého vynálezu, mají mimořádnou účinnost při inhibování tvorby zánětlivých cytokinů, vykazují mimořádnou terapeutickou účinnost na zánětlivá střevní onemocnění a Behcetúv syndrom a jsou užitečné jako terapeutické a profylaktické činidlo při zánětlivých střevních onemocněních.

Jestliže se polyprenylové deriváty obecného vzorce I, které jsou účinnou složkou podle předloženého vynálezu, používají jako činidlo pro inhibování tvorby zánětlivého cytokinů, tyto deriváty samotné nebo směsi těchto derivátů a jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel atd., se mohou podávat orálně nebo parenterálně (včetně intrarektálního podávání) jako farmaceutické přípravky, jako jsou prášky, granule, tablety, tobolky, injekce, čípky atd., s výhodou orálně. I když dávkování závisí na onemocnění, stavu a věku pacienta, způsobu podávání atd., mohou se podávat dávky od 1 do 1000 mg (s výhodou od 10 mg do 500 mg) v případě orálního podávání a dávky od 0,1 do 500 mg (s výhodou od 1 do 300 mg) v případě intravenozního podávání jednou až třikrát denně podle příznaků.

Níže uvedené testovací příklady a příklady preparací podrobněji objasní předložený vynález. Tyto příklady však neomezují rozsah předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Testovací příklad 1

Inhibiční účinek tvorby cytokinů

Vzorek 30 ml periferní krve (k níž se přidá heparin) se odebere každému ze 3 pacientů s ulcerativní kolitidou v aktivním stadiu a 3 pacientů s Crohnovou nemocí. Vzorky se rozoddělí podle jejich relativní hmotnosti zařízením Ficoll-Lonray Percoll. Získají se tak frakce monocytů (Mo) a makrofágů (Μφ). K těmto frakcím se přidá 10% (hmotn.) plodové kravské sérum (FCS) a použitím média Rosewell Park Memoriál Institute (RPMI-1640) se připraví směs 1.10⁴ buněk/ml.

100 μΙ/ml testované sloučeniny o známé koncentraci (sloučenina č. 12 (plaunotol): 10‘⁵M, 10'⁶M a 10'⁷M, sulfasalazin: 10'³M, ÍO^M a 10’⁵M, prednisolon: 2.10‘⁵M) se přidá ke zředěnému přípravku. Jako stimulant se v této době přidá 0,01 mg/ml lipopolysacharidu. Po 3h inkubaci pod oxidem uhličitým se testem ELISA stanoví hladina cytokinů v séru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a 3.

-5CZ 282294 B6

Tabulka 2

Inhibiční účinek tvorby cytokinu v systému Μο-Μφ buněk odvozených od vzorků periferní krve pacientů s ulcerativní kolitidou

testované sloučeniny (koncentrace)	rychlost tvorby cytokinů (%)
TNFa	IL-6	IL-8
sloučenina č. 12	54,1 ±21,2’	32,9+3,5”	62,8±22,7
(10’⁶M)
sulfasalazin	55,8±47,0*	38,8+8,3”	58,5±34,3
(ÍO^M)
prednisolon	32,1±22,3*	24,2±6,8”	57,0±31,6
(2.10'⁵M)
kontrola	100	100	100

’ P<0,05 ’* P<0,01

Tabulka 3

Inhibiční účinek tvorby cytokinu v systému Μο-Μφ buněk odvozených od vzorků periferní krve pacientů s Crohnovou nemocí

testované sloučeniny (koncentrace)	rychlost tvorby cytokinů (%)
TNFa	IL-6	IL-8
sloučenina č. 12	19,2+12,4’	29,9±3,9*	46,9±5,Γ
(10’⁶M)
sulfasalazin	10,9±18,6*	21,6±6,7*	44,2±6,6
(ÍO^M)
prednisolon	9,4±16,2‘	13,8±7,2‘	33,0±2,7‘
(2.10'⁵M)
kontrola	100	100	100

* P<0,01

Jak je v těchto tabulkách uvedeno, sloučenina č. 12 má při koncentraci 10‘⁶M významný inhibiční účinek na tvorbu tří druhů cytokinů, TNFa, IL-6 a IL-8, v systému buněk Μο-Μφ odvozených od vzorků periferní krve pacientů s ulcerativní kolitidou a Crohnovou nemocí (byl pozorován snížený vliv na hladiny IL-8 v periferní krvi systému Μο-Μφ buněk odvozených od pacientů s ulcerativní kolitidou). To ukazuje na stejnou nebo větší užitečnost při srovnání se sulfasalazinem nebo prednisolonem.

