PL187732B1 - Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych - Google Patents

Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych

Info

Publication number
PL187732B1
PL187732B1 PL97328659A PL32865997A PL187732B1 PL 187732 B1 PL187732 B1 PL 187732B1 PL 97328659 A PL97328659 A PL 97328659A PL 32865997 A PL32865997 A PL 32865997A PL 187732 B1 PL187732 B1 PL 187732B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
treatment
monoclonal antibodies
rapamycin
pharmaceutical composition
graft
Prior art date
Application number
PL97328659A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328659A1 (en
Inventor
Walter Schuler
Hendrik Schuurman
Gisbert Weckbecker
Hans-Günter Zerwes
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10791127&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187732(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL328659A1 publication Critical patent/PL328659A1/xx
Publication of PL187732B1 publication Critical patent/PL187732B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej blony wewnetrznej. 2. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby naczyn przeszczepu. 3. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia nawrotu zwezenia i/lub zatkania naczyn krwionosnych w nastepstwie uszkodzenia naczynia. 4. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub zwalczania ostrego lub przewleklego odrzucenia przeszczepionego narzadu lub tkanki heteroprzeszczepu u biorcy. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej błony wewnętrznej.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby naczyń przeszczepu.
W kolejnym przypadku korzystnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-0-(2hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia nawrotu zwężenia i/lub zatkania naczyń krwionośnych w następstwie uszkodzenia naczynia.
W innym przypadku korzystnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-0-(2hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub zwalczania ostrego lub przewlekłego odrzucenia przeszczepionego narządu lub tkanki heteroprzeszczepu u biorcy.
W jeszcze innym przypadku korzystnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej błony wewnętrznej bądź choroby naczyń przeszczepu, charakteryzujące się tym, że kompozycję farmaceutyczną stosuje się w kombinacji z cyklosporyną A, FK-506, azatiopryną, metotreksatem, kwasem mykofenolowym, mykofenolanem mofetylu, 15-dezoksyspergualiny, CTLA4-Ig lub przeciwciałami monoklonalnymi wobec receptorów leukocytowych lub ich ligandów.
Jako przeciwciała monoklonalne korzystnie stosuje się przeciwciała monoklonalne wobec MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58 oraz przeciwciała monoklonalne wobec ligandów MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
W zastosowaniach według wynalazku pacjentowi wymagającemu takiego leczenia podaje się 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycynę w ilości skutecznej terapeutycznie.
Do wspomnianych powyżej chorób naczyń zaliczają, się np. waskulopatie przeszczepów, stwardnienie tętnic, miażdżyca tętnic.
Przez objawy przewlekłego odrzucenia przeszczepu rozumie się stany wynikające z reakcji immunologicznej wobec przeszczepu i odpowiedzi ścian naczyń krwionośnych przeszczepionego narządu lub tkanki, jak to opisano powyżej. Związek A jest użyteczny do łagodzenia objawów przewlekłego odrzucenia przeszczepu lub do poprawy stanów wynikających z przewlekłego odrzucenia przeszczepu.
Przeszczep narządu lub tkanki można przeprowadzić od dawcy do biorcy tego samego gatunku lub różnych gatunków. Przykładowo, do takich przeszczepianych narządów lub tkanek należy serce, wątroba, nerka, śledziona, płuco, jelito cienkie i trzustka, bądź kombinacja powyższych organów7.
187 732
Wspomniane powyżej uszkodzenie naczynia może przykładowo powstać na skutek zabiegów angioplastycznych.
Z kolei wspomniane powyżej heteroprzeszczepy narządów lub tkanek obejmują np. heteroprzeszczepy serca, wątroby, nerki, śledziony, płuca, jelita cienkiego, trzustki (w całości lub częściowo np. wysp Langerhansa), skóry i szpiku kostnego.
Użyteczność związku A w leczeniu chorób i stanów chorobowych wymienionych powyżej można zademonstrować w testach na zwierzętach, na przykład według metod opisanych poniżej w przykładach:
Przykład 1: Przewlekłe odrzucenie alloprzeszczepu
Nerka męskiego osobnika szczura DA (RTla) jest przeszczepiona ortotopowo biorcy męskiemu Lewis (RT11). Przeszczepu dokonano w sumie u 24 zwierząt. Wszystkim zwierzętom podawana jest cyklosporyna A w ilości 7,5 mg/kg/dzień do pyska przez 14 dni, rozpoczynając od dnia przeszczepu, w celu uniknięcia ostrego odrzucenia komórkowego. Nie przeprowadza się kontralateralnego wycięcia nerki. Każda grupa eksperymentalna poddawana działaniu określonej dawki związku A lub placebo składa się z sześciu zwierząt.
