HU226422B1 - Use of rapamycin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating vasculopathies - Google Patents
Use of rapamycin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating vasculopathies Download PDFInfo
- Publication number
- HU226422B1 HU226422B1 HU0001267A HUP0001267A HU226422B1 HU 226422 B1 HU226422 B1 HU 226422B1 HU 0001267 A HU0001267 A HU 0001267A HU P0001267 A HUP0001267 A HU P0001267A HU 226422 B1 HU226422 B1 HU 226422B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rapamycin
- transplanted
- compound
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title description 13
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims abstract description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims abstract description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims abstract description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 23
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 18
- -1 azathioprene Chemical compound 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 abstract 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 8
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- WIAGFHVCTJFWDT-ASDRUYPJSA-N chembl140442 Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C(=O)C1=O)O[C@H]([C@H](C)C[C@@H](CCO)CCC(=O)OC)CC(=O)[C@H](C)\C=C(C)\[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@]1(O)O2 WIAGFHVCTJFWDT-ASDRUYPJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát rapamicinszármazékok egy vegyületcsoportjának új alkalmazása képezi, ahol a vegyületeket szabad formában vagy gyógyászatilag megfelelő sók vagy komplexek alakjában használjuk.
Közelebbről, a találmány tárgyát azon (I) általános képletű rapamicinszármazékok alkalmazása képezi, ahol a képletben
X jelentése (H,H) vagy O;
Y jelentése (H,OH) vagy 0;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül H, alkil-, arilalkil-, hidroxi-alkil-, dihidroxi-alkil-, hidroxi-alkoxikarbonil-alkil-, hidroxi-alkil-aril-alkil-, dihidroxi-alkilaril-alkil-, acil-oxi-alkil-, amino-alkil-, alkil-amino-alkil-, alkoxi-karbonil-amino-alkil-, acil-amino-alkil-, aril-szulfonamido-alkil-, allil-, dihidroxi-alkil-allil-, dioxolanil-allil-, dialkil-dioxolanil-alkil-, di(alkoxi-karbonil)-triazolil-alkil- vagy hidroxi-alkoxi-alkil-csoport, ahol az alkllcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos csoportok, aril jelentése fenilvagy tolilcsoport, és az acilcsoportok egy karbonsavból származnak, és
R4 jelentése metilcsoport, vagy
R4 és R1 együttes jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és a hidroxi-alkoxi-alkilcsoport jelentése hidroxi-alkoxi-metil-csoporttól eltérő.
E vegyületek az érbelhártya-buijánzás (neointimális proliferáció) és -vastagodás kezelésére vagy megelőzésére adhatók. A találmány tárgyához tartoznak e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Ilyen vegyületeket ismertet a WO 94/09010 közrebocsátási irat, amely leírást, különösen a vegyületekre vonatkozó részt, jelen találmányunknál referenciaként tekintjük.
Az R1 vagy R2 szubsztituensben jelen lévő acilcsoport jelentése előnyösen RaCO-, ahol Ra jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport (ahol aril jelentése a fentiekben megadottal azonos) vagy heteroarilcsoport, amely például heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot vagy oxigénatomot és adott esetben további heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűt képez. A megfelelő heteroarilcsoportokhoz tartozik például a piridil-, morfolino-, piperazinil- és imidazolilcsoport.
Ezen vegyületekre példaként említjük meg a következőket:
1.40- O-benzil-rapamicin
2.40- O-(4’-hidroxi-metil)-benzil-rapamicin
3. 40-O-[4’-(1,2-dihidroxi-etil)]-benzil-rapamicin
4. 40-O-allil-rapamicin
5. 40-O-[3’-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4(S)-il)-prop-2’én-1-il]-rapamicin
6. (2,E,4’S)-40-O-(4’,5’-dihidroxi)-pent-2'-én-1’-il)-rapamicin
7.40- O-(2-hidroxi)-etoxi-karbonil-metil-rapamicin 8. 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin
9.40- O-(3-hidroxi)-propil-rapamicin
10. 40-O-(6-hidroxi)-hexil-rapamicin
11.40-O-[2-(2-hidroxi)-etoxi]-etil-rapamicin
12. 40-O-[(3S)-2,2-dimetil-dioxolan-3-il]-metilrapamicin
13. 40-O-[(2S)-2,3-dihidroxi-prop-1-il]-rapamicin
14. 40-O-(2-acetoxi)-etil-rapamicin
15. 40-O-(2-nikotinoil-oxi)-etil-rapamicin
16. 40-O-[2-(N-morfolino)-acetoxi]-etil-rapamicin
17. 40-O-(2-N-imidazolil-acetoxi)-etil-rapamicin
18. 40-O-[2-(N-metil-N’-piperazinil)-acetoxi]-etil-rapamicin
19. 39-0-dezmetil-39,40-0,0-etilén-rapamicin
20. (26R)-26-dihidro-40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin
21. 28-O-metil-rapamicin
22. 40-O-(2-amino-etil)-rapamicin
23. 40-O-(2-acetamino-etil)-rapamicin
24. 40-O-(2-nikotinamido-etil)-rapamicin
25. 40-O-(2-(N-metil-imidazo-2'-il-karboxamido)-rapamicin
26. 40-O-(2-etoxi-karbonil-amino-etil)-rapamicin
27. 40-O-(2-tolil-szulfonamido-etil)-rapamicin
28. 40-O-[(4’,5’-dikarbetoxi-1 ’,2’,3’-triazol-1 ’-il)-etil]-rapamicin.
