CZ292483B6 - Farmaceutická kompozice obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292483B6 CZ292483B6 CZ19983070A CZ307098A CZ292483B6 CZ 292483 B6 CZ292483 B6 CZ 292483B6 CZ 19983070 A CZ19983070 A CZ 19983070A CZ 307098 A CZ307098 A CZ 307098A CZ 292483 B6 CZ292483 B6 CZ 292483B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- rejection
- pharmaceutical composition
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- -1 ethyl rapamycin Chemical compound 0.000 title claims abstract description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title abstract 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims abstract description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims abstract description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims abstract 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims abstract 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 2
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 claims 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 claims 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 abstract description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N cacodyl Chemical group C[As](C)[As](C)C RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000246358 Thymus Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002407 reforming Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OP(O)(O)=O IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Pou it 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu k p° prav farmaceutick kompozice pro prevenci nebo l en neointim ln proliferace a ztloustnut , projev chronick rejekce u p° jemce allotransplant tu org nu nebo tk n , resten zy a/nebo vaskul rn okluze po vaskul rn m poÜkozen . V²hodn se tento deriv t rapamycinu pou ije v kombinaci s cyklosporinem A, FK-506, azathioprinem, methotrexatem, mykofenolovou kyselinou, mykofe-nol t mofetilem, 15-deoxyspergualinem, CTLA4-Ig nebo monoklon ln mi protil tkami k receptor m leukocytu nebo jejich ligand m.\
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu (dále sloučenina A) k přípravě farmaceutických kompozic, a to buď ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina a, je součástí skupiny derivátů rapamycinu obecného vzorce I
ve kterém:
Y znamená (Η, H) nebo atom kyslíku,
Y znamená (H, OH) nebo atom kyslíku
R[ a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkoxykarbonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylarylalkylovou skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, acylaminoalkylovou skupinu, arylsulfonylamidoalkylovou skupinu, allylovou skupinu, dihydroxyalkylallylovou skupinu, dioxolanylallylovou skupinu, dialkyl-dioxolanylalkylovou skupinu, di-(alkoxykarbonyl)triazolyl-alkylovou skupinu a hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, přičemž „alk-„ nebo „alkyl“ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo přímou , „aryl“ znamená skupinu fenylovou nebo tolylovou a acylová skupina znamená radikál odvozený od karboxylové kyseliny a
R, značí methylovou skupinu nebo
Rt a Ri spolu dohromady tvoří alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
-1 CZ 292483 B6 i
s tou výhradou, že jeden ze substituentů R] a R2 je odlišný od atomu vodíku a že hydroxyalkoxyalkylová skupina je jiná než hydroxyalkoxymethylová skupin; acylová skupina, která může být obsažena v substituentech Ri nebo R2, je s výhodou skupina Ra CO-, ve které Ra je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (ve které arylová skupina má význam uvedený výše) nebo heteroarylová skupina, například zbytek odvozený od pěti- nebo šestičlenného heterocyklu, který obsahuje atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku jako heteroatom a popřípadě jeden nebo dva atomy dusíku jako další heteroatomy. Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují například skupinu pyridylovou, morfolinovou, piperazinylovou nebo imidazolylovou.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány ve spise WO 94/09 010, na jehož obsah, zejména z hlediska sloučenin, se zde odkazuje.
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou na základě pozorované aktivity, například vazby na makrofilin-12 (známý rovněž jako FK-506 vázající protein nebo FKBP-12), popsané například ve spise WO 94/09 010, použitelné například jako imunosupresiva, například při léčení akutní rejekce allo-štěpů.
Transplantace orgánů, zejména jater, ledvin, plic a srdce, se nyní zpravidla převádějí jako léčiva konečného stadia onemocnění orgánu. Pro stálý nedostatek lidských dárců transplantovatelných allo-štěpů se soustředila pozornost na možnost použití xeno-štěpů při transplantaci (transplantace mezi druhy). Jednou z hlavních překážek pro úspěšnou transplantaci xeno-štěpů u lidí je překážka imunologická.
Další překážkou při allo- a xeno-transplantacích je chronická rejekce, takže transplantace orgánů není ještě klinicky schůdným řešením nezvratného onemocnění orgánu.
