KR20160060115A - 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템 - Google Patents

세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템에 관한 것이다. 시스템은 사람 또는 동물 의학에서 사용하기 위한 세포 임플란트, 특히 높은 세포 밀도를 갖는 세포 임플란트의 생존 및 기능을 향상시킨다. 시스템은 전체 임플란트 크기를 최소화하면서, 높은 세포 밀도에서 세포 생존 및 기능을 촉진하기 위해, 이식 가능한, 면역 격리된 세포 수납 서브시스템 내의 세포로 산소 및/또는 수소를 연속적으로 공급하는 소형화된 전기화학 기체 발생기 서브시스템을 이용한다. 세포 수납 서브시스템은 다공성 배관, 또는 이식 가능한 세포 용기 서브시스템 내의 기체 투과성 내부 기체 격실을 통한, 기체 전달을 허용하기 위한 특징부를 갖춘다. 또한, 기체 발생기 서브시스템은 이식된 동안 전기 분해를 위해 물에 대한 접근을 허용하여, 기체 발생기 서브시스템의 장기간 이식 가능성을 증진시키는 구성요소를 포함한다. 시스템의 적용예는 인공 췌장으로 간주되는 제1형 당뇨병(T1D)의 치료를 위한 췌장 섬세포(또는 췌장 섬세포 유사체) 임플란트이다.

Description

세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템 {SYSTEM FOR GAS TREATMENT OF A CELL IMPLANT}
본 발명은 대체로 임플란트 장치에 관한 것이고, 특히 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템에 관한 것이다.
임플란트 장치는 질병, 장애, 및/또는 질환의 치료 시에 치료제를 도입하기 위해 유용하다. 세포 및/또는 조직은 면역 응답을 제한하면서 치료제의 전파를 허용하는 임플란트 장치 내에 캡슐화된다. 세포 임플란트 내의 기체 및 영양소의 전달의 제어는 캡슐화된 세포의 생존 및 기능에 대해 중요하다. 다양한 장치 및 방법이 치료제의 전달을 제어하기 위해 개발되었다. 이러한 장치 및 기술은 전형적으로 확산에 의해 기체 및 영양소를 공급하기 위한 낮은 세포 밀도를 갖는 큰 형태 인자에 의존한다.
본 발명의 목적은 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 신규한 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이 제공되고, 시스템은 (a) (ⅰ) 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치, 및 (ⅱ) 전기화학 장치를 실질적으로 완전히 캡슐화하며 전기화학 장치에 의해 필요한 반응물의 통과를 허용하도록 구성된 반투과성 박막 엔클로저를 포함하는 기체 발생 서브시스템; 및 (b) 세포를 수용하도록 구성되며 전기화학 장치에 의해 출력되는 제1 기체를 수용하는 제1 챔버를 포함하는 세포 수납 서브시스템을 포함한다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전기화학 장치는 전해조를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전해조는 물 전해조를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 물 전해조는 일정량의 물을 유지하기 위한 저장소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체는 기체 산소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체는 기체 수소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전기화학 장치는 제2 기체를 출력하도록 추가로 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버는 전기화학 장치에 의해 출력되는 제2 기체를 수용할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체는 기체 산소를 포함할 수 있고, 제2 기체는 기체 수소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 반투과성 박막 엔클로저는 환자의 미세 혈관계의 침투를 허용하도록 추가로 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 반투과성 박막 엔클로저는 단일 층으로 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 반투과성 박막 엔클로저는 약 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 반투과성 박막 엔클로저는 약 30㎛ 내지 약 50㎛의 두께를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 반투과성 박막 엔클로저는 복수의 층을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 반투과성 박막 엔클로저는 내층 및 외층을 포함할 수 있고, 내층은 약 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 가질 수 있고, 외층은 미세 혈관계의 침투에 적합한 기공 크기를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 반투과성 박막 엔클로저는 상부 부분 및 하부 부분을 포함할 수 있고, 상부 부분 및 하부 부분은 전기화학 장치가 배치되는 공간을 형성하도록 함께 접합될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막을 포함하는 벽에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 혈관화 박막을 포함하는 벽에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막 및 혈관화 박막을 포함하는 다층 벽에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 기체 발생 서브시스템은 제1 기체 공급 튜브를 추가로 포함할 수 있고, 제1 기체 공급 튜브는 제1 단부 및 제2 단부를 가질 수 있고, 제1 기체 공급 튜브의 제1 단부는 전기화학 장치로부터 제1 기체를 수용하기 위해 전기화학 장치에 유체 결합될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 세포 수납 서브시스템은 제1 챔버 내의 세포로 제1 기체를 이송하는 데 사용하기 위한 제1 전달 튜브를 추가로 포함할 수 있고, 제1 전달 튜브는 제1 단부, 제2 단부, 및 측벽을 가질 수 있고, 제1 전달 튜브의 제1 단부는 제1 기체 공급 튜브의 제2 단부에 유체 결합될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 전달 튜브는 세포 수납 서브시스템의 제1 챔버 내에 배치될 수 있고, 제1 기체가 제1 전달 튜브의 제2 단부 및 제1 전달 튜브의 측벽 중 적어도 하나를 통해 제1 챔버로 전달되도록 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 세포 수납 서브시스템의 제1 챔버는 선택적 투과성 벽을 가질 수 있고, 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제1 전달 튜브는 제1 챔버의 선택적 투과성 벽에 근접하여 제1 챔버 외부에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 세포 수납 서브시스템은 제2 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제2 챔버는 선택적 투과성 벽에 의해 제1 챔버로부터 분리될 수 