CN105792775B - 用于细胞植入物的气体处理的系统 - Google Patents

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Abstract

用于细胞植入物的气体处理的系统。系统增强了用于人类医学或兽医学的细胞植入物——尤其是具有高细胞密度的那些细胞植入物——的活力和功能。系统利用微型电化学气体发生器子系统，其向可植入免疫隔离的细胞容载子系统内的细胞连续供给氧和/或氢，以在最小化总体植入物尺寸的同时促进高细胞密度下的细胞活力和功能。细胞容载子系统配备有允许通过可植入细胞容载子系统内的多孔管材或仅气体可渗透的内部气体室递送气体的部件。此外，气体发生器子系统包括在植入时允许进入水用于电解的组件，从而促进气体发生器子系统的长期可植入性。系统的应用是用于治疗1型糖尿病(T1D)的胰岛(或胰岛类似物)植入物，其将被认为是生物人工胰腺。

Description

用于细胞植入物的气体处理的系统
背景技术
本发明一般涉及植入物装置，并且更具体地涉及用于细胞植入物的气体处理的系统。
植入物装置对于在疾病、病症和/或状况的治疗中引入治疗剂是有用的。细胞和/或组织被封装于植入物装置内，所述植入物装置允许在限制免疫学响应的同时传播治疗剂。细胞植入物中气体和营养物的递送控制对于封装细胞的生存力和功能是重要的。已研发了各种装置和方法来控制治疗剂的递送。这些装置和技术典型地依赖于具有低细胞密度的大波形因数(large form factor)，用于通过扩散供给气体和营养物。
发明概述
本发明的目的是提供用于细胞植入物的气体处理的新型系统。
根据本发明的一个方面，提供了用于细胞植入物的气体处理的系统，系统包括(a)气体发生子系统，气体发生子系统包括(i)电化学装置，电化学装置被配置以输出第一气体，和(ii)半透性膜外壳，半透性膜外壳基本上完全封装电化学装置，半透性膜外壳被构造以允许电化学装置所需要的反应物从其中通过；和(b)细胞容载子系统，细胞容载子系统包括被配置以接收细胞的第一室，第一室接收由电化学装置输出的第一气体。
在发明另一个更详细特征中，电化学装置可包括电解池。
在发明另一个更详细特征中，电解池可包括水电解池。
在发明另一个更详细特征中，水电解池可包括容纳一定量水的储存器。
在发明另一个更详细特征中，第一气体可包括气态氧。
在发明另一个更详细特征中，第一气体可包括气态氢。
在发明另一个更详细特征中，电化学装置可被进一步配置以输出第二气体。
在发明另一个更详细特征中，第一室可接受由电化学装置输出的第二气体。
在发明另一个更详细特征中，第一气体可包括气态氧并且第二气体可包括气态氢。
在发明另一个更详细特征中，半透性膜外壳可被进一步构造以允许患者的微脉管系统(microvasculature)渗透到其中。
在发明另一个更详细特征中，半透性膜外壳可由单层组成。
在发明另一个更详细特征中，半透性膜外壳可具有不大于约0.5μm的孔径。
在发明另一个更详细特征中，半透性膜外壳可具有约30μm到约50μm的厚度。
在发明另一个更详细特征中，半透性膜外壳可包括多个层。
在发明另一个更详细特征中，半透性膜外壳可包括内层和外层，内层可具有不大于约0.5μm的孔径，而外层可具有适于微脉管系统渗透到其中的孔径。
在发明另一个更详细特征中，半透性膜外壳可包括顶部和底部，并且顶部和底部可结合在一起以限定电化学装置被布置在其中的空间。
在发明另一个更详细特征中，第一室的至少部分可通过包括免疫隔离膜的壁限定。
在发明另一个更详细特征中，第一室的至少部分可通过包括脉管膜(血管膜，vascularizing membrane)的壁限定。
在发明另一个更详细特征中，第一室的至少部分可通过包括免疫隔离膜和脉管膜的多层壁限定。
在发明另一个更详细特征中，气体发生子系统可进一步包括第一气体供应管，第一气体供应管可具有第一末端和第二末端，并且第一气体供应管的第一末端可流体地连接至电化学装置，以接收来自电化学装置的第一气体。
在发明另一个更详细特征中，细胞容载子系统可进一步包括第一递送管，用于将第一气体输送至第一室中的细胞，第一递送管可具有第一末端、第二末端和侧壁，并且第一递送管的第一末端可流体地连接至第一气体供应管的第二末端。
在发明另一个更详细特征中，第一递送管可被布置于细胞容载子系统的第一室内，并且可被构造以通过第一递送管第二末端和第一递送管侧壁的至少一个将第一气体递送至第一室。
在发明另一个更详细特征中，细胞容载子系统的第一室可具有选择性可渗透壁，选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，并且第一递送管可靠近第一室的选择性可渗透壁布置在第一室外。
在发明另一个更详细特征中，细胞容载子系统可进一步包括第二室，第二室可通过选择性可渗透壁与第一室分离，并且第一递送管可作为供应通道抵靠选择性可渗透壁在第二室中形成。
在发明另一个更详细特征中，第一递送管可与第一室的选择性可渗透壁隔开一定距离。
在发明另一个更详细特征中，第一递送管可与第一室的选择性可渗透壁隔开的距离可多至5mm。
在发明另一个更详细特征中，第一室可包括细胞供应口。
在发明另一个更详细特征中，可配置气体发生子系统和细胞容载子系统用于在患者中的植入。
根据发明的另一个方面，提供了上述系统和布置于细胞容载子系统第一室中的一定量细胞的组合。
根据发明的另一个方面，提供了用于细胞植入物的气体处理的系统，系统包括(a)电化学装置，电化学装置被配置以从第一出口输出第一气体以及从第二出口输出第二气体，(b)可植入细胞容器，可植入细胞容器包括被配置以接收细胞的第一室，(c)第一气体导管，用于将第一气体从电化学装置递送至可植入细胞容器，第一气体导管包括第一末端和第二末端，第一气体导管的第一末端流体地连接至电化学装置的第一出口，第一气体导管的第二末端被配置以递送第一气体至可植入细胞容器的第一室，和(d)第二气体导管，用于将第二气体从电化学装置递送至可植入细胞容器，第二气体导管包括第一末端和第二末端，第二气体导管的第一末端流体地连接至电化学装置的第二出口，第二气体导管的第二末端被配置以将第二气体递送至可植入细胞容器的第一室。
在发明另一个更详细特征中，第一室的至少部分可被免疫隔离膜围绕。
在发明另一个更详细特征中，第一气体导管的第二末端和第二气体导管的第二末端的每一个可布置于第一室内。
在发明另一个更详细特征中，第一气体导管的第二末端可布置于第一室内，并且第二气体导管的第二末端可布置于第一室外。
在发明另一个更详细特征中，第一室可具有选择性可渗透壁，选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，并且第二气体导管的第二末端可接近选择性可渗透壁布置在可植入细胞容器外。
在发明另一个更详细特征中，选择性可渗透壁仅可渗透气体。
在发明另一个更详细特征中，第二气体导管的第二末端可距离可植入细胞容器的壁不多于5mm。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括第二室，第一室和第二室可通过第一选择性可渗透壁分离，第一选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，并且第一气体导管的第二末端和第二气体导管的第二末端的每一个可被布置于第二室内。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括第三室，第三室可被配置以接收细胞，第二室和第三室可通过第二选择性可渗透壁分离，并且第二选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞。
在发明另一个更详细特征中，第一和第二选择性可渗透壁的每一个仅可渗透气体。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括第二室和第三室，第一室和第二室可通过第一选择性可渗透壁分离，第一选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，第二室和第三室可通过第二选择性可渗透壁分离，第二选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，第三室可被配置以接收细胞，并且第一气体导管的第二末端和第二气体导管的第二末端中的至少一个可被安置于第二室内。
在发明另一个更详细特征中，第一和第二选择性可渗透壁的每一个仅可渗透气体。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括细胞供应口。
在发明另一个更详细特征中，电化学装置可以是水电解池，第一气体可为气态氧，并且第二气体可为气态氢。
在发明另一个更详细特征中，一定量的细胞可被布置于可植入细胞容器的第一室中。
根据发明的另一个方面，提供了用于细胞植入物的气体处理的系统，系统包括(a)电化学装置，电化学装置被配置以从第一出口输出第一气体，(b)可植入细胞容器，可植入细胞容器包括被配置以接收细胞的第一室和细胞供应口，通过所述细胞供应口细胞可被供应至第一室，和(c)第一气体导管，用于将第一气体从电化学装置递送至可植入细胞容器，第一气体导管包括第一末端和第二末端，第一气体导管的第一末端流体地连接至电化学装置的第一出口，第一气体导管的第二末端被配置以递送第一气体至可植入细胞容器的第一室。
在发明另一个更详细特征中，第一室的至少部分可被免疫隔离膜围绕。
在发明另一个更详细特征中，第一气体导管的第二末端可被布置于第一室内。
在发明另一个更详细特征中，第一气体导管的第二末端可被布置于第一室外。
在发明另一个更详细特征中，第一室可具有选择性可渗透壁，选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，并且第一气体导管的第二末端可接近选择性可渗透壁布置于可植入细胞容器外。
在发明另一个更详细特征中，第一气体导管的第二末端可距离可植入细胞容器的选择性可渗透壁不多于5mm。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括第二室，第一室和第二室可通过第一选择性可渗透膜分离，第一选择性可渗透膜可渗透气体但不可渗透细胞，并且第一气体导管的第二末端可被布置于第二室内。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括第三室，第三室可被配置以接收细胞，第二室和第三室可通过第二选择性可渗透膜分离，并且第二选择性可渗透膜可渗透气体但不可渗透细胞。
在发明另一个更详细特征中，电化学装置可为水电解池并且第一气体可为气态氧。
在发明另一个更详细特征中，电化学装置可为电化学氧浓缩器并且第一气体可为气态氧。
根据发明的另一个方面，提供了如上所述系统和布置于可植入细胞容器的第一室中的一定量细胞的组合。
根据发明的另一个方面，提供了用于细胞植入物的气体处理的系统，系统包括(a)电化学装置，电化学装置被配置以从第一出口输出第一气体；(b)可植入细胞容器，可植入细胞容器包括第一室和第二室，第一室和第二室通过第一选择性可渗透膜分离，第一选择性可渗透膜可渗透气体但不可渗透细胞，第一室被配置以接收细胞，第二室包括与第一选择性可渗透膜连通的供应通道；(c)第一气体导管，用于将第一气体从电化学装置递送至可植入细胞容器，第一气体导管包括第一末端和第二末端，第一气体导管的第一末端流体地连接至电化学装置的第一出口，第一气体导管的第二末端连接至供应通道的末端。
在发明另一个更详细特征中，第一室可包括细胞供应口，通过所述细胞供应口细胞可被供应至第一室。
