KR102459201B1 - 고분자-없는 약물 용출 혈관 스텐트 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 일반적으로 임플란트 분야에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 약물 용출 혈관 스텐트 및 그의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 기술은 임플란트, 특히 고분자의 존재 또는 임플란트 표면의 변경이 없는 스텐트로부터의 약물의 제어된 방출에 관한 것이다.

Description

고분자-없는 약물 용출 혈관 스텐트
본 출원은 일반적으로 임플란트 분야에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 약물 용출 혈관 스텐트 및 그의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 기술은 임플란트, 특히 고분자의 존재 또는 임플란트 표면의 변경이 없는 스텐트로부터의 약물의 제어된 방출에 관한 것이다.
관상 동맥 질환(CAD)은 미국에서 수백만 명의 남성 및 여성에게 영향을 미치는 광범위한 질환이다. 많은 CAD 환자들에서, 경피 경관적 관상동맥성형술(PTCA)은 널리 적용되는 치료 방법이다. 많은 혈관성형술 기술은 빈번히 발생하는 합병증, 예컨대 혈관 박리, 재협착증, 반동 및 혈전증에 의해 제한이 있었지만 PTCA를 적용하는 것은 지난 40년 동안 실행가능한 선택이었다.
치유 과정 중, 혈관성형술 및 스텐트 임플란트 손상으로 인한 염증은 종종 스텐트 내부에서 평활근 세포 증식 및 재성장을 유발하고, 따라서 부분적으로 유로를 폐쇄하고, 이에 따라 혈관성형술/스텐트 시술의 유익한 효과를 저감시키거나 제거시킨다. 스텐트 형성에 생체적합성 재료가 사용된다고 하여도 스텐트 표면의 혈전 특성으로 인하여 또한 혈전이 새로 이식된 스텐트 내부에 형성될 수 있다. 재협착증(Restenosis)은 더욱 심각한 유병률 및 사망률을 일으키고 빈번하게 반복적인 혈관성형술 또는 관상동맥 바이패스 수술과 같은 추가의 시술(interventions)이 필요하다.
말초동맥 질환(PAD)은 혈액을 머리, 기관, 및 사지로 이송시키는 동맥에 플라크가 쌓이는 질환으로, 결국 이러한 동맥이 좁아지고, 궁극적으로 협착증에 이르게 된다.
PTCA(또는 PAD의 결과) 후의 협착증에 대한 과정은 완전히 이해되지 않는다. PTCA가 플라크를 압축하지만, 대부분의 내강 기하구조 변화는 다양한 깊이 및 길이로 혈관 벽까지 확장되어, 죽종(atheroma)의 파쇄 및 균열로 인한 것이다(Grech, BMJ 326(7398): 1080-1082(May 17, 2003)). 혈관성형술 후 첫 6개월 내에 발병하는 재협착증은 대부분 평활근 세포 증식 및 섬유성 내막(fibrointimal) 증식(종종 신생 내막 증식이라고 칭함), 뿐만 아니라 탄력 반동(elastic recoil)에 의한 것이다. 이는 통상 내강 직경의 50% 이상 감소로 정의되고 발생률은 25 - 50%이다(정맥이식 혈관성형술 후에는 더 높다)(Id.).
동맥 절제술로 치료된 관상동맥 및 말초 동맥경화성 동맥에서의 재협착 병소에 대한 연구로부터 직접적인 증거를 찾을 수 있다. 이들 병소에서 얻은 조직 시편은 거의 완전히 증식성 평활근으로 이루어진다. 내부 평활근 세포는 동맥 벽의 주요 성분이고, 다양한 유형의 기계적 또는 염증성 손상에 대한 동맥 벽의 유일한 대부분의 회복성 또는 반응성 반응은 이들 세포의 내막 증식(intimal proliferation)이다(Liu et al., Circulation 79: 1374-1387(1989)).
첫번째 대규모 무작위 연구에 따르면 결과적으로, 임상 및 혈관 조영술 결과 모두에서, 재협착율을 유의미하게 30% 감소시킨 것을 포함하여, 관상동맥성형술만보다 스텐트 시술의 우수성을 나타내었다. 놀랍게도, 이는 신생내막 증식 억제에 의한 것이 아니었다. 스텐트 시술의 우수성은 대부분 탄력 반동(Id.) 감소로 인한 내강 직경의 초기 이득(gain)이 혈관성형술 만에 의한 것보다 더 크다는 것이다.
초기 세대 스텐트는 문제가 없지 않았다. 스텐트 내부의 혈전증(심근경색을 초래함)은 상당한 위험 요소이고, 때로 주요 합병증 및 사망에까지 이르게 되었다. 조기 항응고 방법이 이러한 문제를 해결하기 위하여 전개되었으나, 국부적 부위에서 동맥 자창 및 전신 출혈을 포함한 자체적인, 다른 합병증에 이르게 되었다(Grech et al., Practical Interventional Cardiology, 2nd Ed, 279-294(2002)). 그러나, 스텐트 내 혈전증과 연관된 위험은 항혈소판 약물 및 관련 치료 요법이 개발됨으로써 여러 해에 걸쳐 감소되었다.
(낮은-프로파일의 카테터 풍선으로 예비-장착되는) 더욱 유연한 스텐트 개발과 함께, 스텐트 전개에 대한 더욱 깊은 병리생리학에 대한 이해로 스텐트 사용이 전세계적으로 크게 증가되었고, 관상동맥 치료에 있어서 핵심적 요소가 되었다. 낮은 프로파일 스텐트는 또한 경제성, 더욱 짧은 시술 시간, 및 영상화에 따른 낮은 조사의 이점들을 갖는, "직접" 스텐트 ― 즉, 통상적인 풍선 확장이 없는 스텐트 이식함 ―를 일반화되도록 하였다. 대부분의 최신 스텐트는 풍선에 의해 확장되고 생체적합성 금속 합금으로 제작된다. 이들 구성 및 설계, 금속 두께, 표면 피복(coverage), 및 방사상 강도(radial strength)는 크게 다르다.
스텐트 공학 분야에서 더욱 최근의 혁신은 약물 용출 스텐트를 도입한 것이다. 많은 연구 결과는 약물 용출 스텐트가 도입됨으로써 재협착증 발병을 크게 줄였다는 것을 나타내었다. 대부분의 스텐트는 금속 합금으로 제작되고 통상 와이어 메쉬 방식으로 제조된다. 스텐트는 일반적으로 전해-연마 처리로 매우 매끄러운 표면을 가진다. 전형적으로, 고분자 층이 매끄러운 스텐트 표면에 도포되고 활성 약학 성분의 담체로 기능한다. 적용되는 동안, 이러한 활성 약학 성분이 상기 고분자 층으로부터 방출 또는 용출된다.
고분자가 생분해성이면, 확산 과정을 통한 약물 방출과 더불어, 생체활성 제제는 고분자가 분해 또는 용해되면서 또한 방출될 수 있고, 제제를 주변 조직 환경에 보다 용이하게 이용할 수 있게 한다. 고분자 재료의 외면 또는 심지어 전체 벌크가 다공성인, 생분해성 스텐트 및 생내구성 스텐트가 공지되어 있다. PCT 공개번호 WO 99/07308호는 이러한 생분해성 스텐트를 개시하고 스텐트에 부착되는 액체-불용해성 기계적 고정 층들을 포함한다. 생분해성 고분자가 약물 전달 코팅재로 사용될 때, 예를 들면, 미국특허번호 6,099,562호, 5,873,904호, 5,342,348호, 5,873,904호, 5,707,385호, 5,824,048호, 5,527,337호, 5,306,286호, 및 6,013,853호에 개시된 바와 같이, 다공성은 조직 내 증식을 조력하고, 고분자 분해가 더욱 예측 가능하거나, 또는 약물 방출율을 조절 또는 개선하도록 다양하게 주장된다.