있고, 제1 전달 튜브는 공급 채널로서 선택적 투과성 벽에 대항하여 제2 챔버 내에 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 전달 튜브는 일정 거리만큼 제1 챔버의 선택적 투과성 벽으로부터 이격될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 전달 튜브가 제1 챔버의 선택적 투과성 벽으로부터 이격될 수 있는 거리는 5mm까지일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버는 세포 공급 포트를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 기체 발생 서브시스템 및 세포 수납 서브시스템은 환자 내에 이식되도록 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 전술한 시스템과, 세포 수납 서브시스템의 제1 챔버 내에 배치된 일정량의 세포의 조합체가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이 제공되고, 시스템은 (a) 제1 출구로부터 제1 기체를 그리고 제2 출구로부터 제2 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치, (b) 세포를 수용하도록 구성된 제1 챔버를 포함하는 이식 가능한 세포 용기, (c) 제1 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제1 기체 도관 - 제1 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제1 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제1 출구에 유체 결합되고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 기체를 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버로 전달하도록 구성됨 -, 및 (d) 제2 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제2 기체 도관 - 제2 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제2 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제2 출구에 유체 결합되고, 제2 기체 도관의 제2 단부는 제2 기체를 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버로 전달하도록 구성됨 - 을 포함한다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체 도관의 제2 단부 및 제2 기체 도관의 제2 단부 각각은 제1 챔버 내에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버 내에 배치될 수 있고, 제2 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버의 외부에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버는 선택적 투과성 벽을 가질 수 있고, 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제2 기체 도관의 제2 단부는 선택적 투과성 벽에 근접하여 이식 가능한 세포 용기의 외부에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 선택적 투과성 벽은 기체에만 투과성일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제2 기체 도관의 제2 단부는 이식 가능한 세포 용기의 벽으로부터 5mm 이하일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 제2 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 벽에 의해 분리될 수 있고, 제1 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제1 기체 도관의 제2 단부 및 제2 기체 도관의 제2 단부 각각은 제2 챔버 내에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성될 수 있고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 벽에 의해 분리될 수 있고, 제2 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 선택적 투과성 벽 및 제2 선택적 투과성 벽 각각은 기체에만 투과성일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 제2 챔버 및 제3 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 벽에 의해 분리될 수 있고, 제1 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 벽에 의해 분리될 수 있고, 제2 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성될 수 있고, 제1 기체 도관의 제2 단부 및 제2 기체 도관의 제2 단부 중 적어도 하나는 제2 챔버 내에 위치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 선택적 투과성 벽 및 제2 선택적 투과성 벽 각각은 기체에만 투과성일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 세포 공급 포트를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전기화학 장치는 물 전해조일 수 있고, 제1 기체는 기체 산소일 수 있고, 제2 기체는 기체 수소일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 일정량의 세포가 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버 내에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이 제공되고, 시스템은 (a) 제1 출구로부터 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치, (b) 세포를 수용하도록 구성된 제1 챔버 및 세포를 제1 챔버로 공급할 수 있는 세포 공급 포트를 포함하는 이식 가능한 세포 용기, 및 (c) 제1 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제1 기체 도관 - 제1 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제1 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제1 출구에 유체 결합되고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 기체를 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버로 전달하도록 구성됨 - 을 포함한다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버 내에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버의 외부에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버는 선택적 투과성 벽을 가질 수 있고, 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 선택적 투과성 벽에 근접하여 이식 가능한 세포 용기의 