Testovací příklad 2

Klinický účinek u pacientů s ulcerativní kolitidou

Sloučenina č. 12 byla podávána 5 pacientům s ulcerativní kolitidou (aktivní stadium) v denní dávce od 3 tablet (240 mg) do 6 tablet (480 mg) rozdělené do 3 dávek. Těmito pacienty byli tři ženy a dva muži od 21 do 46 let. Z těchto pacientů 4 případy nevykázaly zlepšení ani po

-6CZ 282294 B6 podávání 6 tablet (3,0 g) denně sulfasalazinu po dobu 3 měsíců, další případ byl začínajícím stadiem nemoci. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Klinický účinek sloučeniny č. 12 u pacientů s ulcerativní kolitidou

případ	dávkování	klinické příznaky	klinické	účinek
(věk)	a doba	před	P°	posouzení	kombinovaného
	podávání	podávání		léčiva 3 měsíce před
					podáváním
1. žena	3 tablety	diarea	diarea	pozoruhodný	žádný*
(29)	za den,	5 až 6x	3 až 3x
	3 měsíce	krvavá	krvavá
		stolice**’	stolice’
		bolesti	bolesti
		žaludku*	žaludku’
2. muž	3 tablety	diarea	měkká až	účinný	žádný*
(28)	za den,	2x	normální
	3 měsíce	krvavá	stolice 1 až 2x
		stolice*	krvavá stolice’
3. žena	3 tablety	krvavá	krvavá	účinný	žádný*
(46)	za den,	stolice*	stolice’
	3 měsíce	hlenovitá	hlenovitá
		stolice*	stolice’
4. muž	6 tablet	měkká	normální	pozoruhodný	nekombinovaný
(21)	za den,	stolice	stolice		(počátek podávání)
	2 měsíce	4 až 5x	jednou
		krvavá	krvavá
		stolice**	stolice'
		hlenovitá	hlenovitá
		stolice*	stolice'
5.žena	6 tablet	diarea	měkká	pozoruhodný	žádný*
(24)	za den,	4 až 5x	stolice
	1,5 měsíce	krvavá	1 až 2x krvavá
		stolice**	stolice*

ío * Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně.

Jak je uvedeno v předcházející tabulce, vliv sloučeniny č. 12 byl pozoruhodný ve 3 případech a účinný ve 2 případech. Nebyly pozorovány ani nezměněné ani zhoršené případy. Nebyly pozorovány žádné případy nepříznivé reakce.

Ve 4 případech, kde nebylo pozorováno žádné zlepšení dokonce i po podávání sulfasalazinu při denní dávce 6 tablet (3,0 g) pro dobu 3 měsíců, podávání sloučeniny č. 12 při denní dávce od 3 do 6 tablet po dobu 1,5 až 3 měsíce vedlo ke 2 pozoruhodným případům a ke 2 účinným případům. Bylo ukázáno, že sloučenina č. 12 vykazuje lepší terapeutický účinek než sulfasalazin.

Testovací příklad 3

Klinický účinek u pacientů s Crohnovou nemocí ío Sloučenina č. 12 byla podávána 3 pacientům s Crohnovou nemocí (aktivní stadium) v denní dávce 6 tablet (480 mg) rozdělené do 3 dávek. Pacienty byli 2 muži a 1 žena ve věku od 28 do 44 let. Z těchto pacientů 2 případy nevykazovaly zlepšení dokonce ani po podávání 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně po dobu 3 měsíců a 1 případ nevykázal zlepšení ani po kombinovaném podávání 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně, 6 tablet (3,0 g) kamostatmesylátu 15 a 6 tablet (3,0 g) cefarantinu denně po dobu 3 měsíců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Klinický účinek sloučeniny č. 12 u pacientů s Crohnovou nemocí