A fenti vegyületek közül előnyös például a 40-0(2-hidroxi)-etil-rapamicin [amely vegyületet a továbbiakban A) vegyületként említjük].
Az (I) általános képletű vegyületek az észlelt hatások alapján, így például makrofilin-12-höz való kötődésük következtében (amit fehérjét kötő csoportot FK-506-ként vagy FKBP-12 néven is ismernek) (amely hatás a WO 94/09010 közrebocsátási iratban került ismertetésre), azt találtuk, hogy előnyösen alkalmazhatók például immunszuppresszánsként, vagyis az immunválasz elnyomására alkalmas vegyületként, így például az egy fajon belüli átültetéseknél jelentkező akut kilökődés kezelésére.
Szervátültetéseket, mint máj-, vese-, tüdő- és szívátültetést ma már rendszeresen végeznek az adott szerv betegségének végstádiumban való kezelésére. Minthogy jelenleg hiány mutatkozik a humán donorok vonatkozásában, és kevés átültethető humán eredetű szerv áll rendelkezésre (allograftok), a figyelem a xenograftok felé irányul (eltérő fajták egyedei közötti átültetés). Az eltérő fajták egyedeitől származó szervek átültetésének (xenograftok) fő akadályát a humán betegeknél az immunológiai reakciók képezik.
A nem azonos, de egy fajon belüli egyedek között (allo-), és az eltérő fajok egyedei között (xeno-) végzett szén/- és szövetátültetéseknél további akadályt képez a krónikus kilökődés, így az irreverzíbilis szervmegbetegedéseknél a szervátültetés még nem jelent klinikailag járható megoldást.
A krónikus kilökődés az átültetett szén/ fokozódó és irreverzíbilissé váló működésképtelenségében mutatkozik meg, ez idézi elő az átültetett szerv elvesztését, némely esetben már az operációt követő első évben. A krónikus kilökődés klinikai problémája világossá válik, ha megtekintjük az átültetett szervek túlélési idejét; az egy fajon belüli egyedek között átültetett vesék mintegy fele kilökődik az átültetést követő öt éven belül, ha2
HU 226 422 Β1 sonló arány észlelhető az egy fajon belüli egyedek között végzett szívátültetéseknél is.
A krónikus kilökődés többtényezős folyamatnak tekinthető, ahol nemcsak az átültetett szervvel szemben mutatott immunreakciók, hanem az átültetett szervben lévő vérerek falai által mutatott reakciók is („a sérülésre adott válasz” típusú reakció) szerepet játszanak. A krónikus kilökődés legkedvezőtlenebb prognózisú változatát képezi az az érelmeszesedésszerű elváltozás, amit transzplantációs vasculopathiának, átültetés utáni érmegbetegedésnek, az átültetés utáni érelmeszesedésnek, a transzplantációval járó koszorúér-megbetegedésnek is neveznek. Ezen érsérülést jellemzi a simaizomsejtek migrációja és burjánzása, ami feltehetően a növekedési faktorok hatására lép fel, amely faktorokat egyebek között az érbelhámsejtek szintetizálnak. Ez az érbelhártya burjánzásához és megvastagodásához vezet a simaizomsejtek túltengő szaporodása miatt, ami végül fokozatosan az érüreg eltűnését (az ér újraformálódásához) idézi elő. Úgy tűnik, hogy ezen folyamatot az ismétlődő érbelhártya-sérülések is elősegítik, amely sérüléseket többek között a gazdaszervezet antitestjei vagy antigén-antitest komplexei idéznek elő; ezenkívül e folyamatban szerepet játszanak az úgynevezett nem immunológiai tényezők is, mint a magas vérnyomás, a vér fokozott zsír- és koleszterintartalma stb.
A krónikus kilökődés, úgy tűnik, kivédhetetlen és nem befolyásolható folyamat, minthogy nem ismeretes a megelőzésre vagy kezelésre alkalmas hatásos megoldás. így változatlanul fennáll az igény a krónikus átültetési érbetegségek jelentkezésének megelőzésére, kezelésére vagy visszafordítására alkalmas módszerek iránt.
Változatlanul fennáll az igény az újrabeszűkülés (resztenózis) vagy érelzáródások megelőzésére vagy kezelésére alkalmas módszerek iránt, amely elváltozások az érbelhártya-simaizomsejtek burjánzása és migrációja következtében lépnek fel, így például az érsebészeti, mint plasztikai beavatkozásokat követően.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják az érrendszeri károsodásokat, mint az ér újraformálódását, és különösen javallott e vegyületek alkalmazása az átültetett szervek krónikus kilökődésének megelőzésére vagy leküzdésére.
A találmány szerinti felismerésekkel összhangban, a találmány tárgyát képezi;
1. Eljárás az érbelhártya burjánzásának és megvastagodásának kezelésére az arra rászoruló betegnél, amelynek során a betegnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adunk.
A találmány megoldásai szerint a találmány tárgyát képezi továbbá;
2.1. Kezelési eljárás a krónikus kilökődés jelenségeinek megelőzésére és leküzdésére szerv- vagy szövetátültetésen átesett betegeknél, ahol ezen betegeknek gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adunk.
