NO316667B1 - Anvendelsen av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin ved fremstilling av medikamenter - Google Patents
Anvendelsen av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin ved fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO316667B1 NO316667B1 NO19984340A NO984340A NO316667B1 NO 316667 B1 NO316667 B1 NO 316667B1 NO 19984340 A NO19984340 A NO 19984340A NO 984340 A NO984340 A NO 984340A NO 316667 B1 NO316667 B1 NO 316667B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- rejection
- graft
- rapamycin
- compound
- animals
- Prior art date
Links
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims abstract description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims abstract description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 ethyl rapamycin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 abstract 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 abstract 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 abstract 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 23
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 15
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 13
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048748 Graft loss Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000008069 intimal proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin, he-retter kalt forbindelse A, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel salt- eller kompleks form, ved fremstilling av farmasøytiske preparater.
Derivater av rapamycin omfatter for eksempel forbindelser med formel I
der
Xer(H,H)ellerO;
Y er (H,OH) eller O;
R<1>og R<2>uavhengig er valgt blant
H, alkyl, arylalkyl, hydroksyalkyl, dihydroksyalkyl, hydroksyalkyloksykarbonylalkyl, hydroksyalkylarylalkyl, dihydroksyalkylarylalkyl, acyloksyalkyl, aminoalkyl, alkylami-noalkyl, alkoksykarbonylaminoalkyl, acylaminoalkyl, arylsulfonamidoalkyl, allyl, di-hydroksyalkylallyl, dioksolanylallyl, dialkyl-dioksolanylalkyl, di(alkoksykarbonyl)-triazolyl-alkyl og hydroksy-alkoksy-alkyl; der "alk-" eller "alkyl" er rett eller forgrenet Ci^-alkyl, "aryl" er fenyl eller tolyl og acyl er en rest avledet fra en karboksylsyre; ogR<4>er metyl eller
R<4>og R<1>sammen danner C2-e-alkyl;
forutsatt at R<1>og R<2>ikke begge er H; og at hydroksyaloksyalkyl er forskjellig fra hyd-roksyalkoksymetyl.
Derivater av rapamycin er beskrevet i WO 94/09010.
Forbindelser med formel I har, på basis av observert aktivitet, for eksempel binding til makrofilin-12 (også kjent som FK-506-bindingsprotein eller FKBP-12), for eksempel som beskrevet i WO 94/09010, er funnet å være brukbare for eksempel som immuno-suppressanter, for eksempel ved behandling av akutt allograft rejeksjon.
Organtransplantasjoner av lever, nyre, lunge og hjerte gjennomføres nu regulært som behandling for slutt-trinns-organsykdommer. På grunn av mangelen på humandonorer for transplanterbare allografer er oppmerksomheten fokusert på muligheten av å bruke xenografter (transplantasjon mellom specier) ved transplantasjon. Et av hovedhinderne ved vellykket transplantering av xenografter i mennesker er av immunologisk art.
Et ytterligere hinder ved allo- og xenotransplantasjon er den kroniske rejeksjon og således er organtransplantasjon ennu ikke en klinisk varig løsning for irreversible organsykdommer.
Kronisk rejeksjon som manifesterer seg som progressiv og irreversibel graftdysfunksjon er hovedårsaken til organ-transplantat-tap, i enkelte tilfeller allerede efter det første postoperative år. Det kliniske problem ved kronisk rejeksjon går frem av transplanta-sjonsoverlevelsestiden; ca. halvparten av nyreallograftene går tapt innen S år efter transplantasjon og en tilsvarende verdi observeres for pasienter med hjerteallografter.
Kronisk rejeksjon anses som en multifaktoriell prosess der ikke bare immunreaksjonen mot graften men også responsen av blodkarveggene i det innsatte organ overfor skade ("response-to-injury" reaksjon) spiller en rolle. Varianten av kronisk rejeksjon med den verste prognose er en arterioskleroselignende endring, også kalt transplantat-vasculopati, graft-kar-sykdom, graft arteriosklerose, transplant-koronær sykdom og så videre. Denne vaskulære lesjon karakteriseres ved migrering og proliferering av glattmuskelceller, sannsynligvis under innvirkning av vekstfaktorer som er blant andre som syntetiseres av endoteliale celler. Dette fører til intim proliferering og fortykning, glatt-muskelcelle hypertrofi-reparasjon og til slutt til gradvis luminal obliterering (vaskulær remodellering). Den synes å skride frem også gjennom repetitiv endotelial skade indusert blant annet av vertsantistoff eller antigen-antistoff-komplekser; videre spiller såkalte ikke-immunologiske faktorer som hypertensjon, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi og så videre, en rolle.
