RU2214247C2 - Применение производных рапамицина при вазопатиях и ксенотрансплантации - Google Patents

Применение производных рапамицина при вазопатиях и ксенотрансплантации Download PDF

Info

Publication number
RU2214247C2
RU2214247C2 RU98119312/14A RU98119312A RU2214247C2 RU 2214247 C2 RU2214247 C2 RU 2214247C2 RU 98119312/14 A RU98119312/14 A RU 98119312/14A RU 98119312 A RU98119312 A RU 98119312A RU 2214247 C2 RU2214247 C2 RU 2214247C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rapamycin
recipient
monoclonal antibodies
hydroxyethyl
organ
Prior art date
Application number
RU98119312/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98119312A (ru
Inventor
Вальтер Шулер
Хендрик ШУУРМАН
Гизберт ВЕКБЕККЕР
Ханс-Гюнтер ЦЕРВЕС
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10791127&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2214247(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU98119312A publication Critical patent/RU98119312A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2214247C2 publication Critical patent/RU2214247C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложено новое средство для лечения или профилактики неоинтимальных утолщений и пролиферации, а также средство для борьбы или предупреждения хронического отторжения аллотрансплантата и фармацевтическая композиция на его основе. Оно представляет собой 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, ранее известный в качестве иммунодепрессора. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 3 с. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к применению по новому назначению, в частности к применению по новому назначению группы соединений, представляющих собой производные рапамицина, в свободной форме либо в форме фармацевтически приемлемой соли или в комплексной форме.
К соотвествующим производным рапамицина относятся, например, соединения формулы I
Figure 00000001

где
Х обозначает (Н, Н) или О;
Y обозначает (Н, ОН) или О;
R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, алкил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкоксикарбонилалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил, диалкилдиоксоланилалкил, ди(алкоксикарбонил)триазолилалкил и гидроксиалкоксиалкил, где "алк-" или "алкил" обозначает разветвленный или линейный С1-С6алкил; "арил" обозначает фенил или толил; и "ацил" обозначает радикал, являющийся производным карбоновой кислоты; и
R4 обозначает метил или
R4 и R1 вместе образуют С2-С6алкил;
при условии, что R1 и R2 вместе не могут обозначать Н, а гидроксиалкоксиалкил не обозначает гидроксиалкоксиметил.
Такие соединения описаны в заявке WO 94/09010, содержание которой, касающееся в частности этих соединений, включено в настоящее описание в виде ссылки.
Ацил в том виде, в котором он может присутствовать в R1 или в R2, предпочтительно обозначает RaCO-, где Ra обозначает С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, арил, арилС1-С6алкил (где арил имеет значения, указанные выше) или гетероарил, например, фрагмент, являющийся производным 5- или 6-членного гетероцикла, включающего в качестве гетероатомов N, S или О, а также необязательно один или два атома N в качестве дополнительных гетероатомов. Примерами гетероарила являются пиридил, морфолино, пиперазинил или имидазолил.
К примерам указанных соединений относятся:
1. 40-O-бензилрапамицин,
2. 40-О-(4'-гидроксиметил) бензилрапамицин,
3. 40-O-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)] бензилрапамицин,
4. 40-O-аллилрапамицин,
5. 40-O-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил]рапамицин,
6. (2'Е,4'S)-40-O-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин,
7. 40-O-(2-гидрокси)этоксикарбонилметилрапамицин,
8. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин,
9. 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин,
10. 40-O-(6-гидрокси)гексилрапамицин,
11. 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси]этилрапамицин,
12. 40-O-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метилрапамицин,
13. 40-O-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1 -ил] рапамицин,
14. 40-O-(2-ацетокси) этилрапамицин,
15. 40-O-(2-никотиноилокси) этилрапамицин,
16. 40-O-[2-(N-морфолино)ацетокси] этилрапамицин,
17. 40-O-(2-N-имидазолилацетокси)этилрапамицин,
18. 40-O-[2-(N-метил-N'-пиперазинил) ацетокси] этилрапамицин,
19. 39-O-десметил-39,40-O,O-этиленрапамицин,
20. (26R)-26-дигидро-40-O-(2-гидрокси) этилрапамицин,
21. 28-O-метилрапамицин,
22. 40-O-(2-аминоэтил) рапамицин,
23. 40-O-(2-ацетаминоэтил) рапамицин,
24. 40-O-(2-никотинамидоэтил)рапамицин,
25. 40-O-(2-(N-метилимидазо-2'-илкарбоксамидо)этил)рапамицин,
26. 40-O-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин,
27. 40-O-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин,
28. 40-O-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)этил] рапамицин.