혈관내 스텐트로부터의 방출을 위한, 특히 평활근-세포 증식을 억제하고, 이에 따라 재협착증 방지를 주장하는 다양한 제제가 제안되었다.
미국특허번호 6,159,488호는 혈관성형술 후 재협착증 예방용 약물 방출 조절을 위한 퀴나졸리논 유도체 용도를 기술한다.
미국특허번호 6,171,609호는 스텐트 배치 후 재협착증을 방지 또는 저감하기 위한 탁솔의 코팅을 포함하는, 혈관내 스텐트 용도를 교시한다. 또한 평활근 세포 수축을 억제함으로써 혈관 내강 확장 및 고정을 유발하여, 이에 따른 생물학적 스텐트를 구성하는 혈관 평활근 세포로의 치료제를 직접 및/또는 표적 전달을 위한 방법이 개시된다.
미국특허번호 6,258,121호는 제제의 조절 방출을 위한 고분자 코팅재를 가지는 스텐트를 개시하는데, 여기서 고분자 코팅재는 제1 및 제2 고분자 재료, 뿐만 아니라 약물 방출 속도를 조절하기 위한 PLA-PEO 및 PLA-PCL 공중합체의 사용을 포함한다.
미국특허번호 5,288,711호 및 6,153,252호는 모두는 평활근 세포 및 내피 세포 성장 모두를 억제한다고 보고되는 면역억제제, 즉, 라파마이신으로 도포되는 혈관 스텐트를 기술한다. 라파마이신은 스텐트 상의 고분자 코팅으로부터 전달될 때 재협착증에 대한 개선된 유효성을 갖는 것을 나타내었다.
PCT 공개번호 WO 97/35575호는 혈관성형술과 같은 혈관 수술로 유도되는 내막 평활근 세포의 증식 및 이동 결과로 인한 재협착증 치료를 위한 대환식 트리엔 면역억제 화합물 에베로리무스 및 관련 화합물을 기술한다.
미국특허번호 9,012,506호는 코팅 의료 기구에 사용되는 가교화 지방산 기초의 생체재료를 개시하고, 지방산-유도 생체재료는 단독 또는 일련의 추가 물질, 즉, 글리세리드, 글리세롤 또는 지방 알코올과 추가로 조합되어 사용될 수 있다. 그러나, 각각의 상기 구현예는 의료 기구 코팅용으로 적합한 생체재료를 형성하기 위하여 조합되는 적어도 하나의 지방산을 가져야 한다.
선행기술은 또한, 고분자-없는 약물-도포된 스텐트를 교시한다. 이러한 스텐트는 미코팅(bare) 금속에 기초한다. 이러한 미코팅 금속-계열 스텐트는 밀도가 cm2 당 대략 1,000,000 공극들 및 평균 미세공극 깊이가 대략 2 μm로서 상이한 유기 물질 예컨대 방출 또는 용출 대상 약물을 흡착할 수 있는 미세공극들로 이루어진 미시적으로 거칠고, 다공성인 표면을 갖는다. 스텐트를 약물로 코팅하기 위하여, 미코팅 금속 스텐트를 방출 대상 약물을 포함하는 용액 또는 분산액과 접촉시킨다. 코팅 용액 또는 분산액은 미세공극들을 완전히 채우고 용매의 증발 후에 균일 층을 형성한다.
용량-조정 가능한, 고분자-없는, 현장 스텐트(on-site stent) 코팅을 가지는 약물-용출 스텐트 시스템이 이미 재협착증 방지에 사용되고 있다(Hausleiter et al., European Heart Journal 26; 1475-1481(2005)). 상세하게는, Hausleiter 등에서 기술되는 약물 용출 스텐트는 약물 담지 성능을 증가시키는 미세다공성 스텐트 표면으로 이루어지고, 고분자를 이용하지 않고 더욱 서방형이고, 측정된 약물 방출을 제공한다. 그러나, 이러한 스텐트 표면은 약물 담지 능력을 높이고 약물 방출 조절에 필요한 공극들을 제공하기 위하여 매끄러운 금속 종으로부터 상당한 변형을 필요로 한다. 또한, 비-고분자-기초의, 파클리탁셀-도포된 스텐트(미변형 금속 표면을 가짐) 및 고분자-없는, 라파마이신-용출(미세공극을 포함하기 위하여 표면 변형) 스텐트 간의 재협착증 방지의 차이는 스텐트 표면들 간의 상이한 스트럿 표면에 기반한 약물-방출 운동학의 차이로 인한 것으로 판단된다.
파클리탁셀 외에도, 여러 연구들은 다른 항염증성 및 항증식성 물질 예컨대 시롤리무스, 타크로리무스, 에베로리무스, ABT-578, 바이올리무스, 및 QP2, 뿐만 아니라 기타 약물(덱사메타손, 17-베타-에스트라디올, 바티마스타트, 액티노마이신-D, 및 시클로스포린 포함)의 효과를 입증하였다(Silber, Z Kardiol 93(9):649-663(2004)).
선행기술들을 검토하면 PTCA와 연관된 복잡한 인자들 뿐만 아니라 신생내막 증식, 재협착증 및 연관된 임상 사례의 예방에 대하여 제안된 해결책과 관련하여 상기 언급된 주제에 대한 여러 변형들이 확인된다. 스텐트의 사용 증가로 경피 관상동맥 혈관 재생의 결과가 개선되었지만, 스텐트-내 재협착증은 계속하여 이러한 접근법의 장기적 성공을 제한한다. 본 분야의 기술은 약물이 없는 미코팅 금속 스텐트로부터, 발병 조직에 약물 제제를 서서히 방출하는 것을 가능하게 하는 약물 적용과 결합되는 고분자 코팅을 가지는 스텐트로 진화하였다.
스텐트 혈전증은 스텐트 내강 내에 혈전 형성 결과로 인한 심각한 합병증이다. 근본적인(underlying) 스텐트의 재료 및 디자인 뿐만 아니라 약물 방출을 포함하고 제어하기 위해 사용되는 고분자는 혈전증과 관련된다. 혈전 형성은 스텐트 시술 중 또는 후에 언제라도 발생할 수 있고, 혈전증은 매우 심각한 환자의 예후를 보이므로, 병원(causal agent) 및 이러한 합병증을 줄이거나 없앨 수 있는 수단을 더욱 잘 이해하고자 하는 많은 노력이 있었다. 시험관내 연구는 스텐트의 물리적 표면 특성은 혈전형성성에 크게 영향을 줄 수 있다는 것을 보인다. 표면을 매끄럽게 하기 위하여 스테인레스 강재의 관상동맥 스텐트의 전기화학적 연마는 연마되지 않은 스텐트 표면과 비교하여 연마된 스텐트에서 혈전형성성이 크게 감소되었다(De Scheerder et al., J Am Coll Cardiol 31(2s1): 277(1998)). 유사하게, 그릿 블라스트된(grit blasted) 다공성 표면 마무리(surface finish)를 갖는 스텐트는 혈소판 길항 연구 과정에서 높은 혈전성 양성 대조군으로 사용되었다(Makkar et al., Eur Heart J 19: 1538-1539(1998). 금속성 스텐트 표면의 전해연마는 이제는 업계에서 표준이 되었다.
