CZ307098A3 - Použití derivátů rapamycinu při vaskulopatiích a xenotransplantacích - Google Patents
Použití derivátů rapamycinu při vaskulopatiích a xenotransplantacích Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307098A3 CZ307098A3 CZ983070A CZ307098A CZ307098A3 CZ 307098 A3 CZ307098 A3 CZ 307098A3 CZ 983070 A CZ983070 A CZ 983070A CZ 307098 A CZ307098 A CZ 307098A CZ 307098 A3 CZ307098 A3 CZ 307098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- recipient
- quot
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title description 7
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 25
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 7
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- -1 morpholino, piperazinyl Chemical group 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N cacodyl Chemical group C[As](C)[As](C)C RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WIAGFHVCTJFWDT-ASDRUYPJSA-N chembl140442 Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C(=O)C1=O)O[C@H]([C@H](C)C[C@@H](CCO)CCC(=O)OC)CC(=O)[C@H](C)\C=C(C)\[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@]1(O)O2 WIAGFHVCTJFWDT-ASDRUYPJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
176 359/KB ·· t ♦· ·· ·* ··· · · · · · ··· · ·· · ·_ • M«l · · · ··· · ·* • ·*···· MM · M ·· ##
( - 1 -
Použití derivátů rapamycinu při vaskulopatiíeh a xenotransplan-tacích
Tento vynález se týká nového použití, zejména nového použití skupiny sloučenin, která obsahuje deriváty rapamyoinu, bud ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu.
Vhodné deriváty rapamycinu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I í i
/V, ve kterém X značí nebo atom kyslíku, Y značí /H,0H/ nebo atom kyslíku, R^ á Rg, nezávisle na sobě, jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hy-droxyalkylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu, hydroxy alkoxykarbonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylarylalkylovou
ΌνΑ3ν*·τ··*%#·^Λι* * *♦ · • · · • · · • ···· · • · • · 2 - skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovou skupinu, acyloxyalky-lovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, acylaminoal-kylovou skupinu, arylsulfonylamidoalkylovou skupinu, allylo-vou skupinu, dihydroxyalkylallylovou skupinu, dioxolanyl-allylovou skupinu, dialkyl-dioxolanylalkylovou skupinu, di-/alkoxykarbonyl/-triazolyl-alkylovou skupinu a hydroxyalko-xyalkylovou skupinu, přičemž "alk-" nebo "alkyl" znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo přímou, "aryl" znamená skupinu fenylovou nebo tolylo-vou a acylová skupina znamená radikál odvozený od karboxylo-vé kyseliny a R^ značí methylovou skupinu nebo R^ a R^ spolu dohromady tvoří alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, s tou výhradou, že jeden ze substituentů R^ a R^ je odlišný od atomu vodíku a že hydroxyalkoxyalkylová skupina je jiná než hy-droxyalkoxymethylová skupina·, acylová skupina, která může být obsažena v substituentech R^ nebo R2, je s výhodou skupina R&CO-, ve které R_ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylo-vá skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, eykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku /ve které arylová skupina má význam uvedený výše/ nebo heteroarylová skupina, například zbytek odvozený od pěti-.nebo šestičlenného heterocyklu, který obsahuje atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku jako heteroatom a popřípadě jeden nebo dva atomy dusíku jako další heteroatomy. Vhodné heteroarylová skupiny zahrnují například skupinu pyridylovou, morfolinovou, pipera-zinylovou nebo imidazolylovou. Příklady uvedených sloučenin zahrnují: 1. 40-0-b enz y Ira parny cin 2. 40-0-/4’-hydroxymethyl/benzylrapamycin 3. 40-0-[V-/l, 2-dihydroxyethyl/J b enz ylra parny cin 4. 40-0-allylrapamycin 5. 40-0- [3 '-/2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4/S/-yl/ -prop-2 '-en--1 *-yl] rapamycin - 3 - • · - 3 - • · « · · • ···· • ♦ • · · · · • · · · · ··« · ··· · · 6. / 2'E, 4^3/-40-0-/4^ '-dihydroxypent-2'-en-1 '-yl/rapamycin 7. 40-0-/2-hydroxy/ethoxykarbonylmethyl-rapamycin 8. 40-0-/2-hydroxy/ethylrapamycin 9. 40-0~/3~hydroxy/propylrapamycin 10. 40-0-/6-hydroxy/hexylrapamycin 11. 40-0 -[2-/2-hydroxy/ethoxy] ethylra parny cín 12. 40-0-[/3S/-2,2-dimethyldioxolan-3-yl3 methylrapamycin 13. 40-0-(/28/-2,3-dihydroxyprop-l-yl]rapamycin 14. 40-0-/2-acetoxy/ethylrapamycin 15. 40-0-/2-nikotinoyloxy/ethylrapamycin 16. 40-0- [2-/ /N-morfolino/acetoxy]ethylrapamycin 17. 40-0-/2-N-imidazolylacetoxy/ethylrapamycin 18. 40-0-[2-/N-ethyl-N'-piperazinyl/acetoxyjethylrapamycin 19. 39-0-desmethyl-39,40-0,0-ethylenraparnyoin 20. /26R/-26-dihydro-40-0-/2-hydroxy/ethylrapamyein 21. 28-0-methylrapamycin 22. 40-0-/2-aminoethyl/-rapamycin 23. 40-0-/2-acetaminoethyl/-rapamycin 24. 40-0-/2-nikotinamidoethyl/-rapamycin 25. 40-0~[2-/N-methylimidazo-2'-ylkarboxamido/ethyl] -rapamycin 26. 40-0-/2-ethoxykarbonylaminoethyl/-rapamycin 27. 40-0-/ 2-tolylsulfonylamidoethyl/-rapamycin 28. 40-0-^2-/4^, 5 '-dikarboethoxy-1 ', 2', 3 '-triazol-1 '-yl/--ethylj -rapamycin Výhodnou sloučeninou je například 40-0-/2-hydroxy/ethylrapamycin /označovaný v dalším jako sloučenina A. ^Ssavadní_stav_techniky
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány ve spise č. 7/0 94/09010, na jehož obsah, zejména z hlediska sloučenin, se zde odkazuje.