2.2. Kezelési eljárás transzplantációs érbetegségek, mint transzplantációs érrendszeri károsodások, érelmeszesedés vagy arterosclerosis megelőzésére vagy leküzdésére szerv- vagy szövetátültetésben részesült betegeknél, amely eljárás során ezen betegeknek gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adunk.
A krónikus kilökődés jelensége alatt olyan állapotokat értünk, amelyek az átültetett szervvel szembeni immunreakciókból és az átültetett szervben vagy szövetben lévő érfalak által mutatott válaszokból származnak. Az (I) általános képletű vegyületek eredményesen alkalmazhatók a krónikus kilökődés jelenségeinek csökkentésére vagy a krónikus kilökődésből következő állapotok enyhítésére.
A szerv- vagy szövetátüftetés történhet egy fajon belüli egyedek között vagy eltérő fajok egyedei között. Az átültetett szervek és szövetek közül említjük meg a szívet, májat, vesét, lépet, tüdőt, vékonybelet, hasnyálmirigyet vagy ezek kombinációját.
A találmány további megoldását képezi továbbá:
3. Eljárás az érbelhártya-simaizomsejtek burjánzásának és migrációjának, mint például az érsérüléseket, így például az érplasztikát követő újrabeszűkülés és/vagy érelzáródás megelőzésére vagy kezelésére az erre rászoruló betegeknél, amely eljárás során a betegeknek gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adunk.
A találmány egy további megoldása szerint a találmány tárgyát képezi:
4. Eljárás eltérő fajok egyedei közötti átültetés nyomán az átültetett szerv akut vagy krónikus kilökődésének megelőzésére vagy leküzdésére, amely eljárás során az átültetésben részesült betegnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adunk.
Az eltérő fajok egyedei között végzett szerv- vagy szövetátültetésnél (xeno-) átültetésre kerülhet szív, máj, vese, lép, tüdő, vékonybél, hasnyálmirigy (teljes vagy részleges, így például a Langerhans-szigetek átültetése), bőr és csontvelő.
A találmány további megoldását képezi:
5. valamely (I) általános képletű vegyület alkalmazása a fenti 1-4. pontok szerinti eljárásokhoz; vagy
6. valamely (I) általános képletű vegyület alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a fenti 1-4. pontok alatti eljáráshoz adhatók; vagy
7. gyógyászati készítmények, amelyek a fenti 1-4. pontok szerinti kezelési eljáráshoz alkalmazhatók, ahol a gyógyászati készítmény (I) általános képletű vegyületet, továbbá egy vagy több gyógyászatilag megfelelő hígítószert vagy vivőanyagot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fentiekben említett betegségek és állapotok kezelésére való alkalmazhatóságát állatkísérletekkel igazolhatjuk, így például az alább ismertetett módszerekkel.
A) Egy fajon belüli egyedek között (allo-) végzett átültetésnél jelentkező krónikus kilökődés
Hím DA (TR1a) típusú hím patkány veséjét kivétel után közvetlenül átültetjük Lewis (RT11) típusú hím recipiensnek. Összesen 24 állatnál végzünk átültetést.
HU 226 422 Β1
Mindegyik állatot ciklosporin A-val kezeljük per os napi 7,5 mg/kg dózisban, 14 napig, a kezelést az átültetés napján kezdve az akut sejtkilökődés megelőzésére. Nem végzünk ellenoldali veseeltávolítást. Mindegyik kísérleti csoportot adott dózisú (I) általános képletű vegyülettel vagy placebóval kezeljük, a csoportok 6 állatból állnak.
Az átültetés utáni 53-64. napon kezdve, a szervátültetésben részesült állatokat per os valamely találmány szerinti (I) általános képletű vegyülettel vagy placebóval kezeljük. Az átültetést követő 14. napon az állatokat mágneses rezonancia képvizsgálattal (MRI) ellenőrizzük, mérve a vese perfúzióját (ahol az átültetett vese teljesítményét a saját ellenoldali vese működéséhez hasonlítjuk). E vizsgálatot az átültetést követő 53-64. napon, majd a kísérlet végén is megismételjük. Ezután az állatokat felboncoljuk. Meghatározzuk a kilökődési paramétereket, mint az MRI-értékeket, az átültetett vese relatív perfúziós értékét; az átültetett vesét hisztológiai vizsgálatnak vetjük alá vizsgálva a sejtkilökődést és az érben mutatkozó elváltozásokat, az eredményeket statisztikusan analizáljuk. Amennyiben valamely (I) általános képletű vegyületet, így például az A vegyületet adjuk 0,5-2,5 mg/kg dózisban, úgy ezen patkányvesemodellben (alloátültetés), a fent említett kilökődési paraméterek mindegyikénél csökkenés tapasztalható. Azon kísérleteknél, amelyeknél az állatokat per os 2,5 mg/kg napi dózisban A vegyülettel kezeljük, lényegesen kisebb mértékű kilökődést mutatnak az MRI-vizsgálattal; kedvezőbb a sejtkilökődéssel és az érváltozással kapcsolatos hisztológiai vizsgálatok eredménye, továbbá jelentősen kisebb az MRI-módszerrel megállapított perfúziós érték csökkenése, amennyiben ezen vizsgálatok eredményét a placebóval kezelt állatcsoport eredményeihez hasonlítjuk.