스텐트 시술(stenting)과 함께 항혈전성 약물이 사용되어 혈전증 발병률은 감소되었지만, 위험은 여전히 환자의 임상 제시에 따라 약 0.3 내지 3.1%의 범위를 가질 수 있다(Cook and Windecker, Circulation 119:657-659(2009)). 거칠어진 스텐트 표면 지형은, 잘못 부착된 스텐트 표면이 혈전 형성 병소가 될 수 있는 부적합한 스텐트 배치 상황에 특히 관련된다. 확실히 고분자 사용 또는 거친 스텐트 표면 없이 재협착증 억제 약물의 조절 방출이 적용되는 개선된 스텐트 디자인에 대한 필요성이 존재한다.
더욱 최근에는, 본 분야에서는 약물 제제를 스텐트 표면 상에 결합하는 고분자(즉, 서로 공유 결합으로 연결되는 반복 구조 단위 또는 단량체로 구성되는 물질) 사용과 관련된 문제점들이 인지되었다. 처음에는, 각각의 고분자는 약물 방출 운동학을 정의하고 스텐트에서 서서히 용출되는 약물 제제를 일관되게 전달하는 것이 가능하여 약물이 결합되는 기질 고분자의 아이디어는 큰 유익이었다. 이로써, 정의된 운동학에 기초하여, 수주 또는 수개월에 걸친 주기 동안 안정된 용출 프로파일을 가능하게 할 것이다. 이러한 초기 고분자-기반의, 약물 용출 스텐트는 합성, 비-흡수성 고분자 예컨대 폴리-n-부틸 메타크릴레이트 및 폴리에틸렌 비닐 아세테이트(시롤리무스와 함께) 및 폴리(스티렌-b-이소부틸렌-b-스티렌) 공중합체(파클리탁셀과 함께)를 사용하여 스텐트의 약물 방출 프로파일을 최적화하였다(Rogers, Rev Cardiovasc Med 5(Suppl 2):S9-S15(2004)). 그러나, 이들 스텐트는, 코팅에 사용되는 고분자로 인하여, 알레르기 부작용, 치유 지연 및 불완전한 내피세포증식과 관련되고, 결국 고분자 코팅이 없는 미코팅 금속 스텐트와 비교하여 스텐트 혈전증 증가 위험이 있다(Daemen et al. Lancet 369(9562):667-678(2007)).
초기 고분자 코팅재에서 발견된 결함은 또 다른 혁신, 즉, 고분자 사용을 피하기 위하여 스텐트 표면의 물리적 특성 개질(즉, 거친, 다공성 또는 표면처리 표면)로 이어졌다(즉, 고분자-없는, 약물 용출 스텐트). 그러나, 이러한 표면 개질은 매우 고가이고, 더욱 중요한 것은, 스텐트 이식 후 생명 위협 사례, 예컨대 스텐트 혈전증의 적당한 감소를 입증하는 완전한, 장기적 연구가 결여된다는 것이다. 실제로, 소정의 고분자는 사실 특정 혈전성 사례와 연관된다고 이해된다. 또한, 전임상 연구에 의하면 고분자-없는 기반의 시스템의 스텐트 전달 과정에서 스텐트에 도포된 약물의 40%까지 상실된다고 추정되고, 최적 상태에 미치지 못하는 약물 방출 프로파일을 포함한다(Lansky et al., Circulation 109:1948-1954(2004)). 따라서, 샌드 블라스트된 스텐트 표면을 생분해성 고분자 및 셸락의 약물 함유 조합물로 처리하여 약물 방출율을 더욱 양호하게 조절하고 약물 손실을 감소시킨다.(Xhepa et al., Indian Heart Journal 66: 345-349(2014)). 추가로, 약물 용출 스텐트의 선행기술에서 알려진 결함은 삽입 과정에서 스텐트로부터 약물의 층간 박리, 너무 신속하여 개선된 치료 이익을 얻을 수 없는 약물 용출율 및 환자들에 대한 최소 상관 이익과 제조 단가 관점에서 너무 고가인 스텐트 표면의 미세 표면처리를 포함한다.
약물이 결합될 수 있고 고분자-없는 표면 코팅을 포함하고, 또한 스텐트 표면의 물성이 매끄러운 지형으로부터 미변형 상태로 남아있는 약물 용출 스텐트 시스템을 제작하기 위한 문제점을 해결하기 위한 필요성은 상당하다. 전개 과정 및 이후에 스텐트의 기계적 무결성(mechanical integrity)을 포함하지 않고 바람직한 약물 용출율을 제공할 수 있는 스텐트를 제공하는 것이 유익하다.
발명의 요약
본 발명은 코팅층을 포함하는 임플란트를 제공하고, 상기 코팅층은 적어도 하나의 고분자-없는(polymer-free) 부형제 및 바람직하게는 항증식성 제제, 더욱 바람직하게는 대환식 트리엔(macrocyclic triene) 면역억제 화합물을 포함하는 적어도 하나의 치료제로 제제화된다. 코팅층은 바람직하게는 방사상 확장(radial expansion) 가능한 임플란트에 도포된다. 임플란트는 임플란트 표면을 매끄럽지 않은 표면으로 만드는 구조적 개질이 없고 따라서 바람직하게는 연마, 바람직하게는 전해-연마(electro-polishing)에 의해 달성되는 실질적으로 질감이 매끄러운 표면을 가진다. 또한, 임플란트에는 임플란트 표면 상의 하나 이상의 지점에서 약물 담지 장소(reservoir)를 생기게 하는 임의의 표면 개질이 없다. 바람직하게는, 코팅층은 임플란트 몸체(implant body)에 도포되되, 몸체는 지형적으로 매끄럽고(topographically smooth) 표면을 형성하도록 사용되는 재료에 대하여 비다공성인 표면을 가진다. 임플란트는 적어도 하나의 치료제를 표적으로 전달하는데 사용될 수 있다. 발명의 하나의 구현예에서 임플란트 표면은 본원에 기술된 바와 같이 미시적으로 매끄럽게(microscopically smooth) 제조되고, 추가 층 예컨대 접착층, 다공층 또는 특정 생체적합층으로 처리된다. 발명의 특정 구현예에서 임플란트 표면은 본원에 기술된 바와 같이 미시적으로 매끄럽게 제조되고 임플란트 표면은, 예를 들면 전해연마에 의해 미시적으로 매끄럽게 제조되고, 바람직하게는 플라즈마-강화된(plasma-enhanced), 기상 증착 공정(vapor deposition process)에서 탄화규소 층, 바람직하게는 비결정성 수소 풍부 탄화규소 층으로 처리된다. 또한, 또 다른 구현예에서 임플란트 표면은 또한 임의의 추가 층들 예컨대 접착층, 다공층 또는 특정 생체적합층이 없고 코팅층은 임플란트 몸체 표면으로 직접 도포된다.
바람직한 구현예에서 본 발명은 코팅층을 포함하는 약물 용출 스텐트를 제공하고, 상기 코팅층은 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 및 바람직하게는 항증식성 제제, 더욱 바람직하게는 대환식 트리엔 면역억제 화합물을 포함하는 적어도 하나의 치료제로 제제화된다. 특히 적합한 대환식 트리엔 면역억제 화합물은 또한 아래에 특정된다. 코팅층은 방사상 확장 가능한 스텐트 프레임에 도포된다. 약물 용출 스텐트는 스텐트 표면을 매끄럽지 않은 표면으로 만드는 구조적 개질이 없고 따라서 바람직하게는 연마, 바람직하게는 전해-연마에 의해 달성되는 실질적으로 질감이 매끄러운 표면을 가진다. 또한, 스텐트에는 스텐트 표면에서 하나 이상의 지점에서 약물 담지 장소를 생기게 하는 임의의 표면 개질이 없다. 바람직하게는, 코팅층은 스텐트 프레임에 도포되되, 스텐트 프레임은 지형적으로 매끄럽고 표면을 형성하도록 사용되는 재료에 대하여 비다공성인 표면을 가진다. 약물 용출 스텐트는 적어도 하나의 치료제를 표적으로 전달하는데 사용될 수 있다. 발명의 하나의 구현예에서 스텐트 표면은 본원에 기술된 바와 같이 미시적으로 매끄럽게 제조되고 추가 층 예컨대 접착층, 다공층 또는 특정 생체적합층으로 처리된다. 발명의 특정 구현예에서 스텐트 표면은 본원에 기술된 바와 같이 미시적으로 매끄럽게 제조되고 스텐트 표면은, 예를들면 전해연마에 의해 미시적으로 매끄럽게 제조되고, 바람직하게는 플라즈마-강화된, 기상 증착 공정에서 탄화규소 층, 바람직하게는 비결정성 수소 풍부 탄화규소 층으로 처리된다. 또한, 또 다른 구현예에서 스텐트 표면은 또한 임의의 추가 층들 예컨대 접착층, 다공층 또는 특정 생체적합층이 없고 코팅층은 스텐트 프레임 표면상에 직접 도포된다.
일 측면에서, 본 발명은 표적 부위에 약물을 측정된 방출로 전달하기 위하여 약물이 비공유적으로 결합될 수 있는 코팅층을 가지는 임플란트 및 특히 약물 용출 스텐트를 제공한다. 하나의 구현예는 이하 고분자-없는 부형제로도 칭하는, 비-고분자성, 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 지방 알데히드 기반의 조성물을 포함하는 코팅재를 제공한다. 대안의 구현예에서, 코팅재는 비-고분자성, 비이온성, 선형 탄화수소 계면활성제를 포함한다. 비-고분자성 코팅재 또는 고분자-없는 부형제의 예시로는 라우릴 알코올, 운데실 알코올, 미리스틸 알코올, 펜타데실 알코올, 팔미톨레일 알코올, 팔미틸 알코올, 이소세틸 알코올, 헵타데카놀, 라놀린 알코올, 스테아릴 알코올, 이소스테아릴 알코올, 12-히드록시스테아릴 알코올, 헨에이코실 알코올, 베헤닐 알코올, 에루실 알코올, 1-트리코사놀, 리그노세릴 알코올, 1-펜타코사놀, 세릴 알코올, 1-헵타코사놀, 몬타닐 알코올, 1-노나코사놀, 미리실 알코올, 1-헨트리아콘타놀, 락세릴 알코올, 1-트리트리아콘타놀, 게딜 알코올, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산 및 기타 등 및 이들 물질의 알데히드 형태이다. 바람직하게는 지방 알코올 또는 지방 알데히드 또는 비이온성 계면활성제는 선형이고 적어도 16 개의 탄소 원자를 함유한다. 달리, 더욱 바람직하게는, 코팅재는 화학식 CxHyO를 가지는 화합물을 포함하고, 식 중 x는 적어도 16이고 y는 적어도 26이다. 또 더욱 바람직하게는, 코팅재는 화학식 CxHyO를 가지는 화합물을 포함하고, 식 중 x는 적어도 18이고 최대 35이고, y는 적어도 30이고 최대 72이다. 추가 구현예에서, 코팅재는 화학식 CxHyO를 가지는 화합물을 포함하고, 식 중 x는 적어도 16이고 y는 적어도 26이고, 화합물은 비-고분자성, 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 지방 알코올이다. 또 더욱 바람직하게는, 코팅재는 화학식 CxHyO를 가지는 화합물을 포함하고, 식 중 x는 적어도 18이고 최대 35이고, y는 적어도 30이고 최대 72이고 화합물은 비-고분자성, 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 지방 알코올이다. 바람직한 일 구현예에서 임플란트 및 바람직하게는 약물 용출 스텐트가 제공되고 본원에 기술된 바와 같이 구조적 개질이 없는 표면을 가지는 임플란트 몸체, 예를들면 스텐트 프레임 및 본원에 기술된 바와 같이 비-고분자성, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 포화 또는 불포화 지방 알데히드 및 본원에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 치료제로 이루어진 코팅층으로 이루어진다. 추가로 바람직한 구현예에서 임플란트 및 바람직하게는 약물 용출 스텐트가 제공되고, 이는 본원에 기술된 바와 같이 구조적 개질이 결여된 표면을 가지는 임플란트 몸체, 예를들면 스텐트 프레임 및 본원에 기술된 바와 같이 비-고분자성, 포화 또는 불포화 지방 알코올 및 본원에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 치료제로 이루어진 코팅층으로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 화학식 CxHyO를 가지고, 식 중 x는 적어도 18이고 최대 35이고, y는 적어도 43이고 최대 72인 본원에 기술된 바와 같이 비-고분자성, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 포화 또는 불포화 지방 알데히드의 의료 임플란트용, 특히 혈관 스텐트의 코팅재 용도에 관한 것이다. 그러나, 본원에 기술된 바와 같이 비-고분자성, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 포화 또는 불포화 지방 알데히드의 용도는 또한 다른 의료 임플란트 예컨대 카테터, 및 특히 풍선 카테터에 대하여도 고려될 수 있다.
지방 알코올 및 알데히드를 이용하는 것이 해당 산의 경우보다 바람직하다. 산의 경우, pKa, 또는 산-염기 해리 상수가, 물질의 용해 특성에 크게 영향을 주는 것으로 알려져 있다. pKa는 해리 상수 로그의 음수로 정의된다:
pKa = -log10Ka
식 중 해리 상수는:
Ka = [A-][H+]/[HA]
pKa 및 pH 간의 관계식은 Henderson-Hasselbalch 식으로 나타낸다:
pH = pKa + log [A-]/[HA]
[A-] 및 [HA]가 같을 때(산성 물질이 50% 이온화) pH는 pKa와 같다. pKa 보다 1, 2 및 3 pH 단위 높은 경우 물질은 각각 90%, 99% 및 99.9% 이온화되고 더 높은 이온화는 더 높은 수용성을 제공한다. 이것은 전형적으로 주어진 pH에서 소정 산성 약물의 상대 용해도를 기술하는데 사용되지만 약학적 부형제, 결합제 및 기타 등에 대하여도 동일하게 적용된다. 동맥혈에 대한 정상 pH 값은 7.35 내지 7.45 사이로 조절된다.
스텐트 배치 및 사용 과정에서 약물 결합 및 잔존에 조력하고 최적 약물 방출 운동학을 제공하도록 스텐트에서의 지방산 사용이 제안되었다. 전형적으로 약물 및 지방산은 용매에 함께 녹아 스텐트 표면에 코팅된다. 생리적 동맥혈 pH에서 이온화 특성으로 용해되고 지방산의 유익한 효과가 점차 상실된다. 이러한 용해도의 부정적 효과는 비이온성 지방 알코올 및 지방 알데히드를 사용하면 완화된다는 것을 알았다. 이러한 예시는 하기 18개의 탄소 스테아르 지방산/알코올/알데히드 시리즈에 대한 용해도 계산에 보여진다. 비이온성 알코올 및 알데히드는 산보다 훨씬 덜 녹고 따라서 용해 또는 침식에 덜 민감하고 따라서 스텐트 표면에 결합된 약물을 더 양호하게 보유한다는 것을 알 수 있다. 이러한 용해도 관계식은 해당 산과 대비하여 화학식 CxHyO를 가지는 지방 알코올 및 지방 알데히드 시리즈를 통해 존재할 것이다. 실제로 생체내 온도 조건에서, 농도 및 약물은 달라져도 본 발명의 지방 알코올 및 지방 알데히드의 상대적 비이온성 용해도 특성은, 전형적인 비이온성, 친유성 스텐트 사용 약물들 예컨대 시롤리무스, 파클리탁셀, 조타롤리무스, 바이올리무스, 에베로리무스 및 본 발명의 대환식 트리엔과 해당 지방산의 상호작용과 비교하여(유사한 것은 유사한 것을 용해한다), 매끄러운 고분자 없는 스텐트 표면에 대한 안정적인 약물 잔존을 보인다.
Figure 112019027468517-pct00001
또 다른 측면에서, 본 발명은 달리 스텐트 표면을 매끄럽지 않은 표면으로 제작하는 표면 변형이 없는 방사상 확장 가능한 스텐트를 제공한다. 본 발명의 스텐트는 미세다공성 표면을 가지고 않고; 또한 스텐트 표면에 결합되는 약물의 용출 특성을 지연하도록 작용할 수 있는 표면 처리된 또는 거친 표면을 가지지 않는다. 본 발명의 스텐트는, 바람직하게는, 지형적으로 매끄러운 스텐트로서 표면 처리된 또는 변형된 표면을 가지지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의료 임플란트용, 특히 항증식성 제제를 이용하는 임플란트 및 또한 특히 혈관 스텐트 또는 풍선 카테터를 위한 코팅재로서 본원에 기술된 바와 같이 및 바람직하게는 화학식 CxHyO를 가지고, 식 중 x는 적어도 16이고 최대 35이고, y는 적어도 26이고 최대 72인 비-고분자성, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 알데히드의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서 본 발명은 의료 임플란트용, 특히 항증식성 제제를 이용하는 임플란트 및 또한 특히 혈관 스텐트 또는 풍선 카테터를 위한 코팅재로서 본원에 기술된 바와 같이 및 바람직하게는 화학식 CxHyO를 가지고, 식 중 x는 적어도 16이고 최대 35이고, y는 적어도 26이고 최대 72인 비-고분자성, 포화 또는 불포화 지방 알코올의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같이 및 바람직하게는 화학식 CxHyO를 가지고, 식 중 x는 적어도 16이고 최대 35이고, y는 적어도 26이고 최대 72인 비-고분자성, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 알데히드, 및 적어도 하나의 항증식성 제제의 혼합물 및 본원에 기술된 바와 같이 의료 임플란트를 위한 코팅재로서의 용도에 관한 것이다. 추가 구현예에서 본 발명은 본원에 기술된 바와 같이 및 바람직하게는 화학식 CxHyO를 가지고, 식 중 x는 적어도 16이고 최대 35이고, y는 적어도 26이고 최대 72인 비-고분자, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 알데히드, 가용화제 및 항증식성 제제로 이루어진 혼합물의 본원에 기술된 바와 같이 의료 임플란트 코팅재로서 용도에 관한 것이다.
적어도 하나의 치료제는 바람직하게는 항증식성 제제이고, 바람직하게는 대환식 트리엔 면역억제 화합물 예컨대 라파마이신(rapamycin) 또는 이의 유사체, 또는 탁산(taxane) 예컨대 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)이다. 적합한 라파마이신 유사체는 에베로리무스(everolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 바이올리무스(Biolimus), 템시롤리무스(temsirolimus) 및 타크로리무스(tacrolimus)이다. 바람직하게는 의료 임플란트, 특히 혈관 스텐트용 코팅재로서 항증식성 제제는 대환식 트리엔 면역억제 화합물 및 더욱 바람직하게는 다음 구조를 가지는 대환식 트리엔 면역억제 화합물이다:
Figure 112019027468517-pct00002
식 중 R은 C(O)-(CH2)n-X이고, n은 0, 1 또는 2이고, X는 3 내지 8개의 탄소를 가지는 환형, 바람직하게는 비-방향족 탄화수소이고 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유한다. 혼합물 용도의 바람직한 구현예에서, C(O)-(CH2)n-X는 다음의 구조들 중 하나를 가진다:
Figure 112019027468517-pct00003
여기에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의 치료제를 표적으로 전달하는데 사용하기 위한 임플란트에 관한 것으로:
(a) 바람직하게는 방사상 확장이 가능한, 임플란트; 및
(b) 코팅층을 포함하고,
상기 코팅층은 본원에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 및 본원에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 치료제로 제제화되고(formulated), 적어도 하나의 치료제는 항증식성 제제이고, 상기 코팅층은 임플란트에 도포된다. 임플란트 표면은 본원에서 정의된 바와 같이 지형적으로 매끄러운 것으로 제안된다.
또한, 하나의 구현예에서 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의 치료제를 표적으로 전달하는데 사용하기 위한 약물 용출 스텐트에 관한 것으로:
(a) 방사상 확장 가능한 스텐트 프레임; 및
(b) 코팅층을 포함하고,
상기 코팅층은 본원에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 및 본원에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 치료제로 제제화되고, 적어도 하나의 치료제는 항증식성 제제이고, 상기 코팅층은 스텐트 프레임에 도포된다. 스텐트 프레임은 본원에서 정의된 바와 같이 지형적으로 매끄러운 표면을 가지는 것으로 제안된다.
도 1은 다음의 치료제: 시롤리무스, 에베로리무스, 바이올리무스 A9TM 및 CRC-015 간의 친유성을 비교한 것이다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 스텐트와 관련하여 용어 "도포된(coated)" 또는 "코팅된(coating)"이란 화합물 또는 물질이 스텐트 표면에 적용되거나 또는 달리 스텐트 표면 금속에 일체화되는 것을 의미한다. 이것은 약물 또는 치료 화합물, 및 스텐트 표면에 적용되어 스텐트 표면으로부터 표적으로 약물 전달을 촉진하는 임의의 기타 물질을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용출"이란 코팅층으로부터 약물 또는 치료제의 이동을 의미하고 고분자-없는 부형제와 함께 제제화되는 코팅층에서 나오는 약물 또는 치료제의 총량으로 결정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"란 활성 제제와 함께 제제화되는 천연 또는 합성 유도 물질을 의미한다. 이들 물질은, 약물 용출 스텐트와 관련하여, 약물 물질의 도포 전 또는 함께 또는 후에 코팅층에 사용될 수 있고 약물 물질이 코팅층으로부터 관심 조직으로 용출될 때 약물의 안정성 및/또는 최적 용출을 제공하기 위하여 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지질"이란 임의의 유기 화합물 그룹을 의미하고, 지방, 오일, 왁스, 스테롤, 및 트리글리세리드를 포함하고, 물에는 녹지 않지만 비극성 유기 용매에는 용해되고, 촉감이 유성이며, 탄수화물 및 단백질과 함께 살아있는 세포의 주요 구조적 물질을 구성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "고분자"란 서로 공유 화학 결합을 통해 연결되고 전체적으로 반복 구조적 단위 또는 단량체로 구성되는 물질을 의미한다. "비-고분자" 또는 "고분자-없는"이란 고분자가 전혀 없는 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"란 보조 조성물의 투여가 바람직한 인간을 포함한 임의의 동물을 의미한다. 포유동물 및 비-포유동물을 포함하고, 영장류, 가축, 반려동물, 실험용 동물, 동물원 동물, 파충류, 및 어류를 포함한다.