Chronická rejekce, která se projevuje jako postupující a nezvratná dysfunkce štěpu, je hlavní příčinou ztráty transplantovaného orgánu, v některých případech již v prvním roce po operaci. Klinický problém chronické rejekce je zřetelný z doby přežití transplantátu; téměř polovina llo—štěpů ledvin se ztrácí v průběhu 5 roků po transplantaci a podobnou hodnotu lze pozorovat u pacientů s allo-štěpy srdce.
Chronická rejekce se považuje za proces s mnoha faktory, při němž hraje úlohu nejen imunitní rekce proti štěpu, ale též reakce cévních stěn ve štěpovaném orgánu na poškození („odpověď na poškození“). Variantou chronické rejekce s nejhorší prognózou je změna podobná arterioskleróze, označovaná též jako transplantační vaskulopatie, onemocnění štěpovaných cév, štěpová orterioskleróza, transplantační koronární onemocnění apod. Toto vaskulámí poškození je charakterizováno migrací a proliferací buněk hladkých svalů, pravděpodobně vlivem různých faktorů, jež jsou mj. syntetizovány endoteliálními buňkami. To vede k proliferaci a ztloustnutí intimy, k obnovení hypertrofie buněk hladkého svalstva a nakonec k postupnému uzávěru průsvitu cévy (vaskulámímu přetváření). Zdá se, že se to děje opakovaným poškozením endotelu, vyvolávaným, mj. protilátkou příjemce nebo vlivem komplexů antigen-protilátka; rovněž tzv. neimunologické faktory, jako je hypertenze, hyperlipidemie, hypercholesterolemie atd., hrají svou úlohu.
Chronická rejekce se zdá být nezadržitelná a nekontrolovatelná, poněvadž není známo účinné léčení nebo způsob prevence. Takže trvá potřeba efektivního zásahu při prevenci, kontrole nebo zvratu projevů chronických onemocnění štěpů cév.
Rovněž existuje trvalá potřeba prevence nebo léčení restenózy nebo vaskulámích okluzí, jako důsledku proliferace a migrace buněk hladkých svalů intimy, vyvolávaných například vaskulámí chirurgií, jako je angioplastika.
-2CZ 292483 B6
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem bylo nyní s překvapením zjištěno, že sloučenina a inhibuje vaskulopatie, jako je vaskulámí přeformování, a jsou zejména indikovány při prevenci nebo potlačování chronické rejekce v transplantovaných orgánech.
V souhlase s důležitými nálezy v tomto vynálezu je k dispozici:
1. metoda prevence nebo léčení proliferace a ztloustnutí neointimy u subjektu, který to potřebuje, kde se zmíněnému subjektu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny A.
V řadě dalších specifických nebo alternativních provedení tento vynález rovněž poskytuje:
2.1 metodu prevence nebo potlačování projevů chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně, kde se zmíněnému příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny A.
2.2 metodu prevence nebo potlačování onemocnění cévního štěpu, například vaskulopatií transplantátu, arteriosklerózy nebo aterosklerózy, u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně, kde se zmíněnému příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny A.
Jako projevy chronické rejekce jsou míněny podmínky, které vznikají z imunitních reakcí proti štěpu a z odpovědi stěn krevních cév ve Štěpovaném orgánu nebo tkáni, jak je zmíněno výše. Sloučenina a je použitelná při omezování projevů chronické rejekce nebo při zlepšování stavů vznikajících z chronické rejekce.
Transplantace orgánů nebo tkáně se může uskutečnit z dárce nebo příjemce stejného nebo rozdílného druhu. Jako takové transplantovatelné orgány nebo tkáně jsou pro ilustraci uvedeny srdce, játra, ledviny, slezina, plíce, tenké střevo a pankreas, popřípadě kombinace některých těchto orgánů.
V dalším nebo alternativním provedení tento vynález poskytuje:
3. metodu prevence nebo léčení proliferace buněk hladkého svalstva intimy a migrace, například restenózy a/nebo vaskulámí okluze po vaskulámím poškození, například angioplastice, u subjektu, který to potřebuje, kde se zmíněnému subjektu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny a.
V dalším nebo alternativním provedení tento vynález rovněž poskytuje:
4. metodu prevence nebo potlačování akutní nebo chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně formou xeno-štěpu, kde se zmíněnému příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny A.
Xeno-štěpy transplantovaných orgánů nebo tkání zahrnují například srdce, játra, ledviny, slezinu, plíce, tenké střevo, pankreas (celý nebo části, například Langerhansovy ostrůvky), kůži a kostní dřeň.