외부에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 이식 가능한 세포 용기의 선택적 투과성 벽으로부터 5mm 이하일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 제2 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막에 의해 분리될 수 있고, 제1 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제2 챔버 내에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성될 수 있고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 박막에 의해 분리될 수 있고, 제2 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전기화학 장치는 물 전해조일 수 있고, 제1 기체는 기체 산소일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전기화학 장치는 전기화학적 산소 농축기일 수 있고, 제1 기체는 기체 산소일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 위에서 설명된 바와 같은 시스템과, 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버 내에 배치된 일정량의 세포의 조합체가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이 제공되고, 시스템은 (a) 제1 출구로부터 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치; (b) 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하는 이식 가능한 세포 용기 - 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막에 의해 분리되고, 제1 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제1 챔버는 세포를 수용하도록 구성되고, 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막과 연통하는 공급 채널을 포함함 -; (c) 제1 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제1 기체 도관 - 제1 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제1 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제1 출구에 유체 결합되고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 공급 채널의 일 단부에 결합됨 - 을 포함한다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버는 세포를 제1 챔버로 공급할 수 있는 세포 공급 포트를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 박막에 의해 분리될 수 있고, 제2 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않을 수 있고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성될 수 있고, 공급 채널은 제2 선택적 투과성 박막과 연통할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전기화학 장치는 물 전해조일 수 있고, 제1 기체는 기체 산소일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 전기화학 장치는 전기화학적 산소 농축기일 수 있고, 제1 기체는 기체 산소일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 선택적 투과성 박막은 기체에만 투과성일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 위에서 설명된 바와 같은 시스템과, 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버 내에 배치된 일정량의 세포의 조합체가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, (a) 세포를 수용하도록 구성되고 제1 선택적 투과성 박막에 의해 부분적으로 한정되는 제1 챔버 - 제1 선택적 투과성 박막은 기체에만 투과성임 -; 및 (b) 제1 선택적 투과성 박막에 의해 부분적으로 한정되는 제2 챔버 - 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막과 연통하는 제1 기체 공급 채널을 포함함 - 를 포함하는 세포 용기가 제공된다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버는 세포를 제1 챔버로 공급할 수 있는 세포 공급 포트를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸일 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함할 수 있고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 박막에 의해 분리될 수 있고, 제2 선택적 투과성 박막은 기체에만 투과성일 수 있고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성될 수 있고, 제1 기체 공급 채널은 제2 선택적 투과성 박막과 연통할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제2 챔버는 제2 기체 공급 채널을 추가로 포함할 수 있고, 제2 기체 공급 채널은 제1 선택적 투과성 박막 및 제2 선택적 투과성 박막 각각과 연통할 수 있다.
본 발명의 다른 더 상세한 특징에서, 제2 챔버는 제2 기체 공급 채널을 추가로 포함할 수 있고, 제2 기체 공급 채널은 제1 선택적 투과성 박막과 연통할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이 제공되고, 시스템은 (a) 전기화학 기체 발생 서브시스템; (b) 세포로 충전되는 밀봉된 체적을 포함하며, 전기화학 기체 발생 서브시스템으로부터 출력되는 기체를 수용하도록 구성된 세포 수납 서브시스템; 및 (c) 전기화학 기체 발생 서브시스템 출구로부터 세포 수납 서브시스템 입구로 연결되는 불투과성 배관을 포함하고, 전기화학 기체 발생 서브시스템의 출구로부터 세포 수납 서브시스템 입구로, 그 다음 내측 체적으로 유동하는 기체는 임플란트가 세포 용기의 cm2 단위의 노출된 표면적당 6,600 - 8,000개의 섬세포 당량의 세포 충진 밀도 및 세포 용기 내의 100IEQ/g 설치류 체중까지의 총 투여량을 가질 때, 설치류 수용체가 적어도 14일 기간에 걸쳐 인슐린 치료의 부재 시에 50 - 200mg/dL의 측정된 일일 혈당 수준을 갖도록, 내측 체적 내로부터 외측으로 계속하여 확산한다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이 제공되고, 시스템은 (a) (ⅰ) 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치 - 제1 기체는 기체 산소를 포함하고, 전기화학 장치는 저장소를 포함함 -, 및 (ⅱ) 저장소 내에 배치된 일정량의 H2O17 - 전기화학 장치에 의해 출력되는 제1 기체는 O2 17을 포함함 - 를 포함하는 기체 발생 서브시스템; 및 (b) 세포를 수용하도록 구성된 제1 챔버를 포함하는 세포 수납 서브시스템 - 제1 챔버는 전기화학 장치에 의해 출력되는 O2 17을 포함하는 제1 기체를 수납함 - 을 포함한다.