본 발명은 관련 분야에서 확인된 본질적인 문제를 해결하기 위하여 새로운 고분자-없는 임플란트 및 특히 약물 용출 스텐트 기술과 관련된 방법 및 기구를 설명한다. 현재, 예컨대, 표면 개질 또는 고분자 코팅재를 적용하는 여러 약물 용출 스텐트들이 출시되어 있고, 표 2에 예시된다.
Figure 112019027468517-pct00004
표 2에서 나타낸 바와 같이, 현재 출시되는 약물 용출 스텐트는 스텐트 표면에 대한 물리적 개질 또는 고분자 코팅재를 채용하여 스텐트로부터 약물 방출을 조절한다. 표 2에는 코팅재 또는 표면 개질이 없고 단지 미코팅 금속만으로 구성되는 많은 초기 세대의 스텐트, 및 주로 항증식성 제제를 사용하는 관련 임플란트 예컨대 방사상 확장성 풍선 카테터는 제시되지 않는다.
표 2에 나열된 것들을 포함하여 선행기술로 기재된 스텐트와 연관한 여러 단점들이 존재한다. 초기 세대 약물 용출 스텐트는 생체적합성, 무기 코팅재를 함유하고, 이는 주로 이온 방출 장벽으로 기능하고, 약학적 탑재물을 운반할 수 있는 성능은 없었다. 이러한 금속성 스텐트 플랫폼(즉, 금, 이리듐 산화물, 티타늄 산화물, 등)은 스텐트 배치에 따른 동맥 손상으로 유발되는 내막 증식에 지장이 있다는 것이 밝혀져, 무기 코팅재를 대체하여 스텐트 표면에 도포되는 생체적합성 고분자 코팅재가 도입되었다. 더욱 중요한 것은, 이들 고분자 코팅재는 약물 담체로서 기능하여 약물 제제를 저장하고 동맥 내의 병소 부위에 확실하게 용출할 수 있다는 것이다. 유감스럽게도, 이러한 고분자 코팅재는, 활성 부위에 약물을 전달함에는 우수하지만, 혈전증 유발에 기여한다는 큰 문제점이 있었다. 따라서, 최신 기술 개발은 스텐트 표면에 대한 마이크로 내지 나노 규모의 물리적 변형에서 고분자-없는 유형의 코팅재(즉, 나노입자, 내피 세포, 히알루론산, 헤파린, 항증식성 제제, 등) 사용에 이르기까지 코팅 물질 자체 개량에 중점을 두고 있다.
풍선 카테터에서 임플란트 표면에 비공유적으로 결합할 수 있는 고분자-없는 부형제를 사용하면 치료제의 조기 손실이 효과적으로 방지되고 표적 부위로의 치료제 최대 로딩 전달이 지원되는 이점이 있다.
스텐트 프레임
본 발명의 스텐트 프레임은 적합한 생체적합성 금속으로 제조되고 개인의 혈관 구조로 삽입될 수 있다. 스텐트 프레임은 재료 예컨대 스테인레스 강재, 티타늄 또는 이와 유사한 생체적합성 합금을 포함한 금속성 베이스로 구성된다.
본 발명의 스텐트 프레임은 실질적으로 관형 또는 원통형 구조이고 원하는 표적, 예컨대 혈관 구조 내부 또는 혈관벽 주변에 놓일 때 방사상으로 팽창될 수 있다.
스텐트 프레임은 또한 표면을 포함하되, 표면에는 임의의 표면처리(texturing), 공극 또는 거칠기/채널링 개질이 없어 관형 또는 원통형 스텐트 전체에 걸쳐 표면은 담지 장소 없이 매끄럽게 유지된다. 하나의 구현예에서 스텐트 프레임은 또한 임의의 추가 도포층들 예컨대 접착층, 다공층 또는 특정 생체적합층이 없다. 바람직한 구현예에서, 스텐트 프레임은 전해 연마되어 미시적으로 매끄러운 표면을 달성할 수 있다. 바람직하게는, 스텐트 표면은 전해연마에 의해 미시적으로 매끄럽게 제조되고 플라즈마-강화된, 기상 증착 공정에서 비결정성 수소 풍부 탄화규소 층으로 처리된다. 또 다른 구현예에서 추가 층들이 스텐트 표면에 도포될 수 있고, 바람직하게는 탄화규소 층이 스텐트 표면에 도포될 수 있다.
코팅층
본 발명은 상세하게는 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 및 적어도 하나의 치료제를 조합하도록 제제화되는 코팅층을 제공한다. 적어도 하나의 고분자-없는 부형제는 본원에서 특정된 바와 같이 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 알데히드 또는 비이온성, 선형 탄화수소 계면활성제일 수 있고 스텐트 표면에 직접 도포된다. 적어도 하나의 고분자-없는 부형제는 임플란트 몸체, 예를들면 스텐트 프레임, 및 특히 임플란트 표면에 바람직하게는 약하게, 비공유적으로 결합할 수 있다. 일단 적어도 하나의 고분자-없는 부형제가 임플란트 몸체, 예를들면 스텐트 프레임에 결합되면 부형제는 불용성이 된다. 바람직하게는, 적어도 하나의 고분자-없는 부형제는 적어도 하나의 치료제와 함께 제제화되고, 제형은 스텐트 표면에 도포 및 바람직하게는 분무 도포되어 스텐트 상면 및 측면에 상대적으로 불-균일한 코팅층을 얻는다.
발명의 하나의 구현예에서 제제는 본원에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 및 또한 본원에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의 치료제로 이루어진다. 이 구현예에서 제제는 임플란트 및 특히 스텐트 표면에 직접 도포되고, 바람직하게는 분무 도포되어, 임플란트는 본원에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 및 또한 본원에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의 치료제로 이루어진 코팅층을 표면에 가진다.
적어도 하나의 고분자-없는 부형제를 포함하는 코팅층으로 인하여 본원에서 정의된 바와 같이 스텐트 또는 임의의 기타 임플란트의 투여 과정에서 코팅층의 층간 박리는 발생되지 않는다. 추가로 및 특히, 코팅층은 매끄러운 표면, 예컨대 미코팅 금속 스텐트의 표면에 도포되므로 스텐트는 표면 개질이 필요하지 않다.
코팅층 제제는 균일 조성물로 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 및 적어도 하나의 치료제가 조합된 것이고 이는 바람직하게는 임플란트 예컨대 스텐트 및 특히 미코팅 금속 스텐트의 표면에 직접 분사된다. 적어도 하나의 고분자-없는 부형제는 이러한 방식으로 제제화되도록 쉽게 용해되어야 한다. 바람직하게는, 고분자-없는 부형제는 가용화제로서 유기 화합물, 바람직하게는 비극성 유기 용매 또는 비극성 유기 용매들의 혼합물을 사용하여 녹일 수 있는 포화 지방 알코올 부형제이다.