Poczynając od 53-64 dnia po przeszczepie zwierzętom-biorcom przez następne 69-72 dni podawano do pyska związek A lub placebo. W 14 dni po przeszczepie zwierzęta poddawane są ocenie stanu przeszczepu według odwzorowania przy pomocy rezonansu magnetycznego (MRI) z pomiarem perfuzji nerek (z porównaniem nerki przeszczepionej z własną, kontralateralną nerką). Powtórzono to 53-64 dni po przeszczepie oraz na koniec eksperymentu. Następnie przeprowadzono sekcję zwierząt. Określono i poddano analizie statystycznej parametry odrzucenia takie, jak wynik badania MRI, względną szybkość perfuzji w przeszczepionej nerce i histologiczną ocenę alloprzeszczepu nerki ze względu na odrzucenie komórkowe i zmiany naczyniowe. W tym badaniu zwierzęta, którym do pyska podawano 2,5 mg/kg/dzień związku A wykazały znacząco niższy wynik badania odrzucenia metodą MRI, oceny histologicznej odrzucenia komórkowego i zmian naczyniowych oraz znacząco mniejsze obniżenie szybkości perfuzji ocenianej przy użyciu metody MRI niż zwierzęta z grupy, której podawano placebo.
Przykład 2: Przeszczep aorty
W tym modelu przeszczepu aorty u szczura allogeniczna odpowiedź na przeszczep nie niszczy go, lecz wywołuje zmiany patologiczne przypominające zmiany przy przewlekłym odrzuceniu w transplantacji klinicznej. Zmiany te obejmują naciek do przydanki naczyniowej komórek jednojądrzastych (limfocyty, makrofagi, niektóre komórki plazmy) oraz zgrubienie błony wewnętrznej.
Aorta dawcy o długości około 1 cm pobierana jest z męskiego osobnika szczura DA (RTla) między odgałęzieniem aorty nerkowej i początkiem krezkowej aorty ogonowej przeszczepiana ortotopowo męskiemu osobnikowi szczura Lewis (RT11). Tydzień po przeszczepie rejestruje się ciężar ciała. Podczas sekcji usuwa się przeszczep z częścią aorty biorcy nieco powyżej i poniżej przeszczepu. Poddaje się go perfuzji ex vivo solanką z buforem fosforanowym z dodatkiem 2% paraformaldehydu i 2,5% aldehydu glutarowego przez około 2 minuty, następnie przez 24 godziny utrwala się go przez zanurzenie utrwalające w tym samym roztworze, a potem utrwalany w 4% buforowanej formalinie. Fragmenty przeszczepu zatapia się w parafinie, w taki sposób, że wykonany jest zarówno przekrój poprzeczny jak i podłużny przeszczepionej aorty i własnej aorty biorcy. Wycinki o grubości 4 pm barwi się hematoksyliną-eozyną, barwnikiem elastica-von-Gieson oraz kwasem nadjodowym i odczynnikem Schiffa. Oprócz zwykłej mikroskopii obrazy rejestruje się także we współogniskowej skaningowej mikroskopii laserowej. Z każdego wycinka skanuje się cztery obszary, zaś na każdym z tych obszarów w pięciu miejscach mierzy się grubość błony wewnętrznej i grubość błony wewnętrznej z mięśniówką.
Podczas sekcji dokonuje się pomiaru ciężaru i oceny histologii grasicy, śledziony, wątroby, nerki, jąder i pęcherzyków nasiennych.
Pierwsze doświadczenie obejmuje 4 grupy, każdą zawierającą po 4 zwierzęta. W jednej grupie dokonuje się przeszczepu izogenicznego (Lewis do Lewis), a zwierzęta otrzymują mikroemulsję placebo; w pozostałych grupach przeprowadza się przeszczepy allogeniczne,
187 732 a zwierzęta otrzymują do pyska mikroemulsję placebo albo związek A w mikroemulsji w dawce 2,5 mg/kg/dzień. Doświadczenie kończy się 7 tygodni po przeszczepie.
Drugie doświadczenie obejmuje 4 grupy, każdą zawierającą po 4 zwierzęta. We wszystkich przypadkach dokonuje się przeszczepu allogenicznego, a zwierzęta otrzymują doustnie mikroemulsję placebo albo związek A w mikroemulsji w dawce 0,63, 1,25, 2,5 lub 5,0 mg/kg/dzień. Doświadczenie kończy się 11 tygodni po przeszczepie.