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou na základě pozorované aktivity, například vazby na makrofilin-12 /známý rov- - 4 - • I · • · · • · é • #··· • · «··· · Μ M ·· • · • · · · • · • · • · · * • · • · • · ··· • IM • · • t · • • · • · « * • · • · něž jako PK-506 vázající protein nebo i'KBP-12/, popsané napři-lad ve spise č. WO 94/09010, jsou použitelné například jako imu-nosupresivá,například při léčení akutní rejekee allo-štěpů.
Transplantace orgánů, zejména jater, ledvin, plic a srdce, se nyní zpravidla provádějí jako léčení konečného stadia onemocnění orgánu. Pro stálý nedostatek lidských dárců transplantovatelných allo-štěpů, se soustředila pozornost na možnost použití xeno-ště-pů při transplantaci /transplantace mezi druhy/. Jednou z hlavních překážek pro úspěšnou transplantaci xeno-štěpů u lidí je překážka imunologická.
Další překážkou při allo- a xeno-transplantacích je chronická re-jekce, takže transplantace orgánů není ještě klinicky schůdným řešením nezvratného Onemocnění orgánu.
Chronická rejekee, která se projevuje jako postupující a nezvratná dysfunkce štěpu, je hlavní příčinou ztráty transplantovaného orgánu, v některých případech již v prvním roce po operaci. Klinický problém chronické rejekee je zřejmý z doby přežití transplantátu; téměř polovina allo-štěpů ledvin se ztrácí v průběhu 5 roků po transplantaci a podobnou hodnotu lze pozorovat u pacientů s allo-štěpy srdce.
Chronická rejekee se považuje za proces s mnoha faktory, při němž hraje úlohu nejen imunitní reakce proti štěpu, ale též reakce cévních stěn ve štěpovaném orgánu na poškození /"odpověd na poškození'V· Variantou chronické rejekee s nejhorší prognózou je změna podobná arterioskleróze, označovaná též jako trans-plantační vaskulopatie, onemocnění štěpovaných cév, štěpová ar-térioskleróza, transplantační koronární onemocnění apod. Toto vaskulámí poškození je charakterizováno migrací a proliferací buněk hladkých svalů, pravděpodobně vlivem růstových faktorů, jež jsou mj. syntetizovány endoteliálnímu buňkami. To vede k prolife-raci a ztloustnutí intimy, k obnovení hypertrofie buněk hladkého svalstva a nakonec k postupnému uzávěru průsvitu cévy /vaskulár-nímu přetváření/. Zdá se, že se to děje opakovaným poškozením - 5 - ·· « ·· ·· • · ··· ·· ♦ · * · « ♦ ·· ·#♦ · * endotelu, vyvolávaným mj. protilátkou příjemce nebo vlivem komplexů antigen-protilátka; rovněž tzv. neimunologická faktory, jako je hypertenze, hyperlipidemie, hypercholesterolemie atd. , hrají svou úlohu.
Chronická rejekce se zdá být nezadržitelná a nekontrolovatelná, poněvadž není známo účinné léčení nebo způsob prevence. Takže tr vá potřeba efektivního zásahu při prevenci, kontrole, nebo zvratu projevů chronických onemocnění štěpů cév.
Rovněž existuje trvalá potřeba prevence nebo léčení restenózy nebo vaskulámích okluzí, jako důsledků proliferaee a migrace bu něk hladkých svalů intimy, vyvolávaných například vaskulární chi rurgií, jako je angioplastika.
Podstata_vynálezu V souhlase s tímto vynálezem bylo nyní s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují vaskulopatie, jako je vaskulární přeformování, a jsou zejména indikovány při prevenci nebo potlačování chronické rejekce v transplantovaných orgánech. V souhlase s důležitými nálezy v tomto vynálezu je k dispozici: 1. metoda prevence nebo léčení proliferaee a ztloustnutí neo-intimy u subjektu, který to potřebuje, vyznačující se tím, že se zmíněnému subjektu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. V řadě dalších specifických nebo alternativních provedení tento vynález rovněž poskytuje: 2.1 metodu prevence nebo potlačování projevů chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně, vyznaču-· jící se tím, že se zmíněnému příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I; - 6 - - 6 - ·· »· • ' · · * • · · * • · · ··· Μ ·· • · * • · · • · · • · · · · • · • · · · * Μ ·· • · · • ·· ··· · · • · · ·· ·· 2.2 metodu prevence nebo potlačování onemocnění cévního štěpu, například vaskulopatií transplantátu, artériosklerózy nebo aterosklerózy, u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně, vyznačující se tím, že se zmíněnému příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. jfako projevy .chronické rejekce jsou míněny podmínky, které vznikají z imunitních reakcí proti štěpu a z odpovědi stěn krevních cév ve štěpovaném orgánu nebo tkáni, jak je zmíněno výše. Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při omezování projevů, chronické rejekce nebo při zlepšování stavů. vznikajících z chronické rejekce.
