RU2217136C2 - Новое применение 1,3-пропандиольных производных - Google Patents
Новое применение 1,3-пропандиольных производных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2217136C2 RU2217136C2 RU99112577/14A RU99112577A RU2217136C2 RU 2217136 C2 RU2217136 C2 RU 2217136C2 RU 99112577/14 A RU99112577/14 A RU 99112577/14A RU 99112577 A RU99112577 A RU 99112577A RU 2217136 C2 RU2217136 C2 RU 2217136C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acceptable salt
- recipient
- free form
- Prior art date
Links
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical class C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 2
- ZULGKFFCMLIYSY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(2-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=CC=C1CCC(N)(CO)CO ZULGKFFCMLIYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 description 8
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101000729818 Bacillus licheniformis Glutamate racemase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Применение соединения формулы I, где R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может быть прервана необязательно замещенным фениленом, и R2, К3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или низший алкил, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата органа или ткани у реципиента или строго отторжения ксенотрансплантата у реципиента. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. Фармацевтическая и терапевтическая композиция, содержащие эти соединения. 4 с. и 3 з.п.ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому применению соединений из группы, включающей 2-амино-1,3-пропандиольные производные.
Соединения, предназначенные для применения по изобретению, представляют собой соединения формулы I
(I)
где
R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может включать необязательно замещенный фенилен,
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или (низш. )алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
(I)
где
R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может включать необязательно замещенный фенилен,
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или (низш. )алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Когда углеродная цепь, такая, как R1, является замещенной, она предпочтительно замещена галогеном, нитро-, амино-, гидрокси- или карбоксигруппой. Когда углеродная цепь включает необязательно замещенный фенилен, эта углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Когда фрагмент фенилена является замещенным, он предпочтительно замещен галогеном, нитро-, амино-, метокси-, гидрокси- или карбоксигруппой.
Такие соединения описаны в заявке ЕР 627406 А1, описание к которой в части, касающейся указанных соединений, включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 обозначает прямую или разветвленную, предпочтительно прямую алкильную цепь с 13-20 атомами углерода, необязательно замещенную нитрогруппой, галогеном, амино-, гидрокси- или карбоксигруппой, а наиболее предпочтительны соединения, в которых R1 обозначает фенилалкил, замещенный прямой или разветвленной С6-С14 алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, и алкильный фрагмент обозначает С1-С6 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 обозначает фенил С1-С6 алкил, замещенный в фенильном радикале прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С6-С14 алкильной цепью. C6-С14 алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
Предпочтительно каждый из радикалов R2-R5 обозначает Н.
Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, и когда присутствует карбоксигруппа, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли по изобретению могут находиться в форме гидратов или сольватов.
Следует отметить, что когда соединения формулы I имеют в молекуле один или несколько асимметричных центров, то под объем настоящего изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол и, в частности, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] -1,3-пропандиол (обозначенный далее в настоящем описании как соединение А), например, в форме гидрохлорида.
Было обнаружено, что соединения формулы I на основе присущей им активности, например, описанной в ЕР 627406 А1, могут применяться, например, в качестве иммунодепрессантов, например для лечения острого отторжения аллотрансплантата.
Трансплантаты органов, таких как печень, почка, легкое и сердце, в настоящее время обычно применяют для лечения конечной стадии заболевания органа. Используют как аллотрансплантаты, так и ксенотрансплантаты. Однако из-за проблем, связанных с отдаленным хроническим отторжением, трансплантация органа еще не является радикальным решением проблемы, связанной с необратимым заболеванием органа. Хроническое отторжение, которое определяется как прогрессивная и необратимая дисфункция трансплантата, приводит к потере трансплантата органа, а в некоторых случаях уже через один год после операции. Клиническая проблема хронического отторжения становится очевидной на основании данных о времени выживания трансплантатов: примерно половина аллотрансплантатов почек отторгается через 5 лет после трансплантации, и аналогичная картина наблюдается у пациентов с аллотрансплантатами сердца.