Kronisk rejeksjon synes å være ineksorabel og ukontrollerbar fordi det ikke er noen kjent, effektiv behandlings- eller prevensjonsmodalitet. Således fortsetter det å foreligge et stort behov for en effektiv behandling for prevensjon, kontroll og reversering av manifestasjoner av kronisk graftkarsykdommer.
Det foreligger også et fortsatt behov for å forhindre eller behandle resteose eller vaskulære okklusjoner som en konsekvens av proliferering og migrering av intimale glattmuskelceller, for eksempel indusert ved vaskulær kirurgi som angioplasti.
Av kjent teknikk skal det henvises til EP 551182 som beskriver at rapamycin kan an-vendes ved prevensjon eller terapi av hyperproliferative vaskulære sykdommer i patte-dyr.
Videre beskriver US 5 362 718 nye rapamycinderivater omfattende blant annet en hyd-roksyestergruppe i 40 posisjon og disses anvendelse ved transplantering inkludert hjerteventilxenografter og hyperproliferative vaskulære sykdommer som restenose.
Videre beskriver WO 94/09010 anvendelsen av 40-O-alkylerte rapamycinderivater som immunosuppressorer ved prevensjon eller terapi av akutt allograftrejeksjon som er distinkt fra kronisk podingsrejeksjon eller podingskarsykdommer. Når et organ eller vev transplanteres inn i en resipient av samme spesie som donor (allograft), blir en immun-respons som induseres av det podede organ eller vev initiert hos mottager, og det podede organ eller vev forblir gjenkjent som fremmed hos mottager under mottagerens reste-rende liv: For fagmannen er dette den såkalte akutte allograftrejeksjon. For å unngå re-jeksjonsepisoder er en immunosuppresjon hos mottageren nødvendig fra transplantasjonen, og opprettholdt under det gjenværende liv. Som nevnt i beskrivelse, og selv om irnmunsuppresjon opprettholdes hos en mottager for å unngå podingsrejeksjonsepisoder, går rundt halvparten av humane nyre- og humane hjerteallografter gjennomført over hele verden, tapt innen 5 år efter transplantasjon. Denne type rejeksjon kalles "kronisk rejeksjon" og opptrer en viss tid efter transplantasjonen selv om mottageren er immuno-suppressert. Dette fenomen henger sammen med iboende endringer i podingen selv, hovedsakelig hva angår vaskulaturen. Dette medfører fortykning av det indre sjikt av blodkarene i podingen og tilskrives migrering av glattmuskelceller fulgt av cellulær proliferering, og fører således til okklusjon av podingskarene og tap av podingen. Det er også sannsynlig at faktorer som såkalte ikke-immunologiske faktorer kan spille en rolle. Med forlenget podingsoverlevelse på grunn av overvåket immunosuppressiv terapi, er podingskarsykdom nu en hovedårsak til podingstap hos pasienter som overlever i lengre tid. De fleste av de kjente immunosuppresanter som i dag benyttes i allotransplantasjon, viser ikke aktivitet ved prevensjon eller terapi av neointimal proliferering og fortykning. I lys av mangelen på organer, er det et desperat behov for en forbindelse med evnen til å inhibere podingskarsykdom.
De antiproliferative lidelser som beskrives i WO 94/09010 angår tumorer eller hyperproliferative hudlidelser. Det er ingen antydning - og overhode intet insitament - til å benytte 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin ved inhibering av proliferative vaskulære lidelser slik det her kreves.
40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycin er et molekyl som er distinkt fra rapamycin som beskrevet i EP-A1-551182 og også distinkt fra de rapamycinhydroksyestere som beskrevet i US-5.362.718. Fra generell viden er det generelt akseptert at små modifika-sjoner i strukturen av et molekyl kan endre de biologiske egenskaper fullstendig. I det foreliggende tilfelle er rapamycinmolekylet et stort makrolid som omfatter et antall mu-lige substitusjonsseter. Rapamycinderivatet ifølge oppfinnelsen omfatter som et karakte-ristisk trekk, en primær OH-funksjon i posisjon 40. Derfor kunne det ikke forutsies at 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, selv om det var kjent for å ha immunosuppressive egenskaper som beskrevet i WO94/09010, ville ha interessante effekter ved inhibering av neointimal proliferering og fortykning, for eksempel for prevensjon eller terapi av kronisk xenograftrejeksjon i forbindelse med læren i EP-A1-551182 (side 3, linjene 28-37) og US-5.362.718 A (kolonne 1, linjene 32-59).