Jako alternativu výše uvedeného tento vynález rovněž poskytuje:
5. sloučeninu A k použití při některé z metod podle výše uvedených bodů 1 až 4; nebo
6. sloučeninu A k použití při přípravě farmaceutické kompozice k použití při některé z metod podle výše uvedených bodů 1 až 4; nebo
-3CZ 292483 B6
7. farmaceutickou kompozici k použití při některé z metod podle výše uvedených bodů 1 až 4, která obsahuje sloučeninu A spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými zřeďovadly nebo nosiči.
Použitelnost sloučeniny A při výše specifikovaném léčení onemocnění a stavů je popsána v pokusech na zvířatech, v souladu s metodami, které jsou popsány výše.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
A. Chronická rejekce allo-štěpů
Ledvina krysího samce kmene DA (RT la) se ortotopicky transplantuje krysímu samci kmene Lewis (RT l1) jako příjemci. Transplantace se provede celkem u 24 zvířat. Všem zvířatům se podává cyklosporin A v denní dávce 7,5 mg/kg perorálně po dobu 14 dní, počínaje dnem transplantace, aby se předešlo akutní rejekci. Kontralaterální nefrektomie se neprovádí. Každá pokusná skupina, které se podávají různé dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo placebo, obsahuje šest zvířat. Počínaje dnem 53 až 64 po transplantaci dostávají zvířata-příjemci pod obu dalších 69 až 75 dní sloučeninu obecného vzorce I nebo placebo. Za 14 dní po transplantaci se zvířata podrobí zhodnocení štěpu znázorněním magnetické rezonance (MRI) s měřením perfuze ledvin (srovnáváním štěpované ledviny a vlastní kontralaterální ledviny). To se opakuje po 53 až 66 dnech po transplantaci a po ukončení pokusu. Zvířata se potom pitvají. Parametry rejekce, jako je číselný výsledek MŘI, relativní rychlost perfuze štěpované ledviny a histologický číselný výsledek allo-štěpu vzhledem kcelulámí rejekci a změnám cév se stanoví a statisticky analyzují. Podávání sloučeniny obecného vzorce I, například sloučenina A, v dávce od 0,5 do 2,5 mg/kg v tomto modelu allo-štěpu krysí ledviny vyvolává snížení všech výše zmíněných parametrů rejekce.
V tomto testu mají zvířata, kterým byla podávána dávka 2,5 mg/kg/den sloučenina A, signifikantně nižší číselný výsledem MRI rejekce, histologický číselný výsledek u celulámí rejekce s změn cév a signifikantně nižší redukci rychlosti perfuze zhodnocené MRI, než zvířata ze skupiny placebo.
Příklad 2
B. Transplantace aorty
V tomto modelu transplantace aorty u krysy neporušuje allo-genetická odpověď na štěp transplantovaný štěp, ale vyvolává patologické změny, které připomínají změny chronické rejekce při klinické transplantaci. To zahrnuje infiltraci do adventicie mononukleámích buněk (lymfocyty, makrofágy, některé buňky plazmy) a ztloustnutí intimy.
Dárcova aorta mezi větší renální arterie a začátkem kaudální mezenterické aorty, v délce asi 1 cm, se odebere z krysího samce kmene DA (RT 1a) a transplantuje ortotopicky do krysího samce kmene Lewis (RT l1). Každý týden po transplantaci se zaznamenává tělesná hmotnost. Při autopsii se štěp s částí aorty těsně nad a pod transplantátem odstraní. Perfunduje se ex vivo roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem se 2 % paraformaldehydu a 2,5 % glutaraldehydu po dobu asi 2 min, pak se po dobu 24 hodin fixuje imerzní fixací ve stejném roztoku a potom se fixuje ve 4% pufrovaném formalinu. Kousky štěpu se uloží do parafinu, a to tak, aby jak příčný řez tak i podélný řez byly odebrány ze štěpované aorty a z vlastní aorty příjemce.
-4CZ 292483 B6
Řezy o tloušťce 4 pm se obarví hematoxylin-eosinem, von Giesonovou elastikou a kyselinou jodistou podle Schiffa. Nezávisle na běžné světelné mikroskopii se zobrazení zaznamenává konfokální laserovou skanovou mikroskopií. Z každého řezu se zaznamenávají čtyři oblasti a v každé oblasti se měří tloušťka intimy a intimy s médií na pěti místech.