Transplantace orgánu nebo tkáně se může uskutečnit z dárce na příjemce stejného nebo rozdílného druhu. Jako takové transplantovatelné orgány nebo tkáně jsou pro ilustraci u-vedeny srdce, játra, ledviny, slezina, plíce, tenké třevo a pankreas, popřípadě kombinace některých těchto orgánů. V dalším nebo alternativním provedení tento vynález poskytuje: 3. , metodu prevence nebo léčení proliferace buněk hladkého svalstva intimy a migrace, například restenózy a/nebo vas-kulámí okluze po vaskulámím poškození, například angio-plastice, u subjektu, který to potřebuje, vyznačující se tím, že se zmíněnému subjektu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. V dalším nebo alternativním provedení tento vynález rovněž poskytuj e: 4. metodu prevence nebo potlačování akutní nebo chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně formou xeno-štěpu, vyznačující se tím, že se zmíněnému příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. - 7 - ·· · • · · t · t • ··· • · • t · · · • · ·· • · • · • * • · » · • · • · • · • ♦ • · • · · • ··· • · • · • • • · ·· • · • · « *
Xeno-štěpy transplantovaných orgánů nebo tkání zahrnuji například srdce, játra, ledviny, slezinu, plíce, tenké střevo, pankreas /celý nebo části, například Langerhansovy ostrůvky/, kůži a kostní dřeň.
Jako alternativu výše uvedeného tento vynález rovněž poskytuje: 5. sloučeninu obecného vzorce I k použití při některé z metod podle výše uvedených bodů 1 až 4; nebo 6. sloučeninu obecného vzorce I k použití při přípravě farmaceutické kompozice k použití při některé z metod podle výše uvedených bodů 1 až 4; nebo 7. farmaceutickou kompozici k použiti při některé z metod podle výše uvedených bodů 1 až 4, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými zřeňovadly nebo nosiči.
Použitelnost sloučenin obecného vzorce I při výše specifikovaném léčení onemocnění a stavů, je popsána v pokusech na zvířatech, v souladu s metodami, které jsou popsány výše. ?£í kl a dy_.provedení_vynálezu Přiklad 1 A. Chronická rejekce allo-štěpů
Ledvina krysího samce kmene DA /RT la/ se ortotopicky transplantuje krysímu samci kmene Lewis /RT lV jako příjemci. Transplantace se provede celkem u 24 zvířat. Všem zvířatům se podává cyklosporin A v denní dávce 7,5 mg/kg perorálně po dobu 14 dní, počínaje dnem transplantace, aby se předešlo akutní celulámí rejekci. Kontralaterální nefrektomie se neprovádí. Každá pokusná skupina, které se podávají různé dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo placebo, obsahuje - 8 - • • * ·♦ ·* 9 9 • • • · • · 9 9 9 • • 9 • t • · 9 9 9 9 ·· · · • · t M· 9 999 9 t • · • 9 9 • • • · ·· 9 9 9 9 šest zvířat. Počínaje dnem 53 až 64 po transplantaci dostávají zvířata-příjemci po dobu dalších 69 až 75 dní sloučeninu obecného vzorce I nebo placebo. Za 14 dní po transplantaci se zvířata podrobí zhodnocení štěpu znázorněním magnetické rezonance /MRI/ s měřením perfúze ledvin /srovnáváním štěpované ledviny a vlastní kontralaterální ledviny/. To se opakuje po 53 až 66 dnech po transplantaci a po ukončení pokusu. Zvířata se potom pitvají. Parametry rejek-ce, jako je číselný výsledek MRI, relativní rychlost perfúze štěpované ledviny a histologický číselný výsledekal-lo-štěpu vzhledem k eelulámí rejekci a změnám cév se stanoví a statisticky analýzují. Podávání sloučeniny obecného vzorce I, například sloučeniny A, v dávce od 0,5 do 2,5 mg/kg v tomto modelu allo-štěpu krysí ledviny vyvolává snížení všech výše zmíněných parametrů rejekce. V tomto testu mají zvířata, kterým byla podávána dávka 2,5 ing/kg/den sloučeniny A, signifikantně nižší číselný výsledek MRI rejekce, histologický číselný výsledek u eelulámí rejekce a změn cév a signifikantně nižší redukci rychlosti perfúze zhodnocené MRI, než zvířata ze skupiny placebo. Příklad 2 B. Transplantace aorty V tomto modelu transplantace aorty u krysy neporušuje allo--genetická odpověů na štěp transplantovaný štěp, ale vyvolá vá patologické změny, které připomínají změny chronické rejekce při klinické transplantaci. To zahrnuje infiltraci do adventicie mononukleáraích buněk /lymfocyty, makrofágy, něk teré buňky plazmy/ a ztloustnutí intimy. Dárcova aorta mezi větví renální arterie a začátkem kaudál-ní mezenterické aorty, v délce asi 1 cm, se odebere z krysího samce kmene DA /RT la/ a transplantuje ortotopicky do krysího samce kmene Lewis /RT l1/· Každý týden po transplantaci se zaznamenává tělesná hmotnost. Při autopsii se 9 • · t · ·
• · ♦ ·· f· ·· ♦♦ • ft « * • · · ♦
se štěp s částí aorty těsně nad a pod transplantátem odstraní. Perfunduje se ex vivo roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem se 2 # paraformaldehydu a 2,5 1· glutar-aldehydu po dobu asi 2 min, pak se po dobu 24 hodin fixuje imerzní fixací ve stejném roztoku a potom se fixuje ve 4fo pufrovaném formalinu. Kousky štěpu se uloží do parafinu, a to tak, aby jak příčný řez tak i podélný řez byly odebrány ze štěpované aorty a z vlastní aorty příjemce. ilezy o tlouštce 4 p se obarví hematoxylin-eosinem, von Giesonovou elastikou a kyselinou jodistou podle Schiffa. Nezávisle na běžné světelné mikroskopii se zobrazení zaznamenává konfokální laserovou skanovou mikroskopií. Z každé -řezu se zaznamenávají čtyři oblasti a v každé oblasti se měří tlouštka intimy a intimy s medií na pěti místech. Při autopsii se zjištuje hmotnost a histologie brzlíku, sleziny, jater, ledvin, varlat a semenných váčků.