在发明另一个更详细特征中，第一室的至少部分可被免疫隔离膜围绕。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括第三室，第二室和第三室可通过第二选择性可渗透膜分离，第二选择性可渗透膜可渗透气体但不可渗透细胞，第三室可被配置以接收细胞，并且供应通道可与第二选择性可渗透膜连通。
在发明另一个更详细特征中，电化学装置可为水电解池并且第一气体可为气态氧。
在发明另一个更详细特征中，电化学装置可为电化学氧浓缩器并且第一气体可为气态氧。
在发明另一个更详细特征中，第一选择性可渗透膜仅可渗透气体。
根据发明的另一个方面，提供了如上所述系统和布置于可植入细胞容器的第一室内的一定量细胞的组合。
根据发明的另一个方面，提供了细胞容器，所述细胞容器包括(a)第一室，第一室被配置以接收细胞并通过第一选择性可渗透膜被部分地限定(限制，bounded)，第一选择性可渗透膜只可渗透气体；和(b)第二室，第二室通过第一选择性可渗透膜被部分地限定，第二室包括与第一选择性可渗透膜连通的第一气体供应通道。
在发明另一个更详细特征中，第一室可包括细胞供应口，通过所述细胞供应口细胞可被供应至第一室。
在发明另一个更详细特征中，第一室的至少部分可被免疫隔离膜围绕。
在发明另一个更详细特征中，可植入细胞容器可进一步包括第三室，第二室和第三室可通过第二选择性可渗透膜分离，第二选择性可渗透膜仅可渗透气体，第三室可被配置以接收细胞，并且第一气体供应通道可与第二选择性可渗透膜连通。
在发明另一个更详细特征中，第二室可进一步包括第二气体供应通道，并且第二气体供应通道可与第一选择性可渗透膜和第二选择性可渗透膜中的每一个连通。
在发明另一个更详细特征中，第二室可进一步包括第二气体供应通道，并且第二气体供应通道可与第一选择性可渗透膜连通。
根据发明的另一个方面，提供了用于细胞植入物的气体处理的系统，包括(a)电化学气体发生子系统；(b)细胞容载子系统，其包括待充满细胞并被配置以接收来自电化学气体发生子系统的气体输出的封闭体积；和(c)不可渗透管材，其从电化学气体发生子系统出口连接至细胞容载子系统入口，其中气体从电化学气体发生子系统出口流至入口细胞容载子系统入口，随后流至内体积，继续从内体积内向外扩散，以便当细胞容器中植入物具有的细胞堆积密度为每cm2细胞容器暴露表面积6,600-8,000胰岛当量，并且总剂量高达100IEQ/g啮齿动物体重时，在缺乏胰岛素治疗超过至少14天时期的情况下，啮齿动物受试者的每日测量的血糖水平为50-200mg/dL。
根据发明的另一个方面，提供了用于细胞植入物的气体处理的系统，系统包括(a)气体发生子系统，气体发生子系统包括(i)电化学装置，电化学装置被配置以输出第一气体，第一气体包括气态氧，电化学装置包括储存器，和(ii)布置于储存器内的一定量H2O17，由此电化学输出的第一气体包括O2 17；和(b)细胞容载子系统，细胞容载子系统包括被配置以接收细胞的第一室，第一室接收包含电化学装置输出的O2 17的第一气体。
本发明另外的目标，以及方面、特征和优势将在下面描述中部分地陈述，并且从描述中将是部分显而易见的或可通过实践本发明知道。在描述中，涉及构成其一部分的附图并且其中通过举例方式表明实践本发明的各种实施方式。实施方式将被充分详细地描述以使本领域技术人员能够实践本发明，并且应当理解，其它实施方式在不脱离本发明范围的情况下可被利用并且可发生结构变化。因此，接下来详细的描述不具有限制性，并且本发明的范围通过附加权利要求被最好地限定。
附图说明
附图，其并入于此并且构成了这个说明书的一部分，说明发明的各种实施方式并且连同描述以解释发明的原理。在附图中其中相同参照数字表示相同部分：
图1是根据本发明教导的用于细胞植入物的气体处理的系统的一个实施方式的框图；
图2是可用于图1系统作为电化学装置的电解池装置的一个实施方式的透视图；
图3a是可用于图1系统作为电化学装置的电解池装置的另一个实施方式的透视图；
图3b是图3a中显示的电解池装置的部分截面透视图；
图4是可用于图1系统作为电化学装置的电解池装置的另一个实施方式的分解透视图；
图5是可用于图1系统作为电化学装置的电解池装置的另一个实施方式的分解透视图；
图6是可用于图1系统作为电化学装置的电化学氧浓缩器(EOC)装置的一个实施方式的分解透视图；
图7a是可用于图1系统的细胞容载系统的一个实施方式的部分分解透视图；
图7b是图7a细胞容载系统的横截面视图；
图8a是可用于图1系统的细胞容载系统的另一个实施方式的部分分解透视图；
图8b是图8a细胞容载系统的横截面视图；
图9a是可用于图1系统的细胞容载系统的另一个实施方式的透视图。
图9b是沿线1-1所取的图9a细胞容载系统的截面视图；
图9c是沿线2-2所取的图9b细胞容载系统的截面视图，以显示气体室的构造；
图10a是可用于图1系统的细胞容载系统的另一个实施方式的透视图；
图10b是沿线3-3所取的图10a细胞容载系统的截面视图；
图10c是沿线4-4所取的图10b细胞容载系统的截面视图，以显示气体室的构造；
图11a是可用于图1系统的细胞容载系统的另一个实施方式的透视图；
图11b是沿线5-5所取的图11a细胞容载系统的截面视图；
图12是说明具有氧处理细胞和没有氧处理细胞的大鼠血糖水平的实验数据的图；和
图13是说明氧化细胞植入物和不氧化细胞植入物的大鼠血糖控制的腹膜内葡萄糖耐受性试验的实验数据的图。
发明详述
本发明涉及用于细胞植入物的气体处理的系统，所述系统向细胞供应气体、营养物和其它活性化合物。用于细胞植入物的气体处理的系统可包括电化学装置和细胞容载系统，其中不可渗透管材将电化学装置的出口连接至细胞容载系统的入口。
在其中电化学装置是电解池的一个实施方式中，用于细胞植入物的气体处理的系统可包括电化学装置，其位于皮肤表面的上方或下方；细胞容载系统，其位于皮肤表面的下方；和不可渗透管材，其将所述电化学装置的出口连接至所述细胞容载系统的入口。细胞容载系统可位于皮下、腹腔内或在脑脊髓液空间中。具体皮下位置可包括但不限于用于增强血管化的重叠肌肉组织的区域。
在其中电化学装置是电解池的另一个实施方式中，用于细胞植入物的气体处理的系统可包括电化学装置和细胞容载系统，其被集成为具有内部不可渗透管材的单一单元，所述内部不可渗透管材将所述电解池的出口连接至所述细胞容载系统的入口。用于细胞植入物的气体处理的系统可位于皮下、腹腔内或脑脊髓液空间中。具体皮下位置可包括但不限于，用于增强血管化的重叠肌肉组织的区域。
在其中电化学装置是电化学氧浓缩器的一个实施方式中，用于细胞植入物的气体处理的系统可包括电化学装置，其位于皮肤表面上方；细胞容载系统，其位于皮肤表面的上方或下方；和不可渗透管材，其将所述电化学氧浓缩器的出口连接至所述细胞容载系统的入口。
在一个实施方式中，电化学装置可包括电解池装置，其中电解池将从身体(例如组织液、血液)或环境空气中获得的水蒸气电解，并将输出的氧和/或氢气递送至细胞容载系统。
在另一个实施方式中，电解池装置进一步包括膜外壳，所述膜外壳基本上封装电解池装置壳(housing)，并且部分地封装O2和H2供应管，所述O2和H2供应管连接至电解池装置的气体出口。膜外壳可包括两层膜的复合结构(composite)。复合内膜(即离电解池装置壳最近的膜)可包括选择性膜，所述选择性膜防止生物污染，不让细胞通过所述复合内膜，但允许液体和气体通过所述复合内膜。复合内膜的实例包括但不限于，具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE(expanded PTFE)、硅橡胶和特氟龙复合内膜的优选厚度为30-50μm。复合外膜可包括脉管膜，所述脉管膜允许在所述复合外膜内微脉管系统的生长和存在，但微脉管系统不渗透复合内膜304。这种外膜的实例为具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。复合外膜的优选厚度范围是30-50μm。可使用热压或超声波焊接将复合内膜和复合外膜固定在一起。在可选的实施方式中，膜外壳可包括单一膜。单一膜可包括允许在所述单一膜内微脉管系统生长和存在的脉管膜。这种单一膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。这种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。
在另一个实施方式中，电化学装置可进一步包括具有可再装水储存器的电解池装置，所述电解池装置将氧和/或氢从电解池装置出口递送至细胞容载系统入口。在又一个实施方式中，水储存器可充满H2O17，其中电解H2O17产生O2 17，所述O2 17被递送至细胞容载系统。水储存器可通过位于皮肤表面的上方或下方的密封管材再次充满。
在另一个实施方式中，电解池装置可进一步包括控制电子和能量供应器(controlelectronics and energy supply)。能量供应器可包括可充电或非可充电的硬币型电池，所述硬币型电池是可更换的并且位于电解池壳内。在可选的实施方式中，能量供应器可包括体外更大的能量室，所述能量室可向位于电解池壳内的可充电电池供应能量。体外更大的能量室可包括位于壳或电池组内的可充电或非可充电电池(例如碱性电池)，所述可充电或非可充电电池通过电线向电解池装置内的可充电电池传递能量。在另一个可选的实施方式中，能量室可位于体外并且可使用可充电或非可充电电池(例如碱性电池)通过电线向电解池装置(即电解池装置中没有内部电池)中的正极或负极传递能量。在另一个实施方式中，能量供应器可包括用于经皮能量传递的系统，其中连接位于体外的磁线圈的外部电源(例如可充电或非可充电电池)向磁线圈和/或内置于电解池装置内的电池传递电荷。
在另一个实施方式中，电化学装置可包括位于皮肤表面上方，并且从EOC的出口向细胞容载系统的入口递送氧的电化学氧浓缩器(EOC)装置。在另一个实施方式中，电化学氧浓缩器装置可进一步包括控制电子和能量供应器。能量供应器可包括可充电或非可充电硬币型电池，所述硬币型电池是可更换的并且位于EOC壳内。在可选的实施方式中，能量供应器可包括体外的更大能量室，所述能量室可向位于EOC壳内的可充电电池提供能量。体外的更大能量室可包括位于壳或电池组内的可充电或非可充电电池(例如碱性电池)，所述可充电或非可充电电池通过电线向EOC装置内的可充电电池传递能量。在又一个实施方式中，能量供应器可包括用于经皮能量传递的系统，其中连接位于体外的磁线圈的外部电源(例如可充电或非可充电电池)向磁线圈和/或内置于EOC装置内的电池传递电荷。
在一个实施方式中，细胞容载系统可包括单一的内部室，其中内部可渗透管材将氢气和氧气递送至周围细胞。为了使气体有效分布于细胞，优选地，内部室尺寸在长度上为20cm或更小、宽度上为20cm或更小以及高度上为3mm或更小。内部室可使用密封的、不可渗透的细胞供应管充满细胞，所述细胞供应管固定至通向第一内部细胞室的外壁内。内部室由细胞容载装置的外壁限定。细胞容载装置的外壁可包括选择性可渗透膜和脉管膜的复合结构，所述选择性可渗透膜和所述脉管膜使用超声波焊接或热压固定在一起。选择性可渗透膜可包括防止生物污染的膜，其不允许细胞通过所述选择性可渗透膜，但允许液体和气体通过所述选择性可渗透膜。选择性可渗透膜的实例包括但不限于，具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE。选择性可渗透膜的优选厚度为30-50μm。脉管膜可包括允许在所述脉管膜内微脉管系统生长和存在的膜，但是微脉管系统不会渗透选择性可渗透膜。这种脉管膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。脉管膜的优选厚度范围是30-50μm。在可选的实施方式中，外壁可包括单一的脉管膜，所述单一的脉管膜允许微脉管系统渗入内部室，但不允许内部细胞尤其是细胞簇(例如胰岛)穿过膜。这种单一膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。这种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。与细胞接触的内部管材可包括可渗透管材(例如和硅橡胶)，所述可渗透管材自电化学装置的出口固定至不可渗透管材(例如聚丙烯、聚碳酸酯和聚乙烯)，其允许氧气和/或氢气扩散出所述内部可渗透管材到周围细胞中。内部管材可进一步包括开放式可渗透管材，所述开放式可渗透管材允许氧气和/或氢气扩散出管材的开口端并到周围细胞中。