B) Aortaátültetés
A patkányoknál végzett aortaátültetési modellnél az átültetett szövettel szemben mutatott allogén válasz nem teszi tönkre az átültetett aortát, azonban olyan patológiás változásokat idéz elő, amelyek az átültetett szerv krónikus kilökődéséhez hasonlítanak. Idetartozik az egysejtmagú sejtek (limfociták, makrofágok, némely plazmasejt) külső rétegébe (adventitia) való infiltráció, valamint az érbelhártya megvastagodása.
Mintegy 1 cm hosszúságú aortarészt vágunk ki a veseartéria és a caudalis mesenterialis aorta kezdete közötti részen a DA (RT1a) típusú hím donor patkányból, és az aortarészt azonnal átültetjük egy Lewis (RT11) típusú hím patkányba. Az átültetést követően hetente feljegyezzük a testtömeget. A boncolásnál eltávolítjuk a beültetett aortarészt, valamint a beültetés feletti és alatti aortaszakaszokat. A kivett érdarabot ex vivő körülmények között foszfátpuffer-tartalmú sóoldattal (amelyet 2% paraformaldehiddel és 2,5% glutáraldehiddel egészítettünk ki) 2 percig átöblítjük, majd az érdarabot ugyanezen oldatba merítjük, és 24 óra hosszat ebben tartjuk, ezután puffertartalmú 4%-os formalinoldatban rögzítjük. Az átültetett aortából kimetszett részeket paraffinba ágyazzuk oly módon, hogy mind az átültetett aortából, mind a recipiens saját aortájából keresztmetszeti és hosszanti metszeteket készítünk.
A 4 pm vastagságú metszeteket hematoxylin-eosinnal, elastica-von-Giesonnal és Schiff-féle perjódsavval megfestjük. A szokásos fénymikroszkóp mellett felvételeket készítünk fókuszált lézermikroszkóppal is. Minden egyes metszetnél négy területet vizsgálunk meg, és minden egyes területen több helyen mérjük az érbelhártya és az érbelhártya + az érfal középső rétegének vastagságát.
A boncoláskor mérjük a testtömeget, és hisztológiai vizsgálatnak vetjük alá a thymust, lépet, májat, vesét, herét, valamint az ondóhólyagokat.
Az első kísérlethez 4 állatból álló 4-4 csoportot alkalmazunk. Az első csoportban izogén, azonos fajon belüli (Lewisból Lewisnak) átültetést végzünk, az állatok placebóként mikroemulziót kapnak; a második csoportban allogén transzplantációt végzünk, és az állatok per os mikroemulzió placebót vagy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó mikroemulziót kapnak 2,5 mg/kg napi dózisban. A kísérletet a transzplantációt követő 7 hét eltelte után zárjuk le.
A második kísérlethez 4-4 állatból álló 4 csoportot alkalmazunk. Minden esetben azonos fajtától származó (allo-) transzplantációt végzünk, az állatoknak per os mikroemulzió placebót vagy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó mikroemulziót adunk 0,63, 1,25, 2,5 vagy 5,0 mg/kg napi dózisban. E kísérletet az átültetést követő 14 hét után zárjuk le.
Mindkét kísérletnél azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, különösen az A vegyület számottevően gátolja a beültetett szerv beszűrődését (infiltrációját), valamint a bélbelhártya burjánzását.
C) Érplasztika
Érplasztikai kísérleteket végeztünk a léggömbbel végzett katéterezésnél keletkező sérülésmodellel: katéterezést végzünk léggömbbel a nulladik napon, lényegében Powell és munkatársai által leírtak szerint (1989). Izofluoránnal anesztetizálást végzünk, Fogarty 2F katétert vezetünk be a bal oldali nyaki verőérbe a külső nyaki verőéren keresztül, a léggömböt felfújjuk (feszülés=10 μΙ H2O). A felfújt léggömböt a nyaki verőér teljes hosszúságában háromszor oda-vissza húzzuk, az utolsó két esetben egyidejűleg enyhén meggörbítjük, így módon a belhámot egyenletesen eltávolítjuk. Ezután a katétert eltávolítjuk, a nyaki verőér külső részén érkötést alkalmazunk az állatok vérzésének megakadályozására, majd hagyjuk az állatokat magukhoz térni.
12-12 RoRo patkányból álló két csoportot (400 g, mintegy 24 hetesek) alkalmazunk a kísérletekhez: az egyik csoport képezi a kontrollt, a másik állatcsoportot egy (I) általános képletű vegyülettel kezeljük. A patkányokat találomra választjuk ki minden lépésnél, a kísérleti műveletek és analízis során.
A vizsgálati vegyületeket po. adjuk be gyomorszonda segítségével 3 nappal a léggömb bevezetését megelőzően (-3. napon), a hatóanyagot a kísérlet végéig,
HU 226 422 Β1 nappal a ballon bevezetését követően (+14. nap). A patkányokat különálló ketrecekben tartjuk, táplálék és víz ad libitum rendelkezésre áll.
