SK284343B6 - Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu - Google Patents

Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu Download PDF

Info

Publication number
SK284343B6
SK284343B6 SK1327-98A SK132798A SK284343B6 SK 284343 B6 SK284343 B6 SK 284343B6 SK 132798 A SK132798 A SK 132798A SK 284343 B6 SK284343 B6 SK 284343B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
rapamycin
pharmaceutical composition
hydroxy
ethyl
rejection
Prior art date
Application number
SK1327-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK132798A3 (en
Inventor
Walter Schuler
Hendrik Schuurman
Gisbert Weckbecker
Hans-G�Nter Zerwes
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10791127&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284343(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK132798A3 publication Critical patent/SK132798A3/sk
Publication of SK284343B6 publication Critical patent/SK284343B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Použitie derivátov rapamycínu všeobecného vzorca (I) na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo liečenie neointinálnej proliferácie a zhrubnutia.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového použitia, hlavne nového použitia skupiny zlúčenín, ktorá obsahuje deriváty rapamycínu, buď vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo komplexu.
Doterajší stav techniky
Vhodné deriváty rapamycínu zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
X znamená (H, H) alebo atóm kyslíka,
Y znamená (H, OH) alebo atóm kyslíka,
R1 a R2 nezávisle od seba, sú vybrané zo súboru, ktorý obsahuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkoxykarbonylalkylovú skupinu, hydroxyalkylarylalkylovú skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu, acylaminoalkylovú skupinu, arylsulfonylamidoalkylovú skupinu, alylovú skupinu, dihydroxyalkylalylovú skupinu, dioxolanylalylovú skupinu, dialkyldixolanylalkylovú skupinu, di(alkoxykarbonyl)triazolylalkylovú skupinu a hydroxyalkoxyalkylovú skupinu, pričom „alk-“ alebo „alkyl“ znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo priamu, „aryl“ znamená skupinu fenylovú alebo tolylovú a acylová skupina znamená radikál odvodený od karboxylovej kyseliny a R4 znamená metylovú skupinu alebo
R4 a R1 spolu tvoria alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, s tou podmienkou, že jeden zo substituentov R1 a R2 je odlišný od atómu vodíka, a že hydroxyalkoxyalkylová skupina je iná ako hydroxyalkoxymetylová skupina, acylová skupina, ktorá môže byť obsiahnutá v substituentoch R1 alebo R2, je výhodne skupina RaCO-, v ktorej Raje alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (v ktorej arylová skupina má uvedený význam) alebo heteroarylová skupina, napríklad zvyšok odvodený od päť- alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, ako je heteroatóm a prípadne jeden alebo dva atómy dusíka ako ďalšie heteroatómy. Vhodné heteroarylové skupiny zahrnujú napríklad skupinu pyridylovú, morfolínovú piperazinylovú alebo imidazolylovú.
Príklady uvedených zlúčenín zahŕňajú:
1. 40-O-benzylrapamycín
2. 40-0-(4 ’-hydroxymetyljbenzylrapamycín
3. 40-0- [4'-(1,2-dihydroxyetyl)]benzylrapamycín
4. 40-O-alylrapamycín
5. 40-0-(3'-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4(S)-yl]-prop-2'-
-en-1 '-yljrapamycín
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-dihydroxypent-2'-en-l '-yl)rapamycin
7. 40-O-(2-hydroxy)etoxykarbonylmetylrapamycín
8. 40-0-(2-hydroxyjetylrapamycín
9. 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycín
10. 40-O-(6-hydroxy)hexylrapamycín
11. 40-O-[2-(2-hydroxy)etoxy]etylrapamycín
12. 40-O-[(3S)-2,2-dimetyldioxolan-3-yl]metylrapamycín
13. 40-O-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-l -yljrapamycín
14. 40-O-(2-acetoxy)etylrapamycín
15. 40-0-(2-nikotinoyloxy)ctylarapamycín
16. 40-O-[2-(N-morfolino)acetoxy]etylrapamycín
17. 40-O-(2-N-imidazolylacetoxy)etylrapamycín
18. 40-O-[2-(N-etyl-N '-piperazinyljacetoxyjctylrapamycín
19. 39-0-desmetyl-39,40-0,0-etylénrapamycín
20. (26R)-26-dihydro-40-O-(2-hydroxy)etylrapamycín
21. 28-O-metylrapamycín
22. 40-O-(2-aminoetyl)rapamycín
23. 40-O-(2-acetaminoetyl)rapamycín
24. 40-O-(2-nikotínamidoetyl)rapamycín
25. 40-O-[2-(N-metylimidazo-2'-ylkarboxamido)etylJrapamycín
26. 40-O-[2-etoxykarbonylaminoetyl]rapamycín
27. 40-O-(2-tolylsulfonylamidotolyl]rapamycín
28. 40-O-[2-]4',5'-dikarboetoxy-l ',2',3’-triazol-1 '-yljetyljrapamycin
Výhodnou zlúčeninou je napríklad 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycín (označovaný v ďalšom ako zlúčenina A).