在另一个实施方式中，细胞容载系统可进一步包括排气管以防止过量气体积聚在内部可渗透管材中。排气管可包括固定至内部可渗透管材末端，和位于细胞容载系统之外并且在皮肤表面上方的另一端的不可渗透管材。
在另一个实施方式中，细胞容载系统可进一步包括第三可渗透营养递送管，用于从外部来源传递活性化合物(例如N2、CO2、NO、营养物、生长因子和激素)到细胞室。密封的不可渗透营养供应管将具有位于皮肤表面上方或下方的一端，所述端将为从外部来源输入营养物提供入口(access)。不可渗透营养供应管的另一端将被固定至细胞容载系统内部的内部可渗透营养递送管。营养物可通过可渗透营养递送管的壁或可渗透营养递送管的开口端外扩散到可渗透营养递送管周围的细胞中。
在一个实施方式中，细胞容载系统可包括两个内部室。第一内部细胞室可包括使用可密封的不可渗透的细胞供应管充满细胞的体积，所述可密封的不可渗透的细胞供应管固定在外壁内并且具有通向第一内部细胞室的入口。第二内部气体室可包括接收流自电化学装置的氧气和/或氢气的体积。为了使气体有效分布于细胞，第一内部细胞室的尺寸在长度上优选为20cm或更小，宽度上为20cm或更小，以及高度上为1mm或更小。内部气体室的尺寸在长度上优选为20cm或更小，宽度上为20cm或更小，以及高度上为3mm或更小。第一内部细胞室可使用选择性可渗透膜与第二内部气体室分离。选择性可渗透膜可包括支撑膜和细胞隔离膜的复合结构。支撑膜可包括也向细胞隔离膜提供刚度的可渗透膜。支撑膜的实例包括但不限于，具有3μm或更大孔径的膨体PTFE、硅橡胶、和支撑膜的优选厚度范围是30-50μm。细胞隔离膜可包括防止第一内部细胞室中细胞和液体进入第二内部气体室的仅气体可渗透膜。细胞隔离膜的实例包括但不限于，具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE、硅橡胶、和细胞隔离膜的优选厚度范围是30-50μm。支撑膜和细胞隔离膜可使用热压或超声波焊接连接在一起。在可选的实施方式中，选择性可渗透膜可包括单一可渗透膜，其允许气体和液体穿过膜，但是防止第一内部细胞室中的细胞进入第二内部气体室。这种单一膜的实例包括但不限于，具有1.0μm或更大孔径的膨体PTFE。这种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。第二内部气体室可进一步包括两组隔离通道，其中一组隔离通道通过连接至电解池装置阳极出口的不可渗透管材供给氧，而一组通道通过连接至电解池装置阴极出口的不可渗透管材供给氢。至少一个气体不可渗透壁将会使两组隔离通道分离以防止氧气和氢气在第二内部气体室中结合。气体不可渗透壁可包括气体不可渗透聚合物或塑料。
在另一个实施方式中，细胞容载系统可包括三个内部室。中央内部气体室可包括接收流自电化学装置的氧气和/或氢气的体积。中央内部气体室每侧上的两个室可包括使用可密封的不可渗透的细胞供应管充满细胞的两个体积，所述可密封的不可渗透的细胞供应管固定在外壁内并且具有通向两个内部细胞室的入口。为了使气体有效分布于细胞，两个内部细胞室的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为1mm或更小。中央内部气体室的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为3mm或更小。中央内部气体室可使用选择性可渗透膜与每侧上的每个内部细胞室分离。选择性可渗透膜可包括支撑膜和细胞隔离膜的复合结构。支撑膜可包括也向细胞隔离膜提供刚度的可渗透膜。支撑膜的实例包括但不限于，具有3μm或更大孔径的膨体PTFE、硅橡胶、和支撑膜的优选厚度范围是30-50μm。细胞隔离膜可包括防止第一内部细胞室中细胞和液体进入第二内部气体室的仅气体可渗透膜。细胞隔离膜的实例包括但不限于，具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE、硅橡胶、和细胞隔离膜的优选厚度范围是30-50μm。支撑膜和细胞隔离膜可使用热压或超声波焊接结合在一起。在可选的实施方式中，选择性可渗透膜可包括单一的可渗透膜，其允许气体和液体穿过膜，但防止第一内部细胞室中的细胞进入第二内部气体室。这种单一膜的实例包括但不限于，具有1.0μm或更大孔径的膨体PTFE。这种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。中央内部气体室可进一步包括两组隔离通道，其中一组隔离通道通过连接至电解池装置阳极出口的不可渗透管材供给氧，而一组通道通过连接至电解池装置阴极出口的不可渗透管材供给氢。至少一个气体不可渗透壁将会使两组隔离通道分离以防止氧气和氢气在第二内部气体室中结合。细胞容载系统可进一步包括分离两个室的内部气体可渗透膜，其中所述内部气体可渗透膜允许氧气和氢气从第二内部室扩散到含有细胞的第一内部室中，但是气体可渗透膜防止细胞或液体从第一内部室扩散进入第二内部室。此内部气体可渗透膜的实例包括但不限于，硅橡胶和具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE。中央内部气体室可进一步包括两组隔离通道，其中一组隔离通道通过连接至电解池装置阳极出口的不可渗透管材供给氧，而一组通道通过连接至电解池装置阴极出口的不可渗透管材供给氢。至少一个气体不可渗透壁将会使两组隔离通道分离以防止氧气和氢气在中央内部气体室中结合。气体不可渗透壁可包括气体不可渗透聚合物或塑料。
在另一个实施方式中，细胞容载系统可包括三个内部室，用于将氧气递送至细胞容载系统的内部；和氢气递送系统，用于将氢气递送至细胞容载系统的外部。氢气递送系统可包括一个或多个开放式气体可渗透管，所述开放式气体可渗透管位于细胞容载系统外壁(一个或多个)0-5mm处。开放式气体可渗透管可连接至供应来自电解池装置阴极端口的氢气的氢供应歧管。三个内部室可包括中央内部气体室和在中央内部气体室每侧上的两个内部细胞室。中央内部室可包括通过连接于电化学装置阳极端口的不可渗透管材接收氧气的体积。在中央内部气体室每侧上的两个细胞室可包括使用可密封的不可渗透的细胞供应管充满细胞的两个体积，所述可密封的、不可渗透的细胞供应管固定在外壁内并且具有通向两个内部细胞室的入口。中央内部气体室可利用选择性可渗透膜与每侧上的每个内部细胞室分离。选择性可渗透膜可包括支撑膜和细胞隔离膜的复合结构。支撑膜可包括也向细胞隔离膜提供刚度的可渗透膜。支撑膜的实例包括但不限于，具有3μm或更大孔径的膨体PTFE、硅橡胶、和支撑膜的优选厚度范围是30-50μm。细胞隔离膜可包括防止第一内部细胞室中细胞和液体进入第二内部气体室的仅气体可渗透膜。细胞隔离膜的实例包括但不限于，具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE、硅橡胶、和细胞隔离膜的优选厚度范围是30-50μm。支撑膜和细胞隔离膜可使用热压或超声波焊接结合在一起。在可选的实施方式中，选择性可渗透膜可包括单一可渗透膜，其允许气体和液体通过膜，但是防止第一内部细胞室中的细胞进入第二内部气体室。此种单一膜的实例包括但不限于，具有1.0μm或更大孔径的膨体PTFE。此种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。
现参照图1，显示了根据本发明的用于细胞植入物的气体处理的系统的一个实施方式，系统通常以参考数字100表示。
系统100可包括电化学装置101和细胞容载系统102，电化学装置101将氧和/或氢递送至细胞容载系统102。
在一个实施方式中，电化学装置101可以是电解池，并且系统100可包括电化学装置101，其位于皮肤表面的上方或下方；细胞容载系统102，其位于皮肤表面的下方；和不可渗透管材，其将所述电解池连接至所述细胞容载系统。细胞容载系统102可位于例如皮下、腹腔内或脑脊髓液空间中。具体的皮下位置可包括但不限于用于增强血管化的重叠肌肉组织的区域。
在另一个实施方式中，电化学装置101可为电解池，并且系统100可包括电化学装置101和细胞容载系统102，所述电化学装置101和细胞容载系统102通过内部不可渗透管材集成为单一单元，所述内部不可渗透管材将所述电解池连接至所述细胞容载系统。单一单元可位于例如皮下、腹腔内或脑脊髓液空间中。具体的皮下位置可包括但不限于用于增强血管化的重叠肌肉组织的区域。
在另一个实施方式中，电化学装置101可为电化学氧浓缩器(EOC)，并且系统100可包括电化学装置101，其位于皮肤表面的上方；细胞容载系统102，其位于皮肤表面的下方；和不可渗透管材，其将所述电化学氧浓缩器连接至所述细胞容载系统。
根据本发明的电化学装置的实施方式是电解池200，其在图2中示出。电解池组件包含于电解池壳顶部201和电解池壳底部202内，其中两个壳部分被机械地固定在一起(例如，使用螺丝、超声波焊接和压接壳)。电解池壳顶部201可进一步包括电池盖207，其中电池盖207可被旋开以便接入包含于电解池壳顶部内的可充电或非可充电电池。电解池200可使用氧供应管205向细胞容载系统供给氧，所述氧供应管205通过配件203连接至阳极端口。电解池200也可使用氢供应管206向细胞容载系统供给氢，所述氢供应管206通过配件204连接至阴极端口。供应管可包括气体不可渗透管材，其包括但不限于，聚丙烯、聚碳酸酯、PVC和聚乙烯。阳极和阴极端口配件可包括标准管配件，其包括但不限于，倒钩、和鲁尔锁(卢尔锁，luer lock)配件。
在另一个实施方式中，图3a和3b所示，系统100的电化学装置可采取电解池装置300的形式。电解池装置300可进一步包括膜外壳301，所述膜外壳301基本上封装电解池壳顶部302和电解池壳底部303，并且部分地封装氧供应管304和氢供应管305。膜外壳301可包括两层膜的复合结构。膜外壳301的内膜306可包括选择性可渗透膜，其不让细胞通过所述复合内膜，但允许液体和气体通过所述复合内膜。复合内膜的实例包括但不限于，具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE、硅橡胶和复合内膜优选的厚度为30-50μm。膜外壳301的外膜307可包括脉管膜，其允许在所述复合外膜内微脉管系统生长和存在，但是微脉管系统不渗透内膜306。此外膜的实例为具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。复合外膜的优选厚度范围是30-50μm。内膜306和外膜307可使用热压或超声波焊接固定在一起。在可选的实施方式中(未显示)，膜外壳301可包括单一膜。单一膜可包括允许在所述单一膜内微脉管系统生长和存在的脉管膜。此种单一膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。此种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。