본 발명의 태양, 특징, 및 장점과 추가의 목적은 다음의 상세한 설명에서 부분적으로 설명될 것이고, 상세한 설명으로부터 부분적으로 명백해지거나 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 상세한 설명에서, 그의 일부를 형성하며 본 발명을 실시하기 위한 다양한 실시예가 예시적으로 도시되어 있는 첨부된 도면이 참조된다. 실시예들은 본 기술 분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시하기에 충분히 상세하게 설명될 것이고, 다른 실시예가 이용될 수 있으며, 구조적 변화가 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 그러므로, 다음의 상세한 설명은 제한적인 의미에서 취해져서는 안 되고, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 가장 잘 한정된다.
본 명세서 내로 통합되어 그의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 본 발명의 다양한 실시예를 도시하고, 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하도록 역할한다. 도면에서, 유사한 도면 부호는 유사한 부분을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 교시에 따른 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템의 하나의 실시예의 블록 선도이다.
도 2는 전기화학 장치로서 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 전해조 장치의 하나의 실시예의 사시도이다.
도 3a는 전기화학 장치로서 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 전해조 장치의 다른 실시예의 사시도이다.
도 3b는 도 3a에 도시되어 있는 전해조 장치의 부분 단면 사시도이다.
도 4는 전기화학 장치로서 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 전해조 장치의 다른 실시예의 분해 사시도이다.
도 5는 전기화학 장치로서 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 전해조 장치의 다른 실시예의 분해 사시도이다.
도 6은 전기화학 장치로서 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 전기화학적 산소 농축기(EOC: Electrochemical Oxygen Concentrator) 장치의 하나의 실시예의 분해 사시도이다.
도 7a는 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 하나의 실시예의 부분 분해 사시도이다.
도 7b는 도 7a의 세포 수납 시스템의 횡단면도이다.
도 8a는 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예의 부분 분해 사시도이다.
도 8b는 도 8a의 세포 수납 시스템의 횡단면도이다.
도 9a는 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예의 사시도이다.
도 9b는 선 1-1을 따라 취한 도 9a의 세포 수납 시스템의 단면도이다.
도 9c는 기체 격실의 구성을 드러내기 위해 선 2-2를 따라 취한 도 9b의 세포 수납 시스템의 단면도이다.
도 10a는 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예의 사시도이다.
도 10b는 선 3-3을 따라 취한 도 10a의 세포 수납 시스템의 단면도이다.
도 10c는 기체 격실의 구성을 드러내기 위해 선 4-4를 따라 취한 도 10b의 세포 수납 시스템의 단면도이다.
도 11a는 도 1의 시스템 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예의 사시도이다.
도 11b는 선 5-5를 따라 취한 도 11a의 세포 수납 시스템의 단면도이다.
도 12는 세포의 산소 처리가 있을 때와 없을 때의 랫(rat)의 혈당 수준을 도시하는 실험 데이터의 그래프이다.
도 13은 세포 임플란트의 산소화가 있을 때와 없을 때의 랫의 혈당 조절을 도시하는 복막내 당내성 시험의 실험 데이터의 그래프이다.
본 발명은 기체, 영양소, 및 다른 활성 화합물을 세포에 공급하는 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템에 관한 것이다. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템은 전기화학 장치 및 세포 수납 시스템을 포함할 수 있고, 불투과성 배관이 전기화학 장치의 출구를 세포 수납 시스템의 입구에 연결한다.
전기화학 장치가 전해조인 하나의 실시예에서, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템은 피부의 표면의 위 또는 아래에 위치되는 전기화학 장치, 피부의 표면 아래에 위치되는 세포 수납 시스템, 및 상기 전기화학 장치의 출구를 상기 세포 수납 시스템의 입구에 연결하는 불투과성 배관을 포함할 수 있다. 세포 수납 시스템은 피하에, 복막내에, 또는 뇌척수액 공간 내에 위치될 수 있다. 구체적인 피하 위치는 향상된 혈관화를 위한 근육 조직과 중첩하는 영역을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
전기화학 장치가 전해조인 다른 실시예에서, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템은 상기 전해조의 출구를 상기 세포 수납 시스템의 입구에 연결하는 내부 불투과성 배관을 구비한 단일 유닛 내로 통합된 전기화학 장치 및 세포 수납 시스템을 포함할 수 있다. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템은 피하에, 복막내에, 또는 뇌척수액 공간 내에 위치될 수 있다. 구체적인 피하 위치는 향상된 혈관화를 위한 근육 조직과 중첩하는 영역을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
전기화학 장치가 전기화학적 산소 농축기인 하나의 실시예에서, 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템은 피부의 표면 위에 위치되는 전기화학 장치, 피부의 표면 위 또는 아래에 위치되는 세포 수납 시스템, 및 상기 전기화학적 산소 농축기의 출구를 상기 세포 수납 시스템의 입구에 연결하는 불투과성 배관을 포함할 수 있다.