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú opísané v spise č. WO 94/09010, na ktorého obsah, hlavne z hľadiska zlúčenín, sa tu odvoláva.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú na základe pozorovanej aktivity, napríklad väzby na makrofilín-12 (známy rovnako ako FK-506 viažuci proteín alebo FKBP-12), opísané napríklad v spise č. WO 94/09010, sú použiteľné napríklad ako imunosupresíva, napríklad pri liečbe akútnej rejekcie alo-štepov.
Transplantácia orgánov, hlavne pečene, obličiek, pľúc a srdca, sa teraz spravidla uskutočňuje ako liečenie konečného štádia ochorenia orgánu. V dôsledku stáleho nedostatku ľudských darcov transplantovateľných alo-štepov, sa sústredila pozornosť na možnosť použitia xeno-štepov pri transplantácii (transplantácia medzi druhmi). Jednou z hlavných prekážok úspešnej liečby transplantáciou xenoštepov u ľudí je imunologická prekážka.
Ďalšou prekážkou pri alo- a xenotransplantáciách je chronická rejekcia, takže transplantácia orgánov nie je ešte klinicky schodným riešením nezvratného ochorenia orgánu.
Chronická rejekcia, ktorá sa prejavuje ako postupujúca a nevyhnutná dysfunkcia štepov, je hlavnou príčinou straty transplantovaného orgánu, v niektorých prípadoch už v prvom roku po operácii. Klinický problém rejekcie je zrejmý od času prežitia transplantátu, takmer polovica aloštepov obličiek sa stráca v priebehu 5 rokov po transplantácii a podobnú hodnotu možno pozorovať u pacientov s aloštepmi srdca.
Chronická rejekcia sa považuje za proces s množstvom faktorov, pri ktorom hrá úlohu nielen imunitná reakcia proti štepu, ale tiež reakcia cievnych stien v štepovanom orgáne na poškodenie („odpoveď na poškodenie“). Variantom chronickej rejekcie s najhoršou prognózou je zmena podobná artérioskleróze, označovaná tiež ako transplantačná vaskulopatia, ochorenie štepových ciev, štepová artérioskleróza, transplantačné koronárne ochorenie a podobne. Toto vaskuláme poškodenie je charakterizované migráciou a proliferáciou buniek hladkých svalov, pravdepodobne vplyvom rastových faktorov, ktoré sú okrem iného syntetizované cndotelovými bunkami. To vedie k proliferácii a zhrubnutiu intimy, k obnoveniu hypertrofie buniek hladkého svalstva a nakoniec k postupnému uzáveru priesvitu cievy (vaskulámemu pretváraniu). Zdá sa, že sa to deje opakovaným poškodením endotelu, vyvolaným okrem iného protilátkou príjemcu alebo vplyvom komplexov antigénprotilátka, rovnako tzv. neimunologické faktory, ako je hypertenzia, hyperlipidémia, hypercholesterolémia atď. hrajú svoju úlohu.
Chronická rejekcia sa zdá byť nezadržateľná a nekontrolovateľná, pretože nie je známe účinné liečenie alebo spôsob prevencie. Takže trvá potreba efektívneho zásahu pri prevencii, kontrole alebo zvrate prejavov chronických ochorení štepov ciev.
Rovnako existuje trvalá potreba prevencie alebo liečenia restenózy alebo vaskulámych oklúzií, ako dôsledku proliferácie a migrácie buniek hladkých svalov intimy, vyvolaných napríklad vaskulámou chirurgiou, ako je angioplastika.
Podstata vynálezu
V súlade s týmto vynálezom sa prekvapivo zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú vaskulopatiu, ako je vaskuláme preformovanie, a sú hlavne indikované pri prevencii alebo potlačovaní chronickej rejekcie v transplantovaných orgánoch.
V súlade s dôležitými nálezmi v tomto vynáleze sa vynález týka:
1. Použitia 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo liečenie neointimálnej proliferácie a zhrubnutia.
V množstve ďalších špecifických alebo alternatívnych uskutočnení sa tento vynález rovnako týka:
2.1 použitia 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo potlačenie prejavov chronickej rejekcie u príjemcu transplantovaného orgánu alebo tkaniva,
2.2 použitia 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo potlačenie ochorenia štepových ciev, napríklad vaskulopatií transplantátu, artériosklerózy alebo aterosklerózy, u príjemcu transplantovaného orgánu alebo tkaniva.
Pod prejavmi chronickej rejekcie sú tu mienené podmienky, ktoré vznikajú z imunitných reakcií proti štepu a z odpovedi stien krvných ciev v štepovanom orgáne alebo tkanive, ako je spomenuté. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú použiteľné pri obmedzovaní prejavov chronickej rejekcie alebo pri zlepšovaní stavov vznikajúcich z chronickej rejekcie.