První pokus zahrnuje 4 skupiny, každá obsahuje 4 zvířata, ϋ jedné skupiny se provedou isogenetické transplantace /Lewis-Lewis/ a zvířata dostávají placebo v podobě mikroemulze; u dalších skupin se provedou allo-genetické transplantace a zvířata dostávají perorálně jednak placebo v podobě mikroemulze nebo mikroemulzi sloučeniny obecného vzorce I v dávce 2,5 mg/kg/den. Pokus se ukončí 7 týdnů po transplantaci.
Druhý pokus zahrnuje 4 skupiny, každá skupina obsahuje 4 zvířata. Ve všech případech se provedou allo-genetické transplantace, a zvířata dostávají perorálně bud placebo v podobě mikroemulze nebo mikroemulzi sloučeniny obecného vzorce I v dávkách ©,63, 1,25, 2,5 nebo 5,0 mg/kg/den. Pokus se ukončí 11 týdnů po transplantaci. V obou pokusech sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučenina A, signifikantně inhibují infiltraci štěpu a tvorbu neointimy. - 10 - .*· · * t » » · * • ···· • · ···· · ·· ·♦ t · « » ♦ · • ♦ ·· • · ♦ · ·· ·♦ ·· • * · * « · ·# • *♦♦ · ♦ ψ · * «· ·· Příklad 3 C. ángioplastika
Studie angioplastiky se realizují s pomocí modelu poškození balónkovým katetrem: katetrizace balónkem se provede v den 0, v podstatě tak, jak popsal Powell se sp. /1989/. Při anestezii isofluoranem se katetr Fogarty 2F zavede do levé arterie carotis communis přes vnější karotidu a nafoukne se /rozšíření = 10 jíl vody/. Nafouknutý balónek se protáhne třikrát po délce carotis communis, nakonec dvakrát, za jemného otáčení, aby se stejnoměrně odstranil endotel. Katetr se potom vyjme, okolo vnější karotidy se upraví li-gatura, aby se předešlo krvácení a zvířata se nechají zotavit.
Pro studie se použijí dvě skupiny po 12 krysách kmene RoRo /hmotnost 400 g, přibližně 24 týdnů staré/: jedna kontrolní skupina a jedna skupina, která dostává sloučeninu obecného vzorce I. Krysy jsou vybírány zcela náhodně v průběhu veškeré manipulace, experimentálních procedur a analýz.
Sloučenina, která má být zkoušena, se podává perorálnš 3 dny před poškozením balónkem/den -3/až do konce nstudie, 14 dní po poškození balónkem /den -14/. Krysy jsou umístěny v jednotlivých klecích, s přístupem ke krmivu a vodě ad li-bitum.
Krysy se potom anestězují isofluoranem, perfúzní katetr se zasune skrze levou komoru a zajistí v oblouku aorty, aspirační kanyla se zasune do pravé komory; zvířata se per-fundují za perfuzního tlaku 150 mm Hg, nejprve po dobu 1 min 0,1 M roztokem chloridu sodného pufrovaným fosfátem /PBS, pH 7,4/ a potom po dobu 15 min 2,5# glutaraldehydem ve fosfátovém pufru /pH 7,4/. Perfúzní tlak je 150 mm Hg na hrotu kanyly /asi 100 mm Hg v tepně karotidy, jak bylo zjištěno': v předběžném pokuse zavedením kanyly, připojené na re- ,'Í\Úíú'.»Í£!!*.jSí£.v i .·νι φφ Φ • Φ * • Φ ♦ φ ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ φφ ΦΦ φφ φφ φ φ φ Φ φ φ φ ♦ φ φφ Φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φ φ φ · φ φ φ φφ φφ φφ φ φ - 11 - gulátor tlaku, do vnější karotidy/. Tepny karotidy se potom vyříznou, oddělí od okolní táně a vloží do 0,1 M kakodylo-vého pufru /pH 7,4/, který obsahuje 7 # sacharózy a inkubu-jí přes noc při 4 °C. Následující den se karotidy vloží do 0,05# roztoku manganistanu draselného v 0,1 M kakodylovém pufru a třepou po dobu 1 h při teplotě místnosti. Tkáně se potom dehydratují ethanolem se stoupající koncentrací: 2 x po 10 min v 75#, 2 x po 10 min v 85#, 3 x po 10 min v 95# a 3 x po 10 min ve 100# ethanolu. Dehydratované karotidy se potom uloží do Technovitu 7100 podle doporučení výrobce. Ú-ložné medium se nechá polymerovat přes noc v exsikátoru v atmosféře argonu, poněvadž bylo zjištěno, že kyslík inhibu-je správné tvrdnutí bloků.