하나의 실시예에서, 전기화학 장치는 전해조 장치를 포함할 수 있고, 전해조는 신체로부터 얻어진 수증기(예컨대, 간질액, 혈액) 또는 주위 공기를 전기 분해하고, 출력된 산소 및/또는 수소 기체를 세포 수납 시스템으로 전달한다.
다른 실시예에서, 전해조 장치는 전해조 장치 하우징을 실질적으로 캡슐화하며, 전해조 장치의 기체 출구에 연결된 O2 및 H2 공급 튜브를 부분적으로 캡슐화하는 박막 엔클로저를 추가로 포함한다. 박막 엔클로저는 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다. 복합체 내측 박막(즉, 전해조 장치 하우징에 가까운 박막)은 생물 오손을 방지하고, 세포가 상기 복합체 내측 박막을 통과하도록 허용하지 않지만, 액체 및 기체가 상기 복합체 내측 박막을 통과하도록 허용하는 선택적 박막을 포함할 수 있다. 복합체 내측 박막의 예는 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 및 테플론®을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 복합체 내측 박막의 바람직한 두께는 30 - 50㎛이다. 복합체 외측 박막은 상기 복합체 외측 박막 내에서의 미세 혈관계의 성장 및 존재를 허용하는 혈관화 박막을 포함할 수 있지만, 미세 혈관계는 복합체 내측 박막(304)을 침투하지 않는다. 이러한 외측 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 복합체 외측 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 복합체 내측 박막 및 복합체 외측 박막은 열간 프레싱 또는 초음파 용접을 사용하여 함께 고정될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 박막 엔클로저는 단일 박막을 포함할 수 있다. 단일 박막은 상기 단일 박막 내에서의 미세 혈관계의 성장 및 존재를 허용하는 혈관화 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다.
다른 실시예에서, 전기화학 장치는 산소 및/또는 수소를 전해조 장치의 출구로부터 세포 수납 시스템의 입구로 전달하는 재충전 가능한 물 저장소를 구비한 전해조 장치를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 실시예에서, 물 저장소는 H2O17로 충전될 수 있고, H2O17의 전기 분해는 O2 17을 생성하고, 이는 세포 수납 시스템으로 전달된다. 물 저장소는 피부의 표면 위 또는 아래에 위치되는 밀봉 가능한 배관을 거쳐 재충전될 수 있다.
다른 실시예에서, 전해조 장치는 제어 전자 장치 및 에너지 공급원을 추가로 포함할 수 있다. 에너지 공급원은 교체 가능하며 전해조 하우징 내부에 위치되는 재충전 가능 또는 재충전 불가능 코인 배터리를 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 에너지 공급원은 전해조 하우징 내부에 위치된 재충전 가능한 배터리에 에너지를 공급할 수 있는 신체 외부의 대형 에너지 격실을 포함할 수 있다. 신체 외부의 대형 에너지 격실은 전기 배선을 거쳐 전해조 장치 내부의 재충전 가능한 배터리로 에너지를 전송하는 하우징 또는 배터리 팩 내에 위치된 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리(예컨대, 알칼라인 배터리)를 포함할 수 있다. 다른 대안적인 실시예에서, 에너지 격실은 신체의 외부에 위치될 수 있고, 에너지를 전기 배선을 거쳐 전해조 장치 내의 양극 및 음극 단자로 전송하기 위한 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리(예컨대, 알칼라인 배터리)를 사용할 수 있다 (즉, 전해조 장치 내에 내부 배터리가 없다). 다른 실시예에서, 에너지 공급원은 경피 에너지 전송을 위한 시스템을 포함할 수 있고, 여기서 신체 외부에 위치된 자기 코일에 결합된 외부 전력 공급원(예컨대, 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리)이 전해조 장치 내에 내부에 위치된 자기 코일 및/또는 배터리로 전하를 전송한다.
다른 실시예에서, 전기화학 장치는 피부의 표면 위에 위치되어, 산소를 EOC의 출구로부터 세포 수납 시스템의 입구로 전달하는 전기화학적 산소 농축기(EOC) 장치를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 전기화학적 산소 농축기 장치는 제어 전자 장치 및 에너지 공급원을 추가로 포함할 수 있다. 에너지 공급원은 교체 가능하며 EOC 하우징 내부에 위치되는 재충전 가능 또는 재충전 불가능 코인 배터리를 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 에너지 공급원은 EOC 하우징 내부에 위치된 재충전 가능한 배터리에 에너지를 공급할 수 있는 신체 외부의 대형 에너지 격실을 포함할 수 있다. 신체 외부의 대형 에너지 격실은 전기 배선을 거쳐 EOC 장치 내부의 재충전 가능한 배터리로 에너지를 전송하는 하우징 또는 배터리 팩 내에 위치된 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리(예컨대, 알칼라인 배터리)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 에너지 공급원은 경피 에너지 전송을 위한 시스템을 포함할 수 있고, 여기서 신체 외부에 위치된 자기 코일에 결합된 외부 전력 공급원(예컨대, 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리)이 EOC 장치 내에 내부에 위치된 자기 코일 및/또는 배터리로 전하를 전송한다.
