JP2019515926A - 長期寛容を誘導するためのおよびアテローム性動脈硬化症におけるマクロファージ蓄積を解決するための自然免疫システムの標的化 - Google Patents
長期寛容を誘導するためのおよびアテローム性動脈硬化症におけるマクロファージ蓄積を解決するための自然免疫システムの標的化 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月29日に出願された米国仮特許出願第62/329,676号の優先権を主張し、それは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
この発明は、国立衛生研究所により贈られた助成金R01HL118440、R01HL125703、R01CA155432、R01EB009638、K25EB016673およびP30CA008748の下、政府のサポートを受けた。政府は、本発明において、いくらかの権利を有する。
ハイブリッドナノ粒子により長期寛容を誘導するための方法および組成物が提供される。自然免疫細胞に対する固有の親和性を有するハイブリッドナノ粒子を含む組成物および処方が提供される。
無期限の同種移植片生着は、器官移植において、捉えどころがないゴールのままである移植は、器官拒絶を防ぐために免疫システムの抑制を必要とする。器官移植を経験する患者は通常、コルチコステロイド、タクロリムス、シクロスポリンおよびシロリムス(ラパマイシン)1〜3を含むがこれらに限定されない免疫抑制薬物混合物を受ける。かかる免疫抑制療法は、器官移植の短期間結果を劇的に改善した。しかしながら、全ての免疫抑制剤は、感染およびかなりの代謝毒性などの深刻な有害な影響を有する4。従って、習慣的な免疫抑制治療由来の毒性を減少させ、その延長で、長期生着を改善するための継続的な必要性がある。現在利用可能な免疫抑制剤をより毒性の少ない方法で使用する努力にも関わらず、これらの薬物のほぼ普遍的な使用に真剣に挑戦する代替レジメンはない。
患者において同種移植片生着を延長するための方法が本開示に包含され、この方法はそれを必要とする患者に本発明の組成物の有効量を投与することを含む。
ラパマイシンを自然免疫細胞に送達するために高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を開発した。天然リン脂質およびアポリポタンパク質A−I(APOA1)のコロナ中にラパマイシンをカプセル化する、ラパマイシン−HDL(典型的にはmTOR−HDL)と名付けられたハイブリッドHDLナノ粒子を、同種移植片生着を延長するために開発した。HDL−ナノ粒子はAPOA1を含有し、それはスカベンジャー受容体タイプB−1(sr−b1)およびアデノシン三リン酸−結合カセットトランスポーターA1(ABCA1)を介して効率的にマクロファージ細胞に結合する21、22。結果として、mTOR−HDLナノ粒子は、インビボでラパマイシンを特異的に自然免疫細胞に送達する。直径〜15nmであるmTOR−HDLナノ粒子は、〜65%の高いカプセル充填効率を有する。放射線標識したmTOR−HDLは、移植された心臓において特異的に蓄積することおよび主に骨髄細胞と関連していることが観察された。結果は、移植された心臓における、Ly−6Chi/Ly−6ClowおよびCD25−/CD25+細胞の有意な減少を実証する。この処置は、同種移植片生着の劇的な増強ももたらした。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、m−TOR阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)(mTOR−阻害剤−HDLとして示される)を含み、m−TOR阻害剤などの例は、ラパマイシンナノ粒子として処方される(典型的にはmTOR−HDL)、ラパマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである。代替の実施形態において、組成物は、1以上のラパマイシン派生物およびラパマイシンシグナリングカスケード(S6K)の可能性のある標的を含んでもよい。
(1)状態、障害または状態に罹患しているかまたは罹患している可能性があるが、状態、障害または状態の臨床症状をまだ経験していないか表示していない人で発達する状態、障害、または状態の臨床症状の出現を防ぐことまたは遅延させること;または
(2)状態、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患の発症またはその再発(維持療法の場合)または少なくとも1つのその臨床症状、兆候、または試験を、停止すること、低減することまたは遅延すること;または
(3)病気を和らげること、すなわち、状態、障害または状態またはその臨床的または潜在的な症状または徴候の少なくとも1つの退行を引き起こすこと
を含む。
分子生物学における標準的な方法はSambrook、Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 第2版, 2001 第3版 Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; SambrookおよびRussell (2001) Molecular Cloning, 第3版、 Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)に記載される。標準的な方法は、Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1−4, John Wiley および Sons, Inc. New York, NYにも出現し、それは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA変異誘発(Vol.1)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)について記載する。
mTOR阻害剤の例としては、ラパマイシンおよびその類似体(例えば、CCL−779、RAD001、AP23573、C20−メタリルラパマイシン(C20−Marap)、C16−(S)−ブチルスルホンアミドラパマイシン(C16−BSrap)、C16−(S)−3−メチルインドールラパマイシン(C16−iRap)(Bayle et al. Chemistry & Biology 2006、13:99−107))、AZD8055、BEZ235(NVP−BEZ235)、クリソファン酸(クリソファノール)、デホロリムス(MK−8669)、エベロリムス、(RAD0001)、KU−0063794、PI−103、PP242、temシロリムス、およびWYE−354(Selleck,Houston,Tex.,USAから入手可能)が挙げられる。
mTOR−HDLは、T細胞枯渇およびB細胞枯渇などの適応免疫応答を標的とする他の誘導療法と併用できる。例えば、腎臓生着ドナーについて、移植レシピエントは、移植の前および直後に処置されてよい。現行の免疫抑制療法を受けている患者は、mTOR−HDL療法またはmTOR−HDL/TRAF6i−HDL組合せ療法に切り替えられてよい。追加のシナリオでは、mTOR−HDL処置は、移植前および移植直後に患者に投与され、それは6ヶ月または12ヶ月ごとに繰り返されてよく、免疫抑制治療を排除することまたは大幅に減少させることをゴールとする。追加のシナリオでは、患者は、追加の免疫抑制療法を行わずに、mTOR−HDL療法、またはmTOR−HDL/TRAF6i−HDL組合せ療法を投与される。
実施例1
mTOR−HDLナノ粒子の開発
PBS中でAPOA1と、ラパマイシンおよびリン脂質を含む脂質フィルムを水和させることによりmTOR−HDLナノ粒子(図1Aを参照のこと)を合成した。続いて、および激しいホモジナイゼーション後に、試料を超音波分解して、高速液体クロマトグラフィーおよび動的光散乱によりそれぞれ決定される、62±11%ラパマイシンカプセル充填効率および12.7±4.4nmの平均流体力学的直径を有するmTOR−HDLナノ粒子を作成した。ナノ粒子のサイズは様々であるが、典型的には約10nm〜約250nmである。
組織の標的化および特異性を定量的に研究するために、mTOR−HDLナノ粒子を89Zrで放射線標識した(89Zr−mTOR−HDL)。心臓が腹部に移植されてから6日後に、マウスは89Zr−mTOR−HDLを静脈内に受けた。ナノ粒子は、マウスがインビボPET−CTイメージングを受ける前に24時間循環および分配された。顕著な89Zr−mTOR−HDLの存在が、心臓同種移植片で観察された(図1C)。イメージング後、マウスを犠牲にし、器官を、生体外オートラジオグラフィーによる89Zr−mTOR−HDL定量のために収集した。同種移植片心臓(Tx)活性(25.2±2.4x103数/単位面積)は、天然心臓(N)(11.1±1.9×103カウント/単位面積)より2.3倍高いと決定された(11.1±1.9x103数/単位面積)(図1F)。ガンマカウントは、89Zr−mTOR−HDLの完全な生体内分布を評価した。生体外オートラジオグラフィーは、89Zr−mTOR−HDLが多くの組織を標的とすることを示し(図1D)、薬物を負荷したHDLナノ粒子の典型的な分布パターンと一致して、薬物の全身的な生体分布を示唆する17。