Хроническое отторжение рассматривается как многофакторный процесс, в котором определенную роль играет не только иммунная реакция по отношению к трансплантату, но и реакция стенок кровеносного сосуда в трансплантированном органе на повреждение ("реакция на повреждение"). Вариантом хронического отторжения с наихудшим прогнозом является напоминающее атеросклероз изменение, которое также называют связанной с трансплантацией вазопатией сосудов трансплантата, атеросклерозом трансплантата, коронарным заболеванием трансплантата и т. д. Это повреждение сосудов характеризуется миграцией и пролиферацией клеток гладкой мускулатуры под влиянием факторов роста, которые наряду с другими веществами синтезируются эндотелием. Вероятно, это также происходит в результате повторного повреждения эндотелия, вызванного среди прочего антителами хозяина или комплексами антиген-антитело, и вследствие пролиферации и утолщения интимы происходит гипертрофическое восстановление клеток гладкой мускулатуры, что в конечном итоге приводит к постепенной облитерации полости. Определенную роль также играют так называемые неиммунологические факторы типа гипертензии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и т.д.
Хроническое отторжение, вероятно, является очень серьезным и неконтролируемым, поскольку отсутствует эффективное лечение или профилактический метод воздействия на него. Таким образом, сохранятся необходимость в поиске пути лечения, эффективном с точки зрения предупреждения, контроля или реверсии симптомов хронических заболеваний сосудов трансплантата.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли ингибируют заболевание сосудов трансплантата и наиболее пригодны для предупреждения или лечения хронического отторжения трансплантированного органа.
Кроме того, также было установлено, что соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли подавляют отторжение ксенотрансплантата.
В соответствии с конкретными данными, полученными в результате проведенных при создании настоящего изобретения исследований, в изобретении предлагаются:
1.1. Способ предупреждения или лечения симптомов хронического отторжения, например, с целью избежать, уменьшить или ограничить хроническое отторжение у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
1.2. Способ предупреждения или лечения сосудистых заболеваний трансплантата, например вазопатии трансплантата, артериосклероза или атеросклероза трансплантата, у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например, такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
1.1. Способ предупреждения или лечения симптомов хронического отторжения, например, с целью избежать, уменьшить или ограничить хроническое отторжение у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
1.2. Способ предупреждения или лечения сосудистых заболеваний трансплантата, например вазопатии трансплантата, артериосклероза или атеросклероза трансплантата, у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например, такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Другими особыми или альтернативными объектами настоящего изобретения также являются:
2. Способ предупреждения или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента, например, у пациента, которому пересажен ксенотрансплантат сердца, легкого, комбинация сердце-легкое, почки, печени, костного мозга, поджелудочной железы, кишки, кожи или роговицы, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ предупреждения или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента, например, у пациента, которому пересажен ксенотрансплантат сердца, легкого, комбинация сердце-легкое, почки, печени, костного мозга, поджелудочной железы, кишки, кожи или роговицы, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В качестве альтернативы к вышесказанному в настоящем изобретении также предлагается:
3. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
4. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для приготовления фармацевтической композиции для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
3. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
4. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для приготовления фармацевтической композиции для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Применимость соединений формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли при хроническом отторжении, а также их применимость для лечения заболеваний и состояний, указанных выше в настоящем описании, может быть продемонстрирована в опытах на животных, например, согласно методам, приведенным ниже в настоящем описании, а также в клинических испытаниях, в которых, например, трансплантированные орган или ткань могут быть подвергнуты регулярному контролю посредством биопсии, а в случае трансплантата сердца - дополнительно ультразвуковому сканированию.
А. Предупреждение сосудистого заболевания трансплантата
Экспериментальные животные
Используют инбредные линии крыс DA (RT13, доноры) и Lewis (RT11, реципиенты аллотрансплантатов) весом 200-350 г. До и после операции животные имеют неограниченный доступ к корму и воде.
Экспериментальные животные
Используют инбредные линии крыс DA (RT13, доноры) и Lewis (RT11, реципиенты аллотрансплантатов) весом 200-350 г. До и после операции животные имеют неограниченный доступ к корму и воде.