하나의 실시예에서, 세포 수납 시스템은 단일 내부 격실을 포함할 수 있고, 내부 투과성 배관이 수소 및 산소 기체를 주변 세포로 전달한다. 세포로의 효율적인 기체 분배를 위해, 내부 격실의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 및 높이가 3mm 이하이다. 내부 격실은 제1 내부 세포 격실로의 접근부를 구비한 외벽 내에 고정된, 밀봉 가능한 불투과성 세포 공급 튜브를 사용하여 세포로 충전될 수 있다. 내부 격실은 세포 수납 장치의 외벽에 의해 한정된다. 세포 수납 장치의 외벽은 선택적 투과성 박막 및 혈관화 박막의 복합체를 포함할 수 있고, 상기 선택적 투과성 박막 및 상기 혈관화 박막은 초음파 용접 또는 열간 프레싱을 사용하여 함께 고정된다. 선택적 투과성 박막은 생물 오손을 방지하고, 세포가 상기 선택적 투과성 박막을 통과하도록 허용하지 않지만, 액체 및 기체가 상기 선택적 투과성 박막을 통과하도록 허용하는 박막을 포함할 수 있다. 선택적 투과성 박막의 예는 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 선택적 투과성 박막의 바람직한 두께는 30 - 50㎛이다. 혈관화 박막은 상기 혈관화 박막 내에서의 미세 혈관계의 성장 및 존재를 허용하는 박막을 포함할 수 있지만, 미세 혈관계는 선택적 투과성 박막을 침투하지 않는다. 이러한 혈관화 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 혈관화 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 대안적인 실시예에서, 외벽은 미세 혈관계가 내부 격실 내로 침투하도록 허용하지만, 내부 세포, 특히 세포 클러스터(예컨대, 섬세포)가 박막을 통과하도록 허용하지 않는 단일 혈관화 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 세포와 접촉하는 내부 배관은 산소 및/또는 수소 기체가 상기 내부 투과성 배관으로부터 주변 세포 내로 확산하도록 허용하는 투과성 배관(예컨대, 내피온(Nafion)®, 고어-텍스(Gore-tex)®, 및 실리콘 고무)을 포함할 수 있고, 상기 투과성 배관은 전기화학 장치의 출구로부터의 불투과성 배관(예컨대, 테플론®, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 및 타이곤(tygon))에 고정된다. 내부 배관은 산소 및/또는 수소 기체가 배관의 개방 단부로부터 주변 세포 내로 확산하도록 허용하는 개방 단부형 투과성 배관을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 세포 수납 시스템은 내부 투과성 배관 내에서의 과도한 기체 축적을 방지하기 위한 통기 튜브를 추가로 포함할 수 있다. 통기 튜브는 내부 투과성 배관의 단부들에 고정된 불투과성 배관, 및 세포 수납 시스템의 외부에서 피부의 표면 위에 위치된 다른 단부를 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 세포 수납 시스템은 활성 화합물(예컨대, N2, CO2, NO, 영양소, 성장 인자, 및 호르몬)을 외부 공급원으로부터 세포 격실 내로 운반하기 위한 제3 투과성 영양소 전달 튜브를 추가로 포함할 수 있다. 밀봉 가능한 불투과성 영양소 공급 튜브는 외부 공급원으로부터 영양소를 투입하기 위한 접근부를 제공하는 피부의 표면 위 또는 아래에 위치되는 하나의 단부를 갖는다. 불투과성 영양소 공급 튜브의 다른 단부는 세포 수납 시스템 내부의 내부 투과성 영양소 전달 튜브에 고정된다. 영양소는 투과성 영양소 전달 튜브의 벽을 통해 또는 투과성 영양소 전달 튜브의 개방 단부로부터, 투과성 영양소 전달 튜브 주변의 세포 내로 확산할 수 있다.