白血球集団をプロファイルし、より広範囲に、プラセボ、経口ラパマイシン(経口−RA)およびmTORの−HDL処置であって、治療レジメンが移植当日ならびに2日後および5日後に、3回の静脈内mTOR−HDL注射を含んだ処置、を受けたマウスの血液、脾臓および同種移植片中の、好中球、Mo/MΦおよびDCを含む、骨髄細胞コンパートメントをプロファイルした。標的化データと一致して、有意に減少した合計白血球が、プラセボ(P≦0.05およびP≦0.01)または経口−Ra−治療したレシピエントのいずれかと比較して、mTOR−HDL処置レシピエントの血液、脾臓および同種移植片中で観察された(図2Aおよび図8)。その上、これらのデータは、mTOR−HDL処置が、プラセボ(P≦0.05、P≦0.05およびP≦0.05)および経口−Ra−治療したレシピエント(P≦0.05)の両方と比較して、血液、脾臓および同種移植片中の好中球レベルを低下させたことを示す。さらに、mTOR−HDL処置は、プラセボ(P≦0.05、P≦0.01およびP≦0.05)または経口−Ra治療したレシピエント(P≦0.05)と比較して、血液循環、脾臓および心臓同種移植片中のMo/MΦ数を劇的に減少させた。最終的に、mTOR−HDL処置は、プラセボ(P≦0.05、P≦0.01およびP≦0.05)または経口−Ra治療したレシピエント(P≦0.05)と比較して、血液循環、脾臓および同種移植片中のDCを劇的に減少させた。まとめて、これらの結果は、mTOR−HDL処置が、移植された同種移植片中の骨髄細胞の蓄積を妨害することによって、アロ反応性免疫応答を制限することを実証する。
mTOR−HDLナノ免疫療法により標的とされる分子パスウェイを、プラセボまたはmTOR−HDL処置したレシピエントの同種移植片からフロー選別されたMΦから単離されたmRNAのGene Set Enrichment Analysis(GSEA)を用いて研究した。遺伝子アレイ結果は、mTOR(図2C)経路がmTOR−HDLによって負に調節されることを示した。
次に、移植片浸潤Ly−6CloMo/MΦ同種移植片の抑制的機能をインビトロで評価した。Ly−6CloMΦの調節性の抑制的機能を、カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル(CFSE)標識CD8+T細胞のインビトロ増殖を阻害する能力により評価した。本発明の結果は、mTOR−HDL処置したレシピエントマウスの同種移植片から得られた調節性Ly−6CloMΦが、インビトロでT細胞増殖を防ぐことを示す。(図3A)。本発明者らはまた、プラセボレシピエントマウスの同種移植片から得られたLy−6CloMΦとは異なり、mTOR−HDL処置したレシピエントの同種移植片から得られたLy−6CloMΦは免疫抑制性Foxp3発現Tregを増殖することを観察した(図3A)。これらのデータと一致して、本発明者らは、同種移植片CD4+CD25+T細胞の数の有意な増加を観察した(図3B;図10)。これは、mTOR−HDL処置が、調節性Ly−6CloMΦの発達を促進することにより移植寛容の誘導を優先するかもしれないことを示唆する。
樹状細胞(DC)はmTOR−HDLナノ粒子を取り込むので(図1F〜G)、mTOR−HDLの免疫細胞活性化、抗原提示およびDC介在性T細胞刺激に対する効果を調査した。まず、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を利用して腫瘍壊死因子α(TNF−α)の発現を評価した。これらのデータは、mTOR−HDL処置が、プラセボおよび経口−Raと比較して、血清TNF−αレベルを有意に減少させることを示す(図10;P≦0.05およびP≦0.01)。次に、急性拒絶25、26の間に上方制御される共刺激性分子および接着分子の発現を調べた。フローサイトメトリーは、CD40およびCD54分子の両方が、プラセボおよび経口−Ra治療されたレシピエントと比較して、mTOR−HDL処置したレシピエントからの白血球中で有意に減少されることを示す(図10)。レシピエントMHCクラスIII−Ab分子により提示されるドナー由来のI−Edペプチドを認識するY−Aeモノクローナル抗体(mAb)を用いて、抗原提示に対するmTOR−HDLの効果を評価した。プラセボまたは経口−Raのいずれかからのものよりも有意に少ない抗原提示Y−Ae+細胞が、mTOR−HDL処置したレシピエントの大動脈リンパ節および脾臓で観察された。次に、mTOR−HDLレシピエントから得られたDCの能力を評価して、インビトロで抗原特異的T細胞を刺激した。プラセボおよびmTOR−HDLで処置したマウスの脾臓から抽出したCD11c+MHC−II+DCを、インビトロで混合リンパ球反応(MLR)を刺激するための開始剤として用いた。抗原特異的なTEaCD4+T細胞を、これらのT細胞がY−Ae mAbと同様にペプチドとMHCの同じI−Ed−I−Ab複合体を認識するので、レスポンダーとして単離し、以前に記載されたように細胞をカルボキシフルオロセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識しCD11c+MHC−II+脾臓DCと共に培養した27。CD11c+MHC−II+脾臓DCの刺激特性を、フローサイトメトリーによるT細胞中のCFSE希釈を測定することにより試験した。これらのデータは、mTOR−HDLレシピエントからのDCが、対照マウスから得られたDCよりも、インビトロでナイーブT細胞増殖を刺激する有意に低い能力を有することを示す。次に、移植マウスから得られたT細胞の増殖能力を試験した。これらのデータは、mTOR−HDLレシピエントからのT細胞が、プラセボ拒絶マウスから得られたT細胞と同様のインビトロ免疫応答を備えることができることを示す。全体として、これらの結果は、mTOR−HDLナノ粒子処置がDC介在性の移植片反応性T細胞免疫応答を防ぐことを説明する。
mTOR−HDLナノ粒子がMo/MΦを標的とし(図1Fおよび1G)かつそれらの組織分布に影響を及ぼすことを決定した後で、寛容誘導中の同種移植片に蓄積するLy−6CloMo/MΦの機能特性を試験した。ドナー心臓同種移植片を移植6日後に回収し、骨髄球コンパートメントをフローサイトメトリーにより分析した。生きたCD45+CD11b+レシピエント移植片浸潤骨髄細胞に焦点を当てることにより、本発明者らはLy−6ChiMo/MΦ、Ly−6CloMo/MΦおよびLy−6G好中球の差次的発現変動パターンに基づいて3つの主要な集団を見出した(図1D)。フローサイトメトリー分析は、プラセボレシピエントと比較して、mTOR−HDL処置したマウスの同種移植片中でLy−6ChiMo/MΦより多くのLy−6Cloの存在を確認した(図1D)。群間でLy−6G好中球頻度に差はなかった。
最後に、器官拒絶を防ぎ同種移植片生着を延長するナノ免疫療法治療の能力を評価した。Balb/c(H2d)ドナー心臓同種移植片を(1)プラセボ、(2)経口−Ra、(3)mTOR−HDL、(4)TRAF6i−HDL、または(4)mTOR−HDL+TRAF6i−HDLで処置した完全同種異系C57Bl/6(H2b)レシピエントに移植した。移植片生着を評価するために、レシピエントは、心臓収縮が完全に止まるまで腹部触診を受けた。本データは、mTOR−HDLナノ療法が、50日間にわたる85%を超える同種移植生着率で移植片の生着を劇的に延長することを示す(図3G)。対照的に、経口ラパマイシン治療は、同じ期間に同種移植の生着を35%延長させただけであった(P≦0.01、P≦0.01)。これは、レジメンが移植後最初の1週間での3回の投与のみを含むことを特に考慮すると、顕著な結果である。
移植患者は、器官拒絶を避けるために免疫抑制薬で治療される30。免疫抑制剤は、適応免疫システムを標的とし、深刻な副作用を有する31、32。現在の移植免疫学の研究は、異なる実験移植モデルを用いて新規寛容原性プロトコルを開発することを目指している。基本的な免疫学と革新的なナノ医学を組み合わせることは、免疫寛容を促進する有望な新しいアプローチである。動物モデルの使用は、この研究において重要な役割を果たす。残念ながら、いくつかの実験的寛容原プロトコルがマウスおよび霊長類において無期限の同種移植片生着を誘導し得る一方33、34、血栓塞栓性合併症が、これらの方法が臨床的治療に変換されることを妨げている35。その結果、移植拒絶反応を防ぐために、自然免疫系を標的とするなどの、免疫調節に対する代替アプローチの継続的な必要性がある11、12、36。
