KR101860877B1 - 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자가 확장형 스캐폴드에 관한 것으로, 니티놀 튜브를 레이저 커팅하여 제조한 형상 기억 합금 튜브로 이루어진 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드에 관한 것이다. 본 발명에 따른 스캐폴드는 약물-고분자 조성물이 일정 기간 동안 혈관 내에서 일정 속도로 방출되게 하는 방출 시스템을 포함하여, 스캐폴드 사용 시 나타나는 신생내막 증식에 의한 재협착 및 혈전증 발생 등의 부작용과 경구 투여형 약물을 대체하여, 위 부작용을 줄일 수 있는 효과가 있다.

Description

자가 확장형 약물 방출 스캐폴드 {Self-expandable Drug eluting scaffold}
본 발명은 자가 확장형 스캐폴드에 관한 것으로, 보다 구체적으로 니티놀(nitinol) 튜브를 레이저 커팅하여 제조한 형상 기억 합금 튜브로 이루어진 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드에 관한 것이다.
스캐폴드(스텐트)는 혈관을 확장시켜 혈관이 막히는 것을 방지하거나, 완화하기 위하여 혈관이나 기타 체내 도관에 도입하는 장치로, 인체의 시술 부위나 요구되는 기능에 따라 이와 부합하는 구조를 갖도록 형성된 여러 가지 타입이 있다.
주로, 관상동맥 및 말초동맥에 삽입되어 이용되고 있으며, 특히 다리 내부와 같은 비 관상동맥성 혈관에 나타나는 병변으로 인해, 협소해졌거나 폐쇄된 대퇴동맥 부위 동맥을 재개통해 동맥 재발 협착증 위험을 줄이고 다리 통증, 피부궤양, 괴저 등 중증 합병증을 예방할 수 있는 말초동맥질환의 치료를 위해 약물 방출형 스캐폴드(스텐트)를 이용한 시술법이 부상하고 있다.
약물 방출형 스캐폴드(스텐트)는 폭이 좁아지고 병변이 발생한 말초 또는 관상동맥에 삽입되어, 약물이 서서히 방출되어, 세포 증식을 막아주는 말초 또는 관상동맥 스캐폴드(스텐트)이다. 일반적인 스캐폴드(스텐트)가 합금(alloy) 재질의 금속 그물망 형상으로 구성되어, 삽입 시 스캐폴드(스텐트) 외부에 혈관벽이 압력을 받아 조직 세포가 압력 상해(barotrauma)를 받아 급격한 세포 증식을 일으키게 되어, 혈관 내 재협착(restenosis), 혈전증(thrombosis) 발생 등의 부작용이 일어날 수 있다.
혈관 내 스캐폴드 삽입 시술 후 나타나는 신생내막 증식에 의한 재협착 및 혈전증 발생 등의 부작용을 해결할 수 있는 약물을 방출하는 시스템을 포함하는, 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드를 제공하고자 한다. 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당 업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
실시예들에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 니티놀 튜브를 레이저 커팅하여 제조한 형상 기억 합금 튜브로 이루어진 스캐폴드, 및 스캐폴드 표면의 코팅막으로 실로스타졸 및 라파마이신으로 이루어진 약물 50 중량%와 생분해성 고분자 50 중량%를 포함하는 코팅막을 포함한다.
실로스타졸과 라파마이신의 혼합 비율은 3:7 내지 7:3 이 될 수 있다.
생분해성 고분자는 PLGA를 포함할 수 있다.
생분해성 고분자의 중량평균 분자량은 7,000 내지 10,000 일 수 있다.
자가 확장형 약물방출 스캐폴드는 추가 면역억제제를 더 포함할 수 있다.
추가 면역억제제는 에베롤리무스(everolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 바이올리무스(biolimus a9)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 개시에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 스캐폴드 표면에 약물-고분자 조성물을 코팅한 약물 방출 시스템을 가지고 있기 때문에 스캐폴드 삽입 시술 후 나타나는 신생내막 증식에 의한 재협착 및 혈전증 발생 등의 부작용을 줄일 수 있다.
또한, 경구 투여형 약물을 대체함으로써, 위(胃) 부작용을 줄일 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조되는 스캐폴드의 전체 구조를 나타낸 그림이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조되는 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드의 약물 코팅 전과 약물 코팅 후의 결과를 보여주는 SEM 사진이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 형상기억합금 튜브를 레이저 커팅하여 제조한 스캐폴드를 포함한다.