Při autopsii se zjišťuje hmotnost a histologie brzlíku, sleziny, jater, ledvin, varlat a semenných váčků.
První pokus zahrnuje 4 skupiny, každá obsahuje 4 zvířata. U jedné skupiny se provedou izogenetické transplantace (Lewis-Lewis) a zvířata dostávají placebo v podobě mikroemulze; u dalších skupin se provedou allo-genetická transplantace a zvířata dostávají perorálně jednak placebo v podobě mikroemulze nebo mikroemulzi sloučeniny obecného vzorce I v dávce 2,5 mg/kg/den. Pokus se ukončí 7 týdnů po transplantaci.
Druhý pokus zahrnuje 4 skupiny, každá skupina obsahuje 4 zvířata. Ve všech případech se provedou allo-genetické transplantace, a zvířata dostávají perorálně buď placebo v podobě mikroemulze nebo mikroemulzi sloučeniny obecného vzorce I v dávkách 0,63, 1,25, 2,5 nebo 5,0 mg/kg/den. Pokus se ukončí 11 týdnů po transplantaci.
V obou pokusech sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučenina A, signifikantně inhibují infiltraci štěpu a tvorbu neointimy.
Příklad 3
C. Angioplastika
Studie angioplastiky se realizují s pomocí modelu poškození balónkovým katetrem: katetrizace balónkem se provede v den O, v podstatě tak, jak popsal Powell se sp. (1989). Při anestezii izofluoranem se katetr Fogarty 2F zavede do levé arterie carotis communis přes vnější karotidu a nafoukne se (rozšíření = 10 μΐ vody). Nafouknutý balónek se protáhne třikrát po délce carotis communis, nakonec dvakrát, za jemného otáčení, aby se stejnoměrně odstranil endotel. Katétr se potom vyjme, okolo vnější karotidy se upraví ligatura, aby se předešlo krvácení a zvířata se nechají zotavit.
Pro studie se použijí dvě skupiny po 12 krysách kmene RoRo (hmotnost 400 g, přibližně 24 týdnů staré): jedna kontrolní skupina a jedna skupina, která dostává sloučeninu obecného vzorce I. Krysy jsou vybírány zcela náhodně v průběhu veškeré manipulace, experimentálních procedur a analýz.
Sloučenina, která má být zkušena, se podává perorálně 3 dny před poškozením balónkem (den -3) až do konce studie, 14 dní po poškození balónkem (den +14). Krysy jsou umístěny v jednotlivých klecích, s přístupem ke krmivu a vodě ad libitum.
Krysy se potom anestetizují izofluoranem, perfuzní katétr se zasune skrze levou komoru a zajistí v oblouku aorty, aspirační kanyla se zasune do pravé komory; zvířata se perfundují za perfuzního tlaku 150 mm Hg, nejprve po dobu 1 min 0,1 M roztokem chloridu sodného pufrovaným fosfátem (PBS, pH 7,4) a potom po dobu 15 min 2,5% glutaraldehydem ve fosfátovém pufru (pH 7,4). Perfuzní tlak je 150 mm Hg na hrotu kanyly (asi 100 mm Hg v tepně karotidy, jak bylo zjištěno v předběžném pokuse zavedením kanyly, připojené na regulátor tlaku, do vnější karotidy). Tepny karotidy se potom vyříznou, oddělí od okolní tkáně a vloží do 0,1 M kakodylového pufru (pH 7,4), který obsahuje 7% sacharózy a inkubují přes noc při 4 °C. Následující den se karotidy vloží do 0,05% roztoku manganistanu draselného v 0,1 Ní kakodylovém pufru a třepou po dobu 1 h při teplotě
-5CZ 292483 B6 místnosti. Tkáně se potom dehydratují ethanolem se stoupající koncentraci: 2 x po 10 min v 75%, 2 x po 10 min v 85%, 3 x po 10 min v 95% a 3 x po 10 min ve 100% ethanolu. Dehydratované karotidy se potom uloží do Technovitu 7100 podle doporučení výrobce. Úložné médium se nechá polymerovat přes noc v exikátoru v atmosféře argonu, poněvadž 5 bylo zjištěno, že kyslík inhibuje správné tvrdnutí bloku.
Řezy o síle asi 1 až 2 pm se odkrojí ze střední části každé karotidy tvrdým kovovým nožem na rotačním mikrotomu a barví se po dobu 2 min Giemsovým barvivém. Asi 5 řezů z každé karotidy se takto preparuje a příčný řez v oblasti médie, neiontimy a lumen se morfometric10 ky vyhodnotí s pomocí obrazového analytického systému (MCID, Toronto, Kanada).
V tomto testu sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferaci myointimy, když se podávají perorálně v denních dávkách od 0,5 do 2,5 mg/kg. Ztloustnutí intimy je signifikantně menší v cévách krys, kterým byla podávána sloučenina a, při srovnání s kontrolními zvířaty, například při dávce 0,5 mg/kg je statistická inhibice tvorby neointimy 50%, v dávce
2,5 mg/kg je signifikantní inhibice 75%.
Příklad 3
D. Xenotransplantace srdce (křeček-krysa) in vivo
Kombinace xeno-štěpu křeček-krysa je tzv. obtížně harmonická kombinace. Krysy nemají přirozenou protilátku proti křečkům v dostatečném množství, aby se ihned vytvořila 25 hyperakutní rejekce, kterou lze pozorovat při harmonických kombinacích; ovšem u neléčených příjemců se rejekce projeví v průběhu 3 až 4 dnů, je vyvolána protilátkami ve spojení s komplementem. To lze ukázat histologicky destrukcí cév, exsudátem a extravazací erytrocytů a influxem polymorfonukleámích granulocytů; často jsou zde známky hemoragie a trombózy. Ačkoliv byla tato rejekce zvládnuta účinnou inhibicí syntézy protilátky nebo 30 inaktivací komplementu, rejekce buněk se může objevit později. Lze to ukázat histologicky infixem mononukleámích buněk, včetně lymfocytů, lymfooblastoidních buněk a makrofágů, a rozrušením parenchymu myocytů. Inhibice celulámí rejekce vyžaduje imunosupresi větší než u allo-štěpů. Kongenitálně athymické krysy (mu/mu) postrádají vhodný (na rhymu závislý) buněčný imunitní systém a obecně nejsou schopné odmítnout allo-štěpy. Taková 35 zvířata odmítnou xeno-štěp od křečka v průběhu 3 až 4 dnů podobnou formou jako euthymické krysy, což značí (alespoň částečně), že syntéza protilátek proti křečkům probíhá po reakci buněk B, nezávislých na thymu. Takoví příjemci jsou použitelní u xeno-štěpů křečkům, aby vyrovnali rejekci, která je vyvolána rejekcí zprostředkovanou protilátkou nezávislou na thymu.
Srdce syrského křečka se heterotopicky transplantuje do břicha samce krysy kmene Lewis (RT l1) s anastomózami mezi aortou dárce a příjemce a dárcovou pravou plicní tepnou k příjemcově dolní véna cava. Štěp se sleduje denně palpací břicha. Rejekce skončí v případě zastavení činnosti srdce. Zvířata se váží týdně. V této sérii pokusů se ukončení 45 stanoví na 28. den. Zvířata se pitvají; kromě štěpu se hmotnost a histologie stanoví u thymu, sleziny, jater, semenných váčků a varlat. Odebere se krev a zpracuje se sérum pro stanovení cytolytické protilátky erytrocytů proti křečkům a doplňkové hemolytické aktivity.
V tomto testu sloučeniny obecného vzorce I, například sloučenina A, prokazují prodloužené přežívání štěpu, a to jak u athymických tak i u euthymických příjemců.
Denní dávkování požadované při praktickém provádění metody podle tohoto vynálezu se bude měnit, například podle použití sloučeniny obecného vzorce I, příjemce, způsobu podávání a závažnosti stavu, který má být léčen. Výhodné denní dávkování je v rozmezí asi od 0,25 do 55 25 mg, buď v jedné dávce nebo v dávkách dělených. Vhodné denní dávkování pro pacienty je
-6CZ 292483 B6 zpravidla například od 0,2 do 25 mg perorálně, s výhodou 5 až 25 mg. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být aplikovány jakoukoliv obvyklou cestou,zejména enterálně, například perorálně, například ve formě tablet, tobolek, pitných roztoků, nazálně, pulmonámě (inhalací) nebo parenterálně, například v podobě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkovači formy pro perorální aplikaci obsahují asi od 0,05 až asi do 12,5 mg, obvykle 1 až 10 mg účinné látky, například sloučenina A, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými zřeďovadly nebo nosiči.
Když se sloučeniny obecného vzorce I používají k prevenci nebo léčení chronické rejekce nebo rejekce xenotransplantátu, jak je specifikováno výše, mohou se aplikovat buď jako jediná účinná složka nebo spolu s dalšími léčivy při imunomodulačních režimech. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například užívány v kombinaci s cyklosporiny nebo askomyciny nebo s jejich imunosupresivními analogy, jako je například cyklosporin A, cyklosporin G, FK-506 atd., steroidy, cyklofosfamid, azathiopren, methotrexat, brequinar, leflunomid, mizoribin, mykofenolová kyselina, mykofenolát mofetilu, 15-desoxypergualin, imunosupresivní monoklonální protilátky, například monoklonální protilátky kreceptorům leukocytů, například MHC, CD 2, CD 3, CD 4, CD 7, CD 25, CD 28, B 7, CD 45 nebo CD 58 nebo jejich ligandy, popřípadě jiné imunomodulační sloučeniny, například CTL A4Ig.
Tam, kde jsou sloučeniny obecného vzorce I podávány v kombinaci s další imunosupresivní a/nebo imunomodulační terapií, například při prevenci nebo léčení chronické rejekce nebo rejekce xenotransplantátů, jak je výše specifikováno, bude se dávkování současně podávané imunosupresivní nebo imunomodulační sloučeniny samozřejmě měnit v závislosti na typu současně používaného léčiva, například zde je to steroid nebo cyklosporin, na specificitě použitého léčiva, na stavu, který má být léčen atd.
V souvislosti s předchozím poskytuje tento vynález z dalšího hlediska ještě:
8. metodu, jak je definována výše, která zahrnuje současnou aplikací, například najednou nebo postupně, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a substance druhého léčiva, přičemž tato druhá substance je imunosupresivní nebo imunomodulační léčivo, například jak je naznačeno výše.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dobře snášeny v dávkách potřebných při použití podle tohoto vynálezu. Například NTEL u sloučeniny A při čtyřtýdenní studii toxicity je 0,5 mg/kg/den u krys a 1,5 mg/kg/den u opic.
Příklad formulace tobolek /množství v mg/:
| ethanol | 20,0 |
| 1,2-propylenglykol | 81,0 |
| rafinovaný olej | 121,5 |
| Cremophor RH 40 | 202,5 |
| Sloučenina A | 20,0 |
celkem
500,0
Průmyslová použitelnost
Tento vynález umožňuje nové použití derivátů rapamycinu obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s jinými vhodnými terapeuticky účinnými látkami, při prevenci nebo potlačování stavů, například rejekce, po transplantaci orgán nebo tkání u příjemce.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu k přípravě farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčení neointimální proliferace a ztloustnutí.
- 2. Použití 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu podle nároku 1 k přípravě farmaceutické kompozice pro prevenci nebo potlačení projevů chronické rejekce příjemce allotransplantátu orgánu nebo tkáně.
- 3. Použití 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu podle nároku 1 k přípravě farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčení restenózy a/nebo vaskulámí okluze po vaskulámím poškození.
- 4. Použití 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu podle libovolného z nároků 1 až 3 v kombinaci s cyklosporinem A, FK-506, azathioprinem, methotrexetem, mykofenolovou kyselinou, mykofenolát mofetilem, 15-deoxyspergualinem, CTLA4-Ig nebo monoklonálními protilátkami k receptorům leukocytu nebo jejich ligandům.