ナノ粒子合成
本標的アプローチは、新規の合成高密度リポタンパク質ナノ粒子プラットフォームを用いて薬物ラパマイシンを送達する。mTOR−HDLナノ粒子を、改質脂質膜水和法を用いて合成した。簡潔には、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)、1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)(いずれもAvanti Polar Lipidsから購入した)およびラパマイシン(Selleckchem)を3:1:0.5の重量比でクロロホルム/メタノール(10:1 v/v)混合物中に溶解した。溶媒を蒸発させた後、PBS中のヒトAPOA1を添加して、リン脂質対APOA1の重量比5:1で、脂質膜を水和させ、氷浴中で20分間インキュベートした。得られた混合物を氷浴中でプローブソニケーターを用いて15分間ホモジナイズして、mTOR−HDLナノ粒子を得た。mTOR−HDLを洗浄し、10kDa分子量カットオフ(MWCO)フィルターチューブを用いて遠心濾過により濃縮した。凝集物を、遠心分離および濾過(0.22μm)を用いて除去した。経口ラパマイシン溶液(経口−Ra)はPBS中の4%エタノール、5%PEG300および5%TWEEN80からなり、一方で静脈内ラパマイシン溶液(i.v.−Ra)はPBS中の4%エタノールおよび5%TWEEN80を含んだ。動物は、移植の日ならびに移植後2日および5日にラパマイシン用量5mg/kgで、経口投与または静脈内尾部注入(mTOR−HDLまたはi.v.−Raとして)を受けた。
雌C57BL/6J(B6WT、H−2b)、BALB/c(H−2d)マウスをTaconic Laboratoryから購入した。8週齢のC57BL/6J(Foxp3tm1Flv/J)マウスをThe Jackson Laboratoryから購入した。C57BL/6JCD169DTRマウスは、Masato Tanaka(Kawaguchi、Japan)からのものであった。クラスIIのI−Ab分子に結合するI−Eα鎖(Eαペプチド)の残基52〜68を表すペプチドを認識するC57BL/6JCD4+トランスジェニックTEaマウスは、Alexander Rudensky(New York、USA)からのものであった。動物を、8〜10週齢(体重、20〜25g)で登録した。すべての実験を、施設動物実験および利用委員会によって承認されたプロトコルに従って、8〜12週齢の雌適合マウスで行った。
BALB/c心臓を、以前に記載されたように45、C57BL/6マウス中に完全に血管新生した異所移植片として移植した。心臓を、ドナーとレシピエントの大動脈の間のエンド・トゥ・サイド吻合と、ドナーの肺幹とレシピエントの下大静脈との間のエンド・トゥ・サイド吻合を確立することによって、レシピエントの腹膜腔に移植した。心臓同種移植片生着を続いて、毎日の触診によって評価した。拒絶を、心臓収縮の完全な停止として定義し、開腹術での直接視覚化によって確認した。移植片生着を、Kaplan−Meier生存分析を用いて群間で比較した。
マウス(n=6、心臓移植3例、皮膚移植3例)[重量:18.8±1.0g]に、0.2mLPBS溶液中の89Zr−mTOR−HDL(0.17±0.01mCi、〜0.25mgAPOA1)をそれらの外側の尾の静脈を介して注入した。24時間で、動物をイソフルラン(Baxter Healthcare、Deerfield、IL、USA)/酸素ガス混合物(誘導については2%、維持については1%)で麻酔し、スキャンを次に、Inveon PET/CTスキャナ(Siemens Healthcare Global,Erlangen,Germany)を用いて行った。3000万回の同時発生事象を記録する全身PET静的スキャンを、15分間行った。エネルギーおよび一致タイミングウィンドウは、それぞれ350〜700keVおよび6nsであった。画像データを、PET応答不均一性、デッドタイムカウント損失、陽電子分岐比および注入時間に対する物理的減衰を補正するために正規化したが、減衰、散乱または部分体積平均補正は適用されなかった。再構成画像における計数率を、89Zrを含むマウスサイズの水分等価ファントムを画像化して得られたシステム較正係数を用いて、活性濃度(組織1g当たりの投与量%[%ID]%)に変換した。画像を、ASIProVMTMソフトウェア(Concorde Microsystems,Knoxville,TN,USA)を用いて分析した。全身標準低倍率CTスキャンを、電圧80kVおよび電流500μAでのX線管設置で行った。CTスキャンを、で120秒の推定スキャン時間と1フレーム当たり145ミリ秒の露出をもたらす合計220度について120回の回転ステップを使用して得た。PET/CTスキャンの直後に、動物を犠牲にし、関心のある組織−腎臓、心臓、肝臓、脾臓、血液、骨、皮膚、および筋肉−を収集し、秤量し、Wizard22480自動ガンマカウンター(Perkin Elmer,Waltham,MA)でカウントして、放射活性含有量を決定した。値を減衰補正し、1グラム当たりの注射された用量のパーセンテージ(%ID/g)に変換した。移植された心臓内の放射能分布を決定するために、天然および移植した標本を、リン酸イメージングプレート(BASMS−2325、Fujifilm、Valhalla、NY)に対するフィルムカセット中に−20℃で4時間置いた。プレートを、Typhoon7000IPプレートリーダー(GE Healthcare,Pittsburgh,PA)を用いて25μmのピクセル解像度で読み取った。画像を、ImageJソフトウェアを使用して分析した。
マウス心臓を、1%ヘパリンを含むHBSSでその場ですすいだ。取り出した心臓を、小片に切断し、HBSS(Cellgro)中の400U/mlコラゲナーゼIV(Sigma−Aldrich)、10mM HEPES(Cellgro)および0.01%DNaseI(MP Biomedicals)を用いて37℃で40分間消化した。消化した懸濁液を、ナイロンメッシュに通し遠心分離し、細胞ペレットを、完全なHBSS中に再懸濁し、染色し、フローサイトメトリー(BDLSR−II;BD Biosciences)で分析した。
骨髄細胞染色のために、マウスCD45(クローン30−F11)、CD11b(クローンM1/70)、CD11c(クローンN418)、F4/80(クローンCI:A3.1)、Ly−6CクローンHK1.4)および対応するアイソタイプ対照に特異的な蛍光色素複合mAbを、eBioscienceから購入した。Ly−6G(クローン1A8)mAbを、Biolegendから購入した。F4/80(クローンCI:A3.1)を、AbD Serotecから購入した。T細胞染色のために、CD45(クローン30−F11)、CD3(クローン2C11)、CD4(クローンGK1.5)、CD8(クローン53−6.7)、CD25(クローンPC61.5)、CD40(クローン1C10)およびCD54(クローンYN1/1.7.4)に対する抗体を、eBioscienceから購入した。絶対細胞計数を、countbrightビーズ(Invitrogen)を用いて行った。抗原提示を検出するために、Y−Ae mAbを、eBioscienceから購入した。フローサイトメトリー分析を、LSRII(BD Biosciences)で行い、FlowJoソフトウェア(Tree Star、Inc.)で分析した。結果を、染色された細胞またはバックグラウンドを超える細胞数(1ミリリットルあたりの細胞)のパーセンテージとして表す。mAbを、これらの研究の過程で一定の間隔で滴定して飽和濃度の使用を確実にした。移植片浸潤骨髄細胞を精製するために、ドナー心臓単細胞懸濁液を、フローサイトメトリー共有資源施設(Mount SinaiのIcahn School of Medicine)にてInFluxセルソーター(BD)で選別して>96%の純度を達成した。
抗原特異的TEa(H−2b)マウスの脾臓を、単細胞懸濁液へと穏やかに解離し、赤血球を、低血圧ACK溶解緩衝液を用いて除去した。脾細胞を5μM濃度でCFSE細胞増殖マーカー(Invitrogenの分子プローブ)で標識し、続いて氷上にて30分間抗CD4mAbで染色した。レスポンダーCFSE+CD4+T細胞を、>98%の純度でFACS AriaIIソーター(BD Biosciences)を用いて選別した。mTOR−HDL−およびプラセボ処置したレシピエント由来の脾細胞を、EasySepマウスCD11c陽性選択キット(StemCell)を用いてCD11c+細胞について濃縮した。濃縮したCD11c+脾細胞を、氷上にて30分間抗マウスCD11c mAbで染色した。CD11c+細胞を、FACS AriaIIソーター(BD Biosciences)を用いて選別し、次いでレスポンダー細胞CFSE+CD4+T細胞を刺激するために使用した。細胞を、5%CO2インキュベーター中で37℃にて4日間培養し、CFSE+CD4+T細胞の増殖を、CD4+T細胞でのCFSE希釈のフローサイトメトリー分析によって測定した。