하나의 실시예에서, 세포 수납 시스템은 2개의 내부 격실을 포함할 수 있다. 제1 내부 세포 격실은 외벽 내에 고정되어 제1 내부 세포 격실로의 접근부를 구비한, 밀봉 가능한 불투과성 세포 공급 튜브를 사용하여 세포로 충전되는 체적을 포함할 수 있다. 제2 내부 기체 격실은 전기화학 장치로부터 유동하는 산소 및/또는 수소 기체를 수용하는 체적을 포함할 수 있다. 세포로의 효율적인 기체 분배를 위해, 제1 내부 세포 격실의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 1mm 이하이다. 내부 기체 격실의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 3mm 이하이다. 제1 내부 세포 격실은 선택적 투과성 박막을 사용하여 제2 내부 기체 격실로부터 분리될 수 있다. 선택적 투과성 박막은 지지 박막 및 세포 격리 박막의 복합체를 포함할 수 있다. 지지 박막은 세포 격리 박막에 강성을 제공하는 투과성 박막을 포함할 수 있다. 지지 박막의 예는 3㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 지지 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 세포 격리 박막은 제1 내부 세포 격실 내의 세포 및 액체가 제2 내부 기체 격실 내로 통과하는 것을 방지하는 기체 투과성 박막을 포함할 수 있다. 세포 격리 박막의 예는 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 세포 격리 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 지지 박막 및 세포 격리 박막은 열간 프레싱 또는 초음파 용접을 사용하여 함께 접합될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 선택적 투과성 박막은 기체 및 액체가 박막을 통과하도록 허용하지만, 제1 내부 세포 격실 내의 세포가 제2 내부 기체 격실 내로 통과하는 것을 방지하는 단일 투과성 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 1.0㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 제2 내부 기체 격실은 격리된 채널들의 2개의 세트를 추가로 포함할 수 있고, 격리된 채널들의 하나의 세트는 전해조 장치의 양극 출구에 연결된 불투과성 배관을 거쳐 산소를 공급받고, 채널들의 하나의 세트는 전해조 장치의 음극 출구에 연결된 불투과성 배관을 거쳐 수소를 공급받는다. 적어도 하나의 기체 불투과성 벽이 산소 및 수소 기체가 제2 내부 기체 격실 내에서 조합되는 것을 방지하기 위해 격리된 채널들의 2개의 세트를 분리한다. 기체 불투과성 벽은 기체 불투과성 중합체 또는 플라스틱을 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 세포 수납 시스템은 3개의 내부 격실을 포함할 수 있다. 중심 내부 기체 격실은 전기화학 장치로부터 유동하는 산소 및/또는 수소 기체를 수용하는 체적을 포함할 수 있다. 중심 내부 기체 격실의 각각의 측면 상의 2개의 격실은 외벽 내에 고정되어 2개의 내부 세포 격실로의 접근부를 구비한, 밀봉 가능한 불투과성 세포 공급 튜브를 사용하여 세포로 충전되는 2개의 체적을 포함할 수 있다. 세포로의 효율적인 기체 분배를 위해, 2개의 내부 세포 격실의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 1mm 이하이다. 중심 내부 기체 격실의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 및 높이가 3mm 이하이다. 중심 내부 기체 격실은 선택적 투과성 박막을 사용하여 각각의 측면 상에서 내부 세포 격실들 각각으로부터 분리될 수 있다. 선택적 투과성 박막은 지지 박막 및 세포 격리 박막의 복합체를 포함할 수 있다. 지지 박막은 세포 격리 박막에 강성을 제공하는 투과성 박막을 포함할 수 있다. 지지 박막의 예는 3㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 지지 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 세포 격리 박막은 제1 내부 세포 격실 내의 세포 및 액체가 제2 내부 기체 격실 내로 통과하는 것을 방지하는 기체 투과성 박막을 포함할 수 있다. 세포 격리 박막의 예는 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 세포 격리 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 지지 박막 및 세포 격리 박막은 열간 프레싱 또는 초음파 용접을 사용하여 함께 접합될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 선택적 투과성 박막은 기체 및 액체가 박막을 통과하도록 허용하지만, 제1 내부 세포 격실 내의 세포가 제2 내부 기체 격실 내로 통과하는 것을 방지하는 단일 투과성 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 1.0㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 중심 내부 기체 격실은 격리된 채널들의 2개의 세트를 추가로 포함할 수 있고, 격리된 채널들의 하나의 세트는 전해조 장치의 양극 출구에 연결된 불투과성 배관을 거쳐 산소를 공급받고, 채널들의 하나의 세트는 전해조 장치의 음극 출구에 연결된 불투과성 배관을 거쳐 수소를 공급받는다. 