W obydwu doświadczeniach, związek A w sposób szczególny hamuje infiltrację przeszczepu i wytwarzanie nowej błony wewnętrznej.
Przykład 3:Angioplastyka
Badania nad angioplastyką wykonano na modelu uszkodzenia cewnika z balonikiem: cewnikowanie balonikowe przeprowadzono w dniu 0, zasadniczo tak, jak opisano przez Powell'a i innych (1989). Po znieczuleniu izofluranem wprowadzono cewnik Fogarty 2F do lewej wspólnej arterii szyjnej poprzez zewnętrzną tętnicę szyjną i nadmuchano (rozdęcie ~ 10 μΐ H2O). Nadmuchany balonik przeciągany jest wzdłuż długości wspólnej tętnicy szyjnej trzy razy, podczas dwóch ostatnich razy jest łagodnie skręcany, aby uzyskać jednorodne odśródbłonkowanie. Następnie cewnik usuwa się, a wokół zewnętrznej tętnicy szyjnej zakłada się podwiązkę aby uniknąć krwawienia i zwierzęta pozostawiono do wyzdrowienia.
Do badań wykorzystano 2 grupy szczurów 12 RoRo (400 g, w wieku około 24 tygodnie): jedną grupę porównawczą i jedną grupę otrzymującą związek A. Szczury dobiera się całkowicie losowo w trakcie wszystkich manipulacji, procedur doświadczalnych i analiz.
Związek A podaje się do pyska (przez zgłębnik) rozpoczynając 3 dni przed uszkodzeniem balonikiem (dzień -3) aż do ukończenia badania, 14 dni po uszkodzeniu balonikiem (dzień +14). Szczury trzyma się w oddzielnych klatkach z dostępem bez ograniczeń do pożywienia i wody.
Następnie szczury znieczula się izofluranem, cewnik perfuzyjny umieszcza się w lewej komorze i zabezpiecza w łuku aortalnym, a kaniulę aspiracyjnąumieszcza się w komorze prawej. Zwierzęta poddaje się perfuzji pod ciśnieniem perfuzji równym 199,98 hPa (150 mm Hg), najpierw przez 1 minutę 0,lM roztworem solanki z buforem fosforanowym (PBS, pH = 7,4), a następnie przez 15 minut 2,5% aldehydem glutarowym w buforze fosforanowym (pH = 7,4). Ciśnienie perfuzyjne wynosi 199,98 hPa (150 mm Hg) na końcu kaniuli (~ 133,32 hPa [100 mm Hg] w arterii szyjnej), jak określono we wstępnym doświadczeniu przez wprowadzenie do zewnętrznej tętnicy szyjnej kaniuli przyłączonej do przetwornika ciśnienia. Następnie tętnice szyjne wycina się, oddziela od otaczającej je tkanki i zanurza w 0,lM buforze kakodylowym (pH = 7,4), zawierającym 7% sacharozy i inkubuje się przez noc w 4°C. Kolejnego dnia tętnice szyjne zanurza się i wytrząsa przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej w 0,05% KMnO4 w 0,1Μ roztworze kakodylanu. Następnie tkanki odwadnia się w seriach o stopniowo zwiększanej zawartości etanolu; 2x10 minut w 75%, 2x10 minut w 85%, 3x10 minut w 95% i 3x10 minut w 100% etanolu. Odwodnione tętnice zatapia się następnie w preparacie Technovit 7100 zgodnie z zaleceniami producenta. Substancję zatapiającą pozostawiono do polimeryzacji przez noc w eksykatorze pod argonem, ponieważ stwierdzono, że tlen hamuje właściwe twardnienie bloków.
Wycinki o grubości 1-2 pm wycina się ze środkowego odcinka każdej tętnicy szyjnej za pomocą twardego, metalowego noża na obrotowym mikrotomie i barwi się je przez 2 minuty barwnikiem Giemsa. W ten sposób przygotowuje się około 5 wycinków z każdej tętnicy szyjnej i morfometrycznie, używając systemu analizy obrazu (MCID, Toronto, Kanada) określa się powierzchnię przekroju mięśniówki, nowotworzonej błony wewnętrznej i światła naczynia.
