JPH05507697A

JPH05507697A - 臓器移植拒絶反応の治療

Info

Publication number: JPH05507697A
Application number: JP91510655A
Authority: JP
Inventors: アカーマン，ニール・リチヤード; ジヤフイー，ブルース・ドナルド
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1990-06-11
Filing date: 1991-06-05
Publication date: 1993-11-04
Also published as: WO1991019498A1; DE69129332T2; DK0537191T3; DE69129332D1; IE911962A1; KR930700107A; EP0537191A1; IL98425A; ZA914456B; AU664354B2; ATE165511T1; EP0537191A4; US5204329A; EP0537191B1; ES2114888T3; AU8087391A; CA2085002A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称臓器移植拒絶反応の治療発明の背景１９８７年７月１４日に付与された米国特許４．６８０．２９９（ｌ１ｅｓｓｏｎ）は４−キノリン−カルボン酸誘導体を腫瘍抑制剤として記載している。１９８９年１１月２日に公開された欧州特許出願第８９１０７０９９．７号は、４− キノリン−カルボン酸誘導体を免疫調整および抗炎症剤として記載している。

米国特許４，８４７．３８１　（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ　ｅｔ　ａｌ、）は、置換４−キノリン−カルボン酸化合物を関節炎の治療に有用である、および免疫抑制剤として有用であると教示している。

現在、他の補助的治療剤、例えばアザチオプリン（ＡＺ＾）およびコルチコステロイドと併用される免疫抑制剤であるシクロスポリンＡが臓器移植拒絶反応の防止に選ばれている。アザチオプリン、コルチコステロイド（例えばプレドニゾン）、０ＫＴ３、ＦＫ５０６、マイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステル、１５−ジオキシスペルグアリン、ラバマイシン、ミゾリビン、ミゾプロストールおよび抗−インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体抗体を含む（それらに限定されない）他の免疫抑制剤が臓器移植拒絶の治療および／または予防に用いられ、または有用であると示唆されている。

これら既知の免疫抑制化合物のいずれも、単独、併用のいずれで用いても腎毒性および／または肝毒性など高頻度の副作用を伴う。本発明において有用な４−キノリン−カルボン酸化合物は他の既知の免疫抑制剤に比べ独特の作用機序を有し、それ故に、他の免疫抑制剤例えばシクロスポリンＡおよびＡＺ＾にみられる腎毒性および肝毒性を伴わない。さらに、４−キノリン−カルボン酸化合物を既知の免疫抑制剤と併用すると動物モデルにおいて炎症抑制について相乗効果を示す。この相乗効果は各免疫抑制剤の至適用量より低い用量でみられ、従って既知の免疫抑制剤は４−キノリン−カルボン酸化合物と、各々、より低い用量でかつ伴う副作用も低頻度で併用し得ることが示唆される。

発明の概要本発明によれば、哺乳動物における、臓器移植拒絶、対宿主移植片病、乾癖および自己免疫病、これらに限定されるものではないが、例えば慢性関節リューマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、および慢性炎症性疾患、これらに限定されるものではないが、例えばクロン（Ｃｈｒｏｎ）病および原発性胆汁性肝硬変を治療および／または予防する方法であって、その哺乳動物に、（ａ）シクロスポリンＡ１アザチオプリン、コルチコステロイド例えばプレドニゾンまたはプレドニゾロン、０ＫＴ３、ＦＫ５０６、マイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステル、１５−ジオキシスペルグアリン、ラバマイシン、ミゾリビン、ミゾブロストールおよび抗−インターロイキン−２（ＩＬ− ２）受容体抗体からなる群から選ばれる少なくとも一種の免疫抑制剤と（ｂ）式（式中、Ｒ１は、ＣＩＴ、Ｃ１１，（Ｃむ）ｃＨ，５〜１２個の炭素原子を有するの炭素原子を有するアルキルであってもよく：Ｒ３は、６１１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり：Ｒ３がヒドロキシまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであるときは、Ｒ１はさらにトリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルおよび１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであってもよく；Ｒ４は、Ｃｏ、［＋またはＣｏ、Ｒ目であり：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ，Ｆ、Ｃ４、Ｂｒ１１゜Ｃ１１ｊＳＣＦ３、ＳＣＨ，または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり：Ｒ５、Ｒ＠、Ｒ７およびＲ＠のうちの少なくとも二つはＨであり；Ｒ９およびＲ９Ａは独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり：Ｒ１＋は（Ｃ［１２）ｚ−ＪＲ’Ｒ”であり：Ｗ、ＹおよびＺは、独立してＨ，Ｆ、　Ｃ１１０ｒ、　１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＮＯ，、Ｏｆｆ、ＣＦ、または０ＣＦＩ、であり：そしてｍは０または１であり：ただし、（１）　Ｒ８，Ｒ’およびＲ７はすべてがＨであってはならず；（２）　Ｒ’がＣ０２Ｃ■２Ｃ■２Ｎ（ＣＨｓ）ｚであり、Ｒ６がＣＬＣＩＩｇでありまたはＲ７がＣＡ’であるときは、Ｒ１はシクロヘキシルではあり得ず：（３）　Ｒ’がシクロヘキシルでありモしてＲ３がＨであるときは、Ｒ６はＣＩまたはＦでなければならないが、Ｒ６およびＲ８の両者がＣＩではあり得ず；また（４）　Ｒ’がＣ■、であるときは　Ｒ７はＣ’ｌではあり得ない）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩との組合せを目的とする前述の疾病の治療に対する有効量で投与することより成る前記方法が提供される。