US '718 beskriver nye rapamycinderivater som omfatter blant annet en hydrok-syestergruppe i posisjon 42 (tilsvarende posisjon 40 i forbindelse A) og deres anvendel-ser ved transplantasjon (inkludert hjerteventilxenografter) og hyperproliferative vaskulære sykdommer som restenose. Disse derivater hører til en annen klasse forbindelser, fordi de omfatter en hydroksyesterfunksjon, mens forbindelse A karakteriseres ved nær-været av en hydroksyetyleterfunksjon i posisjon 40. En esterfunksjon er fra et kjemisk synspunkt fullstendig forskjellig fra en eterfunksjon. Det var derfor ikke mulig å forutsi at 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin ville være brukbart ved inhibering av neointimal proliferering og fortykning og av xenotransplantasjonsrejeksjon.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det nu overraskende funnet at forbindelsen A inhiberer vaskulopatier som vaskulær remodellering og er spesielt indikert til å forhindre eller bekjempe kronisk rejeksjon i et transplantert organ.
Ved manifestasjoner på kronisk rejeksjon menes tilstander som skyldes immunreaksjonen mot podingen og responsen i blodkarveggene i det podede organ eller vev, graft organ eller -vev, som antydet ovenfor. Forbindelse A kan benyttes for å fremstille medikamenter for å redusere kroniske rejeksjonsmanifestasjoner eller for å forbedre tilstandene som skyldes kronisk rejeksjon.
Organ- eller vevtransplantasjon kan gjennomføres fra en donor til en recipient fra samme eller forskjellige specier. Blant slike transplanterte organer eller vev og som illustra-sjon kan nevnes hjerte, lever, nyre, milt, lunge, tynntarm og pancreas, eller en kombinasjon av disse.
Xenograft organ- eller vevtransplantater inkluderer for eksempel hjerte, lever, nyre, milt, lunge, tynntarm, pancreas (total eller delvis, for eksempel Langerhans øyer), hud og benmarg-xenografter.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av 40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycin for fremstilling av et farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av neointimal proliferering og fortykning.
Oppfinnelsen angår videre fremstilling av et farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av kronisk allograftrejeksjon.
Oppfinnelsen angår videre fremstilling av et farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av restenose og/eller vaskulær okklusjon efter vaskulær skade.
Til slutt angår oppfinnelsen anvendelse av det oppnådde farmasøytiske preparat i kombinasjon med cyklosporin A, FK506, mycofenolsyre eller mycofenolatmofetil.
Anvendeligheten av forbindelse A i form av preparater for behandling av sykdommer og tilstander som beskrevet ovenfor kan vises i dyreforsøk, for eksempel i henhold til de metoder som er beskrevet nedenfor.
A. Kronisk allograftrejeksjon.
Nyrer fra en hannrotte DA (RT1<*>) transplanteres orto-topisk i en Lewis (RT1') hannre-cipient. Totalt ble 24 dyr transplantert. Alle dyr behandles med cyklosporin A i en mengde av 7,5 mg/kg/dag/os i 14 dager fra transplantasjonsdagen for, for å forhindre akutt cellulær rejeksjon. Kontralateral nefrektomi ble ikke gjennomført. Hver forsøks- gruppe som ble behandlet med en distingt dose av en forbindelse med formel I eller med placebo, besto av 6 dyr.
Med begynnelse dag 53-64 efter transplantasjon ble recipientdyrene behandlet pr. os i ytterligere 69-72 dager med forbindelse A eller de mottok placebo. 14 dager efter trans-plantasjonene ble dyrene underkastet graftbedømmelse ved magnetisk resonansavbild-ning, MRI, med perfusjonsmålinger av nyrene (med sammenligning av den graftede nyre og den egne, kontralaterale nyre). Dette ble gjentatt ved dagene 53-64 efter transplantasjon og ved slutten av forsøket. Dyrene ble så autopsert. Rejeksjonsparametre som MRI-bedømmelse, relativ perfusjonsgrad for den graftede nyre og histologisk bedøm-melse av nyreallograften for cellulære rejeksjon og karforandringer, bestemmes og ana-lyseres statistisk. Administrering av forbindelse A, i en mengde av 0,5 til 2,5 mg/kg i denne rotte-nyre-allograft-modell gir en reduksjon i alle de ovenfor nevnte rejeksjonsparametre. Ved denne analyse hadde dyr som var behandlet pr. os med 2,5 mg/kg/dag forbindelse A en signifikant lavere MRI-bedømmelse på rejeksjon, histologisk bedøm-melse på cellulær rejeksjon og karforandringer og en signifikant lavere reduksjon i per-fusjonsmengden bedømt ved MRI, enn dyr fra placebogruppen.