Zgrubienie błony wewnętrznej jest znacznie mniejsze w naczyniach szczurów, które otrzymują związek A w porównaniu do zwierząt z grupy kontrolnej np. przy 0,5 mg/kg statystyczne zahamowanie tworzenia nowej błony wewnętrznej wyniosło 50%, przy 2,5 mg/kg znaczące zahamowanie wyniosło 75%.
Przykład 4: Heteroprzeszczep serca in vivo (od chomika do szczura)
Kombinacja heteroprzeszczepu od chomika do szczura jest tzw. kombinacją trudnozgodną. Szczury nie posiadają naturalnych przeciwciał przeciw-chomikowych w ilości wystarczającej do zajścia natychmiastowego, nadmiernie ostrego odrzucenia jak to obserwowano
187 732 w kombinacjach zgodnych; jednak u nieleczonego biorcy odrzucenie przez przeciwciała w kombinacji z komplementem następuje w ciągu 3-4 dni. Znajduje to swój obraz w histologii poprzez zniszczenie naczyń krwionośnych, eksudację i wynaczynienie erytrocytów oraz poprzez dopływ granulocytów cechujących się różnokształtnością jąder komórkowych; często występują oznaki krwotoku i zakrzepicy. Skoro tylko odrzucenie zostało opanowane przez efektywne zahamowanie syntezy przeciwciał lub całkowitą ich dezaktywację, może później nastąpić odrzucenie komórkowe. Znajduje to swój obraz w histologii poprzez dopływ komórek jednojądrzastych, włącznie z limfocytami, komórki limfoblastoidalnymi i makrofagami, oraz poprzez zniszczenie miąższu włókna mięśniowego. Zahamowanie odrzucenia komórkowego wymaga większej immunosupresji niż w przypadku alloprzeszczepów.
Szczury autymiczne (z wrodzonym brakiem grasicy) (mu/mu) nie posiadają wydolnego (zależnego od grasicy) komórkowego systemu odpornościowego i na ogół nie są zdolne do odrzucenia alloprzeszczepu. U takich zwierząt występuje odrzucenie heteroprzeszczepu od chomika w ciągu 3-4 dni w sposób podobny jak u szczurów eutymicznych, co wskazuje na fakt że synteza (przynajmniej jej część) przeciwciał przeciw-chomikowych u szczurów zachodzi w następstwie odpowiedzi niezależnej od grasicy komórki-B. Tacy biorcy są pożyteczni w heteroprzeszczepach od chomików w celu oceny niezależnego od grasicy odrzucenia za pośrednictwem przeciwciał.
Serce chomika syryjskiego przeszczepia się heterotopowo do brzucha męskiego osobnika szczura Lewis (RTT) z zespoleniem aorty dawcy i biorcy oraz prawej arterii płucnej dawcy i dolnej żyły głównej biorcy. Przeszczep sprawdza się codziennie przez obmacywanie brzucha. Odrzucenie stwierdzane jest w przypadku ustania bicia serca. Zwierzęta waży się co tydzień. W obecnej serii doświadczeń punkt końcowy ustalono na 28 dzień. Zwierzęta poddano sekcji; oprócz przeszczepu ocenia się także ciężar i histologię grasicy, śledziony, wątroby, pęcherzyków nasiennych i jąder. Krew pobrano i uzyskano z niej surowicę w celu określenia cytolitycznych erytrocytowych przeciwciał przeciw-chomikowych i hemolitycznej aktywności komplementu.
W tej próbie zastosowanie związku A prowadzi do przedłużenia życia przeszczepu u biorcy zarówno atymicznego jak i eutymicznego.
Dzienne dawki wymagane przy zastosowaniu według niniejszego wynalazku są zróżnicowane, na przykład w zależności od gospodarza, drogi podawania i od ciężkości stanu pacjenta, który ma być poddawany leczeniu. Zakres dawki dziennej wynosi korzystnie od około 0,25 do 25 mg w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych.
Odpowiednie dawki dzienne dla pacjentów są rzędu od np. 0,2 do 25 mg doustnie, korzystnie od 5 do 25 mg. Związek A można podawać w każdy typowy sposób, w szczególności dojelitowo, np. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, roztworów do picia, donosowo, drogą płucną (przez inhalację) lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Odpowiednie postacie dawki jednostkowej do podawania doustnego zawierają od około 0,05 do 12,5 mg, zazwyczaj od 1 do 10 mg związku A, łącznie z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowalnych rozcieńczalników lub nośników.