Предпочтительным соединением является, например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин (обозначенное далее в настоящем описании как соединение А).
Было обнаружено, что соединения формулы I с учетом выявленной активности, например, способности связываться с макрофилином-12 (также известным как FK-506-связывающий протеин или FKBP-12), например, как описано в WO 94/09010, могут применяться в качестве иммунодепрессантов, например, при лечении острого отторжения аллотрансплантата.
Трансплантацию органов, например, печени, почки, легкого и сердца, в настоящее время регулярно применяют в качестве метода лечения конечной стадии заболевания органа. Вследствие дефицита в настоящее время людей-доноров для трансплантации аллотрансплантатов, особое внимание уделяется возможности использования для трансплантации ксенотрансплантатов (трансплантантов, пересаживаемых от одного вида другому). Одними из основных препятствий успешной трансплантации ксенотрансплантатов у людей являются иммунологические проблемы.
Еще одним препятствием при алло- и ксенотрансплантации является хроническое отторжение, и, таким образом, трансплантация органов еще не является широко доступным в клинической практике решением при необратимом заболевании органа.
Хроническое отторжение, которое проявляется в виде прогрессирующей и необратимой дисфункции трансплантата, приводит к потере трансплантированного органа в некоторых случаях уже всего лишь через один год после операции. Клиническая проблема хронического отторжения видна из следующих данных о времени выживания трансплантатов: около половины аллотрансплантатов почки погибает через 5 лет после трансплантации, то же самое наблюдается и у пациентов с сердечными аллотрансплантатами.
Хроническое отторжение рассматривается как многофункциональный процесс, в котором важное значение имеет не только иммунная реакция на трансплантат, но также и реакция на повреждение стенок кровеносных сосудов трансплантированного органа (реакция "ответ на повреждение"). Вариантом хронического отторжения с наиболее плохим прогнозом является напоминающее артериоклероз изменение, также называемое трансплантатной вазопатией, трансплантатным сосудистым заболеванием, трансплантатным артериосклерозом, трансплантатным сердечным заболеванием и т.д. Это патологическое изменение сосуда характеризуется миграцией и пролиферацией клеток гладкой мускулатуры, вероятно, под воздействием факторов роста, которые среди прочего синтезируются эндотелиальными клетками. Это приводит к пролиферации и утолщению интимы (внутренней оболочки), гипертрофической репарации клеток гладкой мускулатуры и, наконец, к постепенной облитерации полости (сосудистая реконструкция). Вероятно, это развивается также вследствие повторного эндотелиального повреждения, индуцированного, в частности, антителом хозяина или комплексами антиген-антитело. Кроме того, важное значение имеют так называемые неиммунологические факторы, например, гипертензия, гиперлипемия, гиперхолестеринемия и т.д.
Хроническое отторжение, вероятно, является "безжалостным" и неконтролируемым, поскольку не известен способ его эффективного лечения или предупреждения. Таким образом, продолжает существовать необходимость в разработке метода лечения, эффективного для предупреждения, контроля или реверсии симптомов хронических трансплантатных сосудистых заболеваний.
Также продолжает существовать необходимость в предупреждении или лечении рестеноза или окклюзии сосудов, являющихся результатом пролиферации и миграции клеток гладкой мускулатуры внутренней оболочки, например, вызванных сосудистой хирургией, такой, как пластическая операция на сосудах.
В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было установлено, что соединения формулы I ингибируют вазопатии, такие как сосудистая реконструкция, и прежде всего показаны для предупреждения или уменьшения хронического отторжения трансплантированного органа.
В соответствии с конкретными полученными данными объектами настоящего изобретения являются следующие.
1. Способ предупреждения или лечения пролиферации и утолщения новой внутренней оболочки у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Некоторыми конкретными или альтернативными объектами настоящего изобретения также являются следующие.
2.1. Способ предупреждения или уменьшения у реципиента симптомов хронического отторжения трансплантированного органа или ткани, включающий стадию введения реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
2.2. Способ предупреждения или уменьшения интенсивности трансплантантных сосудистых заболеваний у реципиента, например, трансплантантных вазопатий, артериосклероза или атеросклероза, трансплантированного органа или ткани, включающий стадию введения реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Под симптомами хронического отторжения понимают состояния, являющиеся результатом иммунной реакции по отношению к трансплантату или реакцию стенок кровеносных сосудов на трансплантированный орган или ткань, как указано выше. Соединения формулы I пригодны для уменьшения проявлений хронического отторжения или для облегчения состояний, являющихся результатом хронического отторжения.