Трансплантация сонной артерии
Крыс анестезируют с помощью изофлуорана (фирма Abbott) (4-5%-ный раствор для вводного наркоза, 1,5-2%-ный раствор для поддержания) и после вводного наркоза инъецируют подкожно 300 мкг атропинсульфата. Высвобождают левую сонную артерию. Артерию зажимают проксимально и дистально и удаляют сегмент длиной примерно 7-10 мм. Удаленный участок заменяют аллотрансплантатом, который также ранее подвергают 45-минутной ишемии с помощью холода. В качестве шовного материала используют этилон 10/0. Окончательные швы на кожу накладывают из шовного материала 4/0. При необходимости затем подкожно в спину имплантируют осмотический мининасос типа Alzet (Alza Corp., Palo Alto, Калифорния) (в альтернативном варианте животных обрабатывают оральным путем). Крыс подвергают одному из следующих режимов обработки: одно соединение формулы I в дозах 0,1-10 мг/кг или в сочетании с циклоспорином А в дозе 0,03, 0,3 или 1 мг•кг-1•день-1 вводят в течение 8 недель либо с помощью имплантированных подкожно осмотических мининасосов типа Alzet, либо в альтернативном варианте путем орального введения. Через 8 недель крыс умерщвляют и сонные артерии подвергают перфузии в течение 1 мин 0,1М забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР, рН 7,4), а затем в течение 15 мин 2,5%-ным глутаровым альдегидом в фосфатном буфере (рН 7,4). После этого сонные артерии иссекают и окрашивают в растворе Гимза для гистологического исследования.
Крыс анестезируют с помощью изофлуорана (фирма Abbott) (4-5%-ный раствор для вводного наркоза, 1,5-2%-ный раствор для поддержания) и после вводного наркоза инъецируют подкожно 300 мкг атропинсульфата. Высвобождают левую сонную артерию. Артерию зажимают проксимально и дистально и удаляют сегмент длиной примерно 7-10 мм. Удаленный участок заменяют аллотрансплантатом, который также ранее подвергают 45-минутной ишемии с помощью холода. В качестве шовного материала используют этилон 10/0. Окончательные швы на кожу накладывают из шовного материала 4/0. При необходимости затем подкожно в спину имплантируют осмотический мининасос типа Alzet (Alza Corp., Palo Alto, Калифорния) (в альтернативном варианте животных обрабатывают оральным путем). Крыс подвергают одному из следующих режимов обработки: одно соединение формулы I в дозах 0,1-10 мг/кг или в сочетании с циклоспорином А в дозе 0,03, 0,3 или 1 мг•кг-1•день-1 вводят в течение 8 недель либо с помощью имплантированных подкожно осмотических мининасосов типа Alzet, либо в альтернативном варианте путем орального введения. Через 8 недель крыс умерщвляют и сонные артерии подвергают перфузии в течение 1 мин 0,1М забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР, рН 7,4), а затем в течение 15 мин 2,5%-ным глутаровым альдегидом в фосфатном буфере (рН 7,4). После этого сонные артерии иссекают и окрашивают в растворе Гимза для гистологического исследования.
Морфометрический анализ предусматривает измерение толщины медии (средней оболочки кровеносных сосудов) и интимы (внутренней оболочки кровеносных сосудов). Количественный анализ морфологических изменений предусматривает оценку по 0-3-балльной шкале адвентициальной инфильтрации одноядерных клеток и некроза (дегенерация вакуолей, гипертрофия клеток), количества ядер клеток гладкой мускулатуры (КГМ) в медии (количества ядер 0-10, <100, >100 и >>100 соответствуют баллам 0, 1, 2 и 3), некроза КГМ (дегенерация вакуолей и гипертрофия КГМ) и инфильтрации одноядерных клеток в интиму (13).
В обоих экспериментах соединения формулы I, в частности соединение А в виде гидрохлорида, в значительной степени ингибирует инфильтрацию трансплантата и образование новой интимы.