A patkányokat ezután izofluoránnal anesztetizáljuk, egy perfúziós katétert vezetünk a bal kamrába, amit az aortaívben rögzítünk, majd a jobb kamrába egy lélegeztetőkanült illesztünk. Az állatoknak 150 Hgmm (2,0χ104 Pa) nyomással perfúziót vezetünk be, először 1 percig 0,1 mol/l foszfátpuffer-tartalmú sóoldatot (PBS, pH=7,4), majd ezután 15 percig 2,5%-os glutáraldehid-oldatot adunk foszfátpufferoldatban (pH=7,4). A 150 Hgmm-es (2,0* 104 Pa) perfúziós nyomás a kanül csúcsán mérhető [ami 100 Hgmm-t(1,3*104 Pa) jelent a nyaki verőérben, ezt egy előkísérletben határoztuk meg a külső verőérbe egy nyomástranszduktorhoz kapcsolt kanült vezetve]. Ezután a nyaki verőereket kimetsszük, a környező szövetet eltávolítjuk, a verőereket 7% szacharóztartalmú 0,1 mol/l koncentrációjú kakodilátpuffer-oldatba (pH=7,4) helyezzük, majd egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A következő napon a nyaki verőérdarabokat szobahőmérsékleten 1 óra hosszat 0,05% KMnO4-tartalmú 0,1 mol/l kakodilátoldatba helyezzük és rázatjuk. A szöveteket ezután növekvő koncentrációjú etanoilal dehidratáljuk: a szövetmintákat 2*10 percig 75%-os, 2*10 percig 85%-os, 3x10 percig 95%-os és 3*10 percig 100%-os etanolba helyezve. A dehidratált verőérdarabokat ezután az előállító javaslata szerint Technovit 7100 készítménybe ágyazzuk. A beágyazáshoz használt közeget hagyjuk egy éjszakán át polimerizálódni; a műveletet argongáztartalmú exszikkátorban végezzük, minthogy oxigén jelenléte gátolja a tömbök megfelelő keményedését.
A nyaki verőérszeletek mindegyikéből a középső szakaszból 1-2 pm vastagságú metszeteket vágunk éles fémkéssel vagy rotációs szeletelővel, majd 2 percig Giemsa festékkel színezzük. Minden egyes nyaki verőérből így 5 metszetet készítünk, ezután képanalízis vizsgálati rendszerrel (MCID, Toronto, Kanada) ellenőrizzük morfometriásan a közeg keresztmetszeti felületét, az érbelhártyát és az ér belvilágát.
A vizsgálat eredményeiből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják az izombelhártyaburjánzást, amennyiben a vizsgálati vegyületet per os adjuk 0,5-2,5 mg/kg napi dózisban. Az érbelhártyamegvastagodás számottevően kevesebb azon patkányok véredényeiben, amely állatok A vegyületet kapnak, amennyiben az eredményeket a kontrollállatok eredményeihez viszonyítjuk; így például 0,5 mg/kg A vegyület átlagosan 50%-os mértékben gátolja az érbelhártya képződését, 2,5 mg/kg dózisú A vegyület beadása esetén a gátlás mértéke még jelentősebb, a 75%-ot is eléri.
D) In vivő körülmények között végzett szívxenotranszplantáció (hörcsögből patkányba)
A hörcsögből patkányba történő xenotranszplantáció kombinációja igen nehéz kombináció. A patkányok nem rendelkeznek kellő mennyiségű természetes hörcsögellenes antitesttel, ami az ilyen kombinációk esetében észlelt azonnali hiperakut kilökődést előidézhetné, azonban a kezeletlen recipiens esetében a kilökődés 3-4 napon belül bekövetkezik az antitestek és komplementek együttes hatása következtében. Ez láthatóvá válik a véredények károsodása, az eritrociták kiszivárgása és kilépése és a polimorf sejtmaggal rendelkező granulociták beáramlása formájában; gyakran vérzés és trombózis jelei is mutatkoznak. Az antitestek szintézisének hatásos gátlásával vagy a komplement inaktiválásával ez a kilökődés megakadályozható, azonban a sejtkilökődés később is felléphet. Ez megmutatkozik olyan egysejtmaggal rendelkező sejtek beáramlásában, mint a lymphocyták, lymphoblastoid sejtek és a makrofágok és az izomsejt parenchyma pusztulásában. A sejtkivetés gátlása az immunválasz nagyobb mértékű elnyomását teszi szükségessé, mint ami az allotranszplantáció esetében jelentkező kilökődésnél szükséges. Az öröklött thymushiányos patkányok (rnu/mu) nem rendelkeznek kompetens (thymustól függő) sejtszinten működő immunrendszerrel, és általában nem képesek az egy fajon belüli egyedek között végzett immuntranszplantátumokat kilökni. Ilyen állatok esetében 3-4 napig nem lökődik ki a hörcsögtől átültetett transzplantátum (xeno-) hasonlóan a thymushiányos patkányokhoz, ami azt igazolja, hogy legalábbis részben az antihörcsög antitestek szintézise a patkányokban a thymustól független B-sejtek válasza nyomán lép fel. A thymussal nem rendelkező állatok eredményesen alkalmazhatók a hörcsögtől származó szervek átültetésének vizsgálatára és a thymustól független antitestek által előidézett kilökődés értékelésére.