Transplantácia orgánov alebo tkaniva sa môže uskutočniť z darcu na príjemcu rovnakého alebo rozdielneho druhu. Ako také transplantovateľné orgány alebo tkanivá sú na ilustráciu uvedené srdce, pečeň, obličky, slezina, pľúca, tenké črevo a pankreas, prípadne kombinácia niektorých týchto orgánov.
V ďalšom alebo alternatívnom uskutočnení sa tento vynález týka:
3. použitia 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo liečenie proliferácie buniek hladkého svalstva intimy a migrácie, napríklad restenózy a/alebo vaskulámej oklúzie po vaskulámom poškodení, napríklad angioplastike.
V ďalšom alebo alternatívnom uskutočnení sa tento vynález rovnako týka:
4. použitia 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo potlačenie akútnej alebo chronickej rejekcie u príjemcu transplantovaného orgánu alebo tkaniva formou xeno-štepu.
Xeno-štepy transplantovaných orgánov alebo tkanív zahrnujú napríklad srdce, pečeň, obličky, slezinu, pľúca, tenké črevo, pankreas (celý alebo časti, napríklad Langerhansove ostrovčeky), kožu a kostnú dreň.
Ako alternatívu uvedeného tento vynález rovnako poskytuje:
5. zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie pri niektorej z metód podľa uvedených bodov 1 až 4, alebo
6. zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie pri príprave farmaceutickej kompozície na použitie pri niektorej z metód podľa uvedených bodov 1 až 4, alebo
7. farmaceutickú kompozíciu na použitie pri niektorej z metód podľa uvedených bodov 1 až 4, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.
Použiteľnosť vynálezu všeobecného vzorca (I) pri špecifikovanom liečení ochorenia a stavov, je opísaná v pokusoch na zvieratách, v súlade s metódami, ktoré sú opísané.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A. Chronická rejekcia alo-štepov
Oblička samca krysy kmeňa DA (RT la) sa ortotopicky transplantuje samcovi krysy kmeňa Lewis (RT l1) ako príjemcovi. Transplantácia sa vykoná celkom 24 zvieratám. Všetkým zvieratám sa podáva cyklosporín A v dennej dávke 7,5 mg/kg perorálne počas 14 dní, pričom sa začína dňom transplantácie, aby sa predišlo akútnej celulámej rejekcii. Kontralaterálna nefrektómia sa neuskutočňuje. Každá pokusná skupina, ktorej sa podávajú rôzne dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo placebo, obsahuje šesť zvierat. Začínajúc dňom 53 až 64 po transplantácii dostávajú zvieratá-príjemci počas ďalších 69 až 75 dní zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo placebo. Po 14 dňoch po transplantácii sa zvieratá podrobia zhodnoteniu štepov znázornením magnetickej rezonancie (MRI) s meraním perfúzie obličiek (porovnávaním štepovanej obličky a vlastnej kontralaterálnej obličky). To sa opakuje po 53 až 66 dňoch po transplantácia po ukončení pokusu. Zvieratá sa potom pitvú. Parametre rejekcie, ako je číselný výsledok MRI, relatívna rýchlosť perfúzie štepovanej obličky a histologický číselný výsledok alo-štepov vzhľadom na celulámu rejekciu a zmeny ciev sa stanovia s štatisticky analyzujú. Podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad zlúčeniny A, v dávke od 0,5 do 2,5 mg/kg v tomto modeli aloštepov krysej obličky vyvoláva zníženie všetkých spomenutých parametrov rejekcie. V tomto teste majú zvieratá, ktorým sa podávala dávka 2,5 mg/kg/deň zlúčeniny A, výrazne nižší číselný výsledok MRI rejekcie, histologický číselný výsledok celulámej rejekcie a zmeny ciev a výrazne nižšiu redukciu perfúzie vyhodnotenej MRI, ako zvieratá zo skupiny placebo.
Príklad 2
B. Transplantácia aorty
V tomto modeli transplantácie aorty krysy neporušuje alo-genetická odpoveď na štep transplantovaný štep, ale vyvoláva patologické zmeny, ktoré pripomínajú zmeny chronickej rejekcie pri klinickej transplantácii. To zahrnuje infiltráciu do adventície mononukleámych buniek (lymfocyty, makrofágy, niektoré bunky plazmy) a zhrubnutie intimy.