Б. Ксенотрансплантация сердца in vivo (от хомячка к крысе)
Комбинация "ксенотрансплантат от хомячка к крысе" представляет собой так называемую трудную конкордантную комбинацию. Крысы не имеют природного антитела против хомячка в достаточных количествах для того, чтобы вызвать немедленное гиперактивное отторжение, что характерно для конкордантных комбинаций; однако отторжение у реципиентов, не подвергнутых лечению, происходит через 3-4 дня под действием антител в сочетании с комплементом. Это видно при гистологическом исследовании по деструкции кровеносных сосудов, экссудации и экстравазации эритроцитов и притоку многоядерных гранулоцитов; часто наблюдаются симптомы кровоизлияния и тромбоза. В случае когда это отторжение было преодолено эффективным ингибированием синтеза антител или инактивацией комплемента, в последующем может проявиться отторжение на клеточном уровне. Это видно при гистологическом исследовании по притоку одноядерных клеток, включая лимфоциты, лимфобластоидные клетки и макрофаги, и по деструкции паренхимы миоцитов. Для ингибирования клеточного отторжения необходимо более сильное подавление иммунного ответа, чем в случае аллотрансплантата. У крыс с врожденным отсутствием тимуса (rnu/rnu) отсутствует компетент (тимусзависимый) клеточной иммунной системы, и они обычно не способны отторгать аллотрансплантат. Такие животные отторгают ксенотрансплантат хомячка через 3-4 дня аналогично тому, как это происходит у крыс, имеющих тимус, что свидетельствует о том, что синтез антител против хомячка (по крайней мере частично) происходит у крыс в результате ответа независящих от тимуса В-клеток. Такие реципиенты пригодны для пересадки ксентрансплантатов хомячка с целью оценки отторжения, опосредованного независящими от тимуса антителами.
Комбинация "ксенотрансплантат от хомячка к крысе" представляет собой так называемую трудную конкордантную комбинацию. Крысы не имеют природного антитела против хомячка в достаточных количествах для того, чтобы вызвать немедленное гиперактивное отторжение, что характерно для конкордантных комбинаций; однако отторжение у реципиентов, не подвергнутых лечению, происходит через 3-4 дня под действием антител в сочетании с комплементом. Это видно при гистологическом исследовании по деструкции кровеносных сосудов, экссудации и экстравазации эритроцитов и притоку многоядерных гранулоцитов; часто наблюдаются симптомы кровоизлияния и тромбоза. В случае когда это отторжение было преодолено эффективным ингибированием синтеза антител или инактивацией комплемента, в последующем может проявиться отторжение на клеточном уровне. Это видно при гистологическом исследовании по притоку одноядерных клеток, включая лимфоциты, лимфобластоидные клетки и макрофаги, и по деструкции паренхимы миоцитов. Для ингибирования клеточного отторжения необходимо более сильное подавление иммунного ответа, чем в случае аллотрансплантата. У крыс с врожденным отсутствием тимуса (rnu/rnu) отсутствует компетент (тимусзависимый) клеточной иммунной системы, и они обычно не способны отторгать аллотрансплантат. Такие животные отторгают ксенотрансплантат хомячка через 3-4 дня аналогично тому, как это происходит у крыс, имеющих тимус, что свидетельствует о том, что синтез антител против хомячка (по крайней мере частично) происходит у крыс в результате ответа независящих от тимуса В-клеток. Такие реципиенты пригодны для пересадки ксентрансплантатов хомячка с целью оценки отторжения, опосредованного независящими от тимуса антителами.
Сердце сирийского хомячка гетеротопикально трансплантируют в брюшную область самцов крыс линии Lewis (RT11) с помощью анастомозов между аортой донора и реципиента и правой легочной артерией донора и нижней полой веной реципиента. Трансплантат обследуют каждый день путем пальпации брюшной области. Заключение об отторжении делают в случае прекращения ударов сердца. Животных еженедельно взвешивают. Серии данных экспериментов прекращают к 28 дню. Животных подвергают аутопсии; помимо трансплантата взвешивают и производят гистологическое исследование тимуса, селезенки, печени, семенных пузырьков и яичка. Берут анализ крови и подвергают обработке с получением сыворотки с целью определения цитолитической активности эритроцитарных антител против хомячка и гемолитической активности комплемента.
Соединения растворяют в воде и вводят каждый день орально в дозе 2 мл/кг веса тела. Введение 5-30 мг/кг/день соединения формулы I, например соединения А в форме гидрохлорида, приводит к удлинению жизни трансплантата как у реципиентов без тимуса, так и у крыс, имеющих тимус.
Суточные дозы, необходимые для практического осуществления способа по настоящему изобретению, могут существенно варьироваться в зависимости, например, от конкретно используемого соединения формулы I, хозяина, метода введения, серьезности состояния, подлежащего лечению, и необязательно сопутствующего использования лекарства с иммуносупрессивной активностью, например, CysA. Предпочтительный диапазон суточных доз составляет приблизительно 0,03-2,5 мг/кг/день, в частности 0,1-2,5 мг/кг/день, например 0,5-2,5 мг/кг/день в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные дозы для пациентов составляют, например от 1 до 100 мг перорально. Пригодные стандартные дозируемые формы для орального введения включают приблизительно 1-50 мг, как правило, 5-30 мг действующего вещества, например соединения А, например, в форме гидрохлорида, вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. В альтернативном варианте соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли также может вводиться дважды или трижды в неделю, например, в дозе, указанной выше.