B. Aortatransplantasjon.
I denne modell med aortatransplantasjon på rotte ødelegger ikke en allogeneisk respons på graften denne i seg selv men fremtvinger patologiske forandringer som minner om de til kronisk rejeksjon ved klinisk transplantasjon. Disse inkluderer innfiltrering i adventi-tia av mononukleære celler (lymfocytter, makrofager og noen plasmaceller) og en fortykning av intima.
Donoraorta mellom forgreningen av renal arterien og begynnelsen av den caudale me-senteriské aorta, i en lengde på rundt 1 cm, hentes fra DA (RTl<a>) hannrotter og transpor-teres ortopedisk i en Lewis (RT1') hannrotte. Ukentlig efter transplantasjonen blir kroppsvekten notert. Ved autopsi ble graften med en del av recipient-aorta akkurat over og under transplantatet fjernet. Den ble perfusert ex vivo med fosfatbufret salt-oppløsning supplert med 2 % paraformaldehyd og 2,5 % glutaraldehyd i ca. 2 minutter og så fiksert i 24 timer ved immersjonsfiksering i den samme oppløsning og derefter fiksert i 4 % bufret formalin. Stykker av graften ble innleiret i parafin på en slik måte at det ble laget både et transversalt og et longitudinalt snitt av den graftede aorta og reci-
k
pientens egen aorta.
Snitt på 4 um tykkelse farves med hematoxylineosin, elastika-von-Gieson og periodisk-syre-Schiff. Bortsett fra konvensjonell lysmikroskopi ble bilder tatt opp ved confocal laserscanderingsmikroskopi. Fra hvert snitt ble det scandert 4 arealer og fra hvert areal ble tykkelsen av intima og intima + media målt ved 5 lokasjoner.
Ved autopsi ble vekt og histologi notert for thymus, milt, lever, nyre, testes og seminal vesicler.
Et første forsøk inkluderte 4 grupper, hver omfattende 4 dyr. I en gruppe ble det gjen-nomført isogeneriske transplantasjoner (Lewis-Lewis) og dyrene mottok en placebo mikroemulsjon, de andre grupper fikk allogeneiske transplantasjoner og dyrene fikk pr. os enten placebo mikroemulsjon eller en forbindelse A i mikroemulsjon ved 2,5 mg/kg/dag. Forsøket ble avsluttet 7 uker efter transplantasjon.
Et andre forsøk inkluderte 4 grupper, hver omfattende 4 dyr. I alle tilfeller ble det gjen-nomført allogeneiske transplantasjoner og dyrene fikk pr. os enten placebomikro-emulsjon eller forbindelse A i mikroemulsjon ved 0,63,1,25,2,5 eller 5,0 mg/kg/dag. Forsøket ble avsluttet 11 uker efter transplantasjon.
Forbindelse A inhiberte i begge forsøk signifikant graft-innifltrering og neointima-dannelse.
C. Angioplasti.
Studier på angioplasti ble gjennomført i henhold til modellen med ballongkateterskade: Ballongkateterisering gjennomføres på dag 0, i det vesentlige som beskrevet av Powell et al-, (1989). Under isofluoran-anestetisi ble en Fogarty 2F-kateter innført i den venstre generelle karotid-arterie via den eksterne karotid og blåst opp (distensjon rundt 10 ul H2<3). Den opplåste ballong trekkes langs lengden av den generelle karotid tre ganger, de siste to ganger med mild dreining for å oppnå en enhetlig de-endotelialisering. Kate-teret ble så fjernet, en ligatur anbragt rundt den eksterne karotid for å forhindre blødning og dyrene tillatt å komme seg igjen. 2 grupper på 12 RoRo-rotter (kroppsvekt ca. 400 g, alder ca. 24 uker) ble benyttet for denne studie: en kontrollgruppe og en gruppe fikk forbindelse A. Rottene ble fullstendig randomisert under all behandling, forsøksprosedyrer og analyser.
Forbindelse A administreres p.o. (gavage) med begynnelse 3 dager før ballongskaden (dag-3) inntil slutten av studien, 14 dager efter ballongskaden (dag+14). Rottene holdes i individuelle bur og tillates næring og vann ad libidum.