Darcova aorta medzi vetvou renálnej artérie a začiatkom kaudálnej mezenterickej aorty s dĺžkou asi 1 cm, sa odoberie zo samca krysy kmeňa DA (RT la) a transplantuje ortotopicky do krysieho samca kmeňa Lewis (RT 1'). Každý týždeň po transplantácii sa zaznamenáva telesná hmotnosť. Pri autopsii sa štep s časťou aorty tesne nad transplantátom a pod transplantátom odstráni. Perfunduje sa ex vivo roztokom chloridu sodného s fosfátovým pufrom s 2 % paraformaldehydu a 2,5 % glutaraldchydu počas asi 2 minút, potom sa počas 24 hodín fixuje imerznou fixáciou v rovnakom roztoku a potom sa fixuje v 4 % pufrovanom formalíne. Kúsky štepov sa uložia do parafínu, a to tak, aby tak priečny rez, ako aj pozdĺžny rez boli odoberané zo štepovanej aorty a z vlastnej aorty príjemcu.
Rezy s hrúbkou 4 pm sa zafarbia hematoxylíneozínom, von Giesonovou elastikou a kyselinou jodistou podľa Schiffa. Nezávisle od bežnej svetelnej mikroskopie sa zobrazenie zaznamenáva konfokálnou laserovou snímacou mikroskopiou. Z každého rezu sa zaznamenávajú štyri oblasti a v každej oblasti sa meria hrúbka intimy a intimy s médií na piatich miestach.
Pri autopsii sa zisťuje hmotnosť a histológia týmusu, sleziny, pečene, obličiek, semenníkov a semenných vačkov.
Prvý pokus zahrnuje 4 skupiny, každá obsahuje 4 zvieratá. Pri jednej skupine sa vykonajú izogenetické transplantácie (Lewis-Lewis) a zvieratá dostávajú placebo v podobe mikroemulzie, ďalšej skupine sa vykonajú alogenetické transplantácie a zvieratá dostávajú perorálne placebo v podobe mikroemulzie alebo mikroemulziu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v dávke 2,5 mg/kg/deň. Pokus sa ukonči 7 týždňov po transplantácii.
Druhý pokus zahrnuje 4 skupiny, každá skupina obsahuje 4 zvieratá. Vo všetkých prípadoch sa vykonajú alogenetické transplantácie, a zvieratá dostávajú perorálne buď placebo v podobe mikroemulzie alebo mikroemulziu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v dávkach 0,63, 1,25, 2,5 alebo 5,0 mg/kg/deň. Pokus sa ukončí 11 týždňov po transplantácii.
V oboch pokusoch zlúčeniny všeobecného vzorca (1), hlavne zlúčenina A, výrazne inhibujú infiltráciu štepu a tvorbu neointimy.
Príklad 3
C. Angioplastika
Štúdie angioplastiky sa realizujú pomocou modelu poškodenia balónikovým katétrom: katetrizácia balónikom sa vykoná v deň 0, v podstate tak, ako ju opísal Powell a kol. (1989). Pri anestézii izofluoranom sa katéter Forgarty 2F zavedie do ľavej arterie carotis communis cez vonkajšiu karotidu a nafúkne sa (rozšírenie = 10 pl vody). Nafúknutý balónik sa pretiahne trikrát po dĺžke carotis communis, nakoniec dvakrát, počas jemného otáčania, aby sa rovnomerne odstránil endotel. Katéter sa potom vyberie, okolo vonkajšej karotídy sa upraví ligatúra, aby sa predišlo krvácaniu a zvieraťa sa nechajú zotaviť.
Na štúdie sa použijú dve skupiny po 12 samcov krýs kmeňa RoRo (hmotnosť 400 g, približne 24 týždňov staré). Jedna kontrolná skupina a jedna skupina, ktorá dostáva zlú čeninu všeobecného vzorca (I). Krysy sa vyberajú celkom náhodne v priebehu manipulácie, experimentálnych procedúr a analýz.
Zlúčenina, ktorá sa má skúšať, sa podáva perorálne 3 dni pred poškodením balónikom (deň -3) až do konca štúdia. 14 dní po poškodení balónikom (deň -14). Krysy sa umiestnia v jednotlivých klietkach, s prístupom ku krmivu a vode ad libitum.
Krysy sa potom anestezujú izofluoranom, perfúzny katéter sa zasunie cez ľavú komoru a zaistí sa v oblúku aorty, aspiračná kanyla sa zasunie do pravej komory, zvieratá sa perfundujú pri perfúznom tlaku 150 mm Hg, najskôr počas 1 min. 0,1 M roztokom chloridu sodného pufrovaným fosfátom (PBS, pH 7,4) a potom počas 15 minút 2,5 % glutaraldehydom vo fosfátovom pufri (pH 7,4). Perfúzny tlak je 150 mm Hg na hrote kanyly (asi 100 mm Hg v tepne karotídy, ako sa zistilo v predbežnom pokuse zavedenia kanyly, pripojenej na regulátor tlaku, do vonkajšej karotídy). Tepny karotídy sa potom vyrežú, oddelia od okolitého tkaniva a vložia do 0,1 M kakodylového pufri (pH 7,4), ktorý obsahuje 7 % sacharózy a inkubujú cez noc pri 4 °C. Nasledujúci deň sa karotídy vložia do 0,05 % roztoku manganistanu draselného v 0,1 M kakodylovom pufre a pretrepávajú sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Tkanivá sa potom dehydratujú etanolom so stúpajúcou koncentráciou: 2 x po 10 min. v 75 %, 2 x po 10 min. v 85 %, 3 x po 10 min. v 95 % a 3 x po 10 min. v 100 % etanole. Dehydratované karotídy sa potom uložia do Technovitu 7100 podľa odporúčania výrobcu. Uložené médium sa nechá polymerizovať cez noc v exsikátore v atmosfére argónu, lebo sa zistilo, že kyslík inhibuje správne tvrdnutie blokov.