Соединения формулы I могут вводиться любым обычным методом, в частности энтерально, например орально, например в форме растворов для питья, таблеток или капсул, или парентерально, например в форме растворов либо суспензий для инъекций. Фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, могут быть изготовлены по общепринятой технологии, например, как это описано в ЕР 627406 А1.
Соединения формулы I могут вводиться в качестве единственного действующего вещества или вместе с другими лекарствами, применяемыми в иммуномодулирующих режимах, или с другими противовоспалительными агентами. Например, соединения формулы I могут применяться в сочетании с циклоспоринами, рапамицинами или аскомицинами либо их аналогами, обладающими иммуносупрессивной активностью, например, с циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, рапамицином, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицином и т.д., с кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, брехвинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофенольной кислотой, микофенолятом мофетила, 15-дезоксиспергуалином, с иммуносупрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, к МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD40, CD45 или CD58 или к их лигандам, или совместно с другими иммуномодулирующими соединениями, например, CTLA4-Ig.
Когда соединения формулы I используют в сочетании с другой иммуносупрессивной/иммуномодулирующей терапией, например, для предупреждения или лечения хронического отторжения, как указано выше в настоящем описании, дозы применяемого совместно иммунодепрессанта или иммуномолулирующего соединения, как очевидно, должны варьироваться в зависимости от типа совместно применяемого лекарства, например, от того, представляет он собой стероид или циклоспорин, от конкретного используемого лекарства, от состояния, подлежащего лечению, и т.д. Согласно вышеизложенному в настоящем изобретении также предлагается:
6. Способ, как определено выше, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения формулы I и второго лекарственного средства, которое представляет собой иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство, например, из указанного выше ряда,
7. Набор или упаковка для использования в любом способе, указанном выше в пунктах 1 или 2, включающие соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере одну фармацевтическую композицию, включающую иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство; при этом указанные набор или упаковка могут содержать инструкции по их применению.
6. Способ, как определено выше, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения формулы I и второго лекарственного средства, которое представляет собой иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство, например, из указанного выше ряда,
7. Набор или упаковка для использования в любом способе, указанном выше в пунктах 1 или 2, включающие соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере одну фармацевтическую композицию, включающую иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство; при этом указанные набор или упаковка могут содержать инструкции по их применению.
Пример препаративной формы: капсулы с мягким покрытием, состав, мг:
Соединение формулы I, например соединение А - 30
Полиэтиленгликоль 300 - 300
Полисорбат 80 - 20
Всего - 350
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли хорошо переносятся в дозах, необходимых для применения согласно изобретению. Например, значение ЛД50 в остром опыте составляет >10 мг/кг при пероральном введении крысам и обезьянам.
Соединение формулы I, например соединение А - 30
Полиэтиленгликоль 300 - 300
Полисорбат 80 - 20
Всего - 350
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли хорошо переносятся в дозах, необходимых для применения согласно изобретению. Например, значение ЛД50 в остром опыте составляет >10 мг/кг при пероральном введении крысам и обезьянам.
Claims (7)
1. Применение соединения формулы I
где R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может быть прервана необязательно замещенным фениленом;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает H или низший алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения или лечения сосудистых заболеваний у реципиента, имеющего алло- или ксенотрансплантат органа или ткани.
2. Применение соединения формулы I
где R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может быть прервана необязательно замещенным фениленом;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или низший алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента.
3. Применение по п.1 или 2, где соединение формулы I представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]-1,3-пропандиол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предупреждения или лечения сосудистых заболеваний у реципента, имеющего алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, или для предупреждения, или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента, включающая соединение формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
5. Композиция по п.4, где соединение формулы I представляет собой 2-амино-2-[2-(октилфенил)этил]-1,3-пропандиол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
6. Композиция по п.5 для использования в комбинации с циклоспорином А, рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, микофеноловой кислотой, мофетилмикофенолятом, 15-дезоксипергуалином, моноклональными антителами в отношении рецепторов лейкоцитов, выбранных из CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD40, CD45, или их лигандам, или CTLA4-Ig.