可用作系统100的电化学装置的电解池装置另一个实施方式的分解图被显示于图4中，并且通常以参考数字400表示。电解池装置400是执行水电解的基于质子交换膜(PEM)的系统。水通过保留环(扣环，retaining ring)441中的孔进入电解池装置400的阴极侧。水蒸气的来源可为身体(例如组织液、血液)或环境空气。当电解池装置400被植入身体时，生物相容性膜440防止生物污染以便促进稳定和一致的水蒸气来源。这种膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大孔并且优选厚度范围是30-50μm的膨体PTFE。蒸汽输送膜439防止渗透生物相容性膜440的任何微脉管系统进一步渗透进入电解池装置400，同时防止生物污染并且只允许气体通过所述蒸汽输送膜。这种蒸汽输送膜的实例包括但不限于，硅橡胶、PTFE和
扩散通过阴极侧的水蒸气通过膜电极组合件(MEA)435进行电解。MEA 435可包括质子交换膜(PEM)446(例如)，所述质子交换膜(PEM)446具有阴极447(例如铂黑、铂碳、铱、氧化铱和氧化钌)，其粘附于PEM 446的底部；和阳极445(铂黑、铂碳、铱、氧化铱和氧化钌)，其粘附于PEM 435的顶部。在水电解期间，在阳极半反应(即2H2O→O2+4H++4e-)期间O2和H+离子在阳极产生。两个电极之间的电位差(由电子板420产生)将H+从阳极驱动至阴极，其中在阴极半反应(即4H++4e-→2H2)期间，在阴极，H+离子与通过电压稳定器电路(在电子板420上)的电子结合以形成H2。在H2O17电解期间，除了O2 17代替O2主要在阳极生成，阳极和阴极经历相同的半反应。由于环境水蒸气渗入电解池或具有H2O的H2O17的任何污染，在H2O17电解期间一些O2可在阳极生成。
蒸汽输送膜433和437向MEA 435提供气体入口，但也充当屏障以阻止液体污染物到达MEA 435。蒸汽输送膜433和437可包括与蒸汽输送膜439相同或相似的膜。集电器(current collector)434(即正极端)和436(即负极端)向电子板420上的电压稳定器电路提供电连接。集电器434和436可包括导电、耐腐蚀的金属，其包括但不限于，来自阀金属族(Ti、Nb、Zr、Ta)的金属、或来自贵金属族(Pt、Au、Pd)的金属。支撑网432和438向组件层叠提供刚度并且表现为均匀地将负荷分配于整个MEA表面区域之上。支撑网432和438也可包括导电、耐腐蚀金属，其包括但不限于，来自阀金属族(Ti、Nb、Zr、Ta)的金属或来自贵金属族(Pt、Au、Pd)的金属。
由电解池装置400产生的O2和H2分别流出阳极端口442-1和阴极端口443。由电解池装置400(离开阳极端口442-1)提供的氧浓度的优选范围是90-100％氧气。提供的氧气压力的优选范围是高于环境压力的0-100mmHg。向细胞容载系统提供的氧流速的优选范围是细胞容载系统中细胞所消耗氧的十分之一(即，大约5飞克分子/分钟/细胞)到细胞容载系统中细胞所消耗氧的10倍。由电解池400(离开阴极端口443)所提供的氢气压力的优选范围是高于环境压力的0-100mmHg。向细胞容载系统提供的氢流速的优选范围是氧流速的2倍。
电解池装置400由位于电池盖442-2下方的可充电或非可充电的硬币型电池提供电力，其可以从电解池壳顶部410旋开，用以更换电池。在可选的实施方式中，体外的更大能量室可向位于电池盖442-2下方的可充电电池提供能量。体外的更大能量室可包括位于壳或电池组中的可充电或非可充电电池(例如碱性电池)，并且通过电线将能量传递至电解池装置内部的可充电电池。在另一个可选的实施方式中，能量室可位于体外并且可使用可充电或非可充电电池(例如碱性电池)以通过电线将能量传递至电解池装置中的正极和负极端(即，电解池装置中没有内部电池)。在又一个实施方式中，能量供应器可包括经皮能量传递系统，其中连接位于体外的磁线圈的外部电源(例如，可充电或非可充电电池)将电荷传递至位于电解池装置内部的磁线圈和/或电池。
可作为电化学装置用于系统100的电解池装置的又一个实施方式的分解图在图5中显示并且通常以参考数字1400表示。除了电解池装置1400不具有保留环(电解池装置400中的441)，电解池装置1400包括与电解池装置400相同或相似的内部组件。相反，电解池装置1400可包括水储存器底部1442，其中包含于内的水受到水储存器底部1442和生物相容性膜1440的限制。储存器内的水可使用可密封的侧入口端口1443再次充满。在又一个实施方式中，水储存器可用H2O17充满，其中H2O17的电解产生被递送至细胞容载系统的O2 17。
现参照图6，显示了可作为电化学装置用于系统100的电化学氧浓缩器(EOC)装置的分解透视图，EOC装置通常以参考数字500表示。EOC装置500是从空气浓缩氧的基于质子交换膜(PEM)的系统。空气通过保留环541中的孔进入EOC装置500的阴极侧。空气源是环境空气。
扩散通过EOC装置500阴极侧的空气在膜电极组合件(MEA)535的阳极侧上被电化学地浓缩为O2。MEA535可包括质子交换膜(PEM)546(例如)，所述质子交换膜(PEM)546具有空气去极化阴极547(例如铂黑、铂碳、铱、氧化铱、氧化钌)，其粘附于PEM 546的底部；和阳极545(例如铂黑、铂碳、铱、氧化铱、氧化钌)，其粘附于PEM 546的顶部。在从空气电化学浓缩O2期间，在阳极半反应(即，2H2O→O2+4H++4e-)期间基本上纯的O2和H+离子在阳极处产生。两个电极之间的电位差(由电子板520产生)将H+离子从阳极驱动至空气去极化阴极，其中在阴极半反应(即O2+4H++4e-→2H2O)期间，H+离子与通过电压稳定器电路(在电子板520上)的电子和O2结合，以在空气去极化阴极处形成H2O。在电化学浓缩空气为O2期间，空气去极化阴极以较低电位——优选为0.7-1.2V——运行，其中空气去极化阴极基本上没有H2产生。
在EOC装置500层叠中，蒸汽输送膜533和539向MEA 535提供气体入口，但是也充当屏障以防止液体污染物到达MEA 535。这些蒸汽输送膜534和539的实例包括但不限于，硅橡胶、PTFE和集电器534(即，正极端)和536(即，负极端)向位于电子板520上的电压稳定器电路提供电连接。集电器534和536可包括导电、耐腐蚀的金属，其包括但不限于来自阀金属族(Ti、Nb、Zr、Ta)的金属或来自贵金属族(Pt、Au、Pd)的金属。支撑网532和538向组件层叠提供刚度并且表现为均匀地将负荷分配于整个MEA表面区域之上。支撑网532和538也可包括导电、耐腐蚀金属，其包括但不限于来自阀金属族(Ti、Nb、Zr、Ta)的金属或来自贵金属族(Pt、Au、Pd)的金属。
由EOC装置500产生的O2气流出阳极端口542-1。由EOC装置400(离开阳极端口542-1)提供的氧气浓度的优选范围是97-100％氧气。提供的氧气压力的优选范围高于环境压力的0-100mmHg。向细胞容载系统提供的氧气流速的优选范围是细胞容载系统中细胞所消耗氧的十分之一(5飞克分子/分钟/细胞)到细胞容载系统中细胞所消耗氧的10倍。
EOC装置500由位于电池盖542-2下方的可充电或非可充电的硬币型电池提供电力，必要时其可以从EOC壳顶部510旋开，用以更换电池。在可选的实施方式中，更大的能量室可向位于电池盖542-2下方的可充电电池提供能量。更大的能量室可包括位于壳或电池组中的可充电或非可充电电池(例如碱性电池)，并且通过电线将能量传递至EOC装置内部的可充电电池。在又一个实施方式中，能量供应器可包括用于经皮能量传递的系统，其中连接位于体外的磁线圈的外部电源(例如，可充电或非可充电电池)将电荷传递至位于EOC装置内部的磁线圈和/或电池。
现参照图7a，显示了可用于系统100的细胞容载系统的一个实施方式，细胞容载系统通常以参考数字600表示。氧气和氢气通过O2供应管602和H2供应管603被从电解池装置递送至细胞容载系统600。两个气体供应管可包括任何无孔管材，其包括但不限于聚丙烯、聚碳酸酯和聚乙烯。超声波焊接可用于将气体供应管固定在外壁604内。可选地，供应管可使用医疗级环氧树脂、标准管配件(例如倒钩、鲁尔锁和配件)或二次成型固定在外壁内。当氧气和氢气流入内部室601时，气体分别流入O2递送管606和H2递送管607。递送管可包括可渗透管材(例如和硅橡胶管材)。为了防止过量气体积聚于气体递送系统，O2排气管611和H2排气管612在一端连接O2递送管606和H2递送管607，其中过量气体流出位于皮肤表面上方的两个排气管的另一端。在内部室601中，两个气体递送管606和607覆盖两个气体供应管602及603和两个气体排气管611及612，其中末端使用医疗级环氧树脂固定在一起。可选地，管末端可使用超声波焊接或标准管配件(例如倒钩、鲁尔锁和配件)固定在一起。排气管可包括与供应管相同或相似的管材，并且可通过与供应管相同方式固定在外壁604内。
使用可密封细胞传递管605将细胞传递到细胞容载系统600中。细胞传递管605可包括与供应管602和603相同或相似的管材，并且可通过与供应管相同的方式固定在外壁604内。可密封细胞传递管605可用医疗级环氧树脂密封、经超声波焊接在一起、使用聚合物或塑料插入件夹紧或密封。在植入细胞容载装置后可密封细胞传递管605可用于传递细胞。例如，细胞容载装置首先可不植入细胞以便使细胞容载装置预脉管化，其中随后使用细胞传递管将细胞传递到细胞容载装置中。
现参考图7b，可以看出，细胞610充满内部室601，并且围绕O2递送管606和H2递送管607。内部室601被外壁604限定。外壁604通过在边缘处使两块复合膜超声焊接在一起形成，以形成袋状形状。可选地，包括外壁604的两块复合膜可使用医疗级环氧树脂或热压在边缘处固定在一起。在另一种选择方式中，包括外壁604的复合膜可作为一个连续件被塑造(molded)。为了使气体有效分布于细胞，内部室601(由外壁604限定)的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为3mm或更小。
外壁604可包括选择性可渗透膜608和脉管膜609的复合结构。选择性可渗透膜608可包括这样的膜，其防止生物污染，不让细胞通过所述选择性可渗透膜，但是允许液体和气体通过所述选择性可渗透膜。选择性可渗透膜的实例包括但不限于，具有0.5μm或更小孔径的膨体PTFE。选择性可渗透膜的优选厚度为30-50μm。脉管膜609可包括这样的膜，其允许在所述脉管膜内微脉管系统生长和存在，但是微脉管系统不透过选择性可渗透膜604。这种脉管膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。脉管膜的优选厚度范围是30-50μm。在可选的实施方式中，外壁604可包括单一脉管膜，其允许微脉管系统渗透进入内部室601，但是不允许内部细胞，特别是细胞簇(例如，胰岛)通过膜。此单一膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。此种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。
充满内部室601的细胞610可包括一个或多个如下类别：单个细胞、包含在基质内的单个细胞、微囊化细胞、聚集的细胞、细胞簇，所述细胞簇包括但不限于胰岛、组织、或适合在内部室内的人造组织结构。细胞610可进一步包括包含在基质内的细胞，所述基质包括但不限于水凝胶、海藻酸钠和琼脂糖。细胞基质可进一步包括其它活性化合物，其包括但不限于，免疫调节剂、免疫保护剂、营养物、抗氧化剂、防止生物污染的化学品、诱导或阻止脉管化的化学品、和储存氧的化学品(例如，全氟化碳)。
包含610的细胞可提供一种或多种生物学功能。一种生物学功能可以是在手术除去天然组织后，用脂肪或肌肉细胞填充空间。可选地，包含610的细胞可组成性地或以生理反馈方式分泌治疗剂(例如，多巴胺、人生长因子、胰岛素、缓解疼痛的止痛剂)。细胞610的类型可包括但不限于，原代细胞、培养的细胞系、工程细胞或细胞系、成人或胚胎干细胞和多能细胞。细胞610的来源可来自任何哺乳动物种类，其包括但不限于人类、猪、牛或啮齿动物。可选地，细胞可源自非哺乳动物物种，如细菌或藻类。