Egy szír hörcsög szívét ültetjük át Lewis (FUT) típusú hím patkány hasüregébe anastromosist (vég a véghez kötést) létesítve a donor és a szervet kapó állat nyaki verőerei között, valamint a donor jobb oldali tüdőartériáját az átültetést nyerő (recipiens) állat alsó véna cavájához kötve. Az átültetett szívet naponta ellenőrizzük a has tapintásával. A kilökődést befejezettnek tekintjük, amikor a szívverés leáll. Az állatok testtömegét hetente mérjük. Jelen kísérleti sorozatban a végpontot a 28. napra helyezzük. Az állatokat felboncoljuk; az átültetett szerv mellett tömeg- és hisztológiai vizsgálatot végzünk a thymus, lép, máj, ondóhólyagok és herék esetében. Vért veszünk le, az ebből készített szérumban meghatározzuk a citolitikus antihörcsög eritrocita antitestek mennyiségét és a hemolitikus komplement aktivitását.
E vizsgálatokból kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, így például az A vegyületet alkalmazva, meghosszabbítható az átültetett szerv élettartama mind a thymussal nem rendelkező, mind pedig a normális thymusműködéssel rendelkező állatoknál.
A találmány szerinti megoldásnál a szükséges napi dózis nagysága függ az alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől, a befogadó állattól, a beadás módjától, valamint a kezelendő állapot súlyosságától. Az előnyös napi dózis mintegy 0,25-25 mg, ami adható egyetlen dózisban vagy kisebb adagokra osztva.
A kezelt betegek esetében a megfelelő napi dózis nagysága mintegy 0,2-25 mg po. beadás esetén előnyösen 5-25 mg. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk bármely szokásos módon,
HU 226 422 Β1 elsősorban enterálisan, így például orálisan, például tabletták, kapszulák, iható oldatok formájában, nazálisán, pulmonálisan (belélegzés révén) vagy parenterálisan, így például injekció formájában beadható oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Az orális beadásra alkalmas megfelelő dózisegységek mintegy 0,05-12,5 mg, általában 1-10 mg hatóanyagot, így például A vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyászatilag megfelelő hígítószerrel vagy vivőanyaggal együtt.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket a különböző fajok egyedei között végzett (xeno-) átültetés nyomán fellépő krónikus kilökődés kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk, úgy ezen vegyületeket adhatjuk egyedüli hatóanyagként vagy az immunrendszer működését befolyásoló egyéb gyógyszerekkel együtt, így például az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk ciklosporinnal vagy ascomicinekkel vagy ezeknek az immunrendszer válaszát elnyomó analógjaival, így például ciklosporin A-val, ciklosporin G-vel, FK-506-tal együtt stb.; az egyéb gyógyszerek közül említjük meg a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidokat, azatiopréneket, metotrexátot, brekvinárt, leflunomidet, mizoribint, mikofenolsavat, mikofenolát mofetilt, 15-dezoxispergualint, az immunrendszer válaszát elnyomó monoklonális antitesteket, így például a leukocita receptorokkal szemben hatásos monoklonális antitesteket, így például az MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 vagy CD58-as jelzésűeket, valamint ezek ligandumjait, továbbá az immunrendszer működését befolyásoló egyéb vegyületeket, mint a CTLA40lg-t.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket az immunrendszer válaszát elnyomó/immunrendszer működését befolyásoló terápiával együtt alkalmazzuk, például a xenoátültetésnél fellépő krónikus kilökődés megelőzésére vagy kezelésére, úgy az egyidejűleg adott immunválasz elnyomására vagy az immunműködés módosítására alkalmas vegyületek dózisa természetesen függ az egyidejűleg alkalmazott más gyógyszer típusától, így például attól függően, hogy az egy szteroid- vagy egy ciklosporinvegyület-e, függ az alkalmazott hatóanyagtól, a kezelt állapot súlyosságától stb. Az alábbiakkal összhangban a találmány további aspektusát képezi:
8. Egy fentiekben ismertetett eljárás, amelynek során egyidejűleg vagy egymást követően hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet és egy második gyógyszerhatóanyagot adunk, ahol második gyógyszerhatóanyagként az immunrendszer válaszát elnyomó vagy az immunműködést befolyásoló gyógyszer, például a fentiekben felsoroltak, szerepelhetnek.
Formálási példák: Kapszulák
Etanol 20,0 mg
1,2-Propilénglikol 81,0 mg
Finomított olaj 121,5 mg
Cremophor RH40 202,5 mg
A vegyület 20,0 mg
Összesen 500 mg
Az (I) általános képletű vegyületek jól tolerálhatok olyan dózisokban, amelyek a találmány szerinti megoldáshoz szükségesek. így például egy 4 hetes toxicitási vizsgálat alapján az A vegyületre vonatkozó NTEL-érték 0,5 mg/kg/nap a patkányokkal végzett vizsgálatok szerint, és 1,5 mg/kg/nap az esetben, ha kísérleti állatként majmokat használunk.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin alkalmazása érbelhártya-burjánzás és -vastagodás kezelésére vagy megelőzésére adható gyógyászati készítmények előállítására.