Jeżeli związek A stosuje się do zapobiegania lub leczenia przewlekłego odrzucenia przeszczepu lub odrzucenia heteroprzeszczepu, jak wyszczególniono powyżej, wówczas można go podawać jako jedyny składnik aktywny lub łącznie z innymi lekami w immunomodulującym trybie postępowania. Związek A można stosować w kombinacji z cyklosporynami lub askomycynami, lub ich immunosupresyjnymi analogami, jak np. cyklosporyna A, cyklosporyna G, FK-506, itp.; z kortykosteroidami; z cyklofosfamidem; z azatiopryną; z metotreksatem; z brekwinarem; z leflunomidem; z mizorybiną; z kwasem mykofenolowym; z mykofenołanem mofetylu; z 15-dezoksyspergualiną, przeciwciałami monoklonalnymi o działaniu immunosupresyjnym, np. przeciwciałami monoklonalnymi wobec receptorów leukocytowych np. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 lub ich ligandów; lub z innymi związkami immunomodulującymi, np. z CTLA41g.
Związek A podaje się w połączeniu z inną terapią immunospuresyjną lub immunomodulującą np. w zapobieganiu lub leczeniu przewlekłego odrzucenia przeszczepu lub odrzucenia heteroprzeszczepu, jak wyszczególniono powyżej, dawki podawanego wspólnie związku im8
187 732 munosupresyjnego lub immunomodulującego będą oczywiście różne w zależności od rodzaju zastosowanego wspólnie leku, np. czy jest to steroid czy cyklosporyna, od konkretnego zastosowanego leku, od stanu, który ma być leczony i tak dalej.
Zastosowanie związku A do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania chorób i stanów chorobowych takich, jak określono powyżej obejmuje wspólne podawanie jednocześnie lub kolejno, terapeutycznie skutecznej ilości związku A i drugiej substancji leczniczej, przy czym ta druga substancja lecznicza jest środkiem immunosupresyjnym lub lekiem immunomodulującym, np. taki, jak wskazano powyżej.
Przykład preparatu: kapsułki
Etanol 20,0 mg
Glikol 1,2-propylenowy 81,0 mg
Olej rafinowany 121,5 mg
Cremophor RH 40 202,5 mg
Związek A 20,0 mg
Całość 500,0 mg
Związek A jest dobrze tolerowany w dawkach wymaganych do stosowania według niniejszego wynalazku. Na przykład NTEl (dawka, przy której nie występuje efekt toksyczny) dla związku A określona w 4-tygodniowych badaniach toksyczności wynosi 0,5 mg/kg/dzień u szczurów i 1,5 mg/kg/dzień u małp.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetyło)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej błony wewnętrznej.
  2. 2. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby naczyń przeszczepu.
  3. 3. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia nawrotu zwężenia i/lub zatkania naczyń krwionośnych w następstwie uszkodzenia naczynia.
  4. 4. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub zwalczania ostrego lub przewlekłego odrzucenia przeszczepionego narządu lub tkanki heteroprzeszczepu u biorcy.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję famaceutyczną stosuje się w kombinacji z cyklosporyną A, FK-506, azatiopryną metotreksatem, kwasem mykofenolowym, mykofenolanem mofetylu, 15-dezoksyspergualiny, CTLA4-Ig lub przeciwciał monoklonalnych wobec receptorów leukocytowych lub ich ligandów.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, ze przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec ligandów MhC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że kompozycję famaceutyczną stosuje się w kombinacji z cyklosporyną A, FK-506, azatiopryną, metotreksatem, kwasem mykofenolowym, mykofenolanem mofetylu, 15-dezoksyspergualiny, CTLA4-Ig lub przeciwciał monoklonalnych wobec receptorów leukocytowych lub ich ligandów.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec ligandów MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
    * * *
    187 732
    Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania, w szczególności nowego zastosowania pochodnej rapamycyny o wzorze zwanej również 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyną (poniżej' określanąjako związek A).
    Związek A ujawniono w zgłoszeniu WO 94/09010.
    Stwierdzono, że związek A, na podstawie zaobserwowanej aktywności, np. łączenia się z makrofiliną-12 (znaną również jako białko wiążące FK-506 lub FKBP-12), np. jak ujawniono w WO 94/09010, jest użyteczny np. jako środek immunosupresyjny, np. w leczeniu ostrego odrzucenia alloprzeszczepu.