Sezy o síle asi 1 až 2 pm se odkrojí ze střední části každé karotidy tvrdým kovovým nožem na rotačním mikrotomu a barví se po dobu 2min Giemsovým barvivém. Asi 5 řezů z každé karotidy se takto preparuje a příčný řez v-oblasti medie, ne-ointimy a lumen se morfometricky vyhodnotí s pomocí obrazového analytického systému /MCID* Toronto, Kanada/. V tomto testu sloučeniny obecného vzorce I inhibují proli-feraci myointimy, když se podávají perorálně v denních dávkách od 0,5 do 2,5 mg/kg. Ztloustnutí intimy je signifikantně menší v cévách krys, kterým byla podávána sloučenina A, při srovnání s kontrolními zvířaty, například při dávce 0,5 mg/kg je statistická inhibice tvorby neointimy 50#, v dávce 2,5 mg/kg je signifikantní inhibice 75#. Příklad 3 D. Xenotransplantace srdce /křeček-krysa/ in vivo
Kombinace xeno-štšpu křeček-krysa je tzv. obtížně harmonická kombinace. Krysy nemají přirozenou protilátku proti křečkům v dostatečném množství, aby se ihned vytvořila hyper-akutní rejekce, kterou lze pozorovat při harmonických kom- - 12 ♦ · · • · # * ··*♦ t · *··· 9 »· • · t • · · • I • « ·· *· $ «·· Ψ · ·· ♦ ♦ · • · ♦ ··* ♦ • * «« ·· *· binacích; ovšem u neléČených příjemců se rejekce projeví v průběhu 3 až 4 dnů, je vyvolána protilátkami ve spojení s komplementem. To lze ukázat histologicky destrukcí cév, exsudátem a extravazací erytrocytů a influxem polymorfo-nukleámích granulocytů; často jsou zde známky hemoragie a trombózy. Ačkoliv byla tato rejekce zvládnuta účinnou inhibicí syntézy protilátky nebo inaktivací komplementu, rejekce buněk se může objevit později. Lze to ukázat his-tologicky influxem mononukleámíeh buněk, včetně lymfocy-tů, lymfoblastoidních buněk a makrofágů, a rozrušením pa-renchymu myocytů. Inhibice celulámí rejekce vyžaduje i-munosupresi větší než u allo-štěpů. Kongenitálně athymic-ké krysy /mu/mu/ postrádají vhodný /na thymu závislý/ buněčný imunitní systém a obecně nejsou schopné odmítnout allo-štšpy. Taková zvířata odmítnou xeno-štěp od křečka v průběhu 3 až 4 dnů podobnou formou jako euthymické krysy, což značí /alespoň částečně/, že syntéza protilátek proti křečkům probíhá po reakci buněk B, nezávislých na thymu. Takoví příjemci jsou použitelní u xeno-štěpů křečkům, aby vyrovnali rejekci, která je vyvolána rejekcí zprostředkovanou protilátkou nezávislou na thymu.
Srdce syrského křečka se heterotopičky transplantuje do břicha samce krysy kmene Lewis /RT lV s anastomózami mezi aortou dárce a příjemce a dárcovou pravou plicní tepnou k příjemcově dolní véna cava. Štěp se sleduje denně palpací břicha. Rejekce skončí v případě zastavenní činnosti srdce. Zvířata se váží týdně. V této sérii pokusů se ukončení stanoví na 28. den. Zvířata se pitvají; kromě štěpu se hmotnost a histologie stanoví u thymu, sleziny, jater, se-menných váčků a varlat. Odebere se krev a zpracuje na sérum pro stanovení cytolytieké protilátky erytrocytů proti křečkům a doplňkové hemolytické aktivity. V tomto testu sloučeniny obecného vzorce I, na příklad sloučenina A, prokazují prodloužené přežívání štěr 13 Μ 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· 9 9 9 •••9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 • 9 9 9 999 9 9 9 99 99
999 9 9 9 pu, a to jak u athymických tak i u euthymických příjemců.
Denní dávkování požadované při praktickém provádění metody podle tohoto vynálezu se "bude měnit, například podle použité sloučeniny obecného vzorce I, příjemce, způsobu podávání a závažnosti stavu, který má být léčen. Výhodné denní dávkování je v rozmezí asi od 0,25 do 25 mg, bučí v jedné dávce nebo v dávkách dělených.
Vhodné denní dávkování pro pacienty je zpravidla například od 0,2 do 25 mg perorálně, s výhodou 5 až 25 mg. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být aplikovány jakoukoliv obvyklou cestou, zejména enterálně, například perorálně, například ve formě tablet, tobolek, pitných roztoků, nazálně, pulmonámě /inhalací/ nebo par-enterálně, například v podobě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkovači formy pro perorální aplikaci obsahují asi od 0,05 až asi do 12,5 mg, obvykle 1 až 10 mg účinné látky, například sloučeniny A, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými zřečlovadly nebo nosiči.