Трансплантация органа или ткани может быть осуществлена от донора реципиенту этого же вида или других видов. Иллюстративными примерами таких трансплантируемых органов или тканей являются сердце, печень, почка, селезенка, легкое, тонкая кишка и поджелудочная железа или комбинация любых вышеуказанных органов.
Еще одним объектом изобретения является следующий.
3. Способ предупреждения или лечения пролиферации и миграции клеток гладкой мускулатуры внутренней оболочки, например, рестеноза и/или окклюзии сосуда, являющихся результатом повреждения сосуда, например, вследствие пластической операции на сосудах, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Далее еще одним объектом изобретения является следующий.
4. Способ предупреждения или уменьшения острого или хронического отторжения у реципиента трансплантата, представляющего собой ксенотрансплантат, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Трансплантаты органов или тканей, представляющие собой ксенотрансплантаты, включают, например, ксенотрансплантаты сердца, печени, почки, селезенки, легкого, тонкой кишки, поджелудочной железы (всей или ее части, например, островки Лангерганса), кожи и костного мозга.
Другими объектами настоящего изобретения также являются следующие:
5. Соединение формулы I, предназначенное для применения в любом из вышеуказанных способов 1-4.
6. Соединение формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения в любом из вышеуказанных способов 1-4.
7. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в любом из вышеуказанных способов 1-4, включающая соединение формулы I вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми растворителями или носителями.
Пригодность соединений формулы I для лечения заболеваний и состояний, указанных выше в настоящем описании, может быть продемонстрирована с помощью опытов на животных, например, согласно приведенным ниже методам.
А. Хроническое отторжение аллотрансплантата
Почку самца крысы линии DA (RT1a) ортотопически трансплантируют самцу-реципиенту линии Lewis (RT11). Всего подвергают трансплантации 24 животных. Всем животным перорально вводят циклоспорин А из расчета 7,5 мг/кг/день, начиная за 14 дней до дня трансплантации, с целью предупреждения острого клеточного отторжения. Не проводят удаления противоположной почки. Каждая экспериментальная группа, которую обрабатывают определенной дозой соединения формулы I или плацебо, состоит из шести животных.
Начиная с 53-64 дня после трансплантации, животным-реципиентам вводят перорально в течение еще 69-72 дней соединение формулы I, или они получают плацебо. На 14-й день после трансплантации у животных проводят оценку трансплантата с помощью диагностики по магнитно-резонансному изображению (МРИ) с измерением перфузии почек (путем сравнения трансплантированной почки и собственной противоположной почки). Эту процедуру повторяют на 53-64 день после трансплантации и в конце эксперимента. Затем проводят аутопсию животных. Определяют и статистически анализируют параметры отторжения, такие как степень отторжения по данным МРИ, относительная скорость перфузии в трансплантированной почке и клеточное отторжение и изменение в сосудах аллотрансплантированной почки по данным гистологии. Введение соединения формулы I, например, соединения А, в дозе 0,5-2,5 мг/кг, на этой модели аллотрансплантата почки крысы приводит к уменьшению всех вышеуказанных параметров отторжения. В этом анализе у животных, обработанных перорально соединением А из расчета 2,5 мг/кг/день, обнаружена существенно меньшая степень отторжения по данным МРИ, существенно меньшая степень клеточного отторжения и изменений в сосудах по данным гистологии и значительное уменьшение скорости перфузии по данным МРИ по сравнению с животными из группы, которая получала плацебо.
Б. Трансплантация аорты
В этой модели трансплантации аорты у крыс аллогенная реакция на трансплантат не приводит к разрушению трансплантата, но вызывает патологические изменения, напоминающие изменения, происходящие при хроническом отторжении при клинической трансплантации. Они включают инфильтрацию в адвентициальную оболочку одноядерных клеток (лимфоцитов, макрофагов, некоторых клеток плазмы) и утолщение внутренней оболочки.
Донорскую аорту, имеющую длину приблизительно 1 см, берут из участка между ветвью почечной артерии и началом каудальной брыжеечной аорты самца крысы линии DA (RT1a) и ортотопически трансплантируют самцу-реципиенту крыс линии Lewis (RT11). Еженедельно после трансплантации измеряют вес тела. При аутопсии удаляют часть аорты реципиента непосредственно выше и ниже трансплантата. Его подвергают перфузии ex vivo забуференным фосфатом физиологическим раствором, дополненным 2% параформальдегида и 2,5% глутарового альдегида, в течение приблизительно 2 мин, затем в течение 24 ч фиксируют с помощью иммерсионной фиксации в этом же растворе и после этого фиксируют в 4%-ном забуференном формалине. Кусочки трансплантата заливают парафином таким образом, чтобы получить как поперечный срез, так и продольный срез трансплантированной аорты и собственной аорты реципиента.