Rottene blir så anestetisert med isofluoran, en perfusjonskateter innføres gjennom den venstre ventrikkel og festes i aortabuen og en aspirasjonskanyle innføres i den høyre ventrikkel. Dyrene perfuseres under et perfusjonstrykk på 150 mm Hg, først i 1 minutt, med 0,1 M fosfatbufret saltoppløsning (PBS, pH 7,4) og så i 15 minutter med 2,5 % glutaraldehyd i fosfatbuffer (pH 7,4). Perfusjonstrykket er 150 mm Hg ved kanyle-spissen (= 100 mm Hg i karotid-arterien), bestemt i et forutgående forsøk ved å innføre en kanyle festet til en trykktransducer i den eksterne karotid). Karotidarteriene skjæres så ut, separeres fra det omgivende vev og dyppes i 0,1 M cacodylatbuffer (pH 7,4) inne-holdende 7 % sakkarose og ble så inkubert over natten ved 4°C. Den følgende dag ble karotidene nedsenket og rystet i 1 time ved romtemperatur i 0,05 % KMnC>4 i 0,1 M cacodylat. Vevene ble så dehydratisert i en gradert etanolserie: 2x10 minutter i 75 %, 2 x 10 minutter i 85 %, 3x10 minutter i 95 % og 3 x 10 minutter i 100 % etanol. De de-hydratiserte karotider omhylles så i Technovit 7100 ifølge produsentens anbefalinger. Dette omhyllingsmedium lar man polymerisere over natten i en eksikator under argon fordi oksygen er funnet å inhibere riktig herding av blokkene.
Snitt med tykkelse på 1-2[im kuttes fra den midlere del av hver karotid med en hård metallkniv på en roterende mikrotom og flekkes i 2 minutter med Giemsa flekking. Ca. 5 snitt fra hver karotid fremstilles på denne måte og tverrsnittsarealet for media, neointima og lumen evalueres morfometrisk ved hjelp av et billedanalysesystem (MCED Toronto, Canada).
Ved denne analyse inhiberer forbindelse A den myointimale proliferering ved administrering pr. os i en daglig dose fra 0,5 til 2,5 mg/kg. Intimal fortykning er signifikant mindre i karene i rotter som for forbindelse A sammenlignet med kontroUdyrene, for eksempel ved 0,5 mg/kg statistisk inhibering av neointima-dannelse på 50 %, ved 2,5 mg/kg signifikant inhibering på 75 %. D. In vivo hjerte xenotransplantasjon (hamster-rotte). Hamster-rotte-xenograft-kombinasjonen er en såkalt vanskelig konkordant kombinasjon. Rotter har ikke naturlige anti-hamster-antistoffer i tilstrekkelige mengder til å gi umiddelbar, hyperakutt rejeksjon som observert i konkordante kombinasjoner; imidler-tid inntrer rejeksjon i ikke-behandlede recipienter innen 3-4 dager, ved antistoffer i kombinasjon med komplement. Dette visualiseres ved histologi ved destruering av blodkar, eksudering og ekstravasering av erytrocytter og innstrømning av polymorfo-nukleære granulocytter, videre er det ofte tegn på hemoragi eller trombose. Når først denne rejeksjon er overvunnet ved en effektiv inhibering av antistoff-syntese eller komplement-inaktivering, kan en cellulær rejeksjon komme senere. Denne visualiseres ved histologi ved innstrømning av mononukleære celler inkludert lymfocytter, lymfo-blastoide celler og makrofager, og destruksjon av myocyt-parenkym. Inhiberingen av cellulær-rejeksjon krever mer immunosuppresjon enn den til allografter. Kongenitalt atymiske (rnu/mu) rotter mangler et kompetent (thymus-avhengig) cellulært immun-system og er generelt ikke i stand til rejeksjon av allografter. Slike dyr gir rejeksjon av en hamster-xenograft i løpet av 3-4 dager på en måte tilsvarende eutymiske rotter, noe som indikerer at (i det minste en del av) anti-hamster-antistoff-syntesen i rotter skjer som følge av en tymus-uavhengig B-celle-respons. Slike recipienter er brukbare ved hamster-xenografting for å evaluere rejeksjon på grunn av thymus-uavhengig, anti-stoff-mediert rejeksjon.
Hjertet av en Syrisk hamster transplanteres heterotopisk i abdomen av en Lewis (RT1') hannrotte med anastomoser mellom donoren og recipientens aorta og donor-høyre-pulmonær-arterie til recipientens nedre vena cava. Podingen overvåkes daglig ved pal-patering av abdomen. Rejeksjon erkjennes ved opphør av hjerteslag. Dyrene ble veiet ukentlig. I denne serie forsøk ble sluttpunktet satt til 28 dager. Dyrene underkastes au-topsy; ved siden av graften ble vekt og histologi bedømt for thymus, milt, lever, semi-nalvesicler og testes. Blod trekkes av og behandles til serum for bestemmelse av cytoly-tisk anti-hamster erytrocyt-antistoff og hemolyttisk komplement-aktivitet.
Ved denne analyse resulterte forbindelse A, i en forlenget graftoverlevelse i både atymiske og eutymiske recipienter.