在另一个可选方式中，细胞610可包括各种胰岛，其包括但不限于，各种哺乳动物物种(例如猪、人类、啮齿动物和非人灵长类动物)和发育阶段(例如，成年、幼年和新生儿)。细胞610可进一步包括胰岛的α和/或β细胞，或工程化以执行类似功能的细胞。
室601内的细胞堆积密度的优选范围是从高密度(例如，大约1×109个细胞/ml)到低密度(例如，大约1×103个细胞/ml)。在位于细胞容载系统的内部细胞室中的胰岛的情况下，胰岛堆积密度的优选范围是100-10,000人胰岛当量每千克受试者体重。如果胰岛是位于细胞容载系统的内部细胞室中的猪胰岛，那么猪胰岛细胞堆积密度的优选范围是25,000-100,000猪胰岛当量每千克受试者体重。
现参考图8a，显示了可用于系统100的细胞容载系统的另一个实施方式，细胞容载系统通常以参考数字700表示。氧气和氢气通过O2供应管702和H2供应管703从电解池装置递送至细胞容载系统700。两个气体供应管可包括与O2和H2供应管602和603相同或相似的管材，并且可通过用于将O2和H2供应管602和603固定在外壁604内的相同方法，固定在外壁704内。当氧气和氢气流入内部室701时，气体流入O2递送管706和H2递送管707，所述递送管几乎跨越内部室701的全部长度。递送管可包括可渗透管材(例如，和硅橡胶管材)，其中氧气和氢气扩散出递送管并进入周围细胞。氧气和氢气也可流出递送管的开口端。在可选的实施方式中，为了防止过量气体积聚，O2递送管706和H2递送管707可通过用于将O2和H2递送管606和607连接至O2和H2排气管611和612的相同方法连接至排气管。排气管可包括与O2和H2排气管611和602相同或相似的管材，并且将所述排气管固定在外壁704内的方法可与用于将O2和H2排气管611和612固定至外壁604的方法相同或相似。
细胞容载系统700可进一步包括用于将活性化合物(例如，N2、CO2、NO、营养物、生长因子和激素)递送至来自外部来源的细胞的营养物供应管709。营养物供应管709的可密封端用于供给营养物到具有位于皮肤表面上方或仅仅下方的所述可密封端的所述递送管中。营养物递送管可包括与O2和H2供应管702和703相同或相似的管材，并且将所述营养物供应管固定至外壁704的方法可与用于将O2和H2供应管702和703固定至外壁704的方法相同或相似。自外部来源供应的营养物从营养物供应管709流入营养物递送管711。在内部室701中，营养物递送管711覆盖营养物供应管709，并且末端使用医疗级环氧树脂固定在一起。可选地，管末端可使用超声焊接或标准管配件(例如倒钩、鲁尔锁和配件)固定在一起。营养物递送管711可包括气体或液体可渗透管材(例如和硅橡胶管材)，其中营养物扩散出递送管并进入周围细胞。营养物也可流出递送管的开口端。
仍然参照图8a，使用可密封细胞传递管705将细胞传递至细胞容载系统700中。细胞传递管705可包括与细胞传递管605相同或相似的管材，并且可通过用于固定细胞传递管605至外壁604的相同方法被固定在外壁704内。
现参考图8b，可以看出，细胞710充满内部室701，并且围绕O2递送管706、H2递送管707和营养物递送管711。细胞710可包括与细胞610相同或相似的细胞。
内部室701被外壁704所限定，所述外壁通过用于形成外壁604的相同方法而形成。为了使气体和营养物有效分布于细胞710，内部室701的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为3mm或更小。
外壁704可包括单一脉管膜，其允许微脉管系统渗透进入内部室701，但是不允许内部细胞，特别是细胞簇(例如，胰岛)通过膜。这种膜的实例是具有至少一些直径为3μm或更大的孔的膨体PTFE。这种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。在可选的实施方式中，外壁704可包括与用于形成外壁604的两层膜的复合结构相同或相似的两层膜复合结构。
现参照图9a，显示了可用于系统100的细胞容载系统的另一个实施方式，细胞容载系统通常以参考数字800表示。氧气和氢气通过O2供应管812和H2供应管813从电解池装置递送至细胞容载系统800。两个气体供应管可包括与O2和H2供应管602和603相同或相似的管材，并且可通过与用于固定O2和H2供应管602和603在外壁604内的相同方法固定在外壁804内。使用可密封细胞传递管805将细胞传递到细胞容载系统800中。细胞传递管805可包括与细胞传递管605相同或相似的管材，并且可通过用于将细胞传递管605固定至外壁604的相同方法固定在外壁804内。
现参照图9b，细胞容载系统800可包括内部细胞室801和内部气体室802。包含于内部细胞室801的细胞810可包括与细胞610相同或相似的细胞。为了使气体有效分布于细胞810，内部细胞室801的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为1mm或更小。内部气体室802的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为3mm或更小。
内部细胞室和内部气体室两者被外壁804和选择性可渗透膜803所限定。外壁804可包括与用于形成外壁704的单一膜相同或相似的单一脉管膜。在可选的实施方式中，外壁804可包括与用于形成外壁604的两层膜复合结构相同或相似的两层膜的复合结构。
选择性可渗透膜803可包括支撑膜815和细胞隔离膜816的复合结构。支撑膜815可包括也向细胞隔离膜816提供刚度的可渗透膜。支撑膜的实例包括但不限于，具有3μm或更大孔径的膨体PTFE、硅橡胶、和支撑膜的优选厚度范围是30-50μm。细胞隔离膜803可包括仅气体可渗透膜，其防止内部细胞室801中的细胞和液体进入内部气体室802。细胞隔离膜的实例包括但不限于，硅橡胶、和细胞隔离膜的优选厚度范围是30-50μm。支撑膜815和细胞隔离膜816膜可使用热压或超声焊接结合在一起。在可选的实施方式中，选择性可渗透膜803可包括单一可渗透膜，其允许气体和液体通过膜，但是防止内部细胞室801中的细胞进入内部气体室802。这种单一膜的实例包括但不限于，具有直径为3μm或更大孔径的膨体PTFE。这种单一膜的优选厚度范围是30-50μm。
为了防止内部气体室802中的氧气和氢气的混合，O2供应管812和H2供应管813分别递送氧气和氢气至隔离的O2递送通道806和隔离的H2递送通道807。现参照图9c，可以看出，气体室802的隔离的O2递送通道806和隔离的H2递送通道807各自形成由气体不可渗透壁814所限定的蜿蜒路径。气体不可渗透壁814可包括任何气体不可渗透塑料或聚合物(例如，聚丙烯、聚碳酸酯和聚砜)。气体不可渗透壁可作为一个连续件而塑造，或被加工出聚合物/塑料的一个连续块。可选地，气体不可渗透壁可包括超声焊接于一起或用医疗级环氧树脂环氧化(expoxied)在一起的多件塑造或加工的聚合物/塑料。在可选的实施方式中，内部气体室802可包括至少一个隔离的O2递送通道、至少一个隔离的H2递送通道和至少一个气体不可渗透壁，所述至少一个气体不可渗透壁将隔离的O2递送通道(一个或多个)与隔离的H2递送通道(一个或多个)分离。为了防止过量气体积聚于气体递送通道(一个或多个)中，此可选的实施方式可进一步包括通过用于将O2供应管812和H2供应管813固定至外壁804(具有到隔离的递送通道的入口)的相同方法固定至外壁804(具有通向隔离的递送通道的入口)的排气管。排气管可包括与具有位于皮肤表面上方的排气管开口端的O2排气管611和H2排气管612相同或相似的管材。
现参照图10a，显示了可用于系统100的细胞容载系统的另一个实施方式，细胞容载系统通常以参考数字900表示。氧气和氢气通过O2供应管912和H2供应管913被从电解池装置递送至细胞容载系统900。两个气体供应管可包括与O2和H2供应管602和603相同或相似的管材，并且可通过用于将O2和H2供应管602和603固定在外壁604内的相同方法固定在外壁904内。使用可密封细胞传递管905将细胞传递到细胞容载系统900中。细胞传递管可包括与细胞传递管605相同或相似的管材，并且可通过用于将细胞传递管605固定至外壁604的相同方法固定在外壁904内。
现参照图10b，可以看出，细胞容载系统900可包括夹在内部细胞室901之间的内部气体室902。包含于内部细胞室901内的细胞910可包括与细胞610相同或相似的细胞。为了使气体有效分布于细胞910，内部细胞室901的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为1mm或更小。内部气体室902的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为3mm或更小。
两个内部细胞室901被外壁904和选择性可渗透膜903所限定。内部气体室在所有侧均被选择性可渗透膜903所限定。外壁904可包括与用于形成外壁704的单一脉管膜相同或相似的单一膜。在可选的实施方式中，外壁904可包括与用于形成外壁604的两层膜复合结构相同或相似的两层膜的复合结构。
选择性可渗透膜903可包括单一可渗透膜，其允许气体和液体通过膜，但是防止内部细胞室901中的细胞，特别是细胞簇(例如，胰岛)进入内部气体室902。选择性可渗透膜的实例包括但不限于，具有1.0μm或更大孔径的膨体PTFE。这种选择性可渗透膜的优选厚度范围是30-50μm。在可选的实施方式中，选择性可渗透膜903可包括与包括选择性可渗透膜803的两层膜复合结构相同或相似的两层膜的复合结构。
为了防止内部气体室902中氧气和氢气的混合，O2供应管912和H2供应管913分别递送氧气和氢气至隔离的O2递送通道906和隔离的H2递送通道907。现参考图10c，可以看出，室902中的隔离的O2递送通道906和隔离的H2递送通道907形成由气体不可渗透壁914所限定的蜿蜒路径。气体不可渗透壁914可包括与气体不可渗透壁914相同或相似的材料，并且可通过用于形成气体不可渗透壁914的相同方法形成。在可选的实施方式中，内部气体室902可包括至少一个隔离的O2递送通道、至少一个隔离的H2递送通道和至少一个将所述隔离的O2递送通道(一个或多个)与所述隔离的H2递送通道(一个或多个)分离的气体不可渗透壁。为了防止过量气体在气体递送管道(一个或多个)中积聚，这个可选的实施方式可进一步包括通过用于将O2供应管912和H2供应管913固定至外壁904(具有到隔离递送通道的入口)的相同方法被固定至外壁904(具有到隔离递送通道的入口)的排气管。排气管可包括与具有位于皮肤表面上方的排气管开口端的O2排气管611和H2排气管612相同或相似的管材。
现参照图11a，显示了可用于系统100的细胞容载系统的另一个实施方式，细胞容载系统通常以参考数字1000表示。使用不可渗透H2供应歧管1013将氢气从电解池装置递送至细胞容载系统1000的外部。H2供应歧管1013可包括来自电化学装置出口的单一不可渗透管，所述单一不可渗透管分支为位于细胞容载系统上方的两个管和位于细胞容载系统下方的两个管。H2供应歧管被塑造为一个连续件。可选地，H2供应歧管可包括经加入医疗级环氧树脂的管片段或标准管配件(例如和鲁尔锁配件)，所述标准管配件包括但不限于，肘形接头、直通接头(联合连接器，union connector)和t-接头。使用医疗级环氧树脂将H2递送管1007固定至H2供应歧管1013各个分支的末端。可选地，H2递送管可使用超声焊接或标准管配件(例如倒钩、和鲁尔锁配件)固定至H2供应歧管的各个分支。H2递送管1007可包括位于细胞容载系统1000表面上方或下方距离'h'处的气体可渗透管材(例如，和硅橡胶管材)，所述距离'h'为0-5mm。氧气使用O2供应管1012从电解池装置递送至细胞容载系统1000的内部。O2气体供应管可包括与O2供应管602相同或相似的管材，并且可通过用于将O2供应管602固定在外壁604内的相同方法固定在外壁1004内。使用可密封细胞传递管1005将细胞传递到细胞容载系统1000中。细胞传递管可包括与细胞传递管605相同或相似的管材，并且可通过用于将细胞传递管605固定至外壁604的相同方法固定在外壁1004内。