Rezy s hrúbkou I až 2 pm sa odkroja zo strednej časti každej karotídy tvrdým kovovým nožom na rotačnom mikrotome a farbia sa počas 2 minút Giemesovým farbivom. Asi 5 rezov z každej karotídy sa takto preparuje a priečny rez v oblasti medie, neointimy a lúmen sa morfometricky vyhodnotí pomocou obrazového analytického systému (MCID, Toronto, Kanada).
V tomto teste zlúčeniny všeobecného vzorca (J) inhibujú proliferáciu myointimy, keď sa podávajú perorálne v denných dávkach od 0,5 do 2,5 mg/kg. Zhrubnutie intimy je výrazne menšie v cievach krýs, ktorým sa podávala zlúčenina A, pri porovnaní s kontrolnými zvieratami, napríklad pri dávke 0,5 mg/kg je štatistická inhibícia tvorby neointimy 50 %, v dávke 2,5 mg/kg je výrazná inhibícia 75 %.
Príklad 3
D. Xenotransplantácia srdca (škrečok-krysa) in vivo
Kombinácia xeno-štepu škrečok-krysa je tzv. ťažko harmonická. Krysy nemajú prirodzenú protilátku proti škrečkom v dostatočnom množstve, aby sa ihneď vytvorila hyperakútna rejckcia, ktorú možno pozorovať pri harmonických kombináciách, ale pri neliečených príjemcoch sa rejekcia prejaví v priebehu 3 až 4 dní, aje vyvolaná protilátkami v spojení s komplementom. To možno ukázať histologický deštrukciou ciev exsudátom a extravazáciou erytrocytov a influxom polymorfonuklámych granulocytov, často sú tu známky hemoralgie a trombózy. Hoci sa táto rejekcia zvládla účinnou inhibíciou syntézy protilátky alebo inaktiváciou komplementu, rejekcia buniek sa môže objaviť neskoršie. Možno to ukázať histologický influxom mononukleámych buniek vrátane lymfocytov, lymfoblastoidných buniek a makrofágov, a rozrušením parenchýmu myocytov. Inhibícia celulámej rejekcie vyžaduje imunosupresiu väčšiu ako pri alo-štepoch. Kongenitálnym atymickým krysám (mu/mu) chýba vhodný (od týmusu závislý) bunkový imu nitný systém a všeobecne nie sú schopné odmientnuť aloštepy. Takéto zvieratá odmietnu xeno-štep od škrečka v priebehu 3 až 4 dní podobnou formou ako eutymické krysy, čo znamená (aspoň čiastočne), že syntéza protilátok proti škrečkom prebieha po reakcii buniek B, nezávislým od týmusu. Takýto príjemcovia sú použiteľní pri xenoštepoch, aby vyrovnali rejekciu, ktorá sa vyvolá rejekciu sprostredkovanou protilátkou nezávislou od týmusu.
Srdce sýrskeho škrečka sa heterotopicky transplantuje do brucha samca krysy kmeňa Lewis (RT l1) s anastomózami medzi aortou darcu a príjemcu a darcovou pravou pľúcnou tepnou na príjemcovej dolnej vena cava. Step sa sleduje denne palpáciou brucha. Rejekcia skončí v prípade zastavenia činnosti srdca zvieraťa. Zviera sa váži týždenne. V tejto sérii pokusov sa ukončenie stanoví na 28 deň. Zvieratá sa pitvú, okrem štepu sa hmotnosť a histológia stanovia pre týmus, slezinu, pečeň, semenné vačky a semenníky. Odoberie sa krv a spracuje sa na sérum na stanovenie cytologickej protilátky erytrocytov proti škrečkom a doplnkovej hemolytickej aktivity.
V tomto teste zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad zlúčenina A, majú predĺžené prežívanie štepu, a to tak pri atymických, ako aj pri eutymických príjemcoch.
Denné dávkovanie požadované pri praktickom uskutočnení podľa metódy tohto vynálezu sa bude meniť, napríklad podľa použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), príjemcu, spôsobu podávania a vážnosti stavu, ktoré má byť liečený. Výhodné denné dávkovanie je v rozmedzí asi 0,25 až 25 mg, buď v jednej dávke alebo dávkach delených.