Срезы толщиной 4 мкм окрашивают гематоксилином-эозином, модификация Гисона, и периодной кислотой по Шиффу. Кроме общепринятой световой микроскопии, изображения подвергают конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. В каждом срезе сканируют четыре области и в пяти точках каждой области измеряют толщину внутренней оболочки и внутренней оболочки + адвентициальной оболочки. При аутопсии измеряют вес и проводят гистологическое исследование тимуса, селезенки, печени, почки, яичек и семенного пузырька.
В первом эксперименте используют 4 группы, каждая из которых состоит из 4 животных. В одной группе проводят изогенные трансплантации (Lewis в Lewis), и животные получают микроэмульсию в качестве плацебо; в других группах проводят аллогенные трансплантации и животные получают перорально либо микроэмульсию в качестве плацебо, либо соединение формулы I в микроэмульсии из расчета 2,5 мг/кг/день. Эксперимент завершается через 7 недель после трансплантации.
Во втором эксперименте используют 4 группы, каждая из которых состоит из 4 животных. Во всех случаях проводят аллогенные трансплантации, и животные получают перорально либо микроэмульсию в качестве плацебо, либо соединение формулы I в микроэмульсии из расчета 0,63, 1,25, 2,5 или 5,0 мг/кг/день. Эксперимент завершается через 11 недель после трансплантации.
В обоих экспериментах соединения формулы I, прежде всего соединение А, существенно ингибируют инфильтрацию трансплантата и образование новой внутренней оболочки.
В. Пластическая операция на сосудах
Изучение в отношении пластической операции на сосудах проводят с помощью моделирования повреждения катетером-баллоном: катетеризацию баллоном проводят в день 0, в основном по описанной у Powell и др. (1989) методике. Катетер Фогарти типа 2F вводят при анестезии изофлуораном в левую общую сонную артерию через наружную сонную артерию и надувают (растяжение ≈10 мкл Н2О). Надутый баллон протаскивают по всей длине общей сонной артерии трижды, причем последние два раза слегка закручивая для получения однородной деэндотелиализации. Затем катетер удаляют, вокруг наружной сонной артерии накладывают лигатуру с целью уменьшения кровотечения и животным дают восстановиться после вмешательства.
Для исследования используют 2 группы по 12 крыс линии RoRo (приблизительно 24-недельных, весом 400 г): первая группа является контрольной, а второй группе вводят соединение формулы I. Крыс совершенно случайным образом делят на группы на всех стадиях ухода за ними, экспериментальных процедур и анализов.
Подлежащее тестированию соединение вводят перорально (через желудочный зонд), начиная за 3 дня до повреждения баллоном (день -3) и до конца опыта через 14 дней после повреждения баллоном (день +14). Крыс содержат в отдельных клетках и дают им пищу и воду по желанию (ad libidum).
Затем крыс подвергают анестезии изофлуораном, перфузионный катетер вводят через левый желудочек и располагают в дуге аорты, а аспирационную канюлю вводят в правый желудочек. Животных подвергают перфузии при перфузионном давлении 150 мм рт.ст. сначала в течение 1 мин с использованием 0,1М забуференного фосфатом физиологического раствора (ЗФР, рН 7,4), а затем в течение 15 мин с использованием 2,5%-ного глутарового альдегида в фосфатном буфере (рН 7,4). Перфузионное давление составляет 150 мм рт.ст. в верхней части канюли (≈100 мм рт.ст. в сонной артерии), что определено в предварительном эксперименте при введении в наружную сонную артерию канюли, присоединенной к датчику давления). Затем сонные артерии отсекают, отделяют от окружающей ткани и погружают в 0,1М какодилатный буфер (рН 7,4), содержащий 7% сахарозы, и инкубируют в течение ночи при 4oС. На следующий день сонные артерии погружают в 0,05%-ный КМnO4 в 0,1М какодилатном буфере и встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем ткани обезвоживают в возрастающих концентрациях этанола: 2•10 мин в 75%, 2•10 мин в 85%, 3•10 мин в 95% и 3•10 мин в 100%-ном этаноле. Затем обезвоженные сонные артерии заливают в Technovit 7100 согласно рекомендации производителей. Среду для заливки оставляют для полимеризации в течение ночи в эксикаторе в атмосфере аргона, поскольку установлено, что кислород ингибирует правильное затвердевание блоков.
Срезы толщиной 1-2 мкм вырезают из средней части каждой сонной артерии с помощью ножа из твердого металла на роторном микротоме и окрашивают в течение 2 мин с помощью красителя Гимзе. Таким путем получают примерно 5 срезов каждой сонной артерии, и площадь поперечного сечения адвентициальной оболочки, внутренней оболочки и полости оценивают морфометрически с помощью системы анализа изображения (MCID, Toronto, Канада).