- 2. A 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin 1. igénypont szerinti alkalmazása transzplantációs érbetegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 3. A 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin 1. igénypont szerinti alkalmazása az érsérüléseket követő újrabeszűkülés és/vagy érelzáródás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 4. A 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicin alkalmazása eltérő fajtájú donortól származó szerv vagy szövet transzplantációjánál fellépő akut vagy krónikus kilökődés megelőzésére vagy leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítményt ciklosporin-A-val, FK-506-tal, azatioprénnel, metotrexáttal, mikofenolsavval, mikofenolát mofetillel, 15-dezoxiszpergualinnal, CTLA4lg-vel vagy leukocita receptorok monoklonális antitesteivel vagy ezek ligandumjaival együtt alkalmazzuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoklonális antitestek MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 vagy CD58 monoklonális antitestek.
- 7. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a monoklonális antitestek az MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 vagy a CD58 ligandumjainak monoklonális antitestei.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/001548 WO1997035575A1 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-26 | Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001267A2 HUP0001267A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP0001267A3 HUP0001267A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU226422B1 true HU226422B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=10791127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001267A HU226422B1 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-26 | Use of rapamycin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating vasculopathies |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6384046B1 (hu) |
| EP (3) | EP2008657B1 (hu) |
| JP (2) | JP2000507226A (hu) |
| KR (2) | KR20070083654A (hu) |
| CN (1) | CN1124135C (hu) |
| AT (1) | ATE224194T1 (hu) |
| AU (1) | AU716514B2 (hu) |
| BR (1) | BR9708358A (hu) |
| CA (1) | CA2247275C (hu) |
| CY (1) | CY2404B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292483B6 (hu) |
| DE (1) | DE69715611T2 (hu) |
| DK (2) | DK2008657T3 (hu) |
| ES (2) | ES2184078T3 (hu) |
| GB (1) | GB9606452D0 (hu) |
| HK (1) | HK1018688A1 (hu) |
| HU (1) | HU226422B1 (hu) |
| ID (1) | ID17195A (hu) |
| IL (1) | IL125812A (hu) |
| MY (1) | MY117798A (hu) |
| NO (1) | NO316667B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ331463A (hu) |
| PL (1) | PL187732B1 (hu) |
| PT (2) | PT2008657E (hu) |
| RU (1) | RU2214247C2 (hu) |
| SI (1) | SI2008657T1 (hu) |
| SK (1) | SK284343B6 (hu) |
| TR (1) | TR199801919T2 (hu) |
| WO (1) | WO1997035575A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA972719B (hu) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| CA2261666C (en) | 1996-07-30 | 2010-09-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxiethyl)-rapamycin |
| US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
| AU4565000A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US9364565B2 (en) * | 2000-03-15 | 2016-06-14 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods of using same |
| US20070055367A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-03-08 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation |
| ES2283398T3 (es) | 2000-03-15 | 2007-11-01 | Orbusneich Medical, Inc. | Recubrimiento que mejora la adherencia de celulas endoteliales. |
| US20070141107A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-06-21 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device |
| US20030229393A1 (en) * | 2001-03-15 | 2003-12-11 | Kutryk Michael J. B. | Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US8460367B2 (en) * | 2000-03-15 | 2013-06-11 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| WO2002026139A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| PT2269603E (pt) * | 2001-02-19 | 2015-09-09 | Novartis Ag | Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano |
| US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) * | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| WO2003099169A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Orbus Medical Technologies Inc. | Drug eluting implantable medical device |
| US8109987B2 (en) | 2003-04-14 | 2012-02-07 | Tryton Medical, Inc. | Method of treating a lumenal bifurcation |
| US7279174B2 (en) | 2003-05-08 | 2007-10-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings comprising hydrophilic additives |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
| US7901451B2 (en) * | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| WO2006069038A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Therapeutic materials and methods |
| AU2006315512B2 (en) | 2005-11-14 | 2012-11-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an mTOR inhibitor to treat patients with cancer |
| US20080317814A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-12-25 | Access Plus Co., Ltd. | Tube for Connecting Marteriovenous and Interposition for Medical Operation |
| US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
| EP2431036B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-04-12 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080103584A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| US8661630B2 (en) | 2008-05-21 | 2014-03-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer |
| JP5693228B2 (ja) | 2007-11-14 | 2015-04-01 | バイオセンサーズ インターナショナル グループ、リミテッド | 自動被覆装置および方法 |
| WO2009089549A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| CN102231969A (zh) * | 2008-10-03 | 2011-11-02 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及其使用方法 |
| US8382818B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-02-26 | Tryton Medical, Inc. | Ostium support for treating vascular bifurcations |
| US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
| UA104738C2 (ru) | 2011-05-18 | 2014-03-11 | Олег Миколайович Лазаренко | Композиция для повышения биосовместимости имплантатов и клеток для трансплантации с организмом реципиента и способ ее приготовления |
| CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
| KR101723265B1 (ko) | 2013-08-16 | 2017-04-04 | 가톨릭대학교 산학협력단 | mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물 |
| CN105792775B (zh) | 2013-09-24 | 2019-02-19 | 吉纳生命科学公司 | 用于细胞植入物的气体处理的系统 |