C57BL/6(H−2b)マウスの脾臓を、単細胞懸濁液へと穏やかに解離し、赤血球を、低血圧ACK溶解緩衝液を用いて除去した。脾細胞を5μM濃度でCFSE(Invitrogenの分子プローブ)で標識し、続いて氷上にて30分間抗CD8mAbで染色した。レスポンダーCFSE+CD8+T細胞を、純度>98%のFACS AriaII(BD Biosciences)を用いて選別した。CFSE+CD8+T細胞を、刺激剤として抗CD3/CD28マイクロビーズと共に使用した。刺激されたCFSE+CD8+T細胞を、グラフト浸潤Ly−6Cloマクロファージ、mTOR−HDLまたはプラセボと共に、5%CO2インキュベーター中で37℃にて72時間培養した。T細胞増殖を、CD8+T細胞でのCFSE希釈のフローサイトメトリー分析によって測定した。
C57BL/6−Foxp3tm1Flv/J(H−2b)マウスの脾臓を、単細胞懸濁液へと穏やかに解離し、赤血球を、低血圧ACK溶解緩衝液を用いて除去した。脾細胞を、氷上にて抗CD4mAbで30分間染色した。レスポンダーCD4+を、>98%の純度でFACS AriaII(BD Biosciences)を使用して選別した。CD4+T細胞を、刺激剤として抗CD3/CD28マイクロビーズと一緒に使用した。刺激されたCD4+T細胞を、5%CO2インキュベーター中で37℃にて72時間、移植片浸潤Ly−6Cloマクロファージ、mTOR−HDLまたはプラセボと共に培養した。Tregの増殖を、CD4+T細胞でのFoxp3−RFPのフローサイトメトリー分析によって測定した。
移植片浸潤レシピエントLy−6Cloマクロファージを、移植後6日目にmTOR−HDL処置したおよびプラセボ拒絶レシピエントから選別した。細胞をFACS AriaIIソーター(BD Biosciences)で2回選別して>98%の純度を達成した。選別された細胞のマイクロアレイ分析を、合計6個のAffymetrix Mouse Exon Gene Chip2.0アレイを目的のサンプルを用いて3回繰り返して行い、実施た。Affymetrix Expression ConsoleからのRawCELファイルデータを、バックグラウンド修正し、正規化し、RMAを使用して要約した。サマリー発現スコアを、製造業者によって供給された注釈ファイルを使用して、転写物メタプローブセットレベルで計算した。遺伝子発現を、遺伝子フィルターパッケージを用いるIQR(0.25)フィルターに基づいてフィルターにかけた。log2正規化およびフィルタリングされたデータ(調整されたP<0.05)を、さらなる解析に使用した。遺伝子シグネチャーの比較を、mTOR−HDL由来の移植片内Ly6Cloマクロファージとプラセボ処置したレシピエントとの間で行った。GSEAを、Gene patternバージョン3.9.6からのGSEAバージョン17を用いて実施した。分析に用いたパラメータは以下の通りであった。Gene sets c2.cp.biocarta.v5.1.symbols.gmt;c2.cp.kegg.v5.1.symbols.gmt;c2.cp.reactome.v5.1.symbols.gmt;c6.all.v5.1.symbols.gmt(Oncogenic Signatures),c7.all.v5.1.symbols.gmt(Immunologic signatures);およびh.all.v5.1.symbols.gmt(Hallmarks)を用いてGSEAを実行し、1000個の置換を用いてp値を計算し、置換型を遺伝子セットに設定した。各遺伝子セットを別々に実行した。基本フィールドと詳細フィールドを、すべてデフォルトに設定した。各遺伝子セット結果から有意な経路を選択するために、0.25のfdr q−値をカットオフとして設定した。コア濃縮に寄与した遺伝子のみを考慮した。
CD169発現Ly−6Cloマクロファージを枯渇させるために、ヘテロ接合体CD169−DTRレシピエントに、移植の24、48および72時間後に10ng/g体重のDT(Sigma−Aldrich)を腹腔内注射した46。
結果を、平均±SEMとして表す。2つの群間の統計的比較を、Mann Whitney検定を用いて評価した。Kaplan−Meier生存グラフを実施し、群の対数順位比較によりP値を算出した。P≦0.05の値を統計的に有意とみなした。IBM SPSS統計22を統計分析に利用した。
C57/B6野生型マウスは、DiR色素またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)のいずれかで標識された5mg/kgのmTOR−HDLの単回静脈内注射を受けた。24時間後に、マウスを屠殺し、PBSで灌流した。肝臓、脾臓、肺、腎臓、心臓および筋肉組織を、NIRFイメージング用に収集した。蛍光画像を、745nm励起フィルターおよび820nm発光フィルターを用いて、2秒の曝露時間でIVIS 200システム(Xenogen)で取得した。各組織内の平均放射効率および対照に対する比の両方を、定量化した。
89Zr−mTOR−HDLを、以前に記載された手順[15]に従って調製した。簡潔には、初期製剤中で1モル%のリン脂質キレート剤1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−1,8−ジアザフルレン−9−オン(DSPE−DFO)[44]を1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DMPC)の代償に添加することにより、即座に標識されるmTOR−HDLを得た。89Zrでの放射性標識を、PBS(pH=7.1)中で37℃にて1時間DFO含有ナノ粒子を89Zr−シュウ酸塩と反応させることによりが達成した。89Zr−mTOR−HDLを、10kDaの分子量カットオフチューブを用いる遠心濾過によって単離した。放射化学的収率は75±2%(n=2)であった。
PET/CTスキャンの直後に、マウスを屠殺し、興味のある組織(血液、心臓、腎臓、肺、肝臓、脾臓、骨、皮膚、筋肉および移植片)を採取し、ブロットし、秤量してから、Wizard2 2480自動ガンマカウンター(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)で放射能を計数した。放射能含量を次いで、放射能濃度に変換し、組織1グラム当たりの注射された用量の百分率(%ID/g)として表した。
血液を、移植後6日目に採集し、血清を、室温でのインキュベーションおよび短い遠心分離後に1.1mlのZ−Gelマイクロチューブ(Sarstedt)を用いて精製した。血清中のTNF−α分泌を、製造者のプロトコルに従いELISA(eBiosciences)によって評価した(各群でn=4)。アログラフトサイトカイン産生を、製造者のガイドライン(R&Dsystems)に従いIL−6およびTNFαの市販のELISAキットを用いて上清中で測定した。
心臓同種移植移植速度(1分当たりの拍動数、BPM)を、その最大寸法にわたるMモードカーソルラインおよび左心室壁のトレースで、移植された心臓の短軸横断面Bモード画像を用いて、モニタリングした。
全層幹皮膚同種移植片を、先に記載したように配置した[42]。皮膚をBALB/Cから回収し、0.5cm片に切断し、C57BL/6レシピエントに置いた。皮膚同種移植片を、レシピエントの胸部を覆って準備したやや大きな移植床に置き、ワセリン、ガーゼおよび包帯を用いて固定した。移植片を、拒絶反応の証拠のために視覚的に毎日評価した。皮膚同種移植拒絶反応を、デジタル顕微鏡写真撮影によってモニターし、それが>90%の壊死であった場合、完全に拒絶されたとみなした。移植片生存率を、Kaplan−Meier生存分析を用いて群間で比較した。
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標的化されたCD40−TRAF6阻害は、アテローム性動脈硬化症におけるマクロファージの蓄積を解消する