Vhodné denné dávkovanie pre pacientov je spravidla napríklad od 0,2 do 25 mg perorálne, výhodne 5 až 25 mg. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu aplikovať akoukoľvek zvyčajnou cestou, hlavne enterálne, napríklad perorálne, napríklad vo forme tabliet, toboliek, pitných roztokov, nazálne, pulmonálne (inhaláciou) alebo parenterálne, napríklad v podobe injektovateľných roztokov alebo suspenzií. Vhodné jednotkové dávkovacie formy na perorálnu aplikáciu obsahujú asi od 0,05 až asi 12,5 mg, zvyčajne 1 až 10 mg účinnej látky, napríklad zlúčeniny A, spolu sjedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými zrieďovadlami alebo nosičmi.
Keď sa zlúčeniny všeobecného vzorca (!) používajú na prevenciu alebo liečenie chronickej rejekcie alebo rejekcie xenotransplantátu, ako je špecifikované, môžu sa aplikovať buď ako jediná účinná zložka alebo spolu s ďalšími liečivami pri imunomodulačných režimoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu napríklad používať v kombinácii s cyklosporinmi alebo askomycínmi s ich imunosupresívnymi analógmi, ako je napríklad cyklosporin A, cyklosporin G, FK-506 atď., steroidy, cyklofosfamid, azathiopren, methotrexat, brequinar, leflunomid, mizoribin, mykofenolová kyselina, mykofenolát mofetilu, 15-desoxypergualin, imunosupresívne monoklonálne protilátky, napríklad monoklonálne protilátky k receptorom leukocytov, napríklad MHC, CD 2, CD 3, CD 4, CD 7, CD 25, CD 28, B 7, CD 45 alebo CD 58 alebo ich ligandy, prípadne iné imunomodulačné zlúčeniny, napríklad CTL A4Ig.
Tam, kde sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávané v kombinácii s ďalšou imunosupresívnou a/alebo imunomodulačnou terapiou, napríklad pri prevencii alebo liečení chronickej rejekcie alebo rejekcie xenotransplantátov, ako je špecifikované, bude sa dávkovanie súčasne podávanej imunosupresívnej alebo imunomodulačnej zlúčeniny samozrejme meniť v závislosti od typu súčasne používaného liečiva, napríklad či je to steroid alebo cyklosporin, od špecifickosti použitého liečiva, od stavu, ktorý sa má liečiť atď.
V súvislosti s predchádzajúcim poskytuje tento vynález z ďalšieho hľadiska ešte:
8. metódu, ako je definovaná, ktorá zahrnuje súčasne aplikáciu, napríklad raz alebo postupne, tcraputicky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a substancie druhého liečiva, pričom táto druhá substancia je imunosupresívne alebo imunomodulačné liečivo, napríklad ako je naznačené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dobre znášajú v dávkach potrebných na použitie podľa tohto vynálezu. Napríklad NTEL pri zlúčenine A pri štvordennom štúdiu toxicity je 0,5 mg/kg/deň u krýs a 1,5 mg/kg/deň u opíc. Príklad formulácie toboliek (množstvo v mg):
etanol20,0
1,2-propylénglykol81,0 rafinovaný olej121,5
Cremophor RH 40202,5 zlúčenina A20,0 spolu500,0
Priemyselná využiteľnosť
Tento vynález umožňuje nové použitie derivátov rapamycínu všeobecného vzorca (I), prípadne v kombinácii s inými vhodnými terapeuticky účinnými látkami, na prevenciu alebo potlačovanie stavov, napríklad rejekcie, po transplantácii orgánov alebo tkanív príjemcu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo liečenie neointimálnej proliferácie a zhrubnutia.
  2. 2. Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu podľa nároku 1 na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo liečenie ochorenia štepových ciev.
  3. 3. Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu podľa nároku 1 na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo liečenie restenózy a/alebo vaskulámej oklúzie po vaskulámom poškodení.
  4. 4. Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu alebo potlačenie akútnej alebo chronickej rejekcie u príjemcu transplantovaného xeno-štepu orgánu alebo tkaniva.
  5. 5. Použitie podľa nárokov 2 alebo 4, pričom farmaceutická kompozícia sa použije v kombinácii so zlúčeninami vybranými zo skupiny zahrnujúcej cyklosporin A, FK-506, azathioprine, methotrexate, mykofenolovú kyselinu, mykofenolát mofetilu, 15-deoxyspergualine, CTLA4-Ig alebo monoklonálne protilátky proti receptorom leukocytov alebo ich ligandy.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, pričom monoklonálnymi protilátkami sú monoklonálne protilátky proti MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 alebo CD58 alebo ich ligandy.