7. Терапевтическая композиция, включающая 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]-1,3-пропандиол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин или CTLA4-Ig.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB96240038.7 | 1996-11-19 | ||
GBGB9624038.7A GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1996-11-19 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99112577A RU99112577A (ru) | 2001-05-27 |
RU2217136C2 true RU2217136C2 (ru) | 2003-11-27 |
Family
ID=10803173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99112577/14A RU2217136C2 (ru) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | Новое применение 1,3-пропандиольных производных |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6274629B1 (ru) |
EP (2) | EP0941082B1 (ru) |
JP (2) | JP4004070B2 (ru) |
CN (2) | CN1146411C (ru) |
AT (2) | ATE369846T1 (ru) |
AU (1) | AU728420B2 (ru) |
BR (1) | BR9713105A (ru) |
CA (1) | CA2270952C (ru) |
CZ (1) | CZ174999A3 (ru) |
DE (2) | DE69738033T2 (ru) |
DK (1) | DK1312359T3 (ru) |
ES (2) | ES2289041T3 (ru) |
GB (1) | GB9624038D0 (ru) |
HK (1) | HK1022639A1 (ru) |
HU (1) | HUP0000343A3 (ru) |
ID (1) | ID21568A (ru) |
IL (1) | IL129824A (ru) |
NO (1) | NO992259D0 (ru) |
NZ (1) | NZ335629A (ru) |
PL (1) | PL190348B1 (ru) |
PT (2) | PT941082E (ru) |
RU (1) | RU2217136C2 (ru) |
SI (1) | SI1312359T1 (ru) |
SK (1) | SK284806B6 (ru) |
WO (1) | WO1998022100A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8809304B2 (en) | 2005-12-15 | 2014-08-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Amine compound and use thereof for medical purposes |
RU2663833C2 (ru) * | 2013-03-05 | 2018-08-10 | Биокон Лимитед | Способ получения соединений 2-амино-1,3-пропандиола и их солей |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1129066E (pt) | 1998-11-11 | 2005-05-31 | Taito Co | Producao de 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alquil-fenil)etil]propano-1,3-diois |
CZ20022000A3 (cs) * | 1999-12-16 | 2003-02-12 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu |
AU8533101A (en) | 2000-08-31 | 2002-03-13 | Merck & Co Inc | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
BR0207434A (pt) * | 2001-02-22 | 2004-07-06 | Novartis Ag | Uso de agentes de domiciliação acelerada de linfócitos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de função retardada de enxertos |
RU2290196C2 (ru) * | 2001-04-20 | 2006-12-27 | Дебиофарм С.А. | Модифицированный циклоспорин, который можно использовать в качестве пролекарства, и его применение |
US20030003099A1 (en) * | 2001-06-08 | 2003-01-02 | Philip Lake | Immunosuppressive combination and its use in the treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection |
GB0117921D0 (en) * | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7780993B2 (en) * | 2001-09-07 | 2010-08-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Therapeutic transplantation using developing, human or porcine, renal or hepatic, grafts |
US20040136972A1 (en) * | 2001-09-07 | 2004-07-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
GB0125443D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
CA2473461C (en) | 2002-01-11 | 2011-11-01 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
GB0217777D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
IL165425A0 (en) * | 2004-11-28 | 2006-01-15 | Yeda Res & Dev | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
CA2707750A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Solid pharmaceutical compositions comprising a s1p receptor agonist and a sugar alcohol |
US7524887B2 (en) | 2003-06-06 | 2009-04-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | 2-amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain |
EP1484057A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of 2-amino-1-3-propanediol derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of pain |
ES2342396T3 (es) * | 2003-06-24 | 2010-07-06 | The University Of Connecticut | Metodos para inhibir la permeabilidad vascular y la apoptosis. |
US7074659B2 (en) * | 2003-11-13 | 2006-07-11 | Volterra Semiconductor Corporation | Method of fabricating a lateral double-diffused MOSFET (LDMOS) transistor |
US7910617B2 (en) | 2004-02-24 | 2011-03-22 | Sankyo Company, Limited | Method for suppressing the number of peripheral blood lymphocytes using an amino alcohol compound |
ES2527055T3 (es) * | 2004-07-30 | 2015-01-20 | Novartis Ag | Formulaciones de compuestos 2-amino-1,3-propanodiol |
JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
RU2496486C1 (ru) | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
WO2017046345A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Fingolimod capsule composition |