対宿主移植片病を含む臓器移植拒絶および関連疾患を予防するために現在推奨されている療法は、伝統的に、患者をシクロスポリンＡで治療しそして補助的にコルチコステロイドおよび他の免疫抑制剤で治療することかＪａｃｏｂｓおよびＥｌｇｉｎ　−ＣｙｃＬｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ、　Ｃｕｒｒｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ。

Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｃａｐｅ　Ｔｏｗｎ　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ”　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ−ｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｉｕｎｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＸ　ＣｏｍｂｉｎｅｄＩｍ＋５ｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｌ５ＢＮＯ−４４４−８１０６８−４，１９８９）。我々の得た結果は２−フェニル −４−キノリン−カルボン酸類およびそれらの誘導体がこれら臨床体制において現在用いられている化合物と併用すべき剤として有用であろうことを示している。

シクロスポリンＡおよびＡＺＡに伴う顕著な臨床上認められる毒性（シクロスポリンＡにあっては腎毒性、ＡＺＡにあっては肝毒性）は２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸類およびそれらの誘導体にはみられていない。

その上、２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸類およびそれらの誘導体は、その他の利用可能な免疫抑制剤とは明確に区別される独特な作用機序（ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害）を有している。我々の得た結果は、２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸類およびそれらの誘導体が臓器移植拒絶および関連の合併症を予防するために現在受は入れられている薬物療法体制に組み込まれると相乗的活性を有することを示している。より詳細には、これら２−フェニル−４−キノリン−カルボン酸誘導体はキノリン−カルボン酸化合物およびそれと併用される他の免疫抑制剤のいずれについても減量された用量で有用なはずである。

好ましい態様本発明に有用な好ましい化合物は式Ｒ１は、シクロヘキシル；フェニル：１個のハロゲンで置換されたフェニル：１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３　：フェノキシ；または１個の／１０ゲンでまたは１個の１〜５個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェノキシであり；および／またはＲ３は、Ｈまたは１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり；および／またはＲ４は、Ｃｏ、ｌ（、そのナトリウムまたはカリウム塩：またはＣＯ，Ｒ１’であり：および／またはＢＳおよびＲ６は、独立してＨ，ハロゲン、Ｃｕ３またはＣＦ３であり；および／またはＲ７およびＲ８は、独立してＨまたはハロゲンであり：および／またはＲ目は、（ＣＢｚ）ｚ−ＪＲ’Ｒ”であり；および／またはＲ９およびＲ９Ａは、独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり：ただし、Ｒ８、Ｒ６およびＲ７はすべてがＨであってはならず：Ｒ＋がシクロヘキシルでありモしてＲ３がＨであるときはＲ８はＣＩまたはＦでなければならないが、Ｒ６およびＲ８の。

両者がＣＩではあり得ず；Ｒ６がＣ１１３であるときはＲ７はＣＩではあり得ず；またＲ４がＣＯ，Ｈであり、ｇ＋またはＲ２がフェニルでありそしてＲ５、Ｒ丁およびＲ１１がＨであるときはＲ６はＢｒではあり得ない）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。