现参照图11b，可以看出，细胞容载系统1000包括夹在内部细胞室1001之间的内部气体室1002。包含在内部细胞室1001内的细胞1010可包括与细胞910相同或相似的细胞。为了使气体有效分布于细胞1010，内部细胞室1001的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为1mm或更小。内部气体室1002的尺寸优选长度为20cm或更小，宽度为20cm或更小，以及高度为3mm或更小。
两个内部细胞室1001被外壁1004和选择性可渗透膜1003所限定。内部气体室1002在全部侧面上都被选择性可渗透膜1003限定。外壁1004可包括与用于形成外壁704的单一膜相同或相似的单一脉管膜。在可选的实施方式中，外壁1004可包括与用于形成外壁604的两层膜的复合结构相同或相似的两层膜的复合结构。
选择性可渗透膜1003可包括单一可渗透膜，其允许气体和液体通过膜，但是防止内部细胞室1001中的细胞进入内部气体室1002。选择性可渗透膜的实例包括但不限于，具有1.0μm或更大孔径的膨体PTFE。这种选择性可渗透膜的优选厚度范围是30-50μm。在可选的实施方式中，选择性可渗透膜1003可包括与包含选择性可渗透膜803的两层膜的复合结构相同或相似的两层膜的复合结构。
根据上述用于细胞植入物的气体处理的系统的实施方式，下面的材料描述了本发明所克服的困难。
细胞植入物。细胞疗法——特别是封装的细胞植入物——的研究有着很长的历史。包囊作用(封装，encapsulation)通常分为两类：微囊化(micro-encapsulation)和大囊化(宏封装，macro-encapsulation)。在微囊化中，细胞或组织被置于基质(例如水凝胶)中，其中每个胶囊具有相对小量的细胞。基质可以或可以不向细胞提供免疫保护。微胶囊通常被置于身体(即，腹腔)并且不容易取回。在大囊化中，在有或没有围绕细胞的基质的情况下，通常有包围(封装，encapsulating)细胞的多孔膜。大囊化膜可执行一种或多种功能，其包括保持植入的细胞被包含、使细胞与宿主免疫系统免疫隔离、帮助植入物并入身体(脉管化)以及促进植入物与身体通过纤维化充分地隔开(walled-off)。为了安全和置换两者，大胶囊通常被设计为从身体取回。通常地，单一或小数量的大胶囊旨在用于治疗。本发明包括上述细胞容载系统的新颖实施方式，其解决了当前大囊化技术的许多问题。
在确认的事实中，大囊化植入物通常具有薄的波形因数(thin form factor)(片材或薄且长的圆柱(柱面))，在正常生理机能中，细胞在数百微米内的血管中通过扩散供应营养物。但是，最薄的尺寸典型地已经大于最佳生理距离，并且如通过组织学检查看到的，大多数植入物已经具有不同尺寸的坏死中心。这些坏死中心是中央区域中细胞死亡的结果。由于与其它营养物例如葡萄糖相比氧的低可用性(部分由于其在水溶液中的低溶解度)，基于反应扩散模型的限制性营养物被普遍认为是氧(例如Avgoustiniatos,E.S.和C.K.Colton,免疫隔离中的设计考虑——组织工程学原则(Design Considerations inImmunoisolation，in Principles of Tissue Engineering),R.P.Lanza,R.Langer,和W.L.Chick,Editors.1997，R.G.Landes:Austin,TX.p.336-346.；Avgoustiniatos,E.S.和C.K.Colton,外部氧质量传递阻力对免疫隔离组织生存力的影响(Effects of externaloxygen mass transfer resistances on viability of immunoisolated tissue).Ann NY Acad Sci,831:p.145-67,1997)。当细胞密度大时，坏死中心已更加大量(尺寸上更大)。一般而言，在尺寸上保持足够紧凑的同时，高细胞浓度对于细胞植入物具有所需治疗效果是必要的，对于外科植入物和可获得的植入物尺寸是实用的。细胞植入物的大部分报道研究典型地只在低细胞密度的情况下成功。低细胞密度植入物产生治疗化合物的剂量太低而不能临床前或临床上有效。由于植入细胞的死亡，更高细胞密度的植入物通常失败。此外，存在植入失败的其它原因，如无效免疫隔离膜、细胞植入物中的裂口和植入前的劣质细胞。
细胞植入物已被极其广泛地提出用于制造生物人工胰腺(具有胰岛或其它胰岛素分泌和/或葡萄糖调节细胞)。但是，细胞植入物已被提出并且研究用于治疗肝衰竭、帕金森病(Luo XM,Lin H,Wang W等,通过移植封装的新生猪脉络丛细胞恢复帕金森病的非人灵长目模型中的神经功能(Recovery of neurological functions in non-human primatemodel of Parkinson's disease by transplantation of encapsulated neonatalporcine choroid plexus cells).J Parkinsons Dis.2013Jan 1；3(3):275-91)、甲状(旁)腺疾病((para)thyroid disease)、血友病、老年痴呆症和疼痛控制，以及其它状况和疾病。分泌胰岛素、人生长激素、多巴胺、儿茶酚胺和其它生理活性和/或治疗化合物的移植物已被尝试。
以下为1型糖尿病治疗方案的简要背景以及尝试制造生物人工胰腺的概述。
在美国，糖尿病影响大约2580万病人，其中约5％的那些案例为1型糖尿病(T1D)。对于T1D的标准治疗是患者葡萄糖检测和每日多次胰岛素注射。此外，存在可穿戴(wearable)胰岛素泵和连续葡萄糖监测(CGM)系统，所述可穿戴胰岛素泵和连续葡萄糖监测(CGM)系统部分地使过程自动化并且可导致更好的葡萄糖控制，因此最小化T1D的严重长期副作用(例如Bergenstal RM,Tamborlane WV,Ahmann A,等.传感器增强型胰岛素-泵疗法在1型糖尿病中的效果(Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapyin type 1diabetes).N Engl J Med,363:311-20,2010)。也存在朝向“闭环(closed-loop)”系统的进展，所述“闭环”系统将充当具有自动化胰岛素泵和CGM系统的机械人工胰腺(Klonoff,D.C.,C.L.Zimliki,L.A.Stevens,P.Beaston,A.Pinkos,S.Y.Choe,G.Arreaza-Rubin和W.Heetderks,用于糖尿病治疗的技术创新：人工胰腺(自主系统)的临床开发(Innovations in technology for the treatment of diabetes:clinicaldevelopment of the artificial pancreas(an autonomous system).J Diabetes SciTechnol,5(3):p.804-26,2011)。
存在一些具有低血糖性意识障碍和脆型糖尿病的高死亡风险的T1D患者，所述患者适于移植尸体胰腺或胰岛。在那些糖尿病的严重形式中，受益超过必然与终身免疫抑制机制(regimes)有关的风险。据估计，存在大约300,000脆型和/或低血糖性意识障碍糖尿病患者，但是只有一部分正在获得所需的胰岛或胰腺移植。在过去的十年中，包括隔离和纯化人胰岛的胰岛移植中已有显著进步。在包括加拿大、英国、澳大利亚、瑞士和德国的若干国家中胰岛移植是可用的。美国数个医疗中心正在申请FDA生物许可证，申请将在完成NIH资助的关键临床试验之后针对加工的人胰岛产品提交。
对于这些高风险T1D患者和T1D患者以及潜在2型糖尿病患者两者，生物人工胰腺可以是替代方案。最佳的生物人工胰腺可以提供若干优势，其包括：小的外科手术过程、自然的葡萄糖控制和无免疫抑制。生物人工胰腺方法具有使用自动感应葡萄糖并产生胰岛素以便满足生理新陈代谢需求和减少糖尿病并发症的胰岛的优势。免疫隔离方法具有数个优势，包括：例如1)保护具有很少或无免疫抑制的同种异体移植物和异种移植物，2)不具有复杂的外科手术过程的简单外科手术过程，以异位地(例如皮下地)放置植入物，和3)可回收装置，所述可回收装置可以例如在发生并发症时被去除或在数年后根据需要更换细胞材料。产生胰岛素的干细胞的可用性和特别的无病毒猪胰岛供应也成为近期的可能性；相比可以用人尸体胰岛进行治疗，产生胰岛素的细胞的无限制来源将允许更大的患者池(patient pool)的治疗。
以下为关于胰岛移植和细胞移植物问题的简述。
克服胰岛移植中的障碍。最近有希望的胰岛移植起因于，利用有效的感应免疫抑制的引导中心(leading centers)已经显示了50％的受试者的胰岛素独立性多于5年(Bellin,M.D.,F.B.Barton,A.Heitman,J.V.Harmon,R.Kandaswamy,A.N.Balamurugan,D.E.Sutherland,R.Alejandro和B.J.Hering,1型糖尿病中在胰岛移植后有效感应免疫疗法促进长期胰岛素独立性(Potent induction immunotherapy promotes long-terminsulin independence after islet transplantation in type 1diabetes).Am JTransplant,12(6):p.1576-83,2012)。但是，同种异体胰岛移植的普遍的临床应用被两个关键障碍所阻碍：1)目前门静脉(肝)移植部位的系统性免疫抑制的需要，和2)人胰岛组织有限并且低的供应(每年几千个适合的捐赠者)。对于门静脉(肝)胰岛移植，据估计，>50％的胰岛没有移入或移植后在最初的8-10周内失去(Ritz-Laser,B.,J.Oberholzer,C.Toso,M.C.Brulhart,K.Zakrzewska,F.Ris,P.Bucher,P.Morel和J.Philippe,胰岛移植后循环β细胞的分子检测(Molecular detection of circulating beta-cells after islettransplantation).Diabetes,51(3):p.557-61,2002)。因此，门静脉胰岛移植低效地利用有限供应的人胰岛。
通过能够更有效并且高效地利用不具有免疫抑制的同种异体胰岛并且最终利用干细胞衍生的，或具有最低或不具有免疫抑制的异种胰岛，可以利用生物相容的可回收细胞植入物系统解决糖尿病的胰岛治疗中的这些关键障碍。此外，胰腺已经移除的患者(由于胰腺炎和癌前诊断)也可以受益于使用细胞植入物系统的简单移植程序，所述细胞植入物系统含有他们自己的具有或不具有免疫隔离的胰岛。
细胞植入物装置。细胞植入物大装置已被设计、制造和测试以用于使用胰岛和其它细胞类型。包括TheraCyte的一些公司的TheraCyteTM装置在小型和大型动物模型中(Tarantal,A.F.,C.C.Lee和P.Itkin-Ansari,大囊化成纤维细胞的实时生物发光成像显示恒河猴(猕猴)中的同种异体移植保护(Real-time bioluminescence imaging ofmacroencapsulated fibroblasts reveals allograft protection in rhesus monkeys(Macaca mulatta).Transplantation,88(1):p.38-41.2009.)以及，有限范围上，在人类中已被成功测试，其具有优异的生物相容性和安全性(Tibell,A.,E.Rafael,L.Wennberg,J.Nordenstrom,M.Bergstrom,R.L.Geller,T.Loudovaris,R.C.Johnson,J.H.Brauker,S.Neuenfeldt和A.Wernerson,在非免疫抑制人中移植之后一年大囊化同种异体甲状旁腺组织的存活(Survival of macroencapsulated allogeneic parathyroid tissue oneyear after transplantation in nonimmunosuppressed humans).Cell Transplant,10(7):p.591-9,2001)。装置也已显示在非人灵长类动物中保护不具有免疫抑制的异体和自身免疫，其中一项研究在人受试者中进行并且异种免疫具有低免疫抑制。但是，缺乏显示治疗效果的利用大型动物模型和与临床应用更相关的胰岛来源的研究。增强氧化作用的基本原理对有效和实用的细胞植入物是至关重要的。用于有效处理细胞植入物的增强的氧化作用是被本发明克服的障碍之一。
高密度细胞植入物对于氧的需要。针对人使用的按比例增加(scale-up)的细胞治疗装置由于对于支持胰岛活力和功能的充足胰岛氧化作用所必需的装置尺寸要求而被严重损害(例如O'Sullivan,E.S.,A.Vegas,D.G.Anderson和G.C.Weir,免疫隔离装置中移植的胰岛：进展和仍然存在的挑战的综述(Islets transplanted in immunoisolationdevices:a review of the progress and the challenges that remain).Endocr Rev,32(6):p.827-44,2011)。胰岛(特别是胰岛β-细胞)对低氧特别敏感。除了其对胰岛活力的影响，去氧(oxygen deprivation)对胰岛功能具有显著的影响，如葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)所测量的。GSIS是能量依赖性过程并且氧影响的阈值在影响活力所需要的水平的100倍的氧水平处见到。
预先脉管化方法的限制和提供原位氧产生的值。免疫隔离装置阻止细胞-细胞接触以及免疫隔离装置和胰岛内宿主血管的透过。如果血管被允许透过胰岛，假设在再脉管化过程(移植后2-3周)期间胰岛被提供有足够的氧以存活，则将消除氧供应问题。由于这是免疫隔离中不允许的，所以向胰岛供应氧的可选方法是关键。在预先脉管化过程中，在将细胞引入装置之前，允许血管在装置外缘附近或装置外缘内形成。由于膜的孔结构，TheraCyteTM装置被特别地设计以吸引血管到外膜中。这种预先脉管化可通过递送非氧气体(例如N2、H2、CO2)以引起局部低氧和在分子信号转导水平引起脉管化来增强。但是，已经试验证明，即使具有预先脉管化，当移植代谢活跃细胞时，装载于装置中的胰岛仍被植入部位处可通过血液供应获得的pO2[10-40mmHg或甚至更低]所限制(Goh,F.,R.Long,Jr.,N.Simpson和A.Sambanis,双全氟化碳法无创监测体外和体内组织工程构建物中的溶氧浓度.Biotechnol Prog.2011.；Goh,F.和A.Sambanis,体内无创监测植入的组织工程胰腺构建物内的溶氧浓度.Tissue Eng Part C Methods,17(9):p.887-94,2011)。
数学和扩散模型表明装置表面处的移植部位pO2(30mmHg)不足以允许胰岛细胞密度大于每cm2大胶囊表面面积1000胰岛当量(IEQ)的情况下，胰岛的活力和功能。这些低密度细胞负荷(1000IEQ/cm2)将需要极大的封装细胞植入物(躯干大小)。在低氧期间使用延缓细胞死亡的生物化学剂(例如抗凋亡剂)可减少细胞死亡，但可能将长期损害细胞功能。在胰岛异种来源的情况下，由于可能需要比人胰岛会更多的猪胰岛，对于异种移植可需要甚至更高的装置负荷。
用于糖尿病的细胞植入物-竞争技术。用于糖尿病的细胞疗法是已经吸引了众多研究人员和公司注意的领域。下面提供了一些技术的简述。
目前Sernova(伦敦，ON，CAN)正利用非免疫保护的预先脉管化植入物装置。因此，装置允许血管在胰岛内生长，假定血管存活在胰岛内脉管化所需的2-3周的时期，所述装置可使充足氧供应成为可能。最初同种异体移植试验利用了免疫抑制。
ViaCyte(圣地亚哥，CA)正利用与具有干细胞的TheraCyteTM装置相似的装置。这个装置允许脉管化直至(up to)免疫隔离膜。其没有供应氧的额外方法。
Islet Sheet Medical使用微囊化方法(即，包埋有胰岛的藻酸盐片材)。然而公司认识到对高胰岛密度的需求、对氧化作用的需求以及35％堆积密度的要求，根据文献尚不清楚该高堆积密度将如何获得充足的氧(例如，Krishnan,R.,R.Arora,M.Lamb,O.Liang,S.M.White,A.Moy,R.Storrs,R.Dorian,S.King,C.Foster,E.Botvinick,B.Choi和J.Lakey.在皮下部位血管重构继发胰岛移植和生物材料移植,[引用于2012年8月5日]；获自：http://www.hanumanmedicalfoundation.org/blog/wp-content/uploads/2012/07/ 201207-Rahul-TTS-poster.pdf)。
活细胞技术也使用微囊化方法。
Beta-O2技术有限公司(以色列)拥有包含通过穿过皮肤的线递送氧供应的技术。用于可移植生物人工胰腺的Beta-O2设计由藻酸盐水凝胶板内具有胰岛的免疫隔离胰岛组件和通过氧可渗透膜与胰岛组件分离的气室组成(Ludwig,B.,B.Zimerman,A.Steffen,K.Yavriants,D.Azarov,A.Reichel,P.Vardi,T.German,N.Shabtay,A.Rotem,Y.Evron,T.Neufeld,S.Mimon,S.Ludwig,M.D.Brendel,S.R.Bornstein和U.Barkai,提供免疫保护和氧供应的胰岛移植的新颖装置.Horm Metab Res,42(13):p.918-22.2010.；Stern,Y.,U.Barkai,A.Rotem,M.Reingewirtz和Y.Rozy.将氧输送至移植细胞的装置USPTO,8,043,271,2008；Barkai,U.,G.C.Weir,C.K.Colton,B.Ludwig,S.R.Bornstein,M.D.Brendel,T.Neufeld,C.Bremer,A.Leon,Y.Evron,K.Yavriants,D.Azarov,M.Zimermann,N.Shabtay,M.Balyura,T.Rozenshtein,P.Vardi,K.Bloch,P.de Vos和A.Rotem,新的生物人工胰腺中增强的氧供应改善胰岛活力.Cell Trans.2012；Ludwig,B.,A.Rotem,J.Schmid,G.C.Weir,C.K.Colton,M.D.Brendel,T.Neufeld,N.L.Block,K.Yavriyants,A.Steffen,S.Ludwig,T.Chavakis,A.Reichel,D.Azarov,B.Zimermann,S.Maimon,M.Balyura,T.Rozenshtein,N.Shabtay,P.Vardi,K.Bloch,P.de Vos,A.V.Schally,S.R.Bornstein和U.Barkai,通过增强的氧供应和生长激素释放激素激动剂改善生物人工胰腺中的胰岛功能.Proc Natl AcadSci U S A,109(13):p.5022-7,2012)。他们的结果显示，具有植入物和氧供给的糖尿病小鼠显示正常血糖控制6个月。当停止向胰岛室氧气供应时，正常血糖动物立即成为糖尿病患者，因此证明，氧是限制因素以及增强的供应维持了体内高密度胰岛活力和功能。为了使胰岛保持活力多于一天或两天，氧气室被连续地重新装满。研究人员不得不每24小时将40％氧气注入氧气室或每2小时通过外部空气罐和气泵通过皮下进入端口提供过滤的大气15分钟。
也有在迈阿密大学的研究工作，具有当移植物脉管化时，短期化学产氧用于临时维持移植物的方法。(Pedraza,E.,M.M.Coronel,C.A.Fraker,C.Ricordi和C.L.Stabler,通过水解激活的产氧生物材料阻止β细胞和胰岛中的低氧引发的细胞死亡.Proc Natl AcadSci U S A,109(11):p.4245-50,2012)。但是，此方法不能长期(月/年)提供氧并且因此作为脉管化的桥连(bridge)是局限的。
TheraCyteTM细胞封装装置由Baxter公司最初开发用于除了糖尿病治疗之外的适应症，并且它的关键特征之一是用次级膜促进脉管化的外部面膜，所述次级膜是免疫隔离的。本发明是TheraCyte公司商业化细胞容载产品的新颖替代方案。本发明也包括电化学气体发生器。最初地，TheraCyteTM装置的三个室版本被Baxter用于血友病应用，其中液体流动穿过中央室，用于输送侧翼室中产生的因子VIII。TheraCyte出版物也证明预先脉管化装置，并且随后将细胞引入细胞容载装置的益处。
其它气体。如上所述，虽然通常已知氧是细胞活力和功能所需要的，但存在可以被递送至细胞植入物，或递送至植入物附近的其它气体，所述其它气体可以向植入物细胞和/或周围组织提供益处。气态氢可通过其抗氧化和抗细胞凋亡特性起到保护细胞的作用(参见Wood等,“氢高速公路再灌注疗法”,Nature Medicine,13(6):673-4(2007)；Ohsawa等,“氢通过选择性地减少细胞毒性氧自由基充当治疗抗氧化剂”,Nature Medicine,13(6):688-94,2007)。气态二氧化碳可调节新陈代谢并且气态一氧化碳可具有抗炎性和抗细胞凋亡效果(参见Wang等,“用一氧化碳的供体治疗可以获得胰岛同种异体移植物的存活和耐受性”,Diabetes,54(5):1400-6,2005)。
实施例1：大鼠中对细胞植入物的氧供应的功效的证明.在具有诱导糖尿病的大鼠模型中，24,000个人胰岛被置于每个3cm2细胞容载系统内。使用具有过量氧供应(即，比人胰岛的已知氧消耗率更多的氧)的入口将来自外置EOC的40％氧递送至细胞容载系统的中央室。细胞容载系统也具有用于排放任何过量氧的出口管。每天——包括植入之前的两天——从大鼠测量血糖。在具有无氧补充的装置的糖尿病大鼠中，血糖保持在高糖尿病水平。在具有含氧植入物的大鼠中，血糖水平降低，从而表明糖尿病的部分(150-350mg/dL)到完全(<150mg/dL)的反转(参见图18的实验结果)。
实施例2：关于葡萄糖——大鼠葡萄糖控制——氧化作用的功效的证明。在如上所述的相似试验中，在移植后一周通过标准IP-GTT试验测试大鼠的葡萄糖耐受性。无氧补充的两只大鼠具有高糖尿病葡萄糖水平(～600mg/dL)。具有使用气体处理的细胞植入物系统的氧补充的大鼠显示具有高正常读数的糖尿病部分反转(～200mg/dL)。图19显示了此试验的实验结果。