형상 기억 합금은 생체의료용으로 사용 가능한 니티놀(Nitinol)을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
레이저 커팅은 통상의 알려진 해당 방법에 따라 수행할 수 있으며 특별히 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 스캐폴드 표면에 실로스타졸 및 라파마이신으로 이루어진 약물 50 중량%와 생분해성 고분자 50 중량%를 포함하는 코팅막을 포함한다.
코팅막은 초음파 스프레이 코팅법을 이용하여 코팅되는 것으로, 방법이 특별히 제한되는 것은 아니다.
실로스타졸은 항 혈전성 약물로 혈소판 응집 억제, 혈관 확장, 평활근 세포 증식 억제 작용 등의 효과가 있으며, 경구로 복용하는 약물을 스캐폴드에 코팅하여 제공함으로써, 경구 투여 시 나타나는 위장 장애 등의 부작용을 줄일 수 있는 효과를 가진다. 면역억제제인 라파마이신은, 세포 내 TOR(target of Rapamycine)이라는 물질과 결합하여 복합체를 형성한 후 인터루킨-2(IL-2) 수용체와 결합함으로써 신호전달체계 차단을 통한 T 림프구 증식을 억제하고 항원 표시세포의 증식을 억제하는 등의 효과를 가진다.
라파마이신 중 실로리무스(sirolimus)는 세포 증식을 억제하여 혈관 재협착을 방지하는 효과가 있어 약물로 바람직하다.
실로스타졸 및 라파마이신의 혼합 비율은 3:7 내지 7:3 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 혼합 비율은 체내 삽입 시 서로 다른 효과를 나타내는 약물이 각각의 효과를 발휘할 수 있는 범위이다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 생분해성 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리글리콜산과 폴리락트산의 공중합체(PLGA)의 생체 흡수성 폴리머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 폴리글리콜산과 폴리락트산의 공중합체(PLGA)일 수 있다. 영구삽입 또는 장기간 삽입형(6개월, 12개월) 보다, 단기 방출(short term release)형이 효과가 훨씬 좋은 것으로 보고되고 있어, 생분해성 고분자로 PLGA를 사용할 경우, 약물 방출 기간이 1개월 내(4주)가 되도록 조절할 수 있다.
생분해성 고분자는 약물 방출 속도가 적절하게 유지되도록, 7,000 내지 10,000의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 스캐폴드에 포함되는 약물은 추가 면역억제제를 더 포함할 수 있다.
추가 면역억제제는, 혈관신생억제, 면역현상 억제, 세포 성장 억제 등을 통해 혈전 생성, 재협착 방지 등의 효과를 가질 수 있는 에베롤리무스(everolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 바이올리무스(biolimus a9)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 혈관 내 삽입 시, 안전성 및 안정성을 가지고 체내에 삽입 가능하도록 길이가 20mm 내지 200mm, 직경은 2.0 내지 10.0mm로 구성되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 약물-고분자 조성물이 스캐폴드(스텐트) 표면에 코팅될 때 접착력을 향상시키고, 약물-고분자 조성물 코팅으로 인해 증가하는 layer의 두께를 줄이기 위해, 레이저 조사를 이용하여, 스캐폴드(스텐트) 표면에 원형의 호를 형성하여, 미세 기공의 다공성 표면을 가질 수 있다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 혈관 내 스캐폴드(스텐트) 삽입 후 위치를 용이하게 파악하기 위해, 방사선 투과 시 불투과되어 스캐폴드(스텐트)의 위치를 쉽게 파악할 수 있도록, 스캐폴드(스텐트) 길이 방향의 에지 부위에 부착하는 방사선 불투과성 마커를 포함할 수 있다. 상기 방사선 불투과성 마커는, 탄탈럼(Ta), 바륨(Ba), 텅스텐(W), 오스뮴(Os), 프라세오디뮴(Pr), 플래티넘(Pt), 금(Au) 및 납(Pb)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것으로 구성되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에 따른 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드는 혈관에서 발생하는 말초동맥 폐색증 등의 허혈성 혈관 질환의 혈관 내에 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 자가 확장형 스캐폴드(스텐트)의 제작
1-1. 레이저 커팅을 이용한 스캐폴드(스텐트) 형상 가공
고 형상기억(shape memory alloy)성질이 적용된 Ni-Ti alloy tube를 설계 디자인이 완료된 설계 도면 형상에 맞추어 오픈 셀(open cell) 구조의 스캐폴드(스텐트)가 되도록, 초정밀 레이저 커팅을 이용하여 가공하고, 열처리 및/또는 전해 연마(electro polishing) 공정을 통해 레이저 커팅을 이용하여 가공된 스캐폴드(스텐트)표면을 추가적으로 가공하여 스캐폴드(스텐트)를 제조하였다. 상기 스캐폴드(스텐트)는 스트럿 두께(strut thickness)가 0.08mm±5%, 벽 두께(wall thickness)가 0.08mm±5%이며, 길이(length)가 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 및 200mm, 직경(outer diameter)이 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 및 10.0mm 인 스캐폴드(스텐트)를 제조하였다.
본 발명의 일 실시예에 따라 제조되는 스캐폴드(스텐트)의 전체 구조를 나타낸 도면을 도 1에 나타내었다.
1-2. 스캐폴드(스텐트) 다공성 표면 처리
약물-고분자 조성물의 스캐폴드(스텐트) 표면 접착력을 향상시키고 코팅 시 레이어(layer)의 두께를 줄이기 위해, 스캐폴드(스텐트) 표면에 레이저를 조사하여, 스캐폴드(스텐트) 표면에 1~3 um의 직경을 가지는 원형의 호를 형성하여, 미세 기공의 다공성 표면을 가진 스캐폴드(스텐트)를 제조하였다.
1-3. 마커의 부착
혈관 내 스캐폴드(스텐트) 삽입 후 정확한 장착을 위해 위치를 용이하게 파악할 수 있도록, 방사선 불투과성이 높은 탄탈럼(tantalum) 마커를 스캐폴드(스텐트) 길이 방향으로 에지(edge) 부위에 부착하여, 방사선 불투과성 마커를 부착한 스캐폴드(스텐트)를 제조하였다.
실시예 2. 스캐폴드 표면 코팅을 위한 약물-고분자 조성물의 제작
2-1. 실로스타졸 - 실로리무스를 포함하는 약물-고분자 조성물의 제작
항 혈전성 약물인 실로스타졸 및 실로리무스를 혼합한 혼합물과 생분해성 고분자인 PLGA(poly lactic-co-glycolic acid)를 혼합하여, 일정 기간(4주, 1개월) 동안 약물이 방출될 수 있는 약물-고분자 조성물을 제조하였다. 보다 구체적으로, 약물-고분자 조성물이 1개월 시점에서도 약물이 90% 이상 방출되도록, 파우더 형태의 실로스타졸 및 실로리무스를 1:1로 혼합한 혼합물과 생분해성 고분자인 PLGA(중량 평균분자량: 8,500)가 50 중량%: 50 중량%가 되도록 혼합하고, 물리적 힘을 통해 액체화시키기 위해, 5,000 rpm/min 조건하에서 1시간 이상 교반하여 실로스타졸 및 실로리무스 약물이 생분해성 고분자에 코팅된 약물-고분자 조성물을 제조하였다.
2-2. 실로스타졸 , 실로리무스 및 추가 면역억제제를 포함하는 약물-고분자 조성물의 제작
실로스타졸, 실로리무스 및 추가 면역억제제를 각각 1: 1: 1로 혼합한 혼합물을 이용하여, 상기 2-1에 기재된 조성물의 제작방법과 동일한 방법을 이용하여 약물-고분자 조성물을 제조하였다. 추가 면역억제제는 에베롤리무스(everolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 바이올리무스(biolimus a9)를 이용하여 제조 하였다.
실시예 3. 약물-고분자 조성물의 스캐폴드(스텐트) 표면 코팅
실시예 2-1로 제조된 약물-고분자 조성물을 실시예 1을 통해 제조한 길이 80mm, 직경이 5mm인 스캐폴드(스텐트) 표면에 초음파 스프레이 코팅법(ultrasonic spray coating)을 이용하여 코팅막을 형성하였다. 보다 구체적으로, 유량(flow rate)이 0.015ml/min ~ 0.020ml/min, Generator power level이 1.0 ~ 1.5 KW, Focusing gas pressure가 0.8 ~ 1.2psi, 건조 온도(Dry temperature)가 60 ~ 70℉, 드라이 컨트롤(Dry control)이 400회 ~ 500회, 노즐 압력이(Nozzle pressure) 300psi 이상인 조건으로 초음파 스프레이 코팅법을 이용하여 스캐폴드(스텐트) 표면에 약물-고분자 조성물이 10.0 um 이하의 두께를 가지고, 약물이 단위면적당 7.0ug/mm2±5% 이 되도록 코팅하여, 약물-고분자 조성물로 구성된 코팅막을 포함하는 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드를 제조하였다. 상기 방법으로 제조되는 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드의 코팅 결과를 확인하기 위해, 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 코팅 전과 코팅 후의 스캐폴드를 Tabletop Microscope TM3030(HITACH)를 이용하여, 배율 x150, x180의 조건에서 촬영하고, 약물 코팅 전 스캐폴드의 주사전자현미경(SEM) 사진을 도 2a에 약물-고분자 조성물을 코팅한 스캐폴드의 주사전자현미경(SEM) 사진을 도 2b에 나타내었다.