本発明に有用なより好ましい化合物は、式（式中、であり：および／またはＲ３は、Ｈまたは１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり；および／またはＲ４は、ｃｏ、ｎ、そのナトリウムまたはカリウム塩、またはＣＯ２１？”であり：および／またはＲｓおよびＲａは、独立してＨ，／ＮロゲンまたはＣＦ３であるが、ただしＲＩｉおよびＲ６の両者が水素であることはなく；および／またはＲ目は、（Ｃｕｔ）ｚ−ＪＲ＠Ｒ”であり；および／またはＲ９およびＲｅＡは、独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；および／またはＷおよびＺは、独立してＨ１ハロゲン、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ、であり；ただし、Ｒ１がフェニルまたはフェノキシであり、モしてＲ５がＨであるときは、Ｒ６はＢｒではあり得ず；またｉｌｌがシクロヘキシルでありそしてＲ３がＨであるときは、Ｒ６はＣＩまたはＦでなければならない）で示される。

本発明に有用な特に好ましい化合物は次のとおりである：（１）　２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−クロロ−３−メチル− ４−キノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩（２）　２−　（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩（３）　６−フルオロ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩（４）　２−（４’−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩（５）２−（２’−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩。

発明の詳細な説明本発明に有用な４−キノリン−カルボン酸誘導体は、米国特許４．６’８０．２９９および４．８４７．３８１に記載されまたそこに記載された方法により製造されるところ、その開示、合成法および合成例を引用により本明細書の記載の一部とする。

Ｆｌ［５０６天然物の単離は１９８７年１０月１４日に公開された欧州特許出願公開第２４０．７７３号に記載され、またＦＫ５０６の化学合成法はＪｏｎｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　（１９８９）　Ｊ、４ｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ。

１１１　：　１１５７−１１５９に記載されている。

アザチオプリンの製造方法はＢｕｒｒｏｕｇｈｓ　ＷｅｌｌｃｏＩＩｅに交付された米国特許３．０５６．７８５に記載されている。アザチオプリンはＩｍｕｒａｎ＠として入手でき、その用量および投与法を含む製品情報は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ４４版、　１９９０．　ｐｐ　７７７−７７８に与えられている。

シクロスポリンＡの製造方法は５ａｎｄｏｚに交付された米国特許４．１１７．１１８に記載されている。シクロスポリンＡはＳａｎｄｔｍｍｕｎｅ［Ｆ］として入手でき、その用量および情報を含ム製品情報は弛ヱ牲屡エリニュ朋ｋ　Ｒｅｆｅび１４４４版。

１９９０、　ｐｐ　１９５０−１９５２に与えられている。

プレドニゾンの製造方法はＳｃｈｅｒｉｎｇに交付された米国特許２．８９７．２１６および３．１３４．７１８に記載されている。プレドニゾンは他のコルチコステロイドと同様にい（つかヒトＴ３抗原に対するマウスモノクローナル抗体（本明細書中では０ＫＴ３と記される）は０ｒｔｈｏｃｌｏｎｅ　ＯＫＴ＠３として入手でき、その用量、投与法−および製法に関する文献マイコフェノール酸の製造法はＩＣＩに交付された英国特許１．１５７．０９９　；　１．１５７．１００　；および１．１５８．３８７に記載されている。

１５−ジオキシスペルグアリンは０ｃｈｉａｉ、　Ｔ、、　Ｈｏｒｉ、　Ｓ、。

ＮａｋａｊｉＩＩａｋ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａｔ　Ｈｅａｒｔ＾ｌｌｏｇ−ｒａｆｔ　５ｕｒｖｉｖａｌ　ｂｙ　１５−ｄｅｓｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ、　５．　＾ｎｔｉｂｔｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）　１９８７　；す：２４９に報告されているように、細菌株ＢＧＭ１６２−ａＦＺの培養濾液に見出されたスペルグアリンの誘導体である。

ミゾリビンは東洋醸造に付与された米国特許３、８８８．８４３に記載されている。

プロスタグランジン（ＰＧＥ　１　）類縁体であるミゾブロストールは５ｅａｒｌｅに譲渡された米国特許３．９６５．１４３およびＭｉｌｅｓに譲渡された米国特許４．１３２．７３８に記載されている。