实施例3：关于葡萄糖——大鼠葡萄糖控制多于14天——氧化作用的功效的证明。在另一个实施例中，人(20,000IEQ)或猪(24,000IEQ)胰岛被置于3cm2、40μl细胞容器中，其具有细胞室和一个具有提供氧的体外电化学氧发生器的气体室。这相当于细胞密度为6,600-8,000胰岛当量每cm2表面面积。剂量小于100IEQ/g受试者体重。细胞容器包括具有大于3μm孔的膨体PTFE的脉管膜，所述脉管膜结合于具有小于0.5μm孔的内部免疫隔离PTFE膜。细胞容器被皮下植入糖尿病啮齿动物模型。细胞室和气体室之间的膜是相同类型的复合膜(即，结合于免疫隔离膜的脉管膜)，具有面向气体容器的大孔膜。实验细胞容器被以过量于胰岛剂量的预计新陈代谢消耗率的至少10倍供应氧。对照细胞容器不供应氧。供应氧的细胞容器中的胰岛维持正常或接近正常的哺乳动物血糖水平，在50-200mg/dl范围内，然而没有供应氧的胰岛具有受损的血糖调节能力，葡萄糖读数在300-500mg/dl范围内。这些结果延续至少十四天。
上述本发明的实施方式只是作为示例性，并且本领域技术人员在不脱离本发明精神的情况下将能够对其进行众多变化和修改。所有这些变化和修改旨在本发明范围内如附加权利要求所限定。

Claims (55)

1.用于细胞植入物的气体处理的系统，所述系统包括：
(a)气体发生子系统，所述气体发生子系统包括
(i)电化学装置，所述电化学装置被配置以输出第一气体，和
(ii)第一膜外壳，所述第一膜外壳封装所述电化学装置，所述第一膜外壳包括半透性膜并且被构造以允许所述电化学装置所需要的反应物从其中通过，其中所述反应物包括所述反应物的液体形式；
(b)细胞容载子系统，所述细胞容载子系统包括：
(i)被配置以接收细胞的第一室，所述第一室接收由所述电化学装置输出的所述第一气体；和
(ii)第二膜外壳，所述第二膜外壳封装所述第一室，其中所述第二膜外壳包括免疫隔离膜和脉管膜的至少一种；和
(c)第一气体导管，用于将所述第一气体从所述电化学装置递送至所述第一室，所述第一气体导管包括在一个末端处连接至所述电化学装置的一段管材。
2.权利要求1所述的系统，其中所述电化学装置包括电解池。
3.权利要求2所述的系统，其中所述电解池包括水电解池，所述水电解池包括质子交换膜。
4.权利要求3所述的系统，其中所述水电解池包括储存器，用于容纳一定量的水。
5.权利要求1所述的系统，其中所述第一气体包括气态氧。
6.权利要求1所述的系统，其中所述第一气体包括气态氢。
7.权利要求1所述的系统，其中所述电化学装置进一步被配置以输出第二气体。
8.权利要求7所述的系统，其中所述第一室接收由所述电化学装置输出的所述第二气体。
9.权利要求7所述的系统，其中所述第一气体包括气态氧并且所述第二气体包括气态氢。
10.权利要求1所述的系统，其中进一步构造所述第一膜外壳以允许患者的微脉管系统透到其中。
11.权利要求1所述的系统，其中所述第一膜外壳由单一层组成。
12.权利要求11所述的系统，其中所述第一膜外壳的孔径不大于0.5μm。
13.权利要求12所述的系统，其中所述第一膜外壳的厚度为30μm至50μm。
14.权利要求1所述的系统，其中所述第一膜外壳包括多个层。
15.权利要求14所述的系统，其中所述第一膜外壳包括内层和外层，所述内层具有的孔径不大于0.5μm，所述外层具有的孔径适于微脉管系统透入其中。
16.权利要求1所述的系统，其中所述第一膜外壳包括顶部和底部，所述顶部和所述底部结合在一起以限定所述电化学装置被布置在其中的空间。
17.权利要求1所述的系统，其中所述第一室的至少部分由包括免疫隔离膜的壁限定。
18.权利要求1所述的系统，其中所述第一室的至少部分由包括脉管膜的壁限定。
19.权利要求1所述的系统，其中所述第一室的至少部分由包括免疫隔离膜和脉管膜的多层壁限定。
20.权利要求1所述的系统，其中所述第一气体导管进一步包括第一递送管，用于运送所述第一气体至所述第一室中的细胞，所述第一递送管具有第一末端、第二末端和侧壁，所述第一递送管的第一末端流体地连接至与所述电化学装置连接的所述一段管材的第二末端。
21.权利要求20所述的系统，其中所述第一递送管被布置在所述细胞容载子系统的第一室内，并且被构造用于将所述第一气体通过所述第一递送管的第二末端和所述第一递送管的侧壁中的至少一个递送至所述第一室。
22.权利要求20所述的系统，其中所述细胞容载子系统的第一室具有选择性可渗透壁，所述选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，并且其中所述第一递送管靠近所述第一室的选择性可渗透壁被布置在所述第一室外。
23.权利要求22所述的系统，其中所述细胞容载子系统进一步包括第二室，所述第二室通过所述选择性可渗透壁与所述第一室分离，所述第一递送管作为供应通道抵靠所述选择性可渗透壁在所述第二室中形成。
24.权利要求22所述的系统，其中所述第一递送管与所述第一室的选择性可渗透壁隔开一定距离。
25.权利要求24所述的系统，其中所述距离多达5mm。
26.权利要求1所述的系统，其中所述第一室包括细胞供应口。
27.权利要求1所述的系统，其中所述气体发生子系统和所述细胞容载子系统被配置用于在患者中植入。
28.权利要求1所述的系统，其中一定量细胞被布置于所述细胞容载子系统的第一室中。
29.权利要求1所述的系统，
其中所述电化学装置被配置以从第一出口输出所述第一气体并且被进一步配置以从第二出口输出第二气体，其中所述细胞容载子系统包括可植入细胞容器，所述可植入细胞容器包括所述第一室，其中所述第一气体导管包括第一末端和第二末端，所述第一气体导管的第一末端流体地连接至所述电化学装置的第一出口，所述第一气体导管的第二末端被配置以递送所述第一气体至所述可植入细胞容器的第一室，和其中所述系统进一步包括第二气体导管，用于将所述第二气体从所述电化学装置递送至所述可植入细胞容器，所述第二气体导管包括第一末端和第二末端，所述第二气体导管的第一末端流体地连接至所述电化学装置的第二出口，所述第二气体导管的第二末端被配置以递送所述第二气体至所述可植入细胞容器的第一室。
30.权利要求29所述的系统，其中所述第一室的至少一部分被免疫隔离膜包围。
31.权利要求29所述的系统，其中所述第一气体导管的第二末端和所述第二气体导管的第二末端的每一个被布置在所述第一室内。
32.权利要求29所述的系统，其中所述第一气体导管的第二末端被布置在所述第一室内，并且其中所述第二气体导管的第二末端被布置在所述第一室外。
33.权利要求32所述的系统，其中所述第一室具有选择性可渗透壁，所述选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，并且其中所述第二气体导管的第二末端靠近所述选择性可渗透壁被布置在所述可植入细胞容器外。
34.权利要求33所述的系统，其中所述第二气体导管的第二末端离所述可植入细胞容器不多于5mm。
35.权利要求29所述的系统，其中所述可植入细胞容器进一步包括第二室，其中所述第一室和所述第二室通过第一选择性可渗透壁分离，所述第一选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，并且其中所述第一气体导管的第二末端和所述第二气体导管的第二末端的每一个被布置在所述第二室内。
36.权利要求35所述的系统，其中所述可植入细胞容器进一步包括第三室，所述第三室被配置以接收细胞，并且其中所述第二室和所述第三室被第二选择性可渗透壁分离，所述第二选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞。
37.权利要求29所述的系统，其中所述可植入细胞容器进一步包括第二室和第三室，其中所述第二室被夹在所述第一室和所述第三室之间，其中所述第二室和所述第一室被第一选择性可渗透壁分离，所述第一选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，其中所述第二室和所述第三室被第二选择性可渗透壁分离，所述第二选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，其中所述第三室被配置以接收细胞，其中所述第一气体导管具有被安置于所述第二室内的第二末端，其中所述第二气体导管包括来自所述电化学装置出口的单一不可渗透管，所述单一不可渗透管分支为位于所述细胞容载子系统上方的两个管和位于所述细胞容载子系统下方的两个管。
38.权利要求29所述的系统，其中所述可植入细胞容器进一步包括第二室和第三室，其中所述第一室和所述第二室被第一选择性可渗透壁分离，所述第一选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，其中所述第二室和所述第三室被第二选择性可渗透壁分离，所述第二选择性可渗透壁可渗透气体但不可渗透细胞，其中所述第三室被配置以接收细胞，并且其中所述第一气体导管的第二末端和所述第二气体导管的第二末端的至少一个被安置于所述第二室内。
39.权利要求38所述的系统，其中所述第一和第二选择性可渗透壁的每一个仅可渗透气体。
40.权利要求29所述的系统，其中所述可植入细胞容器进一步包括细胞供应口。
41.权利要求29所述的系统，其中所述电化学装置是水电解池并且其中所述第一气体是气态氧和所述第二气体是气态氢。
42.权利要求29所述的系统，其中一定量细胞被布置在所述可植入细胞容器的第一室中。
43.权利要求1所述的系统，
其中所述细胞容载子系统包括可植入细胞容器，所述可植入细胞容器包括所述第一室和第二室，所述第一室和所述第二室被第一选择性可渗透膜分离，所述第一选择性可渗透膜可渗透气体但不可渗透细胞，所述第一室被配置以接收细胞，所述第二室包括与所述第一选择性可渗透膜连通的供应通道，并且其中所述第一气体导管包括第一末端和第二末端，所述第一气体导管的第一末端流体地连接至所述电化学装置，所述第一气体导管的第二末端连接至所述供应通道的末端。
44.权利要求43所述的系统，其中所述第一室包括细胞供应口，通过所述细胞供应口细胞可被供给至所述第一室。
45.权利要求43所述的系统，其中所述第一室的至少部分被免疫隔离膜围绕。
46.权利要求43所述的系统，其中所述可植入细胞容器进一步包括第三室，所述第二室和所述第三室被第二选择性可渗透膜分离，所述第二选择性可渗透膜可渗透气体但不可渗透细胞，所述第三室被配置以接收细胞，所述供应通道与所述第二选择性可渗透膜连通。
47.权利要求43所述的系统，其中所述电化学装置是水电解池并且其中所述第一气体是气态氧。
48.权利要求43所述的系统，其中所述电化学装置是电化学氧浓缩器并且其中所述第一气体是气态氧。
49.权利要求43所述的系统，其中所述第一选择性可渗透膜仅可渗透气体。
50.权利要求43所述的系统，其中一定量细胞被布置在所述可植入细胞容器的第一室中。
51.权利要求29所述的系统，其中当所述可植入细胞容器中所述植入物具有的细胞堆积密度为每cm2所述可植入细胞容器暴露表面积6,600-8,000胰岛当量以及总剂量为高达100IEQ/g啮齿动物体重时，在缺乏胰岛素治疗至少14天时期的情况下，所述啮齿动物的每天测量血糖水平为50-200mg/dL。
52.权利要求1所述的系统，其中所述第一气体包括气态氧，其中所述电化学装置包括储存器，其中一定量H2O17被布置在所述储存器内，由此所述电化学装置输出的所述第一气体包括O2 17，并且其中所述第一室接收所述第一气体，所述第一气体包括由所述电化学装置输出的O2 17。
53.权利要求1所述的系统，其中所述电化学装置包括生物相容性脉管膜和蒸汽输送膜。
54.权利要求14所述的系统，其中所述第一膜外壳包括内膜和外膜，所述内膜具有0.5μm或更小孔径并且可渗透液体和气体但不可渗透细胞，所述外膜具有至少一些直径为3μm或更大的孔并且是允许微脉管系统在其中生长和存在的脉管膜。
55.权利要求54所述的系统，其中所述内膜具有30-50μm的厚度并且其中所述外膜具有30-50μm的厚度。
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