В этом анализе установлено, что соединения формулы I ингибируют пролиферацию клеток внутренней мышечной оболочки при введении перорально в суточной дозе от 0,5 до 2,5 мг/кг. Утолщение внутренней оболочки оказалось существенно меньшим в сосудах крыс, которые получали соединение А, по сравнению с контрольными животными, например, соединение А в дозе 0,5 мг/кг достоверно ингибирует образование новой внутренней оболочки на 50%, а в дозе 2,5 мг/кг достоверное ингибирование составляет 75%.
Г. Ксенотрансплантация сердца in vivo (от хомячка крысе)
Ксенотрансплантатная комбинация "из хомячка в крысу" представляет собой так называемую трудно конкордантную комбинацию. Крысы не имеют естественного антитела к хомячку в достаточных количествах, чтобы дать непосредственное гиперострое отторжение, которое наблюдается при конкордантных комбинациях; однако отторжение у необработанных реципиентов происходит через 3-4 дня с помощью антител в комбинации с комплементом. Это видно при гистологическом исследовании по деструкции кровеносных сосудов, экссудации и транссудации эритроцитов и притоку многоядерных гранулоцитов; часто присутствуют признаки кровоизлияния и тромбоза. Если это отторжение преодолевалось в результате эффективного ингибирования синтеза антител либо инактивации комплемента, клеточное отторжение может произойти позднее. Это было обнаружено при гистологическом исследовании притока одноядерных клеток, включая лимфоциты, лимфобластные клетки и макрофаги, и деструкции паренхимы миоцитов. Для ингибирования клеточного отторжения необходимо большее подавление иммунной системы, чем в случае аллотрансплантатов. У крыс с врожденным отсутствием тимуса (линия rnu/rnu) отсутствует компетентная (зависящая от тимуса) клеточная иммунная система, и они обычно не способны отторгать аллотрансплантат. Такие животные отторгают ксенотрансплантат хомячка через 3-4 дня таким же образом, как и крысы с нормальным тимусом, что свидетельствует о том, что (по крайней мере частично) синтез антител к хомячку у крыс происходит после независимого от тимуса В-клеточного ответа. Такие реципиенты пригодны для ксенотрансплантации с использованием тканей хомячка с целью оценки отторжения при отторжении, опосредованном не зависящими от тимуса антителами.
Сердце сирийского хомячка гетеротопически трансплантируют в брюшной отдел самца крысы линии Lewis (RT11) путем соединений при помощи анастомоза аорты донора и реципиента и правой легочной артерии донора с нижней полой веной реципиента. Трансплантат ежедневно обследуют при помощи пальпации брюшного отдела. В случае прекращения биения сердца констатируют наличие отторжения. Животных взвешивают каждую неделю. Настоящие серии экспериментов заканчивают на 28 день. Животных подвергают аутопсии; кроме трансплантата взвешивают и проводят гистологическое исследование тимуса, селезенки, семенных пузырьков и яичек. Берут кровь и подвергают обработке с получением сыворотки с целью определения цитолитических эритроцитарных антител против хомячка и гемолитической активности комплемента.
В этом анализе соединения формулы I, например, соединение формулы А, приводят к более продолжительному выживанию трансплантата как у реципиентов без тимуса, так и у реципиентов с нормальным тимусом.
Суточные дозы, необходимые для практического осуществления способа по настоящему изобретению, будут варьироваться в зависимости, например, от используемого соединения формулы I, хозяина, метода введения и серьезности состояния, подлежащего лечению. Предпочтительный суточный диапазон доз составляет приблизительно от 0,25 до 25 мг в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Приемлемые для пациентов суточные дозы составляют примерно, например, от 0,2 до 25 мг перорально, предпочтительно от 5 до 25 мг. Соединения формулы I могут вводиться общепринятым способом, в частности энтерально, например, орально, например, в форме таблеток, капсул, растворов для питья, назально, легочным путем (при помощью ингаляции), или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов или суспензий. Приемлемые унифицированные дозируемые формы для орального введения содержат от примерно 0,05 до 12,5 мг, обычно от 1 до 10 мг действующего вещества, например, соединения А, вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми растворителями или носителями.
При применении для предупреждения или лечения хронического отторжения или отторжения ксенотрансплантата, как определено выше, соединения формулы I могут вводиться в качестве единственного действующего вещества или вместе с другими лекарствами в соответствии с режимами иммуномодуляции. Например, соединения формулы I могут применяться в комбинации с циклоспоринами или аскомицинами или их иммунодепрессантными аналогами, например, циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506 и др.; с кортикостероидами; циклофосфамидами; азатиопреном; метотрексатом; бреквинаром; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессантными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD45 или CD58, или их лигандами; или с другими иммуномодулирующими соединениями, например, с CTLA4Ig.