하나의 구현예에서, 코팅층 제제는 적어도 80중량%의 적어도 하나의 치료제 및 적어도 15중량%의 적어도 하나의 고분자-없는 부형제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 코팅층 제제는 60 내지 95중량%의 적어도 하나의 치료제 및 5 내지 40중량%의 적어도 하나의 고분자-없는 부형제를 포함한다. 적합한 제제 도포 예컨대 분무 코팅을 촉진하기 위하여 제제는 또한 적당한 함량의 가용화제, 예컨대 적합한 유기 용매, 및 특히 비극성 유기 용매를 포함한다. 유사하게, 임플란트, 및 특히 스텐트 당 도포되는 적어도 하나의 치료제 함량은 임플란트 크기에 따라 5 μg 내지 2000 μg, 바람직하게는 약 10 μg 내지 약 120 μg이다. 적어도 하나의 고분자-없는 부형제 함량은 1 μg 내지 400 μg, 바람직하게는 약 2 μg 내지 약 25 μg이다. 가장 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 치료제의 약품 로딩은 스텐트 또는 풍선 카테터의 단위 길이 당 약 1 μg/mm 내지 약 3 μg/mm 스텐트 및 약 0,5 μg/mm2 내지 10 μg/mm2 풍선 카테터 및 바람직하게는 약 2 내지 8 μg/mm2 풍선 카테터이다. 적어도 하나의 치료제는 항증식성 제제로서, 바람직하게는 대환식 트리엔 면역억제 화합물 예컨대 라파마이신 또는 이의 유사체이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 치료제는 다음 구조를 가지는 대환식 트리엔 면역억제 화합물이다:
Figure 112019027468517-pct00005
식 중 R은 C(O)-(CH2)n-X이고, n은 0, 1 또는 2이고, X는 3 내지 8개의 탄소를 가지는 환형, 바람직하게는 비-방향족 탄화수소이고 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유한다. 가장 바람직한 구현예에서, C(O)-(CH2)n-X는 다음 구조 중 하나를 가진다:
Figure 112019027468517-pct00006
코팅층은, 일단 제제화되고 임플란트, 특히 스텐트 또는 풍선 카테터 표면에 도포되면, 표적 부위로 통과 및/또는 전개 과정에서 임플란트 스텐트로부터 떨어지거나, 박리 또는 층간 박리되는 것이 방지된다.
용출
본 발명의 약물 용출 임플란트 및 특히 약물 용출 스텐트는 또한 임플란트 예컨대 미코팅 금속 스텐트의 표면에 도포되는 코팅층 제제에 기초하여 측정된 용출율을 제공한다. 스텐트가 전개되거나 임플란트가 표적 부위로 팽창될 때 코팅층은 코팅층으로부터 약물 해리에 따라 계산되는 안정적인 용출율을 제공한다. 적어도 하나의 고분자-없는 부형제를 포함하는 제제는 표적 부위로 전개되는 동안 임플란트 및 특히 스텐트로부터 실질적인 약물 손실이 없다는 것이 본 발명의 장점이다.
실시예
예시적 제제
본 발명의 대환식 트리엔 면역억제 화합물은 하나 이상의 구현예를 가지고 표 3의 다음 종들에서 적어도 하나를 포함하는 것으로 기술된다.
따라서, CRC-015는 속(genus)을 포함하는 용어이고 표 3의 다음 각각의 종을 언급하기 위하여 사용된다: CRC-015a, CRC-015b, CRC-015c, CRC-015d, CRC-015e, CRC-015f 및 CRC-015g.
Figure 112019027468517-pct00007
1. 6.25 mg 1-헥사데카놀(CAS 36653-82-4, Aldrich)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
2. 6.25 mg 1-옥타데카놀(CAS 112-92-5, Aldrich)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-옥타데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
3. 6.25 mg 1-헥사데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 클로로포름을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
4. 6.25 mg 1-헥사데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 3차-부틸 메틸 에테르를 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
5. 6.25 mg 1-헥사데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 1-클로로부탄을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
6. 6.25 mg 1-도코사놀(CAS 30303-65-2 Aldrich)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 클로로포름 또는 5 mL 메틸 3차-부틸 에테르를 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-도코사놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
7. 6.25 mg 1-도코사날(CAS 57402-36-5, Matrix Scientific)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 클로로포름을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-도코사놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
8. 6.25 mg 1-테트라데카놀(CAS 112-72-1, Aldrich)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-테트라데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
9. 6.25 mg 1-에이코사놀(CAS 57402-36-5, TCI)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 클로로포름을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-에이코사놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
10. 6.25 mg 1-헥사데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg 에베로리무스를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
11. 6.25 mg 1-헥사데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg 시롤리무스를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
12. 6.25 mg 1-헥사데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg 바이올리무스를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
13. 6.25 mg 1-도코사놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-도코사놀로 표시한다. 6.25 mg 시롤리무스를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
14. 6.25 mg 1-테트라데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-테트라데카놀로 표시한다. 6.25 mg 조타롤리무스를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
15. 6.25 mg 1-헥사데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-헥사데카놀로 표시한다. 6.25 mg 파클리탁셀을 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
16. 12.50 mg 1-옥타데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 아세톤을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 2.5 mg/mL STOCK 1-옥타데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
17. 12.50 mg 펜타데카놀을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 클로로포름을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 2.5 mg/mL STOCK 펜타데카놀로 표시한다. 6.25 mg CRC-015를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
18. 6.25 mg 1-트리아콘타놀(CAS 593-50-0, Aldrich)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 클로로포름을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 1-트리아콘타놀로 표시한다. 6.25 mg 도세탁셀을 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
19. 6.25 mg 12-히드록시스테아릴 알코올(CAS 2726-73-0, Aldrich)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 3차-부틸 메틸 에테르를 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 12-히드록시스테아릴로 표시한다. 6.25 mg 시롤리무스를 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
20. 6.25 mg 올레일 알코올(CAS 143-28-2, Aldrich)을 10 mL 유리 바이알에 계량하고 5 mL 클로로포름을 첨가한다. 바이알을 PTFE 라이닝 뚜껑으로 막는다. 고체가 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 이것을 1.25 mg/mL STOCK 올레일 알코올로 표시한다. 6.25 mg 파클리탁셀을 3 mL 유리 바이알에 계량하고 1 mL STOCK 용액을 첨가한다. 바이알을 막고 고체가 완전히 녹을 때까지 용액을 와류시킨다. 본 제제로 스텐트 코팅에 사용한다.
I. 제제 및 스텐트에 코팅층 적용
본원에서 CRC015로 칭하는 특정 대환식 트리엔 면역억제 화합물을 고분자-없는, 포화 지방 알코올 부형제로 제제화하고 직접, 분무 코팅 방식으로, 풍선 주름식 스텐트에 도포하였다. 가용화제를 사용하여 포화 지방 알코올을 더욱 용이하게 녹여 분무 코팅 전에 대환식 트리엔 제제를 수용하였다.
특히 유도체 물질과 비교할 때 CRC015의 특유 특성은 친유성이다. 도 1에 도시된 바와 같이, CRC015는 시롤리무스보다 대략 1000 배 이상 친유성이고, 에베로리무스보다 500 배 이상 친유성이고 바이올리무스 A9TM 보다 100 배 이상 친유성이고, 이는 생체이용률 증가에 기여한다.