アテローム性動脈硬化症において、マクロファージの蓄積は、プラークの不安定化および破裂に直接関連し、急性アテローム血栓症事象を引き起こす。循環単球はプラークに入りマクロファージへと分化し、ここでそれらはCD40+CD40リガンドシグナル伝達を介してCD4+Tリンパ球により活性化される。ここで、本発明者らは、単球/マクロファージにおけるこのシグナリングパスウェイの中断が、アテローム性動脈硬化症のApoE−/−マウスモデルにおいて迅速な抗炎症効果を発揮することを示す。この目的のために、本発明者らは、CD40と腫瘍壊死因子受容体関連因子6との相互作用の小分子阻害剤を担持する注入可能な再構成高密度リポタンパク質ナノ粒子を開発した。本発明者らは、それらの移動能力を損なう、本ナノ免疫療法の単球/マクロファージ特異的標的化を示す。この療法によるプラーク炎症の急速な減少は、非ヒト霊長類における好都合な毒性プロファイルによって示されるように、臨床的移行の可能性が高い、アテローム性動脈硬化症の治療における新規な戦略である。
TRAF6i−HDLの特性。
この研究の目的は、標的化されたナノ免疫療法(TRAF6i−HDL)を介して単球/マクロファージにおけるCD40−TRAF6相互作用を特異的に阻害することによってプラークの炎症を減少させることであった。TRAF6i−HDLナノ粒子は、ヒトアポリポタンパク質AI(apoA−I)、およびリン脂質1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−ホスホコリン(MHPC)ならびに1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)から構築され、その中にCD40−TRAF6相互作用の親油性小分子阻害剤(SMI6877002)がカプセル化された[8、11]。apoA−Iはそれ自身で調節効果を有することができるので、ナノ免疫療法は、低いapoA−I対薬物比で設計された。得られたTRAF6i−HDLナノ粒子(図14Aに模式的に示される)は、動的光散乱および透過型電子顕微鏡(TEM)によって決定される、直径が22.6±12nm(PDI=0.3)であった。蛍光技術、陽電子放射断層撮影(PET)、ガンマ計数およびオートラジオグラフィーによる検出を可能にするために、蛍光色素(DiOまたはDiR)またはジルコニウム−89(89Zr)放射性標識リン脂質を組み込んだ、TRAF6i−HDL変異体を合成した。
研究設計の概略図が図14Bに示される。研究の最初の部分は、アテローム性動脈硬化症マウス(高コレステロール食のApoe−/−マウス)で行われた。これらのマウスで、最初にTRAF6i−HDLの毒性、薬物動態、生体内分布、およびアテローム性動脈硬化プラーク単球/マクロファージ標的効率を研究した。続いて、4回の静脈内注入を含む1週間のTRAF6i−HDLレジメンのプラーク回帰効果を評価した。次に、全トランスクリプトーム解析を用いて、TRAF6i−HDLがプラーク単球/マクロファージに作用するメカニズムを調べた。この研究の第2の部分は、TRAF6i−HDLナノ免疫療法の移行可能性に焦点を当てた。この目的のために我々は、TRAF6i−HDLの毒性および薬物動態を調べ、一方で非ヒト霊長類における体内分布と血管壁の標的化を長期にわたり研究するために、磁気共鳴(PET/MRI)を用いてインビボ陽電子放出断層撮影法を実施した。
1週間のTRAF6i−HDL処置は、赤血球、血小板または白血球レベルに影響を与えなかった(図20)。網状赤血球およびリンパ球の数は、プラセボと比較して幾分増加した。骨髄血液および脾臓におけるT細胞およびB細胞の数は、TRAF6i−HDL療法の影響を受けなかった。アルカリホスファターゼはいくらか増加したが、腎臓および肝臓の機能への毒性作用は観察されなかった(図21)。脂質、グルコース、タンパク質および電解質は影響を受けなかった。
全大動脈の生体外ガンマカウンティングは、89Zr−TRAF6i−HDLの1.3%ID/gが注入後24時間に蓄積したことを示した(図14D)。大動脈全体のTRAF6i−HDLナノ粒子分布を特異的に見ると、取り込みは大動脈洞領域で最も高く、それはこのマウスモデルにおけるプラーク発生の優勢部位である。総面積の6.4%に過ぎないが、大動脈洞領域は信号の約29%を生成し、5.9%ID/gに相当する(図1d)。NIRFイメージングは、大動脈洞領域におけるDiR標識TRAF6i−HDLの同様の優先的蓄積を示した(図14E)。大動脈プラークにおけるDiO標識TRAF6i−HDL摂取の細胞特異性を、フローサイトメトリーによって評価した。マクロファージの86%およびLy6Chi単球の81%がDiO−TRAF6i−HDLを取り込み、一方で系統陽性細胞(非骨髄性細胞)は実質的に全く取り込まなかったことがわかった(図14F)。さらに、大動脈斑で大部分の好中球(64%)および樹状細胞(61%)が、標識されたナノ粒子を含むことが分かった(図14G)。これらの結果は、血液、骨髄および脾臓における我々の知見を反映し、骨髄系細胞、特にLy6Chi単球サブセットおよびマクロファージの細胞が、TRAF6i−HDLナノ粒子によって優先的に標的化されることを示す。
TRAF6i−HDLの治療的有効性を評価するために、高コレステロール飼料を12週間投与した20週齢のApoe−/−マウスを使用して、アテローム性動脈硬化症の病変を発症させた。すべてのマウスは高コレステロール食を維持する一方で、7日間にわたってプラセボ、ペイロードのないHDLナノ粒子のコントロール、またはTRAF6i−HDLの静脈内注入を4回受けた。注入1回当たりに投与されたCD40−TRAF6阻害剤の用量は5mg/kgであった。アポA−I自体の支配的な治療的効果を制限するために、9mg/kgの低アポA−I用量を使用した。全てのマウスを、最終注入の24時間後に犠牲にした。
プラーク単球/マクロファージの遺伝子発現に対するTRAF6i−HDLの影響についての洞察を得るために、我々はプラセボまたはTRAF6i−HDLで処置したマウスのレーザー捕獲顕微解剖によって、大動脈洞プラークからCD68陽性細胞を単離した。これらの細胞の全RNAを配列決定のために単離した。
TRAF6i−HDL療法の移行可能性を評価するために、TRAF6i−HDL処置した非ヒト霊長類(NHP)における包括的な血液検査、組織学的分析、および高度薬物動態学ならびに生体分布研究を行った。6匹のNHPを、完全な血液学的分析および死後の組織学的分析に使用し、別の6匹を、生体分布イメージング(PET/MRI)および血液化学分析に使用した。NHPにプラセボまたは単回投与のTRAF6i−HDL(1.25mg/kg)のいずれかを注入し、72時間後に犠牲にするか、または複数の時点で画像化し次いで犠牲にした。
この研究で、単球/マクロファージにおけるCD40−TRAF6相互作用を標的とするHDLベースのナノ免疫療法の開発について記載する。我々のデータは、TRAF6i−HDLがアテローム硬化性病変に蓄積し、単球/マクロファージに強い親和性を有することを示す。一週間の療法は、プラークマクロファージの含有量を急速に減少させ、これは部分的には単球リクルートメントの阻害に起因する可能性がある。TRAF6i−HDLが非ヒト霊長類において安全であると証明されたという事実は、この療法の移行的可能性を示している。
rHDLベースのナノ粒子の合成
TRAF6i−HDLの合成は、以前に発表された方法に基づいた[34、23]。要するに、クロロホルム/メタノール混合物(容積で9:1)中で、CD40−TRAF6阻害剤6877002[10]を1−ミリストイル−2−ヒドロキシsn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)および1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)(Avanti Polar Lipids)と組み合わせ、次に真空中で乾燥させ、薄い脂質フィルムを生成した。ヒトのアポリポタンパク質A1(apoA−I)のPBS溶液を脂質膜に添加した。混合物を氷上で1時間、またはフィルムが水和され均質な溶液が形成されるまで、インキュベートした。溶液を次いで、20分間超音波処理してTRAF6i−HDLナノ粒子を形成させた。続いて、溶液を複数の遠心濾過工程によって精製した。標的化、イメージングおよび生体内分布実験のために、蛍光色素DiRまたはDiO(Invitrogen)、または89Zrで放射標識できる、リン脂質キレート剤DSPE−DFO(DMPCの代償に1mol%)の組み込みによってTRAF6i−HDLの類似体を調製した[35]。
この研究には、雌Apoe−/−マウス(B6.129P2−Apoetm1Unc、n=103)を用いた。全ての動物のケアと処置は、Mount SinaiのIcahn School of Medicineから承認された施設のプロトコルに基づいた。8週齢のApoe−/−マウスを、The Jackson Laboratoryから購入した。全てのマウスに高コレステロール食(HCD)(0.2%重量コレステロール;15.2%kcalタンパク質、42.7%kcal炭水化物、42.0%kcal脂肪;Harlan TD、88137)を12週間与えた。