Když se sloučeniny obecného vzorce I používají k prevenci nebo léčení chronické rejekce nebo rejekce xenotranspl&ntátu, jak je specifikováno výše, mohou se aplikovat bučí. jako jediná účinná složka nebo spolu s dalšími léčivy při imunomodulačních režimech. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například užívány v kombinaci s cyklosporiny nebo askomyciny nebo s jejich imunosupresiv-ními analogy, jako je například cyklosporin A, cyklosporin G, PK-506 atd., steroidy, cyklofosfamid, azathiopren, methotrexat, brequinar, leflunomid, mizoribin, mykofenolová kyselina, mykofe-nolát mofetilu, 15-desoxypergualin, imunosupresivní monoklonální protilátky, například monoklonální protilátky k receptorům leuko-cytů, například MHC, CD 2, CD 3, CD 4, CD 7, CD 25, CD 28, B 7, CD 45 nebo CD 58 nebo jejich ligandy, popřípadě jiné imunomodu-lační sloučeniny, například CTL A4lg.
Tam, kde jsou sloučeniny obecného vzorce I podávány v kombinaci s další imunosupresivní a/nebo imunomodulační terapií, například při prevenci nebo léčení chronické rejekce nebo rejekce xenotrans-plantátů, jak je výše specifikováno, bude se dávkování 4 4 4 4 4 44 44 « 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 1 4 4444 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4444 4 44 44 44 • 4 4 • · ··· 4 • 4 ·* - 14 - 44 44 současně podávané imunosupresivní nebo imunomodulační sloučeniny samozřejmě měnit y závislosti na typu současně používaného léči- J ^ va, například zdafto steroid nebo cyklosporin, na specificitě použitého léčiva, na stavu, který má být léčen atd. V souvislosti s předchozím poskytuje tento vynález z dalšího hlediska ještě: 8. metodu, jak je definována výše, která zahrnuje současnou aplikaci, například najednou nebo postupně, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a substance druhého léčiva, přičemž tato druhá substance je imunosupre-sivní nebo imunomodulační léčivo, například jak je naznačeno výše.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dobře snášeny v dávkách potřebných při použití podle tohoto vynálezu. Například NTEL u sloučeniny A při čtyřtýdenní studii toxicity je 0,5 mg/kg/den u krys a 1,5 mg/kg/den u opic. Příklad formulace tobolek /množství v mg/: ethanol 20,0 1,2-propylenglykol 81,0 rafinovaný olej 121,5
Cremophor ΒΞ 40 202,5 sloučenina A 20,0 celkem 500,0
Prómyslová _použitelnost
Tento vynález umožňuje nové použití derivátů rapamycinu obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s jinými vhodnými terapeuticky účinnými látkami, při prevenci nebo potlačování stavů, například rejekce, po transplantaci orgánů nebo tkání u příjemce.
Claims (10)
- - 15 - M · f · · • t t • ··· * · ···» · M ·· » · · · » · · · • · ··· B · · «« ·· ·· • t · • · • ··* * • · *· ♦ · f »· #·PATENTOVÉ NÁROK! 1. Použití sloučeniny obecného vzorce I 41/V, ve kterém X značí /H,H/ nebo atom kyslíku, Y značí /H,OH/ nebo atom kyslíku, R^ a Rg, nezávisle na sobě, jsou vybrány ze souboru, který obsahuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hy-droxyalkylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu, hydroxy-alkoxykarbonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylarylalkylovou skupinu, dihydroxyalkylarylalkylovou skupinu, acyloxyalky-lovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, acylaminoalr kýlovou skupinu, arylsulfonylamidoalkylovou skupinu, allylo-vou skupinu, dihydroxyalkylallylovou skupinu, dioxolanyl-allylovou skupinu, dialkyl-dioxolanylalkylovou skupinu, di-/alkoxykarbonyl/-triazolyl-alkylovou skupinu a hydroxyalkoxy alkylovou skupinu, přičemž "alk-" nebo ''alkyl"' znamena- u.«í<mUí>'m£.;·»· • I * • · 4 • t · • ···« $ · • Μ» · *· • · · • · · • * • t ·· «« ··· · «· ·· • · · • · ♦ ·· · • · • * «« ·· ♦ · f f - 16 - jí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou něho přímou, "aryl" znamená skupinu fenylovou nebo tolylo-vou a acylová skupina znamená radikál odvozený od karboxy-lové kyseliny a R^ značí methylovou skupinu nebo R^ a R-^ spolu dohromady tvoří alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, s tou výhradou, že jeden ze substituentů R·^ a Rg je odlišný od atomu vodíku a že hydroxyalkoxyalkylová skupina je jiná než hy-droxyalkoxymethylová skupina, v přípravku farmaceutické kompozice k prevenci nebo léčení neointimální proliferace a ztloustnutí.
- 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1, k použití v přípravku farmaceutické kompozice k prevenci nebo potlačení projevů chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně.
- 3. Použití sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1, k použití v přípravku farmaceutické kompozice k prevenci nebo léčení restenózy a/nebo vaskulámí okluze po vaskulámím poškození.
- 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1, k použití v přípravku farmaceutické kompozice k prevenci nebo potlačení akutní nebo chronické rejekce u příjemce transplantovaného xeno-štěpu orgánu nebo tkáně.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1, k prevenci nebo léčení neointimální proliferace a ztloustnutí, restenózy a/nebo vaskulámí okluze po vaskulámím poškození, nebo k prevenci nebo potlačení projevů chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně, nebo akutní nebo chronické rejekce u příjemce transplantovaného xeno-štěpu orgánu nebo tkáně.
