KR100836971B1 - 맥관 장애 및 이종 이식술에서의 라파마이신 유도체의 용도 - Google Patents
맥관 장애 및 이종 이식술에서의 라파마이신 유도체의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈관 장애 및 이종이식술의 발현을 예방 또는 치료하기 위한, 청구항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 라파마이신 유도체의 용도에 관한 것이다.
라파마이신, 신혈관내막 증식, 이식, 거부반응
Description
국제 특허 공개 제94/09010호
본 발명은 신규의 용도, 보다 상세하게는 유리 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태 또는 복합체 형태의 라파마이신 유도체를 포함하는 화합물 군의 신규의 용도에 관한 것이다.
적당한 라파마이신 유도체에는 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
상기 식 중에서,
X는 (H,H) 또는 O이고,
Y는 (H,OH) 또는 O이고,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시카르보닐알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아실아미노알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴, 디알킬-디옥솔라닐알킬, 디(알콕시카르보닐)-트리아졸릴-알킬 및 히드록시알콕시알킬 중에서 선택되며, 여기서 "알크-" 또는 "알킬"은 분지형 또는 선형 C1-6알킬이고, "아릴"은 페닐 또는 톨릴이고, 아실은 카르복실산으로부터 유도된 기이고,
R4는 메틸이거나,
R4 및 R1이 함께 C2-6알킬을 형성하되,
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고, 히드록시알콕시알킬 중에 히드록시알콕시메틸은 제외한다.
이 화합물은 국제 특허 공개 제94/09010호에 기재되어 있고, 특히 상기 화합물에 관련된 내용을 본 발명은 참고로 인용한다.
R1 또는 R2에 존재할 수 있는 아실은, 바람직하게는 RaCO- [여기서, Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬(아릴은 상기 정의된 바와 같음) 또는 헤테로아릴(예를 들면, 헤테로원자로서 N, S 또는 O 및 임의로 또다른 헤테로원자로서 1 또는 2개의 N을 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클로부터 유도된 잔기)임]이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
1. 40-O-벤질-라파마이신
2. 40-O-(4'-히드록시메틸)벤질-라파마이신
3. 40-O-[4'-(1,2-디히드록시에틸)]벤질-라파마이신
4. 40-O-알릴-라파마이신
5. 40-O-[3'-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란)-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-디히드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신
7. 40-O-(2-히드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신
8. 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신
9. 40-O-(3-히드록시)프로필-라파마이신
10. 40-O-(6-히드록시)헥실-라파마이신
11. 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신
12. 40-O-[(3S)-2,2-디메틸디옥솔란-3-일]메틸-라파마이신
13. 40-O-[(2S)-2,3-디히드록시프로프-1-일]-라파마이신
14. 40-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신
15. 40-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신
16. 40-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신
17. 40-O-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신
18. 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸]-라파마이신
19. 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신
20. (26R)-26-디히드로-40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신
21. 28-O-메틸-라파마이신
22. 40-O-(2-아미노에틸)-라파마이신
23. 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신
24. 40-O-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신
25. 40-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르복스아미도)에틸)-라파마이신
26. 40-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신
27. 40-O-(2-톨릴술폰아미도에틸)-라파마이신
28. 40-O-[2-(4',5'-디카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)에틸]-라파마이신
바람직한 화합물은 예를 들면, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (이하 화합물 A라 칭함)이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 국제 특허 공개 제94/09010호에 기재된 바와 같이, 밝혀진 활성, 예를 들면 마크로필린-12(FK-506 결합 단백질 또는 FKBP-12로도 알려짐)에 결합하는 활성을 토대로, 예를 들면 급성 동종이식편 거부 반응 치료에 있어서, 예를 들면 면역 억압약으로서 유용하다고 알려져 있다.
오늘날, 간, 신장, 허파 및 심장의 장기 이식은 말기 장기 질환의 치료법으로 일정하게 수행되고 있다. 이식가능한 동종이식편의 기증자가 현재 부족한 상태이므로, 이식술에 있어서 조직 이종이식(xenograft)(다른 종들 간의 조직이식)을 사용하는 가능성에 초점이 맞추어지고 있다. 인간에게 성공적으로 이종이식편을 이식하는 데 있어 주요 장애물 중의 하나는 면역이다.
동종이식 및 이종이식에 있어서 또 다른 장애물은 만성 거부반응으로 아직 장기 이식은 되돌이킬 수 없는 장기 질환에 대해 임상적으로 실행가능한 해법이 아니다.
진행되는 회복불능의 이식편 기능부전으로서 나타나게 되는 만성 거부반응은, 경우에 따라서는 첫 번째 수술 1 년 후에 이미, 장기 이식조직편의 손실의 선도적인 원인이 된다. 만성 거부반응의 임상적인 문제점은 이식 장기의 존속 기간을 볼 때 명백하다. 동종이식 신장의 절반 정도가 이식후 5 년 내로 손실되고, 심 장을 동종이식한 환자에서도 비슷한 기간이 관찰된다.
만성 거부반응은 이식편에 대한 면역 반응 뿐만 아니라 손상에 대한 이식 장기 내 혈관 벽의 반응 ("손상에 대한 반응")이 역할을 하는 다인성 절차로 여겨진다. 가장 악화된 예후를 나타내는 변형 만성 거부반응은 동맥경화증과 같은 변형, 소위 이식조직편 맥관장애, 이식편 혈관 질병, 이식편 동맥경화증, 이식조직편 관상동맥 질병 등이다. 이러한 혈관 병변의 특징은 추측컨대 다른 무엇보다도 내피세포에 의해 합성되는 성장 인자의 영향하에, 평활근 세포의 이행 및 증식이다. 이로 인해 혈관 내막의 증식 및 비후, 평활근 세포 비대증 복구 및 마지막으로 단계적인 내강 소실 (혈관 리모델링)을 야기한다. 이는 또한 다른 무엇보다도 숙주 항체 또는 항원-항체 복합체에 의해 유발되는 반복적인 내피 손상을 통해 진전되는 듯하며, 또한 고혈압, 지질과잉혈증, 콜레스테롤과잉혈증 등과 같은 소위 비면역적 요인도 또한 한몫을 한다.
알려진 효과적인 치료 또는 예방 양식이 없기 때문에 만성 거부반응은 거역할 수 없고 조절 불가능한 듯 하다. 따라서, 만성 이식조직 혈관 질환의 발현을 예방, 억제 또는 회복하는데 효과적인 치료에 대한 요구가 계속되고 있다.
또한, 예를 들면 혈관 성형술과 같은 혈관 수술에 의해 유발되는 혈관 내막의 평활근 세포의 증식 및 이행의 결과로서의 재발협착증 또는 혈관 폐색의 예방 또는 치료에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명에 따라 놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 혈관 재형성과 같은 혈관 장 애를 억제하고, 특히 이식된 장기에서의 만성 거부반응을 예방하고, 저지한다는 것을 발견하게 되었다.
본 발명의 특별한 발견에 따라,
1. 필요한 투여 대상에게 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 투여 대상의 신생혈관 내막의 증식 및 비후의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 특별하고 대안적인 실시 형태에 있어서, 본 발명은 또한,
2.1 장기 또는 이식 조직편의 피이식자에게 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피이식자에 있어서 만성 거부반응 발현을 예방 또는 저지하는 방법
2.2 장기 또는 이식 조직편의 피이식자에게 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피이식자에 있어서 이식편 혈관 질환, 예를 들면, 이식조직편 혈관 장애, 동맥경화증 또는 아테롬성경화증을 예방 또는 저지하는 방법을 제공한다.
만성 거부반응의 발현이란 상기 언급된 바와 같이 이식물에 대한 면역 반응 및 이식된 장기 또는 조직 내의 혈관 벽의 반응으로부터 유래하는 상태를 의미한다. 화학식 I의 화합물은 만성 거부반응의 발현을 감소시키거나 만성 거부반응으로 인해 초래된 증상을 개선하는데 유용하다.
장기 또는 조직 이식술은 동일하거나 상이한 종의 기증자로부터 피이식자로 수행할 수 있다. 이러한 이식된 장기 또는 조직 중에서 예로는 심장, 간, 신장, 지라, 허파, 소장 및 이자 또는 상기 장기들의 조합을 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 또 다른 별도의 실시 형태는 다음과 같다.
3. 필요로 하는 투여 대상에게 화학식 I의 화합물을 제약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 투여 대상의 혈관 내막의 평활근 세포 증식 및 이행 (예를 들면, 재발협착증 및(또는) 혈관 손상, 예를 들면 혈관성형술에 따른 혈관 폐색)의 예방 및 치료 방법.
또한, 본 발명이 제공하는 또 다른 별도의 실시 형태는 다음과 같다.
4. 장기 또는 조직의 이종이식의 피이식자에게 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 피이식자에 있어서 급성 또는 만성 거부반응을 예방 또는 저지하는 방법.
이종이식 장기 또는 조직에는 예를 들면, 심장, 간, 신장, 지라, 허파, 소장, 이자 (전체 또는 부분, 예를 들면 랑게르한스섬), 피부 및 골수 이종이식물이 포함된다.
또한 상기 본 발명의 별법으로서,
5. 상기 1 내지 4에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는
6. 상기 1 내지 4에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 사용되는 약제 조성물의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는
7. 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I 의 화합물을 포함하는 상기 1 내지 4에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 사용되는 약제 조성물을 제공한다.
상기 개시된 질환 및 증상의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 효용은, 예를 들면 하기 기재된 방법에 따른 동물 시험으로 증명되었다.
A. 만성 동종이식편 거부반응
수컷 DA (RT1a) 랫트의 신장을 수컷 루이스 (RT11) 피이식자에게 동소 이식하였다. 총 24 마리의 동물에게 이식을 하였다. 급성 세포 거부반응을 예방하기 위해, 이식 수술일에 시작하여 14 일 동안 1 일당 7.5 mg/kg씩 시클로스포린 A로 모든 동물들을 경구적으로 처치하였다. 대측 신절제술은 수행하지 않았다. 다른 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 위약으로 처치한 각각의 실험군은 동물 6 마리를 포함한다.
이식술 후 53 내지 64일에 시작하여, 화학식 I의 화합물 또는 위약으로 69 내지 72 일 동안 피이식 동물을 처치하였다. 이식술 후 14 일째에, (이식된 신장과 자신의 대측 신장을 비교하여) 신장의 관류 측정으로 자기공명영상 (MRI)에 의해 이식 조직을 평가하였다. 이식술 후 53 내지 64 일째 및 실험 종료시에 이를 반복하였다. 그 다음, 이 동물들을 부검하였다. MRI 지수와 같은 거부 파라미터, 이식된 신장의 상대 관류율, 및 세포 거부반응 및 혈관 교환에 대한 신장 동종이식편의 조직학적 지수를 결정하고 통계적으로 분석하였다. 상기 랫트의 신장 동종이식 모델에서 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화합물 A를 용량 0.5 내지 2.5 mg/kg로 투여한 결과, 상기 언급한 모든 거부 파라미터가 저감되었다. 상기 분석에 있어서, 화합물 A를 경구로 1일당 2.5 mg/kg으로 처치한 동물은 위약군의 동물보다, 현저하게 낮은 거부 MRI 지수, 세포 거부반응 및 혈관 교환에 대한 조직학적 지수 및 MRI에 의해 평가된 관류율에 있어서 현저한 저하를 나타낸다.
B. 대동맥 이식술
대동맥 이식술의 랫트 모델에 있어서, 이식조직에 대한 동종이계 반응은 이식 조직을 파괴하지는 않으나, 임상적인 이식술에 있어서의 만성 거부반응과 유사한 병리적 변화를 일으킨다. 이러한 변화로는 단핵 세포 (림프구, 대식세포, 몇몇 플라스마 세포)의 외막으로의 침윤, 및 혈관 내막의 비후가 포함된다.
수컷 DA (RTIa) 랫트로부터 신장 동맥의 분지 혈관과 미방 장간막 대동맥의 개시부 사이의 기증자의 대동맥을 길이 1 cm로 채취하여 수컷 루이스 (RTI1) 랫트에게 정위치에 조직이식하였다. 이식술 일주일 후, 체중을 기록하였다. 검시할 때, 이식조직편의 바로 위 아래에서 피이식자의 대동맥 일부와 함께 이식편을 채취하였다. 2 % 파라포름알데히드 및 2.5 % 글루타르알데히드를 보충한 인산-완충 염수로 2 분 동안 생체외에서 관류시킨 후, 상기 용액 중에서 액침 고정에 의해 24 시간 동안 고정시키고 나서, 4 % 완충 포르말린 중에 고정시켰다. 횡단면과 종단면이 이식된 대동맥 및 피이식자의 대동맥을 포함하는 방식으로 이식조직편을 파라핀 중에 깊숙이 박았다.
두께 4 ㎛의 절편을 헤마톡실린-에오신, 엘라스티카-본-게손(elastica-von- Gieson) 및 쉬프산과요오드산으로 염색하였다. 통상적인 광 현미경 검사 이외에도, 공초점 레이저 주사 현미경 검사를 하여 영상을 기록하였다. 각 절편으로부터, 4 개의 영역을 주사하고, 각 영역으로부터 혈관 내막 및 혈관 내막+중막의 두께를 5 군데에서 측정하였다.
부검할 때, 흉선, 지라, 간, 신장, 고환 및 정액 소낭을 칭량하고 조직 검사를 하였다.
첫 번째 실험은 각각 4 마리의 동물을 포함하는 4 개의 군으로 이루어진다. 한 군에서는 동계 이식술 (루이스에서 루이스로)을 수행하고, 동물들에게 위약 미세유탁액을 공급하였다. 다른 군들에는 동종이계 이식술을 수행하고, 동물들에게 위약 미세유탁액 또는 미세유탁액 중 화학식 I의 화합물을 1 일당 2.5 mg/kg을 경구로 공급하였다. 이 실험은 이식술 후 7 주째에 종결하였다.
두 번째 실험은 각각 4 마리의 동물을 포함하는 4 개의 군으로 이루어진다. 모든 군에 있어서 동종이계 이식술을 수행하고, 동물들에게 위약 미세유탁액 또는 미세유탁액 중 화학식 I의 화합물을 1 일당 0.63, 1.25, 2.5 또는 5.0 mg/kg을 경구로 공급하였다. 이 실험은 이식술 후 11 주째에 종결하였다.
상기 두 가지 실험에 있어서, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A는 이식조직 침윤 및 신혈관 내막의 형성을 현저하게 억제하였다.
C. 혈관성형술
벌룬 카테터 손상 모델로 혈관 성형술에 관한 연구를 하였다. 포웰 (Powell) 등에 의해 주로 설명된 바와 같이 (1989), 0 번째 날에 벌룬 카테터 삽입 법을 수행하였다. 아이소플루레인 마취하에서, 포가티 (Fogarty) 2F 카테터를 외경동맥을 통해 좌측 총경동맥에 삽입하고 팽윤시켰다 (팽윤≒10 ㎕ H2O). 팽윤된 벌룬을 총경동맥의 길이를 따라 3 번 꺼내었다. 마지막 두 번에서는 부드럽게 비틀어 균일하게 내피를 벗겨내었다. 그 다음, 카테터를 제거하고, 결찰사를 외경동맥에 붙여 출혈을 방지하고 동물을 회복시켰다.
12 마리의 RORO 랫트 (400 g, 약 24 주생)의 2 개의 군, 즉 대조군 하나 및 화학식 I의 화합물을 투여받는 군 하나를 연구에 사용하였다. 취급 과정, 실험 과정 및 분석 중에, 랫트들을 충분히 무작위 배치하였다.
시험할 화합물을, 벌룬 손상 3 일 전에 개시하여 (-3 일째) 연구가 끝날 때까지, 즉 벌룬 손상 14 일 후까지 (+14 일째) 경구로 (가바즈) 투여하였다. 랫트들을 독립된 우리에 보관하고 음식과 물을 충분히 주었다.
그 다음, 랫트들을 이소플루레인으로 마취시키고, 관류 카테터를 좌심실로 삽입하여 대동맥 아치 중에 고정하고, 흡인 캐뉼라를 우심실로 삽입하였다. 동물들을 관류압 150 mmHg 하에서, 처음에는 0.1 M 인산 완충 염수 (PBS, pH 7.4)로 1 분 동안, 그 다음에는 인산 완충액 (pH 7.4) 중 2.5 % 글루타르알데히드로 15 분 동안 관류시켰다. 관류압은, 압력 전환기에 부착된 캐뉼라를 외경동맥으로 삽입시키는 예비 실험에서 결정된 바, 캐뉼라의 선단에서 150 mmHg (경동맥 중에서 약 100 mmHg)였다. 그 다음, 경동맥을 절제하고, 주위 조직으로부터 분리하고 7 % 사카로스를 함유하는 0.1 M 카코딜레이트 완충액 (pH 4) 중에 담그고, 4℃에서 하룻 밤 동안 인큐베이션하였다. 그 다음날, 경동맥을 0.1 M 카코딜레이트 중의 0.05 % KMnO4 중에 담그고 실온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 그 다음에, 상기 조직을 등급별 에탄올 희석액 중에서 탈수시켰다: 에탄올 75 % 중 2×10 분, 에탄올 85 % 중 2×10 분, 에탄올 95 % 중 3×10 분, 에탄올 100 % 중 3×10 분. 그 다음, 탈수된 경동맥을 제조자의 권고에 따라 테크노비트 (Technovit) 7100 중에 끼워 넣었다. 산소는 블록의 적당한 경화를 억제하는 것으로 알려져 있으므로, 끼워 넣어진 매체를 아르곤하 건조기 중에 방치하여 하룻밤 동안 중합시켰다.
각각의 경동맥 중간 부분으로부터 1 내지 2 ㎛ 두께의 절편을 회전 마이크로톰의 경질 금속 나이프로 절단하여 짐사 (Giemsa) 염색법으로 2 분 동안 염색하였다. 이렇게 하여, 각각의 경동맥으로부터 약 5 개 절편을 준비하여 중막, 신혈관내막 및 관강의 횡단면을 영상 분석 시스템 (캐나다의 토론토 소재의 MCID)으로 생물 형태에 따라 평가하였다.
상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은, 일일 투여량 0.5 내지 2.5 mg/kg을 경구로 투여했을 때 근혈관내막의 증식을 억제하였다. 혈관내막의 비후는 대조군에 비해 화합물 A를 투여받는 랫트의 혈관 중에서 현저하게 낮았다. 예를 들면 0.5 mg/kg에서는 통계적으로 50 %의 신혈관내막 형성을 억제하고, 2.5 mg/kg에서는 75 %로 현저히 억제하였다.
D. 생체내 심장 이종 이식술 (햄스터에게서 랫트로)
햄스터에게서 랫트로의 이종이식 결합은 소위 난이한 동향성 결합이다. 랫 트는 동향성 결합에서 밝혀진 바와 같이 즉각적인 초급성 거부반응을 일으킬 만하게 충분한 천연 항-햄스터 항체는 없다. 그러나, 처치되지 않은 피이식자에게서는, 보체와 함께 항체에 의해 3 내지 4 일 내로 거부 반응이 일어난다. 이는 조직학에 있어서, 혈관의 파괴, 적혈구의 삼출 및 혈관 외 유출, 및 다형핵성 과립백혈구의 유입에 의해 가시화된다. 출혈 및 혈전증의 징후도 흔히 보인다. 항체 합성의 효과적인 억제 또는 보체 불활성화에 의해, 이러한 거부반응을 한번 이겨내게 되면, 세포 거부반응은 나중에 나타나게 된다. 이는 조직학에 있어서, 림프구, 림프아구 세포 및 대식세포를 비롯한 단핵 세포의 유입, 및 근세포 실질 (Parenchyma)의 파괴에 의해 가시화된다. 세포 거부반응의 억제는 동종 이식때 보다 더 많은 면역 억압약을 필요로 한다. 선천적 무흉선 (rnu/rnu) 랫트는 충분한 (흉선 의존성의) 세포 면역계가 부족하고 일반적으로 동종이식편을 거부할 수 없다. 이러한 동물은 흉선기능 정상인 랫트와 유사한 방식으로 3 내지 4 일 내로 햄스터 이종이식편을 거부하고, 이는 랫트의 항-햄스터 항체 합성 (최소한 그 일부)가 흉선 의존성 B-세포 반응에 이어 일어난다는 것을 가리킨다. 이러한 피이식자는 흉선 의존성의 항체-매개 거부에 의한 거부반응을 평가하기 위한 햄스터 이종이식에 있어서 유용하다.
기증자와 피이식자의 대동맥 사이와 기증자의 우측 폐동맥의 피이식자의 하방 대정맥으로의 문합술을 사용하여 시리아 햄스터의 심장을 수컷 루이스 (RTP) 랫트의 복부에 다른 자리 이식하였다. 이식편을 복부 촉진에 의해 매일 모니터하였다. 심장 박동이 중단된 경우는 거부 반응이 종료된 것이다. 매주마다 동물들의 체중을 재었다. 일련의 본 실험에서는, 종결점을 28 일째로 잡았다. 동물들을 부검하였다. 이식조직편 외에도, 흉선, 지라, 간, 정액 소낭 및 고환의 중량과 조직 평가를 하였다. 채혈하고 처리하여 세포 융해성 항-햄스터 적혈구 항체 및 용혈성 보체 활성의 결정을 위해 혈청을 얻었다.
상기 분석에 있어서, 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화합물 A는, 무흉선 및 흉선 기능 정상인 피이식자 모두에게 있어서 이식조직편의 생존 기간을 연장시켰다.
본 발명의 방법을 실행하는 데 필요한 일일 투여량은, 예를 들면, 사용되는 화학식 I의 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 증상의 심각성에 따라 달라질 것이다. 바람직한 일일 투여량 범위는 1 회 투여 또는 분할 투여로 약 0.25 내지 25 mg이다. 환자에 대한 적당한 일일 투여량은, 예를 들면 경구로 약 0.2 내지 25 mg, 바람직하게는 5 내지 25 mg이다. 화학식 I의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 복용식으로, 예를 들면 경구로, 예를 들면 정제, 캡슐, 음용액, 비강 내로, 폐로 (흡입에 의해) 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 적당한 단위 제형은, 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 그의 담체와 함께 활성 성분, 예를 들면 화합물 A 약 0.05 내지 12.5 mg, 통상적으로 1 내지 10 mg을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이 만성 거부반응 또는 이종이식 거부반응을 예방하거나 치료하기 위해 사용할 때, 화학식 I의 화합물은 면역 조절 계획에 따라 활성 성분만 또는 다른 약물과 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 시클 로스포린 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역 억제 유사물 (예를 들면, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506 등), 코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자타이오프렌, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-디옥시스페르구알린, 면역억제 단클론성 항체 [예를 들면, 백혈구 수용체에 대한 단클론성 항체 (예를 들면, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 또는 CD58 또는 그의 리간드)] 또는 면역 조절 화합물 (예를 들면, CTLA4Ig)와 함께 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물을, 예를 들면 상기 기재된 만성 거부반응 또는 이종이식 거부반응의 예방 또는 치료를 위한 또다른 면역 억제/면역 조절 요법과 함께 투여하는 경우에, 면역 억제 또는 면역 조절 화합물의 공동 투여량은, 물론 사용되는 공동 약물의 유형 (예를 들면, 스테로이드 또는 시클로스포린), 사용되는 구체적인 약물, 치료될 증상 등에 따라 달라진다. 상기에 따라 본 발명은 또 다른 면을 제공한다.
8. 예를 들면 화학식 I의 화합물 및 상기 제2 약제 물질 (여기서 제2 약제 물질은, 예를 들면 상기 기재된 바와 같은 면역 억제제 또는 면역 조절제임)을 치료학적 유효량으로, 예를 들면 공동으로 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는 상기 기재된 바와 같은 방법.
제형 실시예: 캡슐
| 에탄올 | 20.0 mg |
| 1,2-프로필렌글리콜 | 81.0 mg |
| 정제유 | 121.5 mg |
| 크레모포르 RH40 | 202.5 mg |
| 화합물 A | 20.0 mg |
| 총계 | 500 mg |
화학식 I의 화합물은 본 발명에 따른 사용에 요구되는 투여량에서 내약성이 우수하다. 예를 들면, 4-주 독성 연구에 있어서 화합물 A에 대한 NTEL은 랫트의 경우 1 일당 0.5 mg/kg이고, 원숭이의 경우 1 일당 1.5 mg/kg이었다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 혈관 재형성과 같은 혈관 장애를 억제하고, 특히 이식된 장기에서의 만성 거부반응을 예방하고, 저지하는 효과가 있다.
Claims (7)
- 활성 성분으로서 유효량의 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신과 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체 1종 이상을 포함하는, 장기 또는 조직 이식의 피이식자에게서 만성 거부반응의 발현을 예방 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 시클로스포린 A, FK-506, 코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자타이오프렌, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualine), CTLA4-Ig 및 백혈구 수용체나 그의 리간드에 대한 단클론성 항체로 이루어진 군에서 선택된 제2 약제를 더 포함하는 약제 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 단클론성 항체가 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 또는 CD58에 대한 단클론성 항체인 약제 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 단클론성 항체가 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 또는 CD58의 리간드에 대한 단클론성 항체인 약제 조성물.
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