실시예4. 약물-고분자 조성물이 코팅된 스캐폴드(스텐트) 유효성 및 안전성 평가
4-1. 약물-고분자 조성물이 코팅된 스캐폴드(스텐트) 유효성 평가
돼지의 장골동맥 모델을 사용하여, 약물-고분자 조성물이 코팅된 코팅막을 포함하는 스캐폴드(스텐트)의 유효성 평가를 실시하였다. 보다 구체적으로, 돼지 생식기 호흡기 증후군(PRRS), 오제스키 병(AD), 돼지 스트레스 증후군(PSS), 글래서 병(Glasser's disease) 등의 소모성 질병 검사와 기생충 및 미생물 검사를 통과한 수컷 돼지 4두를 선별하고, 혈관 조영술을 이용하여 삽입할 혈관의 직경 및 길이를 측정한 후, 상기 실시예 3으로 제조된 약물-고분자 조성물이 코팅된 길이 80mm, 직경이 5mm인 스캐폴드(스텐트)를 시험군으로 하고, 상기 실시예 1의 방법으로 제조된 약물이 코팅되지 않은 길이 80mm, 직경이 5mm인 스캐폴드(스텐트)를 대조군으로 하여, 각각의 스캐폴드(스텐트)를 돼지 장골동맥의 목표 위치에 삽입 후, 혈관 조영술을 시행하여 그래프트를 확인하였다. 4주 follow-up 후 혈관 조영술을 이용하여 직경 등의 측정결과로 산출된 시험군과 대조군 간의 late loss 와 diameter stenosis(%)를 분석하고 그 결과를 비교하였다. Late loss와 Diameter stenosis 모두 시험군이 대조군 보다 유효한 것으로 분석되었다.
4-2. 조직 병리학적( Histopathology ) 분석 결과
신생내막증식세포에 관한 스텐트 동물실험결과에 대한 조직병리학적 관찰을 수행하였다. 조직학적 검사를 위하여 시술 혈관 부위를 3등분 하여 슬라이드를 만든 다음 H&E 염색을 시행하여 조직학적으로 평가하였다. 시험군을 주 관찰 대상으로 하여 비교군과 비교하여 평가하였고, 염증반응 정도, 세포 괴사 유무를 평가하는 안전성에 주안을 두고 평가하였다. 시험군 및 대조군을 시술한 동물의 병리학적 표본 검사 결과, 혈관 내부의 염증 소견은 관찰되지 않았으며, 내막에서 조직의 괴사를 포함하는 어떠한 조직학적 소견도 관찰되지 않았다.
이상에서 설명된 본 발명의 실시예들에 따른 스캐폴드(스텐트)는 예를 들어, 말초동맥 폐색증 등의 허혈성 혈관 질환의 혈관 내에 이용될 수 있다. 그러나 전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (7)

  1. 니티놀 튜브를 레이저 커팅하여 제조한 형상 기억 합금 튜브로 이루어진 스캐폴드; 및
    상기 스캐폴드 표면의 코팅막으로 실로스타졸 및 라파마이신으로 이루어진 약물 50 중량%와 생분해성 고분자 50 중량%를 포함하는 코팅막을 포함하며,
    상기 실로스타졸 및 라파마이신의 혼합 비율은 3:7 내지 7:3 인 것을 특징으로 하고,
    상기 생분해성 고분자는 중량 평균분자량이 7,000 내지 10,000 인 PLGA(poly lactic-co-glycolic acid)인 것을 특징으로 하며,
    상기 코팅막은 혈관 내에서 약물의 동시 방출이 가능하도록 실로스타졸 및 라파마이신을혼합하여 이루어진 약물과 생분해성 고분자로 이루어진 코팅막 조성물이 스캐폴드 표면에 0.5 내지 10.0um이하의 두께의 하나의 층으로 형성되는 것을 특징으로 하고,
    상기 스캐폴드는 길이가 20 내지 200mm, 직경이 2.0 내지 10.0mm, 표면에 1 내지 3 um의 직경을 가지는 원형의 호를 형성한 오픈 셀 구조이며, 방사선 불투과성이 높은 탄탈럼 마커를 스캐폴드 길이 방향으로 에지 부위에 부착하는 것을 특징으로 하며,
    1 개월의 기간 동안 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는, 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 라파마이신은 실로리무스(sirolimus)인, 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 추가 면역억제제를 더 포함하는, 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 추가 면역억제제는 에베롤리무스(everolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 타크로리무스(tacrolimus)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 자가 확장형 약물 방출 스캐폴드.
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