ラバマイシンは、すべてＡｙｅｒｓｔに譲渡された米国特許４．６５０．８０３　：　４．３１６．８８５　；　４．８８５．１７１　；　３．９９３．７４９および３、９２９．９９２に記載されている。

ＩＬ−２受容体タンパク質に対する抗体は米国特許４、５７８．３３５および４．８４５．１９８　（Ｉｍｍｕｎｅｘ）およびＵＳＳＮ７／３４１、３６１およびＰａ５ｔａｎ等に交付された米国特許４．８９２．８２７に記載されている。

有　用　性マウスにおける０ＮＦＢに対する接触過敏症応答Ｂａ１ｂ／ｃ系雌マウス（＝２ｈ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）の除毛腹部を０および１日目にアセトン：オリーブ油（４：１）ビヒクル中の０．５％２．４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ。

Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　Ｃｏ、）２５４１を用いて感作した。マウスの耳に５日目にアセトン：オリーブ油（４：　１）ビヒクル中の０．２％ｏＮＦＢ　２０１を用いてチャレンジした。その耳の同じ部分をエンジニア用マイクロメーターを用いてチャレンジ直前および２４時間後に測定した。耳腫脹を１０−４インチ±ＳＥＭの単位でチャレンジ前および後の耳肉厚差として表わした。抑制率は次のとおり計算した：化合物は２日目から６日目まで経口投与し、また０、２５％１ｉｅｔｈｏｃｅｌｏ　（Ｄａｍ　ＣｈｅＩｌｉｃａｌ　Ｃｏ、　）中で調製した。対照動物にはビヒクル（０，２５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＠　）のみを与えた。

負の対照は０および１日目に感作されず、５日目に耳にチャレンジした。１群につき１０匹のマウスを用いた。本発明化合物についての結果を表１〜４に示す。

後述の生物学的試験の結果は、（１）４−キノリンカルボン酸誘導体および（２）少なくとも一つの付加的免疫抑制剤例えばシクロスポリンＡ１アザチオプリンまたはプレドニゾン、の組合せがマウスにおいて２．４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）に対する接触過敏症応答を抑制または阻害する効果を有していることを実証している。

ＤＮＦＢに対する接触過敏症は免疫過程の調節を解明するために広く研究されている遅延型過敏症の一形態である（Ｃ１ａ＋＊ａｎ　ｅｔ　ａｌ、　（１９８０）、　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖ、　５０　：　１０５−１３２）。

この反応には成熟奏効細胞に増殖・発達することにより抗原に対し感作されるようになるＴリンパ球が介在する（Ｃｌａｍａｎ　ｅｔ　ａｔ、　（１９８０）、　Ｉｍｉｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖ。

５０　：　１０５−１３２）。この細胞介在型免疫応答（Ｔ細胞介在免疫）は多くの病態例えば臓器移植拒絶および対宿主移植片病の主因となっている（ＢｅｎａｃｅｒｒａｆおよびＵｎａｎｕｅ代表的な４−キノリン−カルボン酸誘導体である２−（２′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ −３−メチル−４−キノリンカルボン酸（米国特許４．６８０．２９９の実施例２８：以下実施例２８と記す）をＤＮＦＢ接触過敏症モデルを用いてシクロスポリンＡ（表１）と同様に単独で（表１）、およびシクロスポリンＡと併用して（表２）試験した。

表　１用量　耳腫脹ａ　抑制率負　ビヒクル　０．７４±０．５２−一正　ビヒクル　７４．１１±３．７８　０　−シクロスポ！Ｊ：／Ａ　２．０　５６．１５±３．７４　２４．４８　７０．００１０．０　６６．５ｇ±３．７５　１０．２７５０．０　４７．９０± ３．７６　３５．７２１００．０　？、８０±２．０４　９０．３７実施例２８　０．４　５１．９５±２．３３　３０．２０　０．９５２．０　２５．６１± ３．３９　６６．１０１０．０　６．４０±１．０９　９２．２８２０．０　４．７５±１．２０　９４．５３ａ　５日目から６日目の耳肉厚増加単位＝１０−’インチ表　２マウスＤＮＦＢ接触過敏症モデルにおける実施例２８とシクロスポリンＡの組合せの免疫抑制効果（耳腫脹抑制率（％））シクロスポリンＡ表２に示されるように、実施例２８とシクロスポリンＡ（Ｃ３＾）の併用処理を受けたマウスについての試験結果は、与剤の至適用量より低い用量（実施例２８をＬＯ冒ｑ／ｈｅ、およびＣ８＾を３０．０ｗｇ／　Ｊ１９）の同時投与により、このＴ細胞介在型免疫応答が強く抑制されることを実証している。