    Opis EP-A-0551182 ujawnia zastosowanie rapamycyny, tj. znanego antybiotyku wytwarzanego przez Streptomyces hygroscopicus, do zapobiegania lub leczenia hiperplazji komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej naczyń, nawrotu zwężenia i zatkania naczyń krwionośnych. Dokument US 5,362,718 opisuje grupę hydroksyestrów rapamycyny użytecznych w leczeniu lub hamowaniu odrzucenia przeszczepu włącznie z heteroprzeszczepami zastawki serca, oraz w hiperproliferacyjnych chorobach naczyniowych takich, jak nawrót zwężenia i miażdżyca tętnic.
    Przeszczepy narządów takich, jak wątroba, nerka, płuco i serce obecnie przeprowadza się regularnie jako leczenie końcowego stadium choroby narządu. Z powodu ciągłego niedoboru ludzkich dawców alloprzeszczepów, które nadają się do przeszczepienia, skupiono uwagę na możliwości zastosowania heteroprzeszczepów (przeszczepów pomiędzy różnymi gatunkami) do transplantacji. Jedną z głównych przeszkód w udanej transplantacji heteroprzeszczepów u ludzi jest bariera immunologiczna.
    Inną przeszkodą w przeszczepach wewnątrzgatunkowych i międzygatunkowych jest przewlekłe odrzucenie przeszczepu, przez co przeszczep narządu nie stanowi jeszcze klinicznie użytecznego rozwiązania przy nieodwracalnej chorobie narządu.
    Przewlekłe odrzucenie, które przejawia się jako postępujące i nieodwracalne zaburzenie czynności przeszczepu jest główną przyczyną utraty przeszczepionego narządu, w pewnych przypadkach już w pierwszym roku po operacji. Kliniczny problem przewlekłego odrzucenia jest zauważalny z porównania czasów przetrwania przeszczepów; około połowę alloprzeszczepów nerki traci się w ciągu 5 lat po przeszczepie, podobną wartość obserwuje się także u pacjentów z alloprzeszczepami serca.
    Przewlekłe odrzucenie rozważa się jako proces wieloczynnikowy, w którym rolę odgrywa nie tylko reakcja immunologiczna wobec przeszczepu, ale również odpowiedź ścian naczyń krwionośnych na uszkodzenie w przeszczepionym narządzie (reakcja „odpowiedź na uszkodzenie”). Rodzajem przewlekłego odrzucenia z najgorszą prognozą jest przemiana podobna do stwardnienia tętnic, zwana również waskulopatią przeszczepową, choroba naczyń przeszczepu, stwardnienie tętnic przeszczepu, chorobą wieńcową przeszczepu, itd. Ta patologiczna zmiana naczyniowa charakteryzuje się migracją i proliferacją komórek mięśni gładkich, prawdopodobnie pod wpływem czynników wzrostu, które są syntezowane między innymi przez komórki śródbłonka. Prowadzi to do proliferacji i pogrubienia błony wewnętrznej,
    187 732 poprawy hipertrofii komórkowej mięśni gładkich, a ostatecznie do stopniowego zamknięcia światła naczynia (przebudowa naczyniowa). Wydaje się, że postępuje to także poprzez powtarzające się uszkodzenie śródbłonka wywołane między innymi przez przeciwciała gospodarza lub kompleksy antygen-przeciwciało; odgrywają tu również rolę tak zwane czynniki nieimmunologiczne takie, jak nadciśnienie, hiperlipidemia, hipercholesterolemia itp.
    Wydaje się, że przewlekłe odrzucenie jest nieuniknione i nie poddaje się kontroli, ponieważ nie ma skutecznego sposobu leczenia bądź zapobiegania. Tak więc wciąż istnieje potrzeba leczenia skutecznego w zapobieganiu, kontrolowaniu lub osłabianiu objawów przewlekłych chorób naczyniowych przeszczepu.
    Występuje również ciągła potrzeba zapobiegania lub leczenia nawrotu zwężenia lub zamknięcia naczyń jako konsekwencji proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej, np. wywołanych przez operacje naczyń takie, jak angioplastyka.
    W związku z niniejszym wynalazkiem, niespodziewanie stwierdzono, że związek A hamuje waskulopatie takie, jak przebudowa naczyń i jest szczególnie wskazany w zapobieganiu lub zwalczaniu przewlekłego odrzucenia przeszczepionych narządów.