- 6. Farmakologická kompozice k prevenci nebo léčení neointimální proliferace a ztloustnutí, restenózy a/nebo vaskulámí okluze po vaskulámím poškození, nebo k prevenci nebo potlačení projevů chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně, í:· - 17 - *· · • · · * · · • ··· ♦ · ·♦·· · »· • * · · • · · · • · *·♦ « · · ·· ·· ·· • · · · • · ·« • ·♦· · « é · · ·♦ ·· nebo akutní nebo chronické rejekce a příjemce transplantovaného xenorštěpu orgánu nebo tkáně, vyznačující se tím že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, definovanou v nároku 1, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými zřeúovadly nebo nosiči.
- 7. Způsob prevence nebo léčení neointimální proliferace a ztloustnutí, restenózy a/nebo vaskulární okluze po vaskulámím poškození, vyznačující se tím, že se příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1.
- 8. Způsob prevence nebo potlačení projevů chronické rejekce u příjemce transplantovaného orgánu nebo tkáně, nebo akutní či chronické rejekce u příjemce transplantovaného xeno-štěpu orgánu nebo tkáně, vyznačující se tím, že se příjemci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1,
- 9. Použití podle některého z nároků 1 až 5, vyznačují -cí se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je 40-0--/2-hydroxy/ethylrapamycin.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 6,vyznačující se t í m, z e sloučeninou obecného vzorce I je 40-0-/2-hydroxy/ ethylrapamycin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ307098A3 true CZ307098A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ292483B6 CZ292483B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=10791127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983070A CZ292483B6 (cs) | 1996-03-27 | 1997-03-26 | Farmaceutická kompozice obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6384046B1 (cs) |
| EP (3) | EP2008657B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000507226A (cs) |
| KR (2) | KR20070083654A (cs) |
| CN (1) | CN1124135C (cs) |
| AT (1) | ATE224194T1 (cs) |
| AU (1) | AU716514B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708358A (cs) |
| CA (1) | CA2247275C (cs) |
| CY (1) | CY2404B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292483B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715611T2 (cs) |
| DK (2) | DK2008657T3 (cs) |
| ES (2) | ES2184078T3 (cs) |
| GB (1) | GB9606452D0 (cs) |
| HK (1) | HK1018688A1 (cs) |
| HU (1) | HU226422B1 (cs) |
| ID (1) | ID17195A (cs) |
| IL (1) | IL125812A (cs) |
| MY (1) | MY117798A (cs) |
| NO (1) | NO316667B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331463A (cs) |
| PL (1) | PL187732B1 (cs) |
| PT (2) | PT2008657E (cs) |
| RU (1) | RU2214247C2 (cs) |
| SI (1) | SI2008657T1 (cs) |
| SK (1) | SK284343B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801919T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997035575A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972719B (cs) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| CA2261666C (en) | 1996-07-30 | 2010-09-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxiethyl)-rapamycin |
| US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
| AU4565000A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US9364565B2 (en) * | 2000-03-15 | 2016-06-14 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods of using same |
| US20070055367A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-03-08 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation |
| ES2283398T3 (es) | 2000-03-15 | 2007-11-01 | Orbusneich Medical, Inc. | Recubrimiento que mejora la adherencia de celulas endoteliales. |
| US20070141107A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-06-21 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device |
| US20030229393A1 (en) * | 2001-03-15 | 2003-12-11 | Kutryk Michael J. B. | Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US8460367B2 (en) * | 2000-03-15 | 2013-06-11 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| WO2002026139A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| PT2269603E (pt) * | 2001-02-19 | 2015-09-09 | Novartis Ag | Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano |
| US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) * | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| WO2003099169A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Orbus Medical Technologies Inc. | Drug eluting implantable medical device |
| US8109987B2 (en) | 2003-04-14 | 2012-02-07 | Tryton Medical, Inc. | Method of treating a lumenal bifurcation |
| US7279174B2 (en) | 2003-05-08 | 2007-10-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings comprising hydrophilic additives |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
| US7901451B2 (en) * | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| WO2006069038A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Therapeutic materials and methods |
| AU2006315512B2 (en) | 2005-11-14 | 2012-11-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an mTOR inhibitor to treat patients with cancer |
| US20080317814A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-12-25 | Access Plus Co., Ltd. | Tube for Connecting Marteriovenous and Interposition for Medical Operation |
| US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
| EP2431036B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-04-12 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080103584A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| US8661630B2 (en) | 2008-05-21 | 2014-03-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer |
| JP5693228B2 (ja) | 2007-11-14 | 2015-04-01 | バイオセンサーズ インターナショナル グループ、リミテッド | 自動被覆装置および方法 |
| WO2009089549A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| CN102231969A (zh) * | 2008-10-03 | 2011-11-02 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及其使用方法 |
| US8382818B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-02-26 | Tryton Medical, Inc. | Ostium support for treating vascular bifurcations |
| US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
| UA104738C2 (ru) | 2011-05-18 | 2014-03-11 | Олег Миколайович Лазаренко | Композиция для повышения биосовместимости имплантатов и клеток для трансплантации с организмом реципиента и способ ее приготовления |
| CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