De nødvendige daglige doser vil variere avhengig for eksempel av verten, administre-ringmåten, og alvoret ved den tilstand som behandles. En foretrukken, daglig dose ligger fra 0,25 til 25 mg som en enkelt dose eller i oppdelte doser. Egnede daglige doser for pasienter ligger i størrelsesorden 0,2 til 25 mg p.o., fortinnsvis 5 til 25 mg. Forbindelse A kan administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, særlig enteralt som oralt, for eksempel i form av tabletter, kapsler, drikke-oppløsninger, nasalt, pulmonært (ved inhalering) eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Egnede enhetsdoseformer for oral administrering omfatter fra rundt 0,05 til 12,5 mg og vanligvis 1 til 10 mg forbindelse A, sammen med en eller flere farmasøy-tisk akseptable diluenter eller bærere.
Ved benyttelse for å forhindre eller behandle kronisk rejeksjon eller xeno-transplantat-rejeksjon som spesifisert ovenfor, kan forbindelse A administreres som eneste aktive bestanddel eller sammen med andre medikamenter i immunomoduleringsoppsett. For eksempel kan forbindelse A benyttes i kombinasjon med cyklosporiner eller ascomyci-ner, eller deres immunosuppressive analoger som cyklosporin A, cyklosporin G, FK-506, og så videre; cortico-steroider; cyklofosfamid; azatiopren; metotrexat; brequinar; leflunomid; mizoribin; mycofenol-syre; mycofenolat mofetil; 15-deoksyspergualin, immunosuppressive, monoklonale antistoffer som monoklonale antistoffer mot leukocyt reseptorer og så videre, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, eller CD58 eller deres ligander; eller andre immunomodulatoriske forbindelser som CTLA4Ig.
Når forbindelsene med formel I administreres i konjunksjon med annen immunosuppressiv/immunomodulatorisk terapi, for eksempel for å forhindre eller å forhandle
kronisk rejeksjon eller xenotransplantat rejeksjon som spesifisert ovenfor, vil dosene av den samtidig administrerte immunosuppressant eller immunomodulatoriske forbindelse selvfølgelig variere alt efter typen ko-drug som benyttes, for eksempel hvorvidt det er et steroid eller et cyklosporin, avhengig av det spesifikke medikament som benyttes, av
tilstanden som behandles og så videre. I henhold til det ovenfor anførte gjelder oppfinnelsen i et ytterligere trekk også:
Forbindelse A kan koadministreres, for eksempel samtidig eller i sekvens i en terapeu-tisk effektiv mengde med et andre medikament idet det andre medikament er en immunosuppressant eller et immunomodulatorisk medikament, for eksempel som antydet ovenfor.
Forbindelse A kan godt tolereres i doser som kreves for bruk som beskrevet. For eksempel er NTEL for forbindelse i et 4 ukers toksisitetsstudium 0,5 mg/kg/dag i rotter og 1,5 mg/kg/dag i aper.
Claims (4)
1.
Anvendelse av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin ved fremstilling av farmasøytiske preparater for prevensjon eller terapi av neointimal proliferering og fortykning.
2.
Anvendelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av kronisk allograftrejeksjon.
3.
Anvendelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av restenose og/eller vaskulær okklusjon efter vaskulær skade.
4.
Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, av det farmasøytiske preparat i kombinasjon med cyklosporin A, FK-506, mycofenolsyre eller mycofenolatmofetil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/001548 WO1997035575A1 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-26 | Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984340L NO984340L (no) | 1998-09-18 |
| NO984340D0 NO984340D0 (no) | 1998-09-18 |
| NO316667B1 true NO316667B1 (no) | 2004-03-29 |
Family
ID=10791127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984340A NO316667B1 (no) | 1996-03-27 | 1998-09-18 | Anvendelsen av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin ved fremstilling av medikamenter |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6384046B1 (no) |
| EP (3) | EP0893996B1 (no) |
| JP (2) | JP2000507226A (no) |
| KR (2) | KR20070083654A (no) |
| CN (1) | CN1124135C (no) |
| AT (1) | ATE224194T1 (no) |
| AU (1) | AU716514B2 (no) |
| BR (1) | BR9708358A (no) |
| CA (1) | CA2247275C (no) |
| CY (1) | CY2404B1 (no) |
| CZ (1) | CZ292483B6 (no) |
| DE (1) | DE69715611T2 (no) |
| DK (2) | DK2008657T3 (no) |
| ES (2) | ES2184078T3 (no) |
| GB (1) | GB9606452D0 (no) |
| HK (1) | HK1018688A1 (no) |
| HU (1) | HU226422B1 (no) |
| ID (1) | ID17195A (no) |
| IL (1) | IL125812A (no) |
| MY (1) | MY117798A (no) |
| NO (1) | NO316667B1 (no) |
| NZ (1) | NZ331463A (no) |
| PL (1) | PL187732B1 (no) |
| PT (2) | PT893996E (no) |
| RU (1) | RU2214247C2 (no) |
| SI (1) | SI2008657T1 (no) |
| SK (1) | SK284343B6 (no) |
| TR (1) | TR199801919T2 (no) |
| WO (1) | WO1997035575A1 (no) |
| ZA (1) | ZA972719B (no) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| PT956034E (pt) | 1996-07-30 | 2002-12-31 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas para o tratamento da rejeicao de transplantes estados inflamatorios ou auto-imunes compreendendo ciclosporina a e 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina |
| US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
| ATE474590T1 (de) * | 1999-05-10 | 2010-08-15 | Paolo Brenner | Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US20070141107A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-06-21 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device |
| ES2283398T3 (es) | 2000-03-15 | 2007-11-01 | Orbusneich Medical, Inc. | Recubrimiento que mejora la adherencia de celulas endoteliales. |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US20070055367A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-03-08 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation |
| US20030229393A1 (en) * | 2001-03-15 | 2003-12-11 | Kutryk Michael J. B. | Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation |
| US8460367B2 (en) * | 2000-03-15 | 2013-06-11 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| AU2001294869B2 (en) | 2000-09-29 | 2006-06-15 | Cardinal Health 529, Llc | Coated medical devices |
| CZ307637B6 (cs) * | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
| US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
| US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| WO2003099169A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Orbus Medical Technologies Inc. | Drug eluting implantable medical device |
| US8109987B2 (en) | 2003-04-14 | 2012-02-07 | Tryton Medical, Inc. | Method of treating a lumenal bifurcation |
| US7279174B2 (en) | 2003-05-08 | 2007-10-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings comprising hydrophilic additives |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| EP2946666B1 (en) * | 2004-04-30 | 2017-11-15 | OrbusNeich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods of using same |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
| US7901451B2 (en) * | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US20060194829A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-08-31 | Clackson Timothy P | Therapeutic materials and methods |
| EP1962839A4 (en) | 2005-11-14 | 2010-08-25 | Ariad Pharma Inc | ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER |
| CN101340859B (zh) * | 2005-11-17 | 2010-12-15 | 路嘉株式会社 | 用于制备在对身体的医疗手术中使用的插入物的方法 |
| US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
| CN104906087A (zh) | 2006-09-13 | 2015-09-16 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
| US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080103584A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| US8661630B2 (en) | 2008-05-21 | 2014-03-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer |
| EP2219700B1 (en) | 2007-11-14 | 2024-03-20 | Biosensors International Group, Ltd. | Automated coating apparatus and method |
| CA2711765A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| WO2010040064A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| US8382818B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-02-26 | Tryton Medical, Inc. | Ostium support for treating vascular bifurcations |
| US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
| UA104738C2 (ru) | 2011-05-18 | 2014-03-11 | Олег Миколайович Лазаренко | Композиция для повышения биосовместимости имплантатов и клеток для трансплантации с организмом реципиента и способ ее приготовления |
| CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
| KR101723265B1 (ko) | 2013-08-16 | 2017-04-04 | 가톨릭대학교 산학협력단 | mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물 |
| SG11201602232UA (en) | 2013-09-24 | 2016-04-28 | Giner Inc | System for gas treatment of a cell implant |
| RU2707285C2 (ru) | 2013-10-08 | 2019-11-26 | ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Рапамицин для лечения лимфангиолейомиоматоза |
| US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| JP2017505789A (ja) | 2014-02-11 | 2017-02-23 | ラム・セラピューティクス，インコーポレーテッド | リンパ脈管筋腫症の治療のためのラパマイシン |
| HRP20230863T1 (hr) | 2014-04-04 | 2023-11-10 | AI Therapeutics, Inc. | Inhalacijska formulacija rapamicina, namijenjena liječenju stanja povezanih sa starenjem |
| EP3209330B1 (en) | 2014-10-07 | 2022-02-23 | AI Therapeutics, Inc. | An inhalable sirolimus formulation for the treatment of pulmonary hypertension |
| MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
| WO2016130645A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| WO2018031789A1 (en) | 2016-08-10 | 2018-02-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Topical rapamycin therapy |
| KR102459201B1 (ko) | 2016-09-19 | 2022-10-27 | 바이오트로닉 아게 | 고분자-없는 약물 용출 혈관 스텐트 |
| RU2019114817A (ru) | 2016-11-15 | 2020-11-16 | Джинер Лайф Сайенс, Инк. | Устройство чрезкожной диффузии газов, подходящее для применения с подкожным имплантатом |
| EP3558407B1 (en) | 2016-12-22 | 2023-03-15 | Biotronik AG | Drug releasing coatings for medical devices and methods of making same |
| CA3062412A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Giner Life Sciences, Inc. | Robust, implantable gas delivery device and methods, systems and devices including same |
| UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