  7. 7. Použitie podľa nárokov 2, 3 alebo 4, pričom farmaceutická kompozícia sa použije v kombinácii s mykofenolovou kyselinou alebo mykofenolátom mofetilu.
  8. 8. Použitie podľa nárokov 2, 3 alebo 4, pričom farmaceutická kompozícia sa použije v kombinácii s CTLA4-Ig.
SK1327-98A 1996-03-27 1997-03-26 Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu SK284343B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-03-27 Organic compounds
PCT/EP1997/001548 WO1997035575A1 (en) 1996-03-27 1997-03-26 Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK132798A3 SK132798A3 (en) 1999-03-12
SK284343B6 true SK284343B6 (sk) 2005-02-04

Family

ID=10791127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1327-98A SK284343B6 (sk) 1996-03-27 1997-03-26 Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6384046B1 (sk)
EP (3) EP2008657B1 (sk)
JP (2) JP2000507226A (sk)
KR (2) KR20070083654A (sk)
CN (1) CN1124135C (sk)
AT (1) ATE224194T1 (sk)
AU (1) AU716514B2 (sk)
BR (1) BR9708358A (sk)
CA (1) CA2247275C (sk)
CY (1) CY2404B1 (sk)
CZ (1) CZ292483B6 (sk)
DE (1) DE69715611T2 (sk)
DK (2) DK0893996T3 (sk)
ES (2) ES2184078T3 (sk)
GB (1) GB9606452D0 (sk)
HK (1) HK1018688A1 (sk)
HU (1) HU226422B1 (sk)
ID (1) ID17195A (sk)
IL (1) IL125812A (sk)
MY (1) MY117798A (sk)
NO (1) NO316667B1 (sk)
NZ (1) NZ331463A (sk)
PL (1) PL187732B1 (sk)
PT (2) PT2008657E (sk)
RU (1) RU2214247C2 (sk)
SI (1) SI2008657T1 (sk)
SK (1) SK284343B6 (sk)
TR (1) TR199801919T2 (sk)
WO (1) WO1997035575A1 (sk)
ZA (1) ZA972719B (sk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2261666C (en) 1996-07-30 2010-09-14 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxiethyl)-rapamycin
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
AU4565000A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20070141107A1 (en) * 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
CA2400319C (en) 2000-03-15 2008-09-16 Orbus Medical Technologies Inc. Coating that promotes endothelial cell adherence
US8460367B2 (en) * 2000-03-15 2013-06-11 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20030229393A1 (en) * 2001-03-15 2003-12-11 Kutryk Michael J. B. Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation
US20070055367A1 (en) * 2000-03-15 2007-03-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20050002986A1 (en) * 2000-05-12 2005-01-06 Robert Falotico Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
EP1709974A3 (en) * 2000-06-16 2006-12-06 Wyeth Method of treating cardiovascular disease using rapamycin
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
MXPA03002871A (es) 2000-09-29 2004-12-06 Johnson & Johnson Dispositivos medicos recubiertos.
EP2269603B1 (en) * 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
JP2005525911A (ja) * 2002-05-20 2005-09-02 オーバス メディカル テクノロジーズ インク. 移植可能な薬物溶出医療用デバイス
US8109987B2 (en) 2003-04-14 2012-02-07 Tryton Medical, Inc. Method of treating a lumenal bifurcation
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7220755B2 (en) * 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
EP2946666B1 (en) * 2004-04-30 2017-11-15 OrbusNeich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods of using same
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8709469B2 (en) 2004-06-30 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP1838288A4 (en) * 2004-12-20 2010-08-04 Ariad Pharma Inc THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS
EA015922B1 (ru) 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
US20080317814A1 (en) * 2005-11-17 2008-12-25 Access Plus Co., Ltd. Tube for Connecting Marteriovenous and Interposition for Medical Operation
US20070173923A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Savage Douglas R Drug reservoir stent
WO2008033956A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US20080097591A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
US8661630B2 (en) 2008-05-21 2014-03-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer
EP3459572A1 (en) 2007-11-14 2019-03-27 Biosensors International Group, Ltd. Automated coating method
US8921642B2 (en) * 2008-01-11 2014-12-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
WO2010040064A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US8366763B2 (en) 2009-07-02 2013-02-05 Tryton Medical, Inc. Ostium support for treating vascular bifurcations
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