| KR101723265B1 (ko) | 2013-08-16 | 2017-04-04 | 가톨릭대학교 산학협력단 | mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물 |
| CN105792775B (zh) | 2013-09-24 | 2019-02-19 | 吉纳生命科学公司 | 用于细胞植入物的气体处理的系统 |
| EP3054948B1 (en) | 2013-10-08 | 2020-08-12 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| CN106573067A (zh) | 2014-02-11 | 2017-04-19 | 拉姆医疗公司 | 用于淋巴管平滑肌瘤病治疗的雷帕霉素 |
| FI3125875T3 (fi) | 2014-04-04 | 2023-08-24 | Ai Therapeutics Inc | Inhaloitava rapamysiiniformulaatio ikäsidonnaisten tilojen hoitoon |
| MX2017004440A (es) | 2014-10-07 | 2017-11-01 | Lam Therapeutics Inc | Una formulacion de rapamicina inhalable para el tratamiento de hipertension pulmonar. |
| MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
| WO2016130645A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| AU2017311491A1 (en) | 2016-08-10 | 2019-02-07 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Topical rapamycin therapy |
| EP3515517B1 (en) | 2016-09-19 | 2022-02-16 | Biotronik AG | Polymer-free drug eluting vascular stents |
| BR112019009712A2 (pt) | 2016-11-15 | 2019-08-13 | Giner Life Sciences Inc | dispositivo de difusão gasosa percutânea adequado para uso com um implante subcutâneo |
| US20190358369A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-11-28 | Biotronik Ag | Drug releasing coatings for medical devices and methods of making same |
| WO2018204867A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Giner, Inc. | Robust, implantable gas delivery device and methods, systems and devices including same |
| AR112834A1 (es) | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
| WO2020172266A1 (en) | 2019-02-20 | 2020-08-27 | AI Therapeutics, Inc. | Topical rapamycin formulations and their use in treating facial angiofibromas and other skin disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
| CA2086642C (en) * | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| CA2094858C (en) * | 1992-04-28 | 2004-06-15 | Robert D. Mitchell | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| US5283257A (en) * | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| CN1046944C (zh) * | 1993-12-17 | 1999-12-01 | 山道士有限公司 | 雷怕霉素类衍生物 |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US6265427B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| CZ292233B6 (cs) * | 1995-06-09 | 2003-08-13 | Novartis Ag | Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606452.2A patent/GB9606452D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-25 ID IDP970980A patent/ID17195A/id unknown
- 1997-03-25 MY MYPI97001258A patent/MY117798A/en unknown
- 1997-03-26 KR KR1020077008212A patent/KR20070083654A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 IL IL12581297A patent/IL125812A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 PL PL97328659A patent/PL187732B1/pl unknown
- 1997-03-26 JP JP9532077A patent/JP2000507226A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-26 ES ES97915441T patent/ES2184078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 EP EP08017336.2A patent/EP2008657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 KR KR1020057005463A patent/KR100836971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 ES ES08017336T patent/ES2421455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 CZ CZ19983070A patent/CZ292483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 NZ NZ331463A patent/NZ331463A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CA CA2247275A patent/CA2247275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 RU RU98119312/14A patent/RU2214247C2/ru active
- 1997-03-26 CN CN97193278A patent/CN1124135C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 PT PT80173362T patent/PT2008657E/pt unknown
- 1997-03-26 TR TR1998/01919T patent/TR199801919T2/xx unknown
- 1997-03-26 DK DK08017336.2T patent/DK2008657T3/da active
- 1997-03-26 AU AU22918/97A patent/AU716514B2/en not_active Expired
- 1997-03-26 BR BR9708358A patent/BR9708358A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 EP EP97915441A patent/EP0893996B1/en not_active Revoked
- 1997-03-26 DE DE69715611T patent/DE69715611T2/de not_active Revoked
- 1997-03-26 SK SK1327-98A patent/SK284343B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 WO PCT/EP1997/001548 patent/WO1997035575A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 HU HU0001267A patent/HU226422B1/hu unknown
- 1997-03-26 PT PT97915441T patent/PT893996E/pt unknown
- 1997-03-26 SI SI9730801T patent/SI2008657T1/sl unknown
- 1997-03-26 AT AT97915441T patent/ATE224194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DK DK97915441T patent/DK0893996T3/da active
- 1997-03-26 EP EP01116262A patent/EP1149581A3/en not_active Withdrawn
- 1997-03-27 ZA ZA972719A patent/ZA972719B/xx unknown
-
1998
- 1998-09-18 NO NO19984340A patent/NO316667B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-31 HK HK99103744A patent/HK1018688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-14 US US09/712,359 patent/US6384046B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-07 US US10/092,639 patent/US20020127248A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-08 CY CY0400004A patent/CY2404B1/xx unknown
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314494A patent/JP5124431B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-03-01 US US12/715,007 patent/US20100152105A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-24 US US13/357,199 patent/US20120177690A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-05 US US14/197,368 patent/US20140187574A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ307098A3 (cs) | Použití derivátů rapamycinu při vaskulopatiích a xenotransplantacích | |
| JP2009102349A6 (ja) | 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用 | |
| Nashan | Review of the proliferation inhibitor everolimus | |
| JP4004070B2 (ja) | １，３―プロパンジオール誘導体の新しい用途 | |
| EP1494669A1 (en) | Medicament for preventing and/or treating chronic rejection | |
| KR100616020B1 (ko) | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 | |
| WO2000067773A2 (en) | Combinations of immunosupressive agents for the treatment or prevention of graft rejections | |
| Ma et al. | Small molecule immunosuppressive agents in experimental and clinical transplantation | |
| TW550074B (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating vasculopathies and chronic rejection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170326 |