případ	dávkování	klinické příznaky	klinické	účinek
(věk)	a doba	před	Ρθ	posouzení	kombinovaného
	podávání	podávání		léčiva 3 měsíce před
					podáváním
1. muž	6 tablet	diarea	měkká	účinný	žádný
(44)	za den,	2x	stolice
	1,5 měsíce	krvavá	2x krvavá
		stolice'	stolice'
		bolesti	bolesti
		žaludku^-	žaludku’
2. muž	6 tablet	diarea	normální	pozoruhodný	žádný
(28)	za den,	2 až 3x	stolice
	6 měsíců	bolesti	1 až 2x bolesti
		žaludku	žaludku
		2 až 3x	0 až lx
		za den	za den
3.žena	6 tablet	rektovaginál-	dokonalé	pozoruhodný	žádný*
(44)	za den, 3 měsíce	ní fistula	vyléčení
		CRP⁺⁺”’	CRP'’
		rychlost	rychlost
		sedimentace	sedimentace
		eryth.	eryth.
		35/h	12/h

Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně po dobu 3 měsíců.

Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně, 6 tablet kamostatmesylátu denně a 6 mg ceferantinu denně po dobu 3 měsíců.

**’ C reaktivní protein.

-8CZ 282294 B6

Jak je uvedeno v tabulce 5, vliv sloučeniny č. 12 byl pozoruhodný ve 2 případech a účinný v 1 případu.

Ve 2 případech, kde nebylo pozorováno žádné zlepšení dokonce i po podávání sulfasalazinu při denní dávce 6 tablet (3,0 g) pro dobu 3 měsíců, podávání sloučeniny č. 12 při denní dávce 6 tablet po dobu 1,5 až 3 měsíce vedlo k 1 pozoruhodnému případu a k 1 účinnému případu. A dále, v případu, kdy nebylo pozorováno žádné zlepšení dokonce i po podávání sulfasalazinu při denní dávce 6 tablet (3,0 g), 6 tablet (3,0 g) kamostatmesylátu denně a 6 mg cefarantinu denně, podávání sloučeniny č. 12 při denní dávce 6 tablet po dobu 6 měsíců vedlo k pozoruhodnému zlepšení. Bylo ukázáno, že sloučenina č. 12 vykazuje lepší terapeutický účinek než sulfasalazin.

Ze skutečnosti, že se rektovaginální fistula po podání sloučeniny č. 12 uzavřela, plyne, že tato sloučenina může být účinná pro léčení fistuly, jako je vnitřní nebo vnější fistula.

Testovací příklad 4

Klinický účinek u pacientů s Behcetovým syndromem

Sloučenina č. 12 byla podávána pacientce s Behcetovým syndromem (aktivní stadium) v denní dávce 6 tablet (480 mg) rozdělené do 3 dávek. Pacientkou byla žena ve věku 51 let s třemi hlavními příznaky Behcetova syndromu, stydkou ulcerací, recidivující stomatitidou a erytémem noh, doprovázenými aftosní ulcerací intestinálního traktu. Dokonce i po podávání 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně a 6 mg ceferantinu denně po dobu 3 měsíců byla pozorována diarea, bolest žaludku a stomatitida. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6

Klinický účinek sloučeniny č. 12 u pacientů s Behcetovým syndromem případ (věk)

1.žena (51) dávkování a doba podávání klinické příznaky před po podávání klinické posouzení

6 tablet	stomatitida⁺	stomatitida'
za den,
3 měsíce	diarea⁺	diarea'
	bolest	bolest
	žaludku⁴	žaludku'
	krvavá	krvavá
	stolice'	stolice'

pozoruhodný účinek kombinovaného léčiva 3 měsíce před podáváním žádný* * Bylo podáváno 6 tablet (3,0 g) sulfasalazinu denně po dobu 3 měsíců společně se 6 mg cefarantinu denně.

Jak je uvedeno v tabulce 6, byl zjištěn pozoruhodný účinek sloučeniny č. 12. Tato sloučenina byla účinná také na stomatitidu.

-9CZ 282294 B6

Preparačni přiklad 1

Příprava tobolky sloučenina č. 12 laktóza kukuřičný škrob metakřemičitan-hlinitan hořečnatý stearát hořečnatý

20,0 mg

108,0 mg

70,0 mg

50,0 mg

2,0 mg

250 mg

Prášek, který obsahuje shora uvedené složky, se smíchá, zfiltruje se sítem o velikost ok 0,250 mm a vloží se do želatinové tobolky č. 2 pro 250 mg. Získá se tak žádaný přípravek ve formě tobolky.