Apoe−/−マウスを安楽死させ、PBSで灌流した後、大動脈根から腸骨枝への大動脈を、脂肪から静かに浄化し、採取した。全大動脈を、リベラーゼTH(4U/mL)(Roche)、デオキシリボヌクレアーゼ(DNase)I(40U/ml)(Sigma−Aldrich)およびヒアルロニダーゼ(60U/mL)(Sigma−Aldrich)を含む酵素消化溶液中に入れ、細かく刻み、37℃のインキュベーターに60分間置いた。細胞を70μmのストレーナーに通し、2回スピンダウンし、血清含有培地中に再懸濁した。脾臓を秤量し、70μmの細胞ストレーナーに押し通し、スピンダウンし、赤血球溶解緩衝液中に4分間再懸濁し、次いで血清を含有する培地を用いて不活性化し、スピンダウンし、100mgの脾臓組織あたり1000μlの血清含有培地中に再懸濁した。EDTA処理した血液をスピンダウンし、赤血球溶解緩衝液中に4分間再懸濁し、次いで血清含有培地を用いて不活性化し、スピンダウンし、100μlの血清含有培地中に再懸濁した。骨髄を、単一の大腿骨から得た。無傷の大腿骨を70%エタノールですすぎ、続いて氷冷した滅菌PBSで3回洗浄した。骨端を切断し、骨髄をPBSで洗い流した。細胞を70μmのストレーナーに通し、スピンダウンし、赤血球溶解緩衝液中に30秒間再懸濁し、次いで血清含有培地を用いて不活性化し、スピンダウンし、1000μLの血清含有培地に再懸濁した。以下の抗体を使用した:F4/80−PE−Cy7(クローンBM8,BioLegend);CD11b−PerCP/Cy5.5(クローンM1/70,BioLegend);CD11c−APC(クローンN418,BioLegend);CD45−brilliant violet510(クローン30−F11,BioLegend);Ly−6C−PE(クローンAL−21,BD Biosciences);Ly6CFITC(クローンAL−21),BD Biosciences);CD90.2−eFluor450(クローン53−2.1,eBioscience);CD90.2−PE(クローン53−2.1,BD Biosciences);Ter119−eFluor450(クローンTER−119,eBioscience);NK1.1−eFluor450(クローンPK136,eBioscience);NK1.1−PE(クローンPK136,BD Biosciences);CD49b−eFluor450(クローンDX5,eBioscience);CD45R−eFluor450(クローンRA3−6B2,eBioscience);Ly−6G−PacificBlue(クローン1A8,BioLegend);Ly−6G−PE(クローン1A8,BD Biosciences);CD3−PE(クローン17A2;Biolegend);CD19−PE(クローン1D3,BD Bioscience)。
組織学的分析のための組織を収集し、ホルマリン中で一晩固定し、パラフィン中に包埋した。大動脈の根を4μmスライスに切断し、1本のルートにつき合計90〜100の断面を生成した。8つの横断切片をヘマトキシリンおよびエオシン(HE)で染色し、アテローム性動脈硬化性プラークサイズ測定に使用した。他の切片を脱パラフィンし、ブロックし、95℃の抗原回収溶液(DAKO)中でインキュベートし、MAC−3ラットモノクローナル抗体(1:30;BD Biosciences)または抗Ki67ウサギポリクローナル抗体(1:200、Abcam)のいずれかで免疫標識した。シリウスレッド染色をコラーゲン含量の分析に用いた。抗体染色を、Immpact AMEC red(Vectorlabs)またはジアミノベンジジン(DAB)のいずれかによって可視化した。切片を、LeicaDM6000顕微鏡(Leica Microsystems)またはVENTANA iScan HTスライドスキャナ(Ventana)を用いて分析した。
LCMを、以前に記載されたように24の大動脈根切片(6μm)に対して行った(20)。要するに、凍結切片をエタノール溶液中で段階的に脱水し(70%2回、95%2回、100%1回)、DEPC処理水で洗浄し、メイヤーのヘマトキシリン、エオシンで染色し、キシレン中で洗浄した。8つの切片ごとに1切片を、LCMを誘導するために使用されたCD68染色(AbD Serotec、1:250希釈)に用いた。プラーク内のCD68の豊富な領域を同定し、ArcturusXT LCMシステムを使用して切り出した。収集したCD68陽性細胞を、RNA単離((PicoPure RNA Isolation Kit,Arcturus)およびその後の製造業者のプロトコルに従うRNA増幅およびcDNA調製(Ovation Pico WTA System,NuGEN)に用いた。収集したサンプルの品質と濃度をAgilent 2100 Bioanalyzerで測定した。
ペアエンドのシークエンシングリードを、トゥファットアライナー(bowtie2)を用いてヒトゲノムhg19に対しアライメントした[36]。リードアライメントに続き、HTSeq[37]を用いて、GENCODE遺伝子モデルリリース22[38]に基づいて遺伝子レベルで遺伝子発現を定量した。遺伝子発現の生の読み取りカウントを、M値正規化法のトリミングされた平均を用いて百万分の一として正規化して、サンプル間のシーケンシングライブラリサイズの差を調整した[39]。薬物治療とプラセボの間の差次的発現遺伝子を、Bioconductorパッケージlimma[40]を用いて同定した。複数の検査問題を修正するために、limmaを使用して、ラベルの置換後のランダムサンプルの統計値およびp−値を計算した。この操作を1000回繰り返して、全ての遺伝子の誤発見率(FDR)を推定するためのヌルt−統計量およびp−値分布を得た。差次的に発現された(DE)遺伝子を、0.2未満の補正されたp−値のカットオフによって同定した。GO遺伝子[41]を用いてDE遺伝子に注釈を付け、DE遺伝子が有意に濃縮された細胞成分を見いだした。DE遺伝子をまた、KEGG Mapper[42]を用いて、京都遺伝子ゲノム百科事典(KEGG)パスウェイにマッピングした。
高脂肪食を雌12週間与えたApoe−/−マウスを、7日間にわたり4回のTRAF6i−HDL注入(5mg/kg、n=7)または生理食塩水(n=8)のいずれかで処理した。5ナノモルのパン−カテプシンプロテアーゼセンサー(ProSense680、Perkin Elmer、カタログ番号NEV10003)を、イメージングの24時間前に静脈内投与した。FMT/CTイメージングのために、動物を、イメージング中のイソフルラン投与用に備えた特注のイメージングカートリッジに入れた。動物を最初に、CT造影剤(isovue−370、Bracco Diagnostics)を尾静脈を通して55μL/分の速度で連続注入しながら、高分解能コンピュータ断層撮影(CT;InveonPET−CT、Siemens)を用いてスキャンした。動物を続いて、同じカートリッジ中でFMTスキャナー(Perkin Elmer)によりスキャンした。370〜400msの露光時間でCTX線源を、80kVpおよび500mAにて操作した。コントラスト増強された高分解能CT画像を用いて大動脈根の位置を特定し、それを定量的FMTプロテアーゼ活性マップの関心体積の配置を誘導するために使用した。画像融合は、基準マーカーに依存した。画像の融合および分析を、OsiriXv.6.5.2(The Osirix Foundation、Geneva)を用いて行った。
即時標識されるHDLナノ粒子を、DMPCを代償に製剤混合物中に1mol%のリン脂質キレート剤またはDSPE−DFOを含めることにより(35)調製した。DFO含有ナノ粒子を次いで、先に記載したようにジルコニウム−89(89Zr)で標識した(35)。簡潔に述べると、ナノ粒子をリン酸緩衝食塩水(PBS、pH7.1)中の89Zr−シュウ酸塩と37℃で1時間反応させた。精製を、10kDaの分子量カットオフフィルターチューブを用いる遠心濾過によって行い、新鮮な滅菌PBSで2回洗浄した。放射化学的収率は、サイズ排除クロマトグラフィーで測定して、90±4%(n=3)および放射化学的純度>97%であった。
12週間高脂肪食を与えた雌Apoe−/−マウス(n=4、25.5±2.6g体重)に、89Zr−TRAF6i−HDLナノ粒子(183±16μCi、5mgTRAF6i−HDL/kg)を注入した。所定の時点(2、15および30分、ならびに1、4、8および24時間)で、血液サンプルを採取し、秤量し、2470Wizard自動ガンマカウンター(Perkin Elmer)を使用して放射能含有量について測定した。データを、組織1g当たり注入された投与量の百分率[%ID/g]に変換し、時間−活動曲線にプロットし、Prism GraphPadの非線形2相減衰回帰を用いてフィッティングした。加重血液放射能半減期(t1/2)を、最後に計算した。