これらのデータは、この併用療法を用いることでそれら二つの化合物の顕著な相乗作用が得られることを実証している。１．０１１ｇ／＆ｇの実施例２８単独ではこの免疫応答が３１．４％抑制されまた３０．　（ｂｇ／　ｋｑのシクロスポリンＡ単独では免疫応答が４．２％しか抑制されないのに、これらの剤をこれらの至適用量より低い用量（実施例２８を１．０Ｍ９／＆、およびＣＳＡを３０ｓｎ／＆ｇ）で組合せ投与すると、８４．６％の免疫応答抑制がみられた。すなわち、併用される剤の免疫抑制作用は各剤単独使用の単純作用和を大幅に上まわっている。表２に示されるように、１．０麿ｖ／Ａｇの用量の実施例２８による処理によりシクロスポリンＡの有効ＥＤ、。

は６０ｖｖ／ｂｙから＜６．３１／＆９に低下した。

実施例２８を至適用量よりも低い用量のアザチオプリンと共に組合せ投与した場合にも同様の相乗効果がみられた（表３）。すなわち、１．０■９／に９の実施例２８と１２．５票ｇ／ｂｙのアザチオプリンを併用すると６２．５％の免疫抑制が生じたのに対し、単独使用の場合、これらの剤はこれらの至適用量より低い用量においてそれぞれ３１．４％および１５．９％の抑制しか示さなかった。

表　３マウスＤＮＦＢ接触過敏症モデルにおける実施例２８とアザチオプリンの組合せの免疫抑制効果（耳腫脹抑制率（％））表２および３のデータが示すように、本発明の組合せには、有効抑制レベルを維持しながら、より低用量の各免疫抑制剤を用いることができる。投与すべき組合せの用量は、単一用量ベースまだは累積ベースで低下させることができた。例えば投薬日数を減じることができる。

このことは表４に示されており、この場合、これまでの例では投薬を０〜６日目に行っていたのに対し０日目と１日目にのみ投薬された。

マウスＤＮＦＢ接触過敏症モデルにおける実施例２８とシクロスポリンＡの組合せの免疫抑制効果（耳腫脹抑制率（％））群ａ／処理　ｍｑ／ｋｑ　△耳腫脹５　抑制率（％）正の対照　−６８，６±３．７＝実施例２８　２０．０　５９．６±２．５　１４．４Ｃ３Ａ　１００．０　７１．８±３．２　−５．１実施例２８およびＣＳＡ　２０．０±１００．０　１０．８±１．５　９２．０ａ　Ｂａ１ｂ／ｃ雌マウス１０匹より成る群を０日目および１日目に感作した（０．５％ＤＮＦＢ）。

ｂ　すべでのマウスの耳に５日目にチャレンジしく０．２％ＤＮＦＢ）そして６日目に測定を行った。

Ｃ非感作対照これらのデータは組合せを０日目および１日目に投与した場合には９２％の抑制を示したのに対し、シクロスポリンＡを単独、１００ｍｇ／Ａｇ（０日目から６日目まで投与する際のその至適用量）で０日目および１日目に投与しても無効であった（−５，１％の抑制）ことを示している。

臓器移植拒絶および関連疾患例えば対宿主移植片病の予防のために現在推奨されている療法は、患者をシクロスポリンＡで治療しそしてコルチコステロイドおよび他の免疫抑制剤で補助的に治療することから成っている。

本発明の結果は、４−キノリン−カルボン酸誘導体例えば２−（２’−フルオロ −１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−（フルオロ−３−メチル−４）−キノリンカルボン酸は相乗的に有効な量で、現在の臨床体制と関連させて使用すべき薬剤として有用であることを示している。

シクロスポリンＡに伴って、臨床的に認められる毒性（腎毒性）およびＡ２Ａに伴って臨床的に認められる毒性（肝毒性）は本発明において有用な４−キノリン −カルボン酸誘導体にはみられない。さらに、本発明において有用な４−キノリン−カルボン酸誘導体例えば実施例２８は独特の作用機序、すなわち、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害およびその結果としてのピリミジンヌクレオチド生合成阻害を示す（Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　（１９８６）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４６　：　５０１４−５０１９）　ｏ本発明の４−キノリン −カルボン酸化合物を別の免疫抑制剤と組合わせることにより６剤についてより低い用量あるいはより少ない投与頻度で用いることができしかも比肩し得る有効性およびより低い毒性副作用可能性を得ることができる。

本発明の結果は実施例２８および関連４−キノリン−カルボン酸誘導体が臓器移植拒絶および関連疾患の予防のための現在の薬物療法体制に用いられる他薬剤との組合せに含めると有用であることを示している（　ＪａｃｏｂｓおよびＥｌｇｉｎ　（１９８４）　ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ、Ｃｕｒｒｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ。

Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｃａｐｅ　Ｔｏｗｎ　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ”、　Ｉｍｍｕｎｅ　１ｌｏｄｕ−１ａｔｉｏｎ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　ｌｌｅｃｈａｎｉｓｍｓ、　Ｉ）ｐ１９１−２２８゜Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ＩｍｍｕｎｏＬｏｇｙ、　ＶｏｌｕｍｅＸＸ　Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　Ｉｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｔｒａｎｓ−ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｌ５ＢＮ　０−４４４−８１０６８−４．１９８９）。

投与剤形少なくとも一つの４−キノリン−カルボン酸化合物および好ましくはシクロスポリンＡ１アザチオプリン、コルチコステロイド例えばプレドニゾン、０ＫＴ３、ＦＫ５０６、マイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステル、１５− ジオキシスペルグアリン、ラバマイシン、ミゾリビン、ミソブロストールおよび抗−インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体抗体より成る（がそれらには限定されない）群より選択される少なくとも一つの免疫抑制剤を含む本発明の免疫抑制化合物（有効成分）は、その（−以上の）有効成分と哺乳動物体の作用剤作用部位との接触を生じさせるいずれの手段によっても、免疫調整障害および炎症性疾患の治療に、特に、臓器移植拒絶、対宿主移植片病、乾癖および関連疾患の予防／治療に投与することができる。組合せ治療剤は、個々の治療有効成分としてまたは治療有効成分の組合せとして、医薬と共に使用できる任意の常套手段によっても投与することができる。それらは単独で投与できるが、一般に、選択された投与経路および標準製剤実務に基づいて選択された薬学的担体と共に投与される。

投与される用量は免疫抑制的に有効量の（−以上の）活性成分であるが、もちろん、既知の要因例えば特定の有効成分の薬力学特徴、その投与方式および経路：被投与側の年令、健康状態および体重：症状の性質および程度：並行して行われている治療の種類、治療頻度および目的とする効果により変動する。通常、有効成分の日用量は、約０．１〜４００＊ｑ／　ｂｙ　（体重）であってよい。通常、目的とする結果を得るには、１〜１００、好ましくは０．１〜１０り７ｋｇ７日が有効である。

本発明の免疫抑制剤を単独または組合せで含有する薬学的組成物は、当該分野での標準参考文献であるＲｅ＋ｗｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒＩＩａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、＾、　０ｓｏｌの文献を用いて当業者により製造され得る。有効成分は（単独または組合せで）固体投与剤形例えばエリキシル、シロップおよび懸濁液として経口投与でき、あるいは滅菌液体投与剤形として非経口投与することもできる。

これらの投与剤形は、一般に、本発明化合物を別の治療剤と共に段階的に投与する際に用いることができる。

それら薬剤を物理的組合せとして投与する場合には投与剤形および投与経路は両薬剤との適合性により選択されるべきである。

要　約　書他の免疫抑制剤と組合せた４−キノリン−カルボン酸誘導体、例えば２−（２’ −フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル− ４−キノリンカルボン酸は、移植拒絶、対宿主移植片病、自己免疫病および慢性炎症性疾患の治療および／または予防に有用である。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物に相乗的に有効な量の（ａ）少なくとも一種の免疫抑制剤と（ｂ）少なくとも一種の式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ、５〜１２個の炭素原子を有するアルキル、シクロヘキシル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼であるときはＲ１はさらに３〜４個の炭素原子を有するアルキルであってもよく；Ｒ２は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ３は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり；Ｒ３がヒドロキシまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであるときは、Ｒ１はさらにトリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルおよび１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであってもよく；Ｒ４は、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ１１であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ５、Ｒ６、、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも二つはＨであり；Ｒ９およびＲ９Ａは独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであり；Ｗ、ＹおよびＺは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり；そしてｍは０または１であり；ただし、（１）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はすべてがＨであってはならず；（２）Ｒ４がＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３でありまたはＲ７がＣｌであるときは、Ｒ１はシクロヘキシルではあり得ず；（３）Ｒ１がシクロヘキシルでありそしてＲ３がＨであるときは、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならないが、Ｒ６およびＲ８の両者がＣｌではあり得ず；また（４）Ｒ６がＣＨ３であるときは、Ｒ７はＣｌではあり得ない）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩との組合せを投与することより成る哺乳動物における臓器移植拒絶の治療方法。２．免疫抑制剤（ａ）がシクロスポリンＡ、アザチオプリン、ＯＫＴ３、ＦＫ５０６、マイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステル、１５−ジオキシスペルグアリン、ラバマイシン、ミゾリビン、ミゾプロストールまたは抗−インタ−ロイキン−２（ＩＬ−２）受容体抗体より成る群より選択される請求項１記載の方法。３．化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、シクロヘキシル；フェニル；１個のハロゲンで置換されたフェニル；１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３；フェノキシ；または１個のハロゲンでまたは１個の１〜５個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェノキシであり；Ｒ３は、Ｈまたは１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、そのナトリウムまたはカリウム塩；またはＣＯ２Ｒ１１であり；Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３であり；Ｒ７およびＲ８は、独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであり；そしてＲ９およびＲ９Ａは、独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はすべてがＨであってはならず；Ｒ１がシクロヘキシルでありそしてＲ３がＨであるときはＲ６はＣｌまたはＦでなければならないが、Ｒ６およびＲ８の両者がＣｌではあり得ず；またＲ６がＣＨ３であるときはＲ７はＣｌではあり得ない）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の方法。４．化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、シクロヘキシル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ３は、Ｈまたは１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、そのナトリウムまたはカリウム塩；またはＣＯ２Ｒ１１であり；Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣＦ３であるが、ただしＲ５およびＲ６の両者が水素であることはなく；Ｒ１１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであり；Ｒ９およびＲ９Ａは、独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ＷおよびＺは、独立してＨ、ハロゲン、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ３であり；ただし、Ｒ１がフェニルまたはフェノキシであり、そしてＲ５がＨであるときは、Ｒ６はＢｒではあり得ず；またＲ１がシクロヘキシルでありそしてＲ３がＨであるときは、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならない）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の方法。５．式（Ｉ）の化合物が２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−クロロ −３−メチル−４−キノリンカルボン酸、またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２記載の方法。６．式（Ｉ）の化合物が２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２記載の方法。７．式（Ｉ）の化合物が６−フルオロ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸、またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２記載の方法。８．式（Ｉ）の化合物が２−（４′−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２記載の方法。９．式（Ｉ）の化合物が２−（２′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２記載の方法。１０．４−キノリン−カルボン酸化合物がシクロスポリンＡとの組合せで用いられる請求項５記載の方法。１１．４−キノリン−カルボン酸化合物がシクロスポリンＡとの組合せで用いられる請求項９記載の方法。１２．４−キノリン−カルボン酸化合物がＦＫ５０６との組合せで用いられる請求項５記載の方法。１３．４−キノリン−カルボン酸化合物がＦＫ５０６との組合せで用いられる請求項９記載の方法。１４．４−キノリン−カルボン酸化合物がアザチオプリンとの組合せで用いられる請求項５記載の方法。１５．４−キノリン−カルボン酸化合物がアザチオプリンとの組合せで用いられる請求項９記載の方法。１６．４−キノリン−カルボン酸化合物がマイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステルとの組合せで用いられる請求項５記載の方法。１７．４−キノリン−カルボン酸化合物がマイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステルとの組合せで用いられる請求項９記載の方法。１８．４−キノリン−カルボン酸化合物がＯＫＴ３との組合せで用いられる請求項５記載の方法。１９．４−キノリン−カルボン酸化合物がＯＫＴ３との組合せで用いられる請求項９記載の方法。２０．４−キノリン−カルボン酸化合物が１５−ジオキシスペルグアリンとの組合せで用いられる請求項５記載の方法。２１．４−キノリン−カルボン酸化合物が１５−ジオキシスペルグアリンとの組合せで用いられる請求項９記載の方法。２２．哺乳動物に後述の対象疾病の治療に有効な量で（ａ）少なくとも一つの免疫抑制剤と（ｂ）少なくとも一つの式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります ▼であり、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ、５〜１２個の炭素原子を有するアルキル、シクロヘキシル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼であるときはＲ１はさらに３〜４個の炭素原子を有するアルキルであってもよく；Ｒ２は、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ３は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり；Ｒ３がヒドロキシまたは２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであるときは、Ｒ１はさらにトリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルおよび１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであってもよく；Ｒ４は、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ１１であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも二つはＨであり；Ｒ９およびＲ９Ａは独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであり；Ｗ、ＹおよびＺは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり；そしてｍは０または１であり；ただし、（１）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はすべてがＨであってはならず；（２）Ｒ４がＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３でありまたはＲ７がＣｌであるときは、Ｒ１はシクロヘキシルではあり得ず；（３）Ｒ１がシクロヘキシルでありそしてＲ３がＨであるときは、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければならないが、Ｒ６およびＲ８の両者がＣｌではあり得ず；また（４）Ｒ６がＣＨ３であるときは、Ｒ７はＣｌではあり得ない）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩との組合せを投与することより成る哺乳動物における自己免疫病、対宿主移植片病、乾癬または慢性炎症性疾患の治療方法。２３．免疫抑制剤（ａ）がシクロスポリンＡ、アザチオプリン、コルチコステロイド、ＯＫＴ３、ＦＫ５０６、マイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステル、１５−ジオキシスペルグアリン、ラバマイシン、ミゾリビン、ミゾプロストールまたは抗−インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体抗体より成る群より選択される請求項２２記載の方法。２４．式（Ｉ）の化合物が２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−５−クロロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２３記載の方法。２５．式（Ｉ）の化合物が２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２３記載の方法。２６．式（Ｉ）の化合物が６−フルオロ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２３記載の方法。２７．式（Ｉ）の化合物が２−（４′−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２３記載の方法。２８．式（Ｉ）の化合物が２−（２′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４− イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸またはそのナトリウムまたはカリウム塩である請求項２３記載の方法。２９．４−キノリン−カルボン酸化合物がシクロスポリンＡとの組合せで用いられる請求項２４記載の方法。３０．４−キノリン−カルボン酸化合物がシクロスポリンＡとの組合せで用いられる請求項２８記載の方法。３１．４−キノリン−カルボン酸化合物がＦＫ５０６との組合せで用いられる請求項２４記載の方法。３２．４−キノリン−カルボン酸化合物がＦＫ５０６との組合せで用いられる請求項２８記載の方法。３３．４−キノリン−カルボン酸化合物かアザチオプリンとの組合せで用いられる請求項２４記載の方法。３４．４−キノリン−カルボン酸化合物がアザチオプリンとの組合せで用いられる請求項２８記載の方法。３５．４−キノリン−カルボン酸化合物がマイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステルとの組合せで用いられる請求項２４記載の方法。３６．４−キノリン−カルボン酸化合物がマイコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステルとの組合せで用いられる請求項２８記載の方法。３７．４−キノリン−カルボン酸化合物がＯＫＴ３との組合せで用いられる請求項２４記載の方法。３８．４−キノリン−カルボン酸化合物がＯＫＴ３との組合せで用いられる請求項２８記載の方法。３９．４−キノリン−カルボン酸化合物がプレドニゾンとの組合せで用いられる請求項２４記載の方法。４０．４−キノリン−カルボン酸化合物がプレドニゾンとの組合せで用いられる請求項２８記載の方法。４１．４−キノリン−カルボン酸化合物が１５−ジオキシスペルグアリンとの組合せで用いられる請求項２４記載の方法。４２．４−キノリン−カルボン酸化合物が１５−ジオキシスペルグアリンとの組合せで用いられる請求項２８記載の方法。４３．薬学的に許容し得る担体、（４−キノリン−カルボン酸誘導体以外の）少なくとも一つの免疫抑制剤および少なくとも一つの請求項１記載の式Ｉの化合物より成る、該免疫抑制剤および該式Ｉの４−キノリン−カルボン酸誘導体の同時使用または個別順次使用を可能にする組合せ調製物としての薬学的組成物。