CRC015 및 부형제를 정밀 저울에서 83.3:16.7 비율로 계량하고, 용매를 부피로 결정하였다. 이후 제제를 와류 처리하고 용매 용액에 완전히 녹였다.
이어 제제를 미코팅 스텐트에 분무 도포하되, 각각의 길이방향 분무 통과 간격에 스텐트는 360도 원형 회전된다. 각각의 스텐트 목표 용량이 달성되었는지를 확인하기 위하여 각각의 배치(batch)에서 스텐트를 Agilent 1290 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 여기에 도포된 CRC015 총량을 분석하였다.
일단 도포되면, 얻어진 코팅층을 분석하여 매끄러운, 표면처리-없는 스텐트 상면 및 측면에 용이하게 결합된 것을 확인하였다. 얻어진 코팅층은 또한 멸균 및 포장 과정에서 안정적인 것을 확인하였다. 또한 분석을 통하여 코팅층이 전개 과정에서 떨어지거나, 박리 또는 층간 박리가 생기지 않는다는 것을 확인하였다.
II. 28 일 돼지 재협착증 모델
약물 없는 미코팅 금속(그룹 2) 또는 폴리-l-락티드(PLLA) 코팅재로 용출되는 시롤리무스(그룹 3)를 가지는 상업적 스텐트에 대한 CRC015(그룹 1)을 비교하기 위한 연구를 수행하였다. 본 연구에서 3 그룹 모두 코발트 크롬(CoCr) 관상동맥 스텐트를 사용하였다. 미코팅 금속 대조군은 약물 용출 코팅재 및 약물 각자의 고분자-없는 골격(scaffolds)의 내구성 및 생물학적 혈관 반응에 대한 영향을 평가하기 위한 것이다. 기구는 풍선: 동맥 비율 1.15:1.00를 사용하여 돼지 관상 동맥에 이식되었다.
표 4는 본 연구에서 사용되는 시험 및 대조 기구를 나타낸다.
Figure 112019027468517-pct00008
효능은 수확되는 신생내막 증식을 혈관 조영술로 평가하여 측정되었다. 표 5에도 설명된 바와 같이 혈관 조영 결과는 그룹 1의 스텐트-이식된 혈관이 시롤리무스 + PLLA 도포된 스텐트(그룹 3) 또는 약물 없는 대조군(그룹 2) 보다 더 낮은 내경협착증 및 후기 내강 손실 값들을 나타내었다.
Figure 112019027468517-pct00009
놀랍게도, CRC015 약물 용출 스텐트가 포함된 그룹 1은, 혈관 조영적 후기 내강 손실, 및 내경협착증 모두에서 유의한 감소를 보였다. 특히 시롤리무스 + PLLA 코팅재를 포함하는, 그룹 2와 비교할 때 그룹 1은 거의 중량 기준으로 60% 낮은 약물 용량을 수용한다는 사실에 비추어 이러한 발견은 예기치 못한 것이다. 이는 본 발명의 고분자-없는 부형제와 함께 CRC015의 특유의 제제화가 스텐트 상에 시롤리무스 + 고분자 코팅재를 가지는 것과 비교할 때 혈관 재협착증에 대한 치료 지시에 대한 현저한 개선을 제공한다.

Claims (17)

  1. 적어도 하나의 치료제를 표적으로 전달하는데 사용하기 위한 임플란트로서, 다음:
    (a) 방사상 확장(radial expansion) 가능한, 임플란트; 및
    (b) 코팅층
    을 포함하고, 여기서 상기 코팅층은 적어도 하나의 고분자-없는(polymer-free) 부형제 및 적어도 하나의 치료제로 제제화되고(formulated), 상기 적어도 하나의 치료제는 항증식성 제제이고, 상기 코팅층은 임플란트 표면에 도포되고,
    상기 고분자-없는 부형제는 비-고분자성, 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 지방 알데히드이고, 상기 코팅층의 제제는 60 내지 95중량%의 적어도 하나의 치료제 및 5 내지 40중량%의 적어도 하나의 고분자-없는 부형제를 포함하는, 임플란트.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료제는 대환식 트리엔 면역억제 화합물(macrocyclic triene immunosuppressive compound)인, 임플란트.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 임플란트는 약물 용출 스텐트(drug eluting stent)인, 임플란트.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 임플란트 몸체(implant body)는 지형적으로 매끄러운(topographically smooth) 표면을 가지고/거나, 상기 표면은 담지 장소(reservoir)를 가지고 않고 임의의 표면 처리(texturing) 또는 공극이 없는 매끄러운 표면을 포함하는, 임플란트.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 임플란트는, 상기 임플란트 몸체 표면 상의 하나 이상의 지점에서 약물 담지 장소를 생기게 하기에 적합한 임의의 표면 개질이 없는, 임플란트.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 코팅층은 라파마이신(rapamycin), 에베로리무스(everolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 바이올리무스(Biolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 또는 타크로리무스(tacrolimus)를 포함하는, 임플란트.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 코팅층은 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)을 포함하는, 임플란트.
  8. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 코팅층의 제제는 적어도 80중량%의 적어도 하나의 치료제 및 적어도 15중량%의 적어도 하나의 고분자-없는 부형제를 포함하는, 임플란트.
  9. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 추가로 상기 적어도 하나의 고분자 없는 부형제가 임플란트 몸체에 결합되는, 임플란트.
  10. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료제는 다음의 구조를 가지는, 임플란트:
    Figure 112022048942296-pct00010

    식 중 R은 C(O)-(CH2)n-X이고, n은 0, 1 또는 2이고, X는 3 내지 8개의 탄소를 가지는 환형 탄화수소이다.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 환형 탄화수소는 하나 이상의 불포화 결합을 함유하는, 임플란트.
  12. 청구항 10에 있어서, 추가로 C(O)-(CH2)n-X가 다음의 구조들 중 하나를 가지는, 임플란트:
    Figure 112022048942296-pct00011
    .
  13. 청구항 11에 있어서, 추가로 C(O)-(CH2)n-X가 다음의 구조를 가지는, 임플란트:
    Figure 112022048942296-pct00014
    .
  14. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 임플란트는 스텐트이고, 상기 스텐트의 표면은 전해연마(electropolishing)로 미시적으로 매끄럽게(microscopically smooth) 제조되고 플라즈마-강화된(plasma-enhanced), 기상 증착 공정(vapor deposition process)에서 비결정성 수소 풍부 탄화규소의 층으로 처리되는, 임플란트.
  15. 의료 임플란트용 코팅재로서 60 내지 95중량%의 적어도 하나의 치료제 및 5 내지 40중량%의 적어도 하나의 고분자-없는 부형제를 포함하는 제제를 포함하고, 상기 고분자-없는 부형제는 비-고분자성, 선형, 분지형 또는 환형, 포화 또는 불포화 지방 알코올 또는 지방 알데히드인, 의료 임플란트용 코팅재.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 코팅재는 항증식성 제제를 더 포함하고, 상기 항증식성 제제는 다음의 구조를 가지는 대환식 트리엔 면역억제 화합물인, 의료 임플란트용 코팅재:
    Figure 112022048942296-pct00012

    식 중 R은 C(O)-(CH2)n-X이고, n은 0, 1 또는 2이고, X는 3 내지 8개의 탄소를 가지는 환형 탄화수소이다.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 환형 탄화수소는 하나 이상의 불포화 결합을 함유하는, 의료 임플란트용 코팅재.
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