- 5. Použití podle nároku 4, kde monoklonálními protilátkami jsou monoklonální protilátka k MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 nebo CD58 nebo jejich ligandům.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ307098A3 CZ307098A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ292483B6 true CZ292483B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=10791127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983070A CZ292483B6 (cs) | 1996-03-27 | 1997-03-26 | Farmaceutická kompozice obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6384046B1 (cs) |
| EP (3) | EP2008657B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000507226A (cs) |
| KR (2) | KR100836971B1 (cs) |
| CN (1) | CN1124135C (cs) |
| AT (1) | ATE224194T1 (cs) |
| AU (1) | AU716514B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708358A (cs) |
| CA (1) | CA2247275C (cs) |
| CY (1) | CY2404B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292483B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715611T2 (cs) |
| DK (2) | DK0893996T3 (cs) |
| ES (2) | ES2421455T3 (cs) |
| GB (1) | GB9606452D0 (cs) |
| HU (1) | HU226422B1 (cs) |
| ID (1) | ID17195A (cs) |
| IL (1) | IL125812A (cs) |
| MY (1) | MY117798A (cs) |
| NO (1) | NO316667B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331463A (cs) |
| PL (1) | PL187732B1 (cs) |
| PT (2) | PT2008657E (cs) |
| RU (1) | RU2214247C2 (cs) |
| SI (1) | SI2008657T1 (cs) |
| SK (1) | SK284343B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801919T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997035575A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972719B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| EP0956034B1 (en) | 1996-07-30 | 2002-08-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin |
| US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
| US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
| EP1181034B1 (en) * | 1999-05-10 | 2010-07-21 | Paolo Brenner | Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US20070032853A1 (en) † | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US20070055367A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-03-08 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation |
| ES2283398T3 (es) | 2000-03-15 | 2007-11-01 | Orbusneich Medical, Inc. | Recubrimiento que mejora la adherencia de celulas endoteliales. |
| US20030229393A1 (en) * | 2001-03-15 | 2003-12-11 | Kutryk Michael J. B. | Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation |
| US8460367B2 (en) * | 2000-03-15 | 2013-06-11 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US20070141107A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-06-21 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US7300662B2 (en) | 2000-05-12 | 2007-11-27 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| AU9486901A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cordis Corp | Coated medical devices |
| LT2762140T (lt) | 2001-02-19 | 2017-06-26 | Novartis Ag | Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu |
| US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| AP2004003113A0 (en) * | 2002-02-22 | 2004-09-30 | Prophy Med Ab | Use of an inhibitor or antagonist against tissue factor |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| AU2003241515A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-12 | Orbus Medical Technologies Inc. | Drug eluting implantable medical device |
| US8109987B2 (en) | 2003-04-14 | 2012-02-07 | Tryton Medical, Inc. | Method of treating a lumenal bifurcation |
| US7279174B2 (en) * | 2003-05-08 | 2007-10-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings comprising hydrophilic additives |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US7220755B2 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| TW200605910A (en) * | 2004-04-30 | 2006-02-16 | Orbus Medical Technologies Inc | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
| US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US20060194829A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-08-31 | Clackson Timothy P | Therapeutic materials and methods |
| CN102579467A (zh) | 2005-11-14 | 2012-07-18 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途 |
| CN101340859B (zh) * | 2005-11-17 | 2010-12-15 | 路嘉株式会社 | 用于制备在对身体的医疗手术中使用的插入物的方法 |
| US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
| CN101557814B (zh) | 2006-09-13 | 2015-05-20 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080103584A1 (en) | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| US8661630B2 (en) | 2008-05-21 | 2014-03-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer |
| KR101587522B1 (ko) | 2007-11-14 | 2016-01-21 | 바이오센서스 인터내셔널 그룹, 리미티드 | 자동화된 코팅장치 및 방법 |
| CA2711765A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| CN102231969A (zh) * | 2008-10-03 | 2011-11-02 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及其使用方法 |
| US8382818B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-02-26 | Tryton Medical, Inc. | Ostium support for treating vascular bifurcations |
| US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
| UA104738C2 (ru) | 2011-05-18 | 2014-03-11 | Олег Миколайович Лазаренко | Композиция для повышения биосовместимости имплантатов и клеток для трансплантации с организмом реципиента и способ ее приготовления |
| CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
| KR101723265B1 (ko) | 2013-08-16 | 2017-04-04 | 가톨릭대학교 산학협력단 | mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물 |
| CA3059017C (en) | 2013-09-24 | 2021-05-25 | Giner Life Sciences, Inc. | System for gas treatment of a cell implant |
| CN113768881A (zh) | 2013-10-08 | 2021-12-10 | 人工智能治疗公司 | 用于治疗淋巴管平滑肌瘤病的雷帕霉素 |
| US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| EP3104891A1 (en) | 2014-02-11 | 2016-12-21 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| EP3125875B1 (en) | 2014-04-04 | 2023-06-07 | AI Therapeutics, Inc. | An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