PL97328659A 1996-03-27 1997-03-26 Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych PL187732B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-03-27 Organic compounds
PCT/EP1997/001548 WO1997035575A1 (en) 1996-03-27 1997-03-26 Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328659A1 PL328659A1 (en) 1999-02-15
PL187732B1 true PL187732B1 (pl) 2004-09-30

Family

ID=10791127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328659A PL187732B1 (pl) 1996-03-27 1997-03-26 Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6384046B1 (pl)
EP (3) EP2008657B1 (pl)
JP (2) JP2000507226A (pl)
KR (2) KR20070083654A (pl)
CN (1) CN1124135C (pl)
AT (1) ATE224194T1 (pl)
AU (1) AU716514B2 (pl)
BR (1) BR9708358A (pl)
CA (1) CA2247275C (pl)
CY (1) CY2404B1 (pl)
CZ (1) CZ292483B6 (pl)
DE (1) DE69715611T2 (pl)
DK (2) DK0893996T3 (pl)
ES (2) ES2184078T3 (pl)
GB (1) GB9606452D0 (pl)
HK (1) HK1018688A1 (pl)
HU (1) HU226422B1 (pl)
ID (1) ID17195A (pl)
IL (1) IL125812A (pl)
MY (1) MY117798A (pl)
NO (1) NO316667B1 (pl)
NZ (1) NZ331463A (pl)
PL (1) PL187732B1 (pl)
PT (2) PT2008657E (pl)
RU (1) RU2214247C2 (pl)
SI (1) SI2008657T1 (pl)
SK (1) SK284343B6 (pl)
TR (1) TR199801919T2 (pl)
WO (1) WO1997035575A1 (pl)
ZA (1) ZA972719B (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2261666C (en) 1996-07-30 2010-09-14 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxiethyl)-rapamycin
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
AU4565000A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20070141107A1 (en) * 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
CA2400319C (en) 2000-03-15 2008-09-16 Orbus Medical Technologies Inc. Coating that promotes endothelial cell adherence
US8460367B2 (en) * 2000-03-15 2013-06-11 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20030229393A1 (en) * 2001-03-15 2003-12-11 Kutryk Michael J. B. Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation
US20070055367A1 (en) * 2000-03-15 2007-03-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20050002986A1 (en) * 2000-05-12 2005-01-06 Robert Falotico Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
EP1709974A3 (en) * 2000-06-16 2006-12-06 Wyeth Method of treating cardiovascular disease using rapamycin
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
MXPA03002871A (es) 2000-09-29 2004-12-06 Johnson & Johnson Dispositivos medicos recubiertos.
EP2269603B1 (en) * 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
JP2005525911A (ja) * 2002-05-20 2005-09-02 オーバス メディカル テクノロジーズ インク. 移植可能な薬物溶出医療用デバイス
US8109987B2 (en) 2003-04-14 2012-02-07 Tryton Medical, Inc. Method of treating a lumenal bifurcation
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7220755B2 (en) * 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
EP2946666B1 (en) * 2004-04-30 2017-11-15 OrbusNeich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods of using same
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8709469B2 (en) 2004-06-30 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP1838288A4 (en) * 2004-12-20 2010-08-04 Ariad Pharma Inc THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS
EA015922B1 (ru) 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
US20080317814A1 (en) * 2005-11-17 2008-12-25 Access Plus Co., Ltd. Tube for Connecting Marteriovenous and Interposition for Medical Operation
US20070173923A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Savage Douglas R Drug reservoir stent
WO2008033956A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US20080097591A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
US8661630B2 (en) 2008-05-21 2014-03-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer
EP3459572A1 (en) 2007-11-14 2019-03-27 Biosensors International Group, Ltd. Automated coating method
US8921642B2 (en) * 2008-01-11 2014-12-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
WO2010040064A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US8366763B2 (en) 2009-07-02 2013-02-05 Tryton Medical, Inc. Ostium support for treating vascular bifurcations
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
UA104738C2 (ru) 2011-05-18 2014-03-11 Олег Миколайович Лазаренко Композиция для повышения биосовместимости имплантатов и клеток для трансплантации с организмом реципиента и способ ее приготовления
CN102268015B (zh) * 2011-08-30 2013-08-28 成都摩尔生物医药有限公司 一种依维莫司的合成方法