| EP3054948B1 (en) | 2013-10-08 | 2020-08-12 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| CN106573067A (zh) | 2014-02-11 | 2017-04-19 | 拉姆医疗公司 | 用于淋巴管平滑肌瘤病治疗的雷帕霉素 |
| FI3125875T3 (fi) | 2014-04-04 | 2023-08-24 | Ai Therapeutics Inc | Inhaloitava rapamysiiniformulaatio ikäsidonnaisten tilojen hoitoon |
| MX2017004440A (es) | 2014-10-07 | 2017-11-01 | Lam Therapeutics Inc | Una formulacion de rapamicina inhalable para el tratamiento de hipertension pulmonar. |
| MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
| WO2016130645A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| AU2017311491A1 (en) | 2016-08-10 | 2019-02-07 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Topical rapamycin therapy |
| EP3515517B1 (en) | 2016-09-19 | 2022-02-16 | Biotronik AG | Polymer-free drug eluting vascular stents |
| BR112019009712A2 (pt) | 2016-11-15 | 2019-08-13 | Giner Life Sciences Inc | dispositivo de difusão gasosa percutânea adequado para uso com um implante subcutâneo |
| US20190358369A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-11-28 | Biotronik Ag | Drug releasing coatings for medical devices and methods of making same |
| WO2018204867A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Giner, Inc. | Robust, implantable gas delivery device and methods, systems and devices including same |
| AR112834A1 (es) | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
| WO2020172266A1 (en) | 2019-02-20 | 2020-08-27 | AI Therapeutics, Inc. | Topical rapamycin formulations and their use in treating facial angiofibromas and other skin disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
| CA2086642C (en) * | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| CA2094858C (en) * | 1992-04-28 | 2004-06-15 | Robert D. Mitchell | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| US5283257A (en) * | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| CN1046944C (zh) * | 1993-12-17 | 1999-12-01 | 山道士有限公司 | 雷怕霉素类衍生物 |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US6265427B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| CZ292233B6 (cs) * | 1995-06-09 | 2003-08-13 | Novartis Ag | Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606452.2A patent/GB9606452D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-25 ID IDP970980A patent/ID17195A/id unknown
- 1997-03-25 MY MYPI97001258A patent/MY117798A/en unknown
- 1997-03-26 KR KR1020077008212A patent/KR20070083654A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 IL IL12581297A patent/IL125812A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 PL PL97328659A patent/PL187732B1/pl unknown
- 1997-03-26 JP JP9532077A patent/JP2000507226A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-26 ES ES97915441T patent/ES2184078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 EP EP08017336.2A patent/EP2008657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 KR KR1020057005463A patent/KR100836971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 ES ES08017336T patent/ES2421455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 CZ CZ19983070A patent/CZ292483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 NZ NZ331463A patent/NZ331463A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CA CA2247275A patent/CA2247275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 RU RU98119312/14A patent/RU2214247C2/ru active
- 1997-03-26 CN CN97193278A patent/CN1124135C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 PT PT80173362T patent/PT2008657E/pt unknown
- 1997-03-26 TR TR1998/01919T patent/TR199801919T2/xx unknown
- 1997-03-26 DK DK08017336.2T patent/DK2008657T3/da active
- 1997-03-26 AU AU22918/97A patent/AU716514B2/en not_active Expired
- 1997-03-26 BR BR9708358A patent/BR9708358A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 EP EP97915441A patent/EP0893996B1/en not_active Revoked
- 1997-03-26 DE DE69715611T patent/DE69715611T2/de not_active Revoked
- 1997-03-26 SK SK1327-98A patent/SK284343B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 WO PCT/EP1997/001548 patent/WO1997035575A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 HU HU0001267A patent/HU226422B1/hu unknown
- 1997-03-26 PT PT97915441T patent/PT893996E/pt unknown
- 1997-03-26 SI SI9730801T patent/SI2008657T1/sl unknown
- 1997-03-26 AT AT97915441T patent/ATE224194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DK DK97915441T patent/DK0893996T3/da active
- 1997-03-26 EP EP01116262A patent/EP1149581A3/en not_active Withdrawn
- 1997-03-27 ZA ZA972719A patent/ZA972719B/xx unknown
-
1998
- 1998-09-18 NO NO19984340A patent/NO316667B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-31 HK HK99103744A patent/HK1018688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-14 US US09/712,359 patent/US6384046B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-07 US US10/092,639 patent/US20020127248A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-08 CY CY0400004A patent/CY2404B1/xx unknown
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314494A patent/JP5124431B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-03-01 US US12/715,007 patent/US20100152105A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-24 US US13/357,199 patent/US20120177690A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-05 US US14/197,368 patent/US20140187574A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226422B1 (en) | Use of rapamycin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating vasculopathies | |
| JP2009102349A6 (ja) | 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用 | |
| RU2217136C2 (ru) | Новое применение 1,3-пропандиольных производных | |
| JPH08245387A (ja) | 炎症性心疾患を治療するための医薬組成物 | |
| JP2019515926A (ja) | 長期寛容を誘導するためのおよびアテローム性動脈硬化症におけるマクロファージ蓄積を解決するための自然免疫システムの標的化 | |
| EP1567138B1 (en) | Use of a diamide derivative for inhibiting chronic transplant rejection | |
| US20040087662A1 (en) | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function | |
| JP2002544167A (ja) | 有機化合物 | |
| KR100616020B1 (ko) | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 | |
| TW550074B (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating vasculopathies and chronic rejection | |
| EP0517916A1 (en) | Immunosuppressant | |
| JP3720400B2 (ja) | 免疫拒絶反応抑制剤 | |
| Sinzinger et al. | The use of indium-111-labeled platelets in the management of renal transplant patients | |
| JPH09227410A (ja) | 臓器移植拒絶反応の抑制剤 |