放射能計数の後、大動脈を、−20℃で24時間リン光イメージングプレート(BASMS−2325、Fujifilm、Valhalla、NY)に対するフィルムカセット中に置き、放射能分布を決定した。プレートを、Typhoon7000IPプレートリーダー(GE Healthcare、Pittsburgh、PA)を用いて25μmのピクセル解像度で読み取った。
高脂肪食を12週間与えた雌Apoe−/−マウスに、DiR標識した(0.5mg/kg)TRAF6i−HDL(5mg/kg、n=2)または生理食塩水(n=1)の単回のIV注入を行った。マウスを、注射の24時間後に犠牲にし、60mLのPBSで灌流した。肝臓、脾臓、肺、腎臓、心臓および筋肉組織を、NIRFイメージングのために収集した。蛍光画像を、745nm励起フィルターおよび820nm発光フィルターを用いて、2秒の曝露時間で、IVIS200システム(Xenogen)により獲得した。ROIを、ベンダーが提供するソフトウェアを使用して各組織について作成し、その後定量分析を、これらのROI内の平均放射効率で行った。
マウスでは、血液を、屠殺時に心臓穿刺により採取した。血清をIDEXX研究所(Totowa、New Jersey、USA)に送り、オリンパスAU400化学分析装置で分析した。全血をEDTA含有管に集め、全血球数解析のためにIDEXX procyte DX血液分析器で分析した。非ヒト霊長類では、注入後0、15分および6、12、24、28、48および72時間に血液を採取した。血清をオリンパスAU400化学分析装置で分析した。全血試料をIDEXX procyte DX血液分析装置で分析した。
雄成体カニクイザル(Macaca fascicularis)を、ケンタッキー大学およびMount SinaiのIcahn School of Medicineで実施された非ヒト霊長類研究に使用した。動物は平均7.3歳であり、体重は7.3±1.98kgであった(平均±SD)。すべての動物のケア、手順および実験は、Mount SinaiのIcahn School of Medicineとケンタッキー大学の動物実験および使用委員会から承認された施設のプロトコルに基づいた。サルは、12時間の明/暗サイクルで気候制御された条件で、可能な場合対で収容された。サルに水を自由に与え、Teklad Global 20% Protein Primate Dietを与えた。ケンタッキー大学での実験では、6匹の雄サルを用いた。一晩絶食させた後、サルをケタミン(5mg/kg)およびデクスメデトミジン(0.0075〜0.015mg/kg)で麻酔し、血液を大腿静脈から採取した。サルを次いで、伏在静脈を介してビヒクル(PBS、USPグレード)またはTRAF6i−HDLのいずれかで、CD40−TRAF6阻害剤6877002の投与量が25mg/kgであるように、IV注射した。血液を、注入後15分、6、12、24、28、および48時間に収集した。採血後、アチパメゾール(0.075〜0.15mg/kg)で麻酔を逆転させた。72時間後に、絶食したサルをケタミン(25mg/kg)で麻酔し、最終的に出血させ、イソフルランで麻酔しながら(3〜5%誘導、1〜2%維持)全身生理食塩水灌流での瀉血により安楽死させた。組織を速やかに取り出し、10%中性緩衝ホルマリン中で固定した。血液を全血液計数(CBC)試験に供した。
連続変数は、他に言及しない限り、平均±標準偏差として表される。差の有意性を、ノンパラメトリックなマンホイットニーU検定およびKruskal−Wallis検定の使用により計算した。P<0.05の確率値を有意とみなした。統計分析を、社会科学用統計パッケージ(SPSS)バージョン22.0.0.0を使用して行った。
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Claims (59)
- (i)mTOR阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物、および任意に(ii)CD40−TRAF6阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物
の有効量を患者に投与することを含む免疫寛容を誘導する方法。 - mTOR阻害剤が、ラパマイシンナノ粒子(mTOR−HDL)として処方される、ラパマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグであり、およびCD40−TRAF6阻害剤が、TRAF6i−HDLナノ粒子として処方される、6877002またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
- 投与が、Ly−6CloMo/MΦ発達を促進する、請求項1または2に記載の方法。
- 患者が、セリアック病、I型糖尿病、多発性硬化症、甲状腺炎、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、強皮症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、脱毛症、強直性脊椎炎、チャーグ・ストラウス症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、クローン病、皮膚筋炎、糸球体腎炎、ギラン・バレー症候群、過敏性腸疾患(IBD)、ループス腎炎、重症筋無力症、心筋炎、天疱瘡/類天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ熱、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、およびヴェーゲナー肉芽腫症から成る群より選択される自己免疫状態を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全およびそれらの組み合わせなどの、冠動脈アテローム性動脈硬化症、糖尿病性アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の続発症を含むアテローム性動脈硬化状態になりやすいまたはそれを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- CD40−TRAF6阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物の有効量を患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
- CD40−TRAF6阻害剤が、TRAF6i−HDLナノ粒子として処方される、6877002またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項6に記載の方法。
- mTOR阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物の有効量を患者に投与することをさらに含む、請求項6または7に記載の方法。
- mTOR阻害剤が、ラパマイシンナノ粒子(mTOR−HDL)として処方される、ラパマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項8に記載の方法。
- HDLが、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)および1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)を含みおよびApoA−1をさらに含む、請求項6から9のいずれか一項に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症が、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全およびそれらの組み合わせなどの、冠動脈アテローム性動脈硬化症、糖尿病性アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の続発症を含む、請求項6から10のいずれか一項に記載の方法。
- CD40−TRAF6阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物の有効量を患者に投与することを含む、プラークまたは血管炎症部位においてマクロファージおよび/または単球を標的化する方法。
- CD40−TRAF6阻害剤が、TRAF6i−HDLナノ粒子として処方される、6877002またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項12に記載の方法。
- mTOR阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物の有効量を患者に投与することをさらに含む、請求項12または13に記載の方法。