| WO2020172266A1 (en) | 2019-02-20 | 2020-08-27 | AI Therapeutics, Inc. | Topical rapamycin formulations and their use in treating facial angiofibromas and other skin disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| CA2086642C (en) * | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| CA2094858C (en) * | 1992-04-28 | 2004-06-15 | Robert D. Mitchell | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| US5283257A (en) * | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| ATE191218T1 (de) * | 1993-12-17 | 2000-04-15 | Novartis Ag | Rapamycin-derivate als immunosuppressoren |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US6265427B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| CA2219659C (en) * | 1995-06-09 | 2008-03-18 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606452.2A patent/GB9606452D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-25 ID IDP970980A patent/ID17195A/id unknown
- 1997-03-25 MY MYPI97001258A patent/MY117798A/en unknown
- 1997-03-26 DK DK08017336.2T patent/DK2008657T3/da active
- 1997-03-26 AT AT97915441T patent/ATE224194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CA CA2247275A patent/CA2247275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 KR KR1020077008212A patent/KR20070083654A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 TR TR1998/01919T patent/TR199801919T2/xx unknown
- 1997-03-26 PT PT97915441T patent/PT893996E/pt unknown
- 1997-03-26 CN CN97193278A patent/CN1124135C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 JP JP9532077A patent/JP2000507226A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-26 CZ CZ19983070A patent/CZ292483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 SI SI9730801T patent/SI2008657T1/sl unknown
- 1997-03-26 PT PT80173362T patent/PT2008657E/pt unknown
- 1997-03-26 IL IL12581297A patent/IL125812A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 ES ES97915441T patent/ES2184078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 DE DE69715611T patent/DE69715611T2/de not_active Revoked
- 1997-03-26 EP EP97915441A patent/EP0893996B1/en not_active Revoked
- 1997-03-26 EP EP01116262A patent/EP1149581A3/en not_active Withdrawn
- 1997-03-26 NZ NZ331463A patent/NZ331463A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 BR BR9708358A patent/BR9708358A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 AU AU22918/97A patent/AU716514B2/en not_active Expired
- 1997-03-26 HU HU0001267A patent/HU226422B1/hu unknown
- 1997-03-26 PL PL97328659A patent/PL187732B1/pl unknown
- 1997-03-26 DK DK97915441T patent/DK0893996T3/da active
- 1997-03-26 SK SK1327-98A patent/SK284343B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 WO PCT/EP1997/001548 patent/WO1997035575A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 EP EP08017336.2A patent/EP2008657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 KR KR1020057005463A patent/KR100836971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 ES ES08017336T patent/ES2421455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 RU RU98119312/14A patent/RU2214247C2/ru active
- 1997-03-27 ZA ZA972719A patent/ZA972719B/xx unknown
-
1998
- 1998-09-18 NO NO19984340A patent/NO316667B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-31 HK HK99103744A patent/HK1018688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-14 US US09/712,359 patent/US6384046B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-07 US US10/092,639 patent/US20020127248A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-08 CY CY0400004A patent/CY2404B1/xx unknown
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314494A patent/JP5124431B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-03-01 US US12/715,007 patent/US20100152105A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-24 US US13/357,199 patent/US20120177690A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-05 US US14/197,368 patent/US20140187574A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO316667B1 (no) | Anvendelsen av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin ved fremstilling av medikamenter | |
| JP2009102349A6 (ja) | 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用 | |
| RU2217136C2 (ru) | Новое применение 1,3-пропандиольных производных | |
| US20100158973A1 (en) | Therapeutic uses of cannabidiol compounds | |
| EP1567138B1 (en) | Use of a diamide derivative for inhibiting chronic transplant rejection | |
| Andersen et al. | Cyclosporin suppresses transplant arteriosclerosis in the aorta-allografted, cholesterol-clamped rabbit. Suppression preceded by decrease in arterial lipoprotein permeability. | |
| KR100616020B1 (ko) | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 | |
| TW550074B (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating vasculopathies and chronic rejection | |
| Gamba et al. | Cyclosporine and graft coronary artery disease after heart transplantation | |
| Van Riemsdijk et al. | Improvement of cardiovascular risk factors in heart transplant recipients after conversion from cyclosporine to tacrolimus: a role of the TGF-β system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |