KR930700107A - 기관이식 거부반응의 치료 - Google Patents

기관이식 거부반응의 치료

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KR930700107A
KR930700107A KR1019920703177A KR920703177A KR930700107A KR 930700107 A KR930700107 A KR 930700107A KR 1019920703177 A KR1019920703177 A KR 1019920703177A KR 920703177 A KR920703177 A KR 920703177A KR 930700107 A KR930700107 A KR 930700107A
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리차드 애커맨 네일
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레이몬드 지. 아너
더 듀퐁 메르크 파마슈티칼 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

기관이식 거부반응의 치료
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (43)

  1. (a) 적어도 하나의 면역억제제와 (b) 적어도 하나의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 복합물을 상승 효과량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 기관 이식 거부반응을 치료하는 방법:
    상기식에서, R은또는페닐이고; R1은 CH3CH2(CH3)CH, 탄소원자수 5 내지 12의 알킬, 사이클로헥실,또는이고; R이일 경우, R1은 또한 탄소원자수 3 내지 4의 알킬일수 있고; R2는또는이고; R3는 H, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 2의 알킬, 하이드록시 또는 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일옥시이고; R3가 하이드록시 또는 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일옥시일 경우 R1은 또한 트리플루오르메틸, 할로겐, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 및 탄소원자수 1 내지 6의 사이클로 알킬일 수 있고; R4는 CO2H 또는 CO2R11이고; R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, F, Cl Br, I, CH3, CF3, SCH3또는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬이고, R5, R6, R7및 R8중에 적어도 둘은 H이고; R9및 R9A는 독립적으로 H 또는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬이고; R11은 (CH2)C2-4NR9R9A이고; W, Y 및 Z는 독립적으로 H, F, Cl Br, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬, NO2,OH, CF3또는 OCH3이고; 및 m은 0 또는 1이고; 단, (1) R5, R6및 R7은 모두 H일 수는 없고, (2) R4가 CO2CH2CH2N(CH3)2이거나 R6이 CH2CH3이거나 또는 R7이 Cl일 경우 R1은 사이클로헥실일 수 없고, (3) R1이 사이클로헥실이고 R3가 H일 경우 R6은 Cl또는 F이어야 하나, R6및 R8은 둘다 Cl일 수는 없고, (4) R6이 CH3일 경우 R7은 Cl 일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 면역억제제 (a)가 사이클로스포린 A, 아자티오프린, OKT3, F5O6, 마이코페놀산 또는 그의 모르폴린에틸에스테르, 15-디옥시스퍼구알린, 라파마이신, 미조리빈, 미소프로스톨 및 항-인터류킨-2(IL-2)수용체 항체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
    상기식에서, R1은 사이클로헥실, 페닐, 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬, CF3, 페녹시, 또는 하나의 할로겐 또는 탄소원자수 1 내지 5의 알키로 치환된 페녹시이고; R3은 H 또는 탄소원자수 1 내지 2의 알킬이고; R4는 CO2H, 그의 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 CO2R11이고; R5및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, CH3또는 CF3이고; R7및 R8은 독립적으로 H 또는 할로겐이고; R11은 (CH2)2-4NR9R9A이고, R9및 R9A는 독립적으로 탄소원자수 1 내지 3의 알킬이고; 단, R5, R6및 R7은 모두 H 일 수 없고, R1이 사이클로헥실이고 R3가 H일 경우 R6은 Cl 또는 F이어야 하나, R6및 R8은 둘다 Cl 일 수는 없고, R6CH3일 경우 R7은 Cl 일 수 없다.
  4. 제2항에 있어서, 화합물이 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
    상기식에서, R1은 사이클로헥실,또는이고; R3은 H 또는 탄소원자수 1 내지 2의 알킬이고; R4는 CO2H, 그의 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 CO2R11이고; R5및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, CF3이고, 단 R5및 R6둘다 모두 수소는 아니고; R11은 (CH2)2-4NR9R9A이고, R9및 R9A는 독립적으로 탄소원자수 1 내지 3의 알킬이고; W 및 Z는 독립적으로 H, 할로겐, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 CF3이고; 단, R1이 페닐 또는 페녹시이고 R5가 H일 경우 R6은 Br일 수 없고, R1이 사이클로헥실이고 R3가 H 일 경우 R6은 Cl 또는 F이어야 한다.
  5. 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(1,1′-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(1,1′-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 6-플루오로-3-메틸-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(4′-브로모-1,1′-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(2′-플루오로-1,1′-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 사이클로스포린 A와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 사이클로스포린 A와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  12. 제5항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실간 화합물이 FK506과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 FK506과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  14. 제5항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 아자티오프린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 아자티오프린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  16. 제5항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 마이코페놀산 또는 그의 모르폴린에틸 에스테르와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  17. 제9항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 마이코페놀산 또는 그의 모르폴린 에틸 에스테르와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  18. 제5항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 OKT3와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  19. 제9항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 OKT3와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  20. 제5항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 15-디옥시스퍼구알린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  21. 제9항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 15-디옥시스퍼구알린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  22. 포유동물의 자가면역 질환, 이식편 대 숙주 질환, 건선 또는 만성염증질환을 치료하기 위하여, (a) 적어도 하나의 면역억제제와 (b) 적어도 하나의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 복합물을 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 상기 질환을 치료하는 방법:
    상기식에서, R은또는페닐이고; R1은 CH3CH2(CH3)CH, 탄소원자수 5 내지 12의 알킬, 사이클로헥실,또는이고; R이일 경우, R1은 또한 탄소원자수 3 내지 4의 알킬일수 있고; R2는또는이고, R3는 H, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 2의 알킬, 하이드록시 또는 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일옥시이고; R3가 하이드록시 또는 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일옥시일 경우 R1은 또한 트리플루오르메틸, 할로겐, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 및 탄소원자수 1 내지 6의 사이클로 알킬일 수 있고; R4는 CO2H 또는 CO2R11이고; R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, F, Cl Br, I, CH3, CF3, SCH3또는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬이고, R5, R6, R7및 R8중에 적어도 둘은 H이고; R9및 R2-4는 독립적으로 H 또는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬이고; R11은 (CH2)C2-4NR9R9A이고; W, Y 및 Z는 독립적으로 H, F, Cl Br, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬, NO2,OH, CF3또는 OCH3이고; 및 m은 0 또는 1이고; 단, (1) R5, R6및 R7은 모두 H일 수는 없고, (2) R4가 CO2CH2CH2N(CH3)2이거나 R6이 CH2CH3이거나 또는 R7이 Cl일 경우 R1은 사이클로헥실일 수 없고, (3) R1이 사이클로헥실이고 R3가 H일 경우 R6은 Cl또는 F이어야 하나, R6및 R8은 둘다 Cl일 수는 없고, (4) R6이 CH3일 경우 R7은 Cl 일 수 없다.
  23. 제22항에 있어서, 면역억제제 (a)가 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 코르티코스테로이드, OKT3, F506, 마이코페놀산 또는 그의 모르폴린에틸에스테르, 15-디옥시스퍼구알린, 라파마이신, 미조리빈, 미소프로스톨 및 항-인터류킨-2(IL-2)수용체 항체로 구성되는 군으로부터 선택된는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(1,1′-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(1,1′-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 6-플루오로-3-메틸-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(4′-브로모-1,1′-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  28. 제23항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-(2′-플루오로-1,1′-비페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산, 또는 그의 나트륨 또는 칼륨 염인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 사이클로스포린 A와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 사이클로스포린 A와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  31. 제24항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 FK506과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 FK4506과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  33. 제24항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 아자티오프린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  34. 제28항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 아자티오프린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  35. 제24항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 마이코페놀산 또는 그의 모르폴린 에틸 에스테르와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  36. 제28항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 마이코페놀산 또는 그의 모르폴린 에틸 에스테르와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  37. 제24항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 OKT3와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  38. 제28항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 OKT3와 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  39. 제24항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 프레드니손과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  40. 제28항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 프레드니손과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  41. 제24항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 15-디옥시스퍼구알린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  42. 제28항에 있어서, 4-퀴놀린-카복실산 화합물이 15-디옥시퍼구알린과 함께 복합적으로 사용되는 방법.
  43. 일반식(I)의 4-퀴놀린-카복실산 유도체와 면역억제제를 동시에 또는 별도로 연속해서 사용할 수 있도록 한 복합제제로서, 적어도 하나의 제1항의 일반식(I)의 화합물과 적어도 하나의 면역억제제(4-퀴놀린-카복실산 유도체 제외)와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개되는 것임.
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