Когда соединения формулы I вводят в сочетании с другой иммунодепрессантной/иммуномодулирующей терапией, например, для предупреждения или лечения хронического отторжения или отторжения ксенотрансплантата, как определено выше, дозы вводимого совместно иммунодепрессанта или иммуномодулятора должны, как очевидно, варьироваться в зависимости от типа совместно используемого лекарства, например, от того, является ли оно стероидом или циклоспорином, от конкретно используемого лекарства, от состояния, полежащего лечению, и т.д. В соответствии с вышеизложенным еще одним объектом настоящего изобретения является следующий.
8. Способ совместного введения, как определено выше, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения формулы I и второго лекарственного средства, причем второе лекарственное средство является иммунодепрессантом или иммуномодулятором, например, как указано выше.
Пример композиции:
Капсулы
Этанол - 20,0 мг
1,2-Пропиленгликоль - 81,0 мг
Очищенное масло - 121,5 мг
Cremophor RH40 - 202,5 мг
Соединение А - 20,0 мг
Всего - 500 мг
Соединения формулы I являются хорошо переносимыми в дозах, необходимых для применения в соответствии с настоящим изобретением. Например, значения NTEL для соединения А при изучении токсичности в течение 4 недель составляют для крыс 0,5 мг/кг/день, а для обезьян 1,5 мг/кг/день.

Claims (9)

1. Применение 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина в качестве фармацевтического средства для предупреждения или лечения неоинтимальной пролиферации и утолщения.
2. Применение 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина по п.1 в качестве фармацевтического средства для предупреждения или борьбы с проявлениями симптомов хронического отторжения у реципиента органа или ткани, представляющих собой аллотрансплантат.
3. Применение 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина по п.1 в качестве фармацевтического средства для предупреждения или лечения рестеноза и/или васкулярной окклюзии, являющейся результатом повреждения сосуда.
4. Применение 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина в качестве фармацевтического средства для предупреждения или борьбы с острым или хроническим отторжением у реципиента органа или ткани, представляющих собой ксенотрансплантант.
5. Применение по пп.1-3 или 4 в комбинации с циклоспорином A, FK-506, азатиоприном, метотрексатом, микофеноловой кислотой, мофетил микофенолятом, 15-деоксиспергалином, моноклональными антителами по отношению к рецепторам лейкоцитов, или их лигандам, или CTLA4-lg.
6. Применение по п.5, где моноклональные антитела являются моноклональными антителами к МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD45, или CD58 или их лигандами.
7. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предупреждения или лечения неоинтимальной пролиферации и утолщения, для предотвращения или лечения рестеноза и/или васкулярной окклюзии, вызванной повреждением стенок сосуда, для предупреждения или борьбы с проявлениями хронического отторжения у реципиента органа или ткани, представляющих собой аллотрансплантат, или для предотвращения или борьбы с проявлениями острого или хронического отторжения у реципиента органа или ткани, представляющих собой ксенотрансплантат, включающая в качестве активного ингредиента 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми растворителями или носителями.
8. Композиция по п. 7 для применения в комбинации с циклоспорином А, FK-506, азатиоприном, метотрексатом, микофеноловой кислотой, мофетилмикофенолятом, 15-деоксиспергалином или моноклональными антителами по отношению к рецепторам лейкоцитов, или их лигандами, или CTLA4-lg.
9. Композиция по п.8, где моноклональные антитела являются моноклональными антителами к МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD45 или CD58 или их лигандами.