Preparační příklad 2

Příprava tablety

sloučenina č. 12	20,0 mg
laktóza	103,0 mg
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza	50,0 mg
kukuřičný škrob	25,0 mg
metakřemičitan-hlinitan hořečnatý	50,0 mg
stearát hořečnatý	2,0 mg

250 mg

Shora uvedené složky se smíchají. Získá se prášek. Tabletovacím strojem se z něj vyrobí přípravek ve formě tablety o hmotnosti 250 mg.

Jestliže je nutné, tato tableta se potáhne cukerným potahem.

Claims

1. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu, vyznačující se tím, že obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I

CH₃ ch₃ ch₂or² ch₃ lili CH₃-C=CH-CH₇-(CH₂-C=CH-CH₂)_n-CH₂-C=CH-CH₂-CH₂-C=CH-CH₂OR¹ (I), v němž R¹ aR² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.

- 10CZ 282294 B6

2. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.

3. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.

4. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

5. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku.

6. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.

7. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku l, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.

8. Inhibitor tvorby zánětlivého cytokinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.

9. Činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou složku polyprenylové deriváty obecného vzorce I

CH₃ ch₃ ch₂or² ch₃ lili CH₃-C=CH-CH,-(CH₂-C=CH-CH,)_n-CH₂-C=CH-CH7-CH₂-C=CH-CH₂OR¹ (I), v němž R¹ aR² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.

10. Činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění podle nároku 9, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu an znamená číslo 1.

11. Činidlo pro profylaxi a terapii zánětlivých střevních onemocnění podle nároku 9, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R' znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.

12. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I

- 11 CZ 282294 B6

CH₃ CH₃ CH,OR² ch₃ lili CH₃-C=CH-CH.-(CH₂-C=CH-CH,)_n-CH₂-C=CH-CH₂-CH₂-C=CH-CH₂OR’ (I), v němž R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.

13. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je póly přeny lovy derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.

14. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.

15. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

16. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R² znamenají atom vodíku.

17. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se t í m , že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.

18. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.

19. Činidlo pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R² znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.

20. Činidlo pro profylaxi a terapii Crohnovy nemoci, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I

CH₃ ch₃ ch₂or² ch₃

CH₃-C=CH-CH9-(CH₂-C=CH-CH,)_n-CH₂-C=CH-CH9-CH₂-C=CH-CH₂OR‘ (I), v němž R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.

- 12CZ 282294 B6

21. Činidlo pro profylaxi a terapii Crohnovy nemoci podle nároku 20, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R^-, které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.

22. Činidlo pro profylaxi a terapii Crohnovy nemoci podle nároku 20, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ aR znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.

23. Činidlo pro profylaxi a terapii Behcetova syndromu, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje polyprenylové deriváty obecného vzorce I ch₃ ch₃ ch,or² ch₃ lili CH₃-C=CH-CH₂-(CH₂-C=CH-CH,)_n-CH₂-C=CH-CHn-CH,-C=CH-CH₂OR' (I), v němž R¹ aR² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku a n znamená číslo od 0 do 2.

24. Činidlo pro profylaxi a terapii Behcetova syndromu podle nároku 23, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.

25. Činidlo pro profylaxi a terapii Behcetova syndromu podle nároku 20, vyznačující se tím, že účinnou složkou je polyprenylový derivát, v němž R¹ a R² znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.

26. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituenty mají významy uvedené v nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxe a terapie onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu.

27. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.

28. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.

29. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ a R², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

- 13 CZ 282294 B6

30. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocněni, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ a R“ znamenají atom vodíku.

31. Použití polvprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.

32. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.

33. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii onemocnění, které je založeno na inhibici tvorby zánětlivého cytokinu, přičemž jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ a R² znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.

34. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituenty mají významy jako v nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidv.

35. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo cinnamoylovou skupinu.

36. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R^l aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.

37. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

38. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R^l a R² znamenají atom vodíku.

39. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž n znamená číslo 1.

40. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ aR², které znamenají stejnou skupinu, znamenají atom vodíku nebo acetylovou skupinu a n znamená číslo 1.

- 14CZ 282294 B6

41. Použití polyprenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 34 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a terapii ulcerativní kolitidy, které jako účinnou složku obsahuje polyprenylový derivát, v němž R¹ a R² znamenají atom vodíku a n znamená číslo 1.