UA104738C2 (ru) 2011-05-18 2014-03-11 Олег Миколайович Лазаренко Композиция для повышения биосовместимости имплантатов и клеток для трансплантации с организмом реципиента и способ ее приготовления
CN102268015B (zh) * 2011-08-30 2013-08-28 成都摩尔生物医药有限公司 一种依维莫司的合成方法
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
KR101723265B1 (ko) 2013-08-16 2017-04-04 가톨릭대학교 산학협력단 mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물
AU2014326794B2 (en) 2013-09-24 2019-03-21 Giner, Inc. System for gas treatment of a cell implant
CN113768881A (zh) 2013-10-08 2021-12-10 人工智能治疗公司 用于治疗淋巴管平滑肌瘤病的雷帕霉素
KR20160120739A (ko) 2014-02-11 2016-10-18 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
RU2718583C2 (ru) 2014-04-04 2020-04-08 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Рапамицин-содержащая композиция, вводимая путем ингаляции для лечения возрастных заболеваний
WO2016057712A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US20190167649A1 (en) 2016-08-10 2019-06-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Topical rapamycin therapy
US20190388210A1 (en) 2016-09-19 2019-12-26 Biotronik Ag Polymer-Free Drug Eluting Vascular Stents
BR112019009712A2 (pt) 2016-11-15 2019-08-13 Giner Life Sciences Inc dispositivo de difusão gasosa percutânea adequado para uso com um implante subcutâneo
JP7118061B2 (ja) 2016-12-22 2022-08-15 バイオトロニック アクチェンゲゼルシャフト 医療装置のための薬剤放出被膜およびその作製方法
CN110831656A (zh) 2017-05-04 2020-02-21 吉纳生命科学公司 稳健的可植入气体递送装置和方法、系统以及包括该装置的装置
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
MX2021010058A (es) 2019-02-20 2021-11-12 Ai Therapeutics Inc Formulaciones de rapamicina tópicas y su uso en el tratamiento de angiofibromas faciales y otros trastornos de la piel.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US5364612A (en) * 1991-05-06 1994-11-15 Immunomedics, Inc. Detection of cardiovascular lesions
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
CA2086642C (en) * 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
KR100284210B1 (ko) * 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5747034A (en) * 1992-07-09 1998-05-05 Chiron Corporation Methods and materials for the induction of T cell anergy
US5283257A (en) * 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JP3745772B2 (ja) * 1993-12-17 2006-02-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US6265427B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-24 The Proctor & Gamble Company Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
DK0833828T3 (da) * 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL125812A (en) 2001-12-23
US20140187574A1 (en) 2014-07-03
EP0893996A1 (en) 1999-02-03
PT893996E (pt) 2002-12-31
WO1997035575A1 (en) 1997-10-02
HU226422B1 (en) 2008-12-29
US6384046B1 (en) 2002-05-07
JP2009102349A (ja) 2009-05-14
SK132798A3 (en) 1999-03-12
HK1018688A1 (en) 1999-12-30
US20120177690A1 (en) 2012-07-12
ZA972719B (en) 1998-09-28
EP2008657B1 (en) 2013-04-24
KR20050038656A (ko) 2005-04-27
CZ292483B6 (cs) 2003-09-17
ES2421455T3 (es) 2013-09-02
KR100836971B1 (ko) 2008-06-10
US20020127248A1 (en) 2002-09-12
SI2008657T1 (sl) 2013-07-31
RU2214247C2 (ru) 2003-10-20
PL187732B1 (pl) 2004-09-30
EP2008657A3 (en) 2009-02-04
AU716514B2 (en) 2000-02-24
CN1214631A (zh) 1999-04-21
NO984340D0 (no) 1998-09-18
US20100152105A1 (en) 2010-06-17
PL328659A1 (en) 1999-02-15
AU2291897A (en) 1997-10-17
ATE224194T1 (de) 2002-10-15
MY117798A (en) 2004-08-30
CA2247275A1 (en) 1997-10-02
CN1124135C (zh) 2003-10-15
EP0893996B1 (en) 2002-09-18
HUP0001267A3 (en) 2002-01-28
GB9606452D0 (en) 1996-06-05
BR9708358A (pt) 1999-08-03
KR20070083654A (ko) 2007-08-24
IL125812A0 (en) 1999-04-11
TR199801919T2 (xx) 1999-02-22
EP2008657A2 (en) 2008-12-31
DK0893996T3 (da) 2002-12-09
EP1149581A2 (en) 2001-10-31
JP5124431B2 (ja) 2013-01-23
ES2184078T3 (es) 2003-04-01
DE69715611D1 (de) 2002-10-24
EP1149581A3 (en) 2003-12-03
DE69715611T2 (de) 2003-05-22
HUP0001267A2 (hu) 2000-11-28
CY2404B1 (en) 2004-09-10
NO316667B1 (no) 2004-03-29
NO984340L (no) 1998-09-18
ID17195A (id) 1997-12-11
DK2008657T3 (da) 2013-07-22
JP2000507226A (ja) 2000-06-13
CA2247275C (en) 2011-10-11
CZ307098A3 (cs) 1999-01-13
PT2008657E (pt) 2013-07-12
NZ331463A (en) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284343B6 (sk) Použitie 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycínu
JP2009102349A6 (ja) 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用
JP4004070B2 (ja) 1,3―プロパンジオール誘導体の新しい用途
KR100616020B1 (ko) 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170326