- mTOR阻害剤が、ラパマイシンナノ粒子(mTOR−HDL)として処方される、ラパマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項14に記載の方法。
- HDLが、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)および1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)を含みおよびApoA−1をさらに含む、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
- mTOR阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、器官または組織拒絶の予防のための方法。
- mTOR阻害剤が、ラパマイシンナノ粒子(mTOR−HDL)として処方される、ラパマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項17に記載の方法。
- HDLが、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)および1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)を含みおよびApoA−1をさらに含む、請求項17または18に記載の方法。
- 患者が、器官または組織移植を経験したことがありおよび移植組織が、肺組織、心臓組織、腎臓組織、肝臓組織、網膜組織、角膜組織、皮膚組織、膵臓組織、腸組織、生殖組織、卵巣組織、骨組織、腱組織、骨髄、または血管組織である、請求項17から19のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、静脈内または動脈内に投与される、請求項17から20のいずれか一項に記載の方法。
- 1以上の免疫抑制剤を患者に投与することをさらに含む、請求項17から21のいずれか一項に記載の方法。
- CD40−TRAF6阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、アテローム性動脈硬化症の進行を遅くするための方法。
- CD40−TRAF6阻害剤が、TRAF6i−HDLナノ粒子として処方される、6877002またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項23に記載の方法。
- HDLが、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)および1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)を含みおよびApoA−1をさらに含む、請求項23または24に記載の方法。
- m−TOR阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物。
- HDLが、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)および1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)を含みおよびApoA−1をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- MHPCに対するDMPCの重量比が、約3:1である、請求項27に記載の組成物。
- mTOR阻害剤が、ラパマイシンナノ粒子(mTOR−HDLまたはラパマイシン−HDL)として処方される、ラパマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- a)請求項26に記載の組成物の薬学的有効量およびb)薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤および/またはアジュバントを含む薬学的組成物。
- 1以上の免疫抑制剤または抗炎症剤をさらに含む、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 免疫抑制剤が、シクロスポリンAまたはFK506である、請求項31に記載の薬学的組成物。
- CD40−TRAF6阻害剤を含む高密度リポタンパク質由来ナノ粒子(HDL)を含む組成物。
- HDLが、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DMPC)および1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−リン酸化コリン(MHPC)を含みおよびApoA−1をさらに含む、請求項33に記載の組成物。
- MHPCに対するDMPCの重量比が、約8:1〜約9:1の範囲である、請求項34に記載の組成物。
- CD40−TRAF6阻害剤が、TRAF6i−HDLナノ粒子として処方される、6877002、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ポリモルフ、互変異性体またはプロドラッグである、請求項33から35のいずれか一項に記載の組成物。
- a)請求項33に記載の組成物の薬学的有効量、およびb)薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤および/またはアジュバントを含む薬学的組成物。
- 請求項30に記載の薬学的組成物および請求項37に記載の薬学的組成物を含む薬学的組成物。
- 請求項26、30、33、37、または38に記載の組成物を含むキット。
- 前記m−TOR阻害剤が、ラパマイシンである、請求項39に記載のキット。
- 1以上の免疫抑制剤をさらに含む、請求項39に記載のキット。
- 免疫抑制剤が、シクロスポリンA、FK506またはラパマイシンである、請求項41に記載のキット。
- 前記CD40−TRAF6阻害剤が、6877002である、請求項39に記載のキット。
- それを必要とする患者に請求項29、34、または36に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、患者において同種移植片生着を延長するための方法。
- それを必要とする患者に請求項30、37、または38に記載の組成物の有効量を投与することを含む、患者において樹状細胞刺激能力を減少させるための方法。
- それを必要とする患者に請求項30、37、または38に記載の組成物の有効量を投与することを含む、患者において調節性マクロファージの発達を促進するための方法。
- それを必要とする患者に請求項30、37、または38に記載の組成物の有効量を投与することを含む患者において移植寛容を誘導する方法。
- それを必要とする患者に請求項30または38に記載の組成物の有効量を投与することを含む患者において骨髄細胞を標的化する方法であって、mTOR−HDLが、患者の血液循環中のMo/MΦ数を減少させる、方法。
- 組成物が、骨髄細胞を特異的に標的とする、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、移植を経験したことがありおよび移植組織が、肺組織、心臓組織、腎臓組織、肝臓組織、網膜組織、角膜組織、皮膚組織、膵臓組織、腸組織、生殖組織、卵巣組織、骨組織、腱組織、骨髄、または血管組織である、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 移植組織が、インタクトな器官である、請求項50に記載の方法。
- 患者が、同種組織または器官移植を受けたことがある、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、同種組織または器官移植の実行の前に行われる、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、同種組織または器官移植と同時に行われる、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、同種組織または器官移植後の少なくとも2週間以内に行われる、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、静脈内または動脈内に投与される、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 1以上の免疫抑制薬学的剤を患者に投与することをさらに含む、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制剤が、シクロスポリンAまたはFK506である、請求項58に記載の方法。
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