| WO2016057712A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Lam Therapeutics, Inc. | An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension |
| MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
| WO2016130645A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| WO2018031789A1 (en) | 2016-08-10 | 2018-02-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Topical rapamycin therapy |
| AU2017328714B2 (en) | 2016-09-19 | 2022-05-12 | Biotronik Ag | Polymer-free drug eluting vascular stents |
| RU2019114817A (ru) | 2016-11-15 | 2020-11-16 | Джинер Лайф Сайенс, Инк. | Устройство чрезкожной диффузии газов, подходящее для применения с подкожным имплантатом |
| EP3558407B1 (en) | 2016-12-22 | 2023-03-15 | Biotronik AG | Drug releasing coatings for medical devices and methods of making same |
| US11642501B2 (en) | 2017-05-04 | 2023-05-09 | Giner, Inc. | Robust, implantable gas delivery device and methods, systems and devices including same |
| AR112834A1 (es) | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
| HRP20250197T1 (hr) | 2018-12-18 | 2025-04-11 | Novartis Ag | Derivati rapamicina |
| MX2021010058A (es) | 2019-02-20 | 2021-11-12 | Ai Therapeutics Inc | Formulaciones de rapamicina tópicas y su uso en el tratamiento de angiofibromas faciales y otros trastornos de la piel. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
| ZA924953B (en) * | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| CA2086642C (en) * | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| KR100284210B1 (ko) * | 1992-04-28 | 2001-03-02 | 이건 이. 버그 | 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제 |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| US5283257A (en) * | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| HUT74686A (en) * | 1993-12-17 | 1997-01-28 | Sandoz Ag | Rapamycin derivatives, their pharmaceutical use, process for producing them and pharmaceutical composition containing them as active agents |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US6265427B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| US5985890A (en) * | 1995-06-09 | 1999-11-16 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606452.2A patent/GB9606452D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-25 MY MYPI97001258A patent/MY117798A/en unknown
- 1997-03-25 ID IDP970980A patent/ID17195A/id unknown
- 1997-03-26 JP JP9532077A patent/JP2000507226A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-26 CA CA2247275A patent/CA2247275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 PT PT80173362T patent/PT2008657E/pt unknown
- 1997-03-26 PL PL97328659A patent/PL187732B1/pl unknown
- 1997-03-26 BR BR9708358A patent/BR9708358A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 HU HU0001267A patent/HU226422B1/hu unknown
- 1997-03-26 ES ES08017336T patent/ES2421455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 DK DK97915441T patent/DK0893996T3/da active
- 1997-03-26 KR KR1020057005463A patent/KR100836971B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AT AT97915441T patent/ATE224194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 EP EP08017336.2A patent/EP2008657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AU AU22918/97A patent/AU716514B2/en not_active Expired
- 1997-03-26 NZ NZ331463A patent/NZ331463A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 ES ES97915441T patent/ES2184078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 IL IL12581297A patent/IL125812A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CN CN97193278A patent/CN1124135C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 KR KR1020077008212A patent/KR20070083654A/ko not_active Withdrawn
- 1997-03-26 EP EP97915441A patent/EP0893996B1/en not_active Revoked
- 1997-03-26 DK DK08017336.2T patent/DK2008657T3/da active
- 1997-03-26 EP EP01116262A patent/EP1149581A3/en not_active Withdrawn
- 1997-03-26 WO PCT/EP1997/001548 patent/WO1997035575A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 SI SI9730801T patent/SI2008657T1/sl unknown
- 1997-03-26 SK SK1327-98A patent/SK284343B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CZ CZ19983070A patent/CZ292483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 TR TR1998/01919T patent/TR199801919T2/xx unknown
- 1997-03-26 DE DE69715611T patent/DE69715611T2/de not_active Revoked
- 1997-03-26 RU RU98119312/14A patent/RU2214247C2/ru active
- 1997-03-26 PT PT97915441T patent/PT893996E/pt unknown
- 1997-03-27 ZA ZA972719A patent/ZA972719B/xx unknown
-
1998
- 1998-09-18 NO NO19984340A patent/NO316667B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-14 US US09/712,359 patent/US6384046B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-07 US US10/092,639 patent/US20020127248A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-08 CY CY0400004A patent/CY2404B1/xx unknown
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314494A patent/JP5124431B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-03-01 US US12/715,007 patent/US20100152105A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-24 US US13/357,199 patent/US20120177690A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-05 US US14/197,368 patent/US20140187574A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292483B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin | |
| JP2009102349A6 (ja) | 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用 | |
| JP4004070B2 (ja) | １，３―プロパンジオール誘導体の新しい用途 | |
| KR100616020B1 (ko) | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 | |
| TW550074B (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating vasculopathies and chronic rejection | |
| HK1018688B (en) | Use of rapamycin derivatives in vasculopqthies and xenotransplantation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170326 |