RU98119312/14A 1996-03-27 1997-03-26 Применение производных рапамицина при вазопатиях и ксенотрансплантации RU2214247C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9606452.2 1996-03-27
GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-03-27 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98119312A RU98119312A (ru) 2000-09-10
RU2214247C2 true RU2214247C2 (ru) 2003-10-20

Family

ID=10791127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98119312/14A RU2214247C2 (ru) 1996-03-27 1997-03-26 Применение производных рапамицина при вазопатиях и ксенотрансплантации

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6384046B1 (ru)
EP (3) EP1149581A3 (ru)
JP (2) JP2000507226A (ru)
KR (2) KR20070083654A (ru)
CN (1) CN1124135C (ru)
AT (1) ATE224194T1 (ru)
AU (1) AU716514B2 (ru)
BR (1) BR9708358A (ru)
CA (1) CA2247275C (ru)
CY (1) CY2404B1 (ru)
CZ (1) CZ292483B6 (ru)
DE (1) DE69715611T2 (ru)
DK (2) DK2008657T3 (ru)
ES (2) ES2421455T3 (ru)
GB (1) GB9606452D0 (ru)
HK (1) HK1018688A1 (ru)
HU (1) HU226422B1 (ru)
ID (1) ID17195A (ru)
IL (1) IL125812A (ru)
MY (1) MY117798A (ru)
NO (1) NO316667B1 (ru)
NZ (1) NZ331463A (ru)
PL (1) PL187732B1 (ru)
PT (2) PT893996E (ru)
RU (1) RU2214247C2 (ru)
SI (1) SI2008657T1 (ru)
SK (1) SK284343B6 (ru)
TR (1) TR199801919T2 (ru)
WO (1) WO1997035575A1 (ru)
ZA (1) ZA972719B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012158130A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Co Ltd. "Mabela" Substance enhancing biocompatibility of implants with recipient body and method of its preparation.

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
ATE222502T1 (de) 1996-07-30 2002-09-15 Novartis Ag Kombinationspräparat mit hemmender wirkung auf die abstossung von transplantaten, autoimmunerkrankungen und entzündungen, welches cyclosporin a und 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin enthält
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
DE60044717D1 (de) * 1999-05-10 2010-09-02 Paolo Brenner Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) † 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US8460367B2 (en) * 2000-03-15 2013-06-11 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20070141107A1 (en) * 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
AU2001245734A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Orbus Medical Technologies Inc. Coating that promotes endothelial cell adherence
US20070055367A1 (en) * 2000-03-15 2007-03-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation
US20030229393A1 (en) * 2001-03-15 2003-12-11 Kutryk Michael J. B. Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20050002986A1 (en) * 2000-05-12 2005-01-06 Robert Falotico Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
EP1709974A3 (en) * 2000-06-16 2006-12-06 Wyeth Method of treating cardiovascular disease using rapamycin
MXPA03002871A (es) 2000-09-29 2004-12-06 Johnson & Johnson Dispositivos medicos recubiertos.
ES2728739T3 (es) * 2001-02-19 2019-10-28 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
WO2003099169A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Orbus Medical Technologies Inc. Drug eluting implantable medical device
US8109987B2 (en) 2003-04-14 2012-02-07 Tryton Medical, Inc. Method of treating a lumenal bifurcation
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
KR20070008714A (ko) * 2004-04-30 2007-01-17 오르버스네이치 메디칼 인코포레이티드 유전적으로-변형된 세포 포획용 코팅을 갖는 의료 장치 및이의 사용 방법
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8709469B2 (en) 2004-06-30 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP1838288A4 (en) * 2004-12-20 2010-08-04 Ariad Pharma Inc THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS
CN102579467A (zh) 2005-11-14 2012-07-18 阿里亚德医药股份有限公司 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途
WO2007058399A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Access Plus Co., Ltd A tube for connecting marteriovenous and interposition for medical operation
US20070173923A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Savage Douglas R Drug reservoir stent
CN104906087A (zh) 2006-09-13 2015-09-16 万能医药公司 大环内酯化合物及它们的使用方法
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080097591A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
US8661630B2 (en) 2008-05-21 2014-03-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer
KR101587522B1 (ko) 2007-11-14 2016-01-21 바이오센서스 인터내셔널 그룹, 리미티드 자동화된 코팅장치 및 방법
WO2009089549A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
EP2352459A4 (en) * 2008-10-03 2013-09-25 Elixir Medical Corp MACROCYCLIC LACTONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US8366763B2 (en) 2009-07-02 2013-02-05 Tryton Medical, Inc. Ostium support for treating vascular bifurcations
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