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
KR101723265B1 (ko) 2013-08-16 2017-04-04 가톨릭대학교 산학협력단 mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물
AU2014326794B2 (en) 2013-09-24 2019-03-21 Giner, Inc. System for gas treatment of a cell implant
CN113768881A (zh) 2013-10-08 2021-12-10 人工智能治疗公司 用于治疗淋巴管平滑肌瘤病的雷帕霉素
KR20160120739A (ko) 2014-02-11 2016-10-18 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
RU2718583C2 (ru) 2014-04-04 2020-04-08 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Рапамицин-содержащая композиция, вводимая путем ингаляции для лечения возрастных заболеваний
WO2016057712A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US20190167649A1 (en) 2016-08-10 2019-06-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Topical rapamycin therapy
US20190388210A1 (en) 2016-09-19 2019-12-26 Biotronik Ag Polymer-Free Drug Eluting Vascular Stents
BR112019009712A2 (pt) 2016-11-15 2019-08-13 Giner Life Sciences Inc dispositivo de difusão gasosa percutânea adequado para uso com um implante subcutâneo
JP7118061B2 (ja) 2016-12-22 2022-08-15 バイオトロニック アクチェンゲゼルシャフト 医療装置のための薬剤放出被膜およびその作製方法
CN110831656A (zh) 2017-05-04 2020-02-21 吉纳生命科学公司 稳健的可植入气体递送装置和方法、系统以及包括该装置的装置
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
MX2021010058A (es) 2019-02-20 2021-11-12 Ai Therapeutics Inc Formulaciones de rapamicina tópicas y su uso en el tratamiento de angiofibromas faciales y otros trastornos de la piel.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US5364612A (en) * 1991-05-06 1994-11-15 Immunomedics, Inc. Detection of cardiovascular lesions
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
CA2086642C (en) * 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
KR100284210B1 (ko) * 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5747034A (en) * 1992-07-09 1998-05-05 Chiron Corporation Methods and materials for the induction of T cell anergy
US5283257A (en) * 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JP3745772B2 (ja) * 1993-12-17 2006-02-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US6265427B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-24 The Proctor & Gamble Company Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
DK0833828T3 (da) * 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL125812A (en) 2001-12-23
US20140187574A1 (en) 2014-07-03
EP0893996A1 (en) 1999-02-03
PT893996E (pt) 2002-12-31
WO1997035575A1 (en) 1997-10-02
HU226422B1 (en) 2008-12-29
US6384046B1 (en) 2002-05-07
JP2009102349A (ja) 2009-05-14
SK132798A3 (en) 1999-03-12
HK1018688A1 (en) 1999-12-30
US20120177690A1 (en) 2012-07-12
ZA972719B (en) 1998-09-28
EP2008657B1 (en) 2013-04-24
KR20050038656A (ko) 2005-04-27
CZ292483B6 (cs) 2003-09-17
ES2421455T3 (es) 2013-09-02
KR100836971B1 (ko) 2008-06-10
US20020127248A1 (en) 2002-09-12
SI2008657T1 (sl) 2013-07-31
RU2214247C2 (ru) 2003-10-20
EP2008657A3 (en) 2009-02-04
AU716514B2 (en) 2000-02-24
CN1214631A (zh) 1999-04-21
NO984340D0 (no) 1998-09-18
US20100152105A1 (en) 2010-06-17
PL328659A1 (en) 1999-02-15
AU2291897A (en) 1997-10-17
ATE224194T1 (de) 2002-10-15
SK284343B6 (sk) 2005-02-04
MY117798A (en) 2004-08-30
CA2247275A1 (en) 1997-10-02
CN1124135C (zh) 2003-10-15
EP0893996B1 (en) 2002-09-18
HUP0001267A3 (en) 2002-01-28
GB9606452D0 (en) 1996-06-05
BR9708358A (pt) 1999-08-03
KR20070083654A (ko) 2007-08-24
IL125812A0 (en) 1999-04-11
TR199801919T2 (xx) 1999-02-22
EP2008657A2 (en) 2008-12-31
DK0893996T3 (da) 2002-12-09
EP1149581A2 (en) 2001-10-31
JP5124431B2 (ja) 2013-01-23
ES2184078T3 (es) 2003-04-01
DE69715611D1 (de) 2002-10-24
EP1149581A3 (en) 2003-12-03
DE69715611T2 (de) 2003-05-22
HUP0001267A2 (hu) 2000-11-28
CY2404B1 (en) 2004-09-10
NO316667B1 (no) 2004-03-29
NO984340L (no) 1998-09-18
ID17195A (id) 1997-12-11
DK2008657T3 (da) 2013-07-22
JP2000507226A (ja) 2000-06-13
CA2247275C (en) 2011-10-11
CZ307098A3 (cs) 1999-01-13
PT2008657E (pt) 2013-07-12
NZ331463A (en) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187732B1 (pl) Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych
RU2217136C2 (ru) Новое применение 1,3-пропандиольных производных
JP2009102349A6 (ja) 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用
KR100616020B1 (ko) 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도
TW550074B (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating vasculopathies and chronic rejection