WO2022253077A1 (zh) * | 2021-05-31 | 2022-12-08 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 芬戈莫德药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3904679A (en) * | 1972-05-23 | 1975-09-09 | Upjohn Co | 15-Methyl and 15-ethyl prostaglandin F{HD 2{331 {0 {B analogs |
KR0137806B1 (ko) * | 1991-07-25 | 1998-04-30 | 케네쓰 제이. 울코트 | 사람의 질병 치료를 위한 재조합 항체 |
US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
DE122011100012I1 (de) * | 1992-10-21 | 2011-10-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium. |
US6121329A (en) | 1995-12-28 | 2000-09-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Topical administration of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol |
JP2002241272A (ja) * | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
US6476004B1 (en) * | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
AU735406B2 (en) * | 1997-02-27 | 2001-07-05 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
-
1996
- 1996-11-19 GB GBGB9624038.7A patent/GB9624038D0/en active Pending
-
1997
- 1997-11-17 SK SK659-99A patent/SK284806B6/sk unknown
- 1997-11-17 JP JP52320098A patent/JP4004070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 CA CA002270952A patent/CA2270952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 NZ NZ335629A patent/NZ335629A/en unknown
- 1997-11-17 RU RU99112577/14A patent/RU2217136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 ES ES02025422T patent/ES2289041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 ID IDW990370A patent/ID21568A/id unknown
- 1997-11-17 DE DE69738033T patent/DE69738033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 EP EP97951219A patent/EP0941082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 ES ES97951219T patent/ES2227726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 CN CNB971998582A patent/CN1146411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 CZ CZ991749A patent/CZ174999A3/cs unknown
- 1997-11-17 DE DE69730727T patent/DE69730727T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 AT AT02025422T patent/ATE369846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 SI SI9730772T patent/SI1312359T1/sl unknown
- 1997-11-17 CN CNB2004100059961A patent/CN1293876C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 IL IL12982497A patent/IL129824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 AT AT97951219T patent/ATE275947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 PL PL97333463A patent/PL190348B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 DK DK02025422T patent/DK1312359T3/da active
- 1997-11-17 HU HU0000343A patent/HUP0000343A3/hu unknown
- 1997-11-17 AU AU54831/98A patent/AU728420B2/en not_active Ceased
- 1997-11-17 EP EP02025422A patent/EP1312359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 PT PT97951219T patent/PT941082E/pt unknown
- 1997-11-17 BR BR9713105-9A patent/BR9713105A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-17 US US09/308,098 patent/US6274629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 WO PCT/EP1997/006408 patent/WO1998022100A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-17 PT PT02025422T patent/PT1312359E/pt unknown
-
1999
- 1999-05-10 NO NO992259A patent/NO992259D0/no unknown
-
2000
- 2000-03-10 HK HK00101496A patent/HK1022639A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-03 US US09/898,143 patent/US6486209B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-30 US US10/261,536 patent/US20030069315A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-05-21 JP JP2004152002A patent/JP2004256554A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KUNTTOMO A. et al. Design, synthesis and structur-activity relationships of 2-substituted-2-amino-l,3-propanediols: discovery of a novel immunosuppressant, FTY 720, Bioorganic and medicinal Chemistry Letters, 1995, v.5, № 8, p.853-856. MEDLINE, реферат, Suzuki S. et al., A novel immunosuppressant, FTY 720, with a unique mechanism of action, induces long-term graft acceptance in rat and dog allotransplantation. Transplantation, 1996, Jan.27, 61(2): 200-205. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8809304B2 (en) | 2005-12-15 | 2014-08-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Amine compound and use thereof for medical purposes |
RU2663833C2 (ru) * | 2013-03-05 | 2018-08-10 | Биокон Лимитед | Способ получения соединений 2-амино-1,3-пропандиола и их солей |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2217136C2 (ru) | Новое применение 1,3-пропандиольных производных | |
RU2214247C2 (ru) | Применение производных рапамицина при вазопатиях и ксенотрансплантации | |
JP2009102349A6 (ja) | 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用 | |
US20080015261A1 (en) | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061118 |