CN102268015B (zh) * 2011-08-30 2013-08-28 成都摩尔生物医药有限公司 一种依维莫司的合成方法
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
KR101723265B1 (ko) 2013-08-16 2017-04-04 가톨릭대학교 산학협력단 mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물
AU2014326794B2 (en) 2013-09-24 2019-03-21 Giner, Inc. System for gas treatment of a cell implant
CA2926719C (en) 2013-10-08 2020-11-24 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
CA2939342A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
EP4218742A1 (en) 2014-04-04 2023-08-02 AI Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
EP3209330B1 (en) 2014-10-07 2022-02-23 AI Therapeutics, Inc. An inhalable sirolimus formulation for the treatment of pulmonary hypertension
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2018031789A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Topical rapamycin therapy
CN109715224B (zh) 2016-09-19 2022-02-22 百多力股份公司 无聚合物的药物洗脱血管支架
BR112019009712A2 (pt) 2016-11-15 2019-08-13 Giner Life Sciences Inc dispositivo de difusão gasosa percutânea adequado para uso com um implante subcutâneo
US20190358369A1 (en) 2016-12-22 2019-11-28 Biotronik Ag Drug releasing coatings for medical devices and methods of making same
JP7199632B2 (ja) 2017-05-04 2023-01-06 ガイナー，インク． 堅牢なインプラント可能なガス送達装置ならびにそれを含む方法、システムおよび装置
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
TW202045165A (zh) 2019-02-20 2020-12-16 美商Ａｉ治療公司 局部雷帕黴素調配物以及其於治療臉部血管纖維瘤和其他皮膚疾病中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US5364612A (en) * 1991-05-06 1994-11-15 Immunomedics, Inc. Detection of cardiovascular lesions
CA2086642C (en) * 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
CA2094858C (en) * 1992-04-28 2004-06-15 Robert D. Mitchell Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5747034A (en) * 1992-07-09 1998-05-05 Chiron Corporation Methods and materials for the induction of T cell anergy
US5283257A (en) * 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
CN1046944C (zh) * 1993-12-17 1999-12-01 山道士有限公司 雷怕霉素类衍生物
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US6265427B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-24 The Proctor & Gamble Company Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
RU2158267C2 (ru) * 1995-06-09 2000-10-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012158130A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Co Ltd. "Mabela" Substance enhancing biocompatibility of implants with recipient body and method of its preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
DK2008657T3 (da) 2013-07-22
DK0893996T3 (da) 2002-12-09
PL187732B1 (pl) 2004-09-30
DE69715611T2 (de) 2003-05-22
AU2291897A (en) 1997-10-17
IL125812A (en) 2001-12-23
US20100152105A1 (en) 2010-06-17
US20120177690A1 (en) 2012-07-12
EP0893996B1 (en) 2002-09-18
IL125812A0 (en) 1999-04-11
EP1149581A3 (en) 2003-12-03
CZ292483B6 (cs) 2003-09-17
ATE224194T1 (de) 2002-10-15
PT893996E (pt) 2002-12-31
HUP0001267A3 (en) 2002-01-28
US20020127248A1 (en) 2002-09-12
EP1149581A2 (en) 2001-10-31
GB9606452D0 (en) 1996-06-05
JP2000507226A (ja) 2000-06-13
ES2184078T3 (es) 2003-04-01
SK132798A3 (en) 1999-03-12
MY117798A (en) 2004-08-30
US20140187574A1 (en) 2014-07-03
KR20070083654A (ko) 2007-08-24
ES2421455T3 (es) 2013-09-02
HK1018688A1 (en) 1999-12-30
HU226422B1 (en) 2008-12-29
CA2247275A1 (en) 1997-10-02
JP5124431B2 (ja) 2013-01-23
NZ331463A (en) 2001-10-26
CZ307098A3 (cs) 1999-01-13
AU716514B2 (en) 2000-02-24
CN1214631A (zh) 1999-04-21
EP0893996A1 (en) 1999-02-03
US6384046B1 (en) 2002-05-07
CY2404B1 (en) 2004-09-10
BR9708358A (pt) 1999-08-03
TR199801919T2 (xx) 1999-02-22
EP2008657A2 (en) 2008-12-31
KR20050038656A (ko) 2005-04-27
PT2008657E (pt) 2013-07-12
EP2008657B1 (en) 2013-04-24
EP2008657A3 (en) 2009-02-04
ID17195A (id) 1997-12-11
CA2247275C (en) 2011-10-11
DE69715611D1 (de) 2002-10-24
SI2008657T1 (sl) 2013-07-31
CN1124135C (zh) 2003-10-15
HUP0001267A2 (hu) 2000-11-28
PL328659A1 (en) 1999-02-15
KR100836971B1 (ko) 2008-06-10
NO316667B1 (no) 2004-03-29
NO984340L (no) 1998-09-18
ZA972719B (en) 1998-09-28
NO984340D0 (no) 1998-09-18
SK284343B6 (sk) 2005-02-04
WO1997035575A1 (en) 1997-10-02
JP2009102349A (ja) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2214247C2 (ru) Применение производных рапамицина при вазопатиях и ксенотрансплантации
JP2009102349A6 (ja) 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用
RU2217136C2 (ru) Новое применение 1,3-пропандиольных производных
JP7262100B2 (ja) 長期寛容を誘導するためのおよびアテローム性動脈硬化症におけるマクロファージ蓄積を解決するための自然免疫システムの標的化
US8435520B2 (en) Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
KR100616020B1 (ko) 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도
TW550074B (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating vasculopathies and chronic rejection