적어도 하나의 기체 불투과성 벽이 산소 및 수소 기체가 제2 내부 기체 격실 내에서 조합되는 것을 방지하기 위해 격리된 채널들의 2개의 세트를 분리한다. 세포 수납 시스템은 2개의 격실을 분리하는 내부 기체 투과성 박막을 추가로 포함할 수 있고, 상기 내부 기체 투과성 박막은 산소 및 수소 기체가 제2 내부 격실로부터 세포를 수납하는 제1 내부 격실 내로 확산하도록 허용하지만, 기체 투과성 박막은 세포 또는 액체가 제1 내부 격실로부터 제2 내부 격실 내로 확산하는 것을 방지한다. 이러한 내부 기체 투과성 박막의 예는 실리콘 고무 및 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 중심 내부 기체 격실은 격리된 채널들의 2개의 세트를 추가로 포함할 수 있고, 격리된 채널들의 하나의 세트는 전해조 장치의 양극 출구에 연결된 불투과성 배관을 거쳐 산소를 공급받고, 채널들의 하나의 세트는 전해조 장치의 음극 출구에 연결된 불투과성 배관을 거쳐 수소를 공급받는다. 적어도 하나의 기체 불투과성 벽이 산소 및 수소 기체가 중심 내부 기체 격실 내에서 조합되는 것을 방지하기 위해 격리된 채널들의 2개의 세트를 분리한다. 기체 불투과성 벽은 기체 불투과성 중합체 또는 플라스틱을 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 세포 수납 시스템은 산소 기체를 세포 수납 시스템의 내부로 전달하기 위한 3개의 내부 격실, 및 수소 기체를 세포 수납 시스템의 외부로 전달하기 위한 수소 기체 전달 시스템을 포함할 수 있다. 수소 기체 전달 시스템은 세포 수납 시스템의 외벽(들)로부터 0 - 5mm에 위치된 하나 이상의 개방 단부형 기체 투과성 튜브를 포함할 수 있다. 개방 단부형 기체 투과성 튜브는 전해조 장치의 음극 포트로부터 수소 기체를 공급받는 수소 공급 매니폴드에 연결될 수 있다. 3개의 내부 격실은 중심 내부 기체 격실, 및 중심 내부 기체 격실의 각각의 측면 상의 2개의 내부 세포 격실을 포함할 수 있다. 중심 내부 격실은 전기화학 장치의 양극 포트에 연결된 불투과성 배관을 거쳐 산소 기체를 수용하는 체적을 포함할 수 있다. 중심 내부 기체 격실의 각각의 측면 상의 2개의 세포 격실은 외벽 내에 고정되어 2개의 내부 세포 격실로의 접근부를 구비한, 밀봉 가능한 불투과성 세포 공급 튜브를 사용하여 세포로 충전되는 2개의 체적을 포함할 수 있다. 중심 내부 기체 격실은 선택적 투과성 박막을 사용하여 각각의 측면 상의 내부 세포 격실들 각각으로부터 분리될 수 있다. 선택적 투과성 박막은 지지 박막 및 세포 격리 박막의 복합체를 포함할 수 있다. 지지 박막은 세포 격리 박막에 강성을 제공하는 투과성 박막을 포함할 수 있다. 지지 박막의 예는 3㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 지지 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 세포 격리 박막은 제1 내부 세포 격실 내의 세포 및 액체가 제2 내부 기체 격실 내로 통과하는 것을 방지하는 기체 투과성 박막을 포함할 수 있다. 세포 격리 박막의 예는 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 세포 격리 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 지지 박막 및 세포 격리 박막은 열간 프레싱 또는 초음파 용접을 사용하여 함께 접합될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 선택적 투과성 박막은 기체 및 액체가 박막을 통과하도록 허용하지만, 제1 내부 세포 격실 내의 세포가 제2 내부 기체 격실 내로 통과하는 것을 방지하는 단일 투과성 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 1.0㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다.
이제 도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템의 하나의 실시예가 도시되어 있고, 시스템은 도면 부호 100에 의해 전체적으로 표시되어 있다.
시스템(100)은 전기화학 장치(101) 및 세포 수납 시스템(102)을 포함할 수 있고, 전기화학 장치(101)는 산소 및/또는 수소를 세포 수납 시스템(102)으로 전달한다.
하나의 실시예에서, 전기화학 장치(101)는 전해조일 수 있고, 시스템(100)은 피부의 표면 위 또는 아래에 위치되는 전기화학 장치(101), 피부의 표면 아래에 위치되는 세포 수납 시스템(102), 및 상기 전해조를 상기 세포 수납 시스템에 연결하는 불투과성 배관을 포함할 수 있다. 세포 수납 시스템(102)은, 예를 들어, 피하에, 복막내에, 또는 뇌척수액 공간 내에 위치될 수 있다. 구체적인 피하 위치는 향상된 혈관화를 위한 근육 조직과 중첩하는 영역을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
다른 실시예에서, 전기화학 장치(101)는 전해조일 수 있고, 시스템(100)은 상기 전해조를 상기 세포 수납 시스템에 연결하는 내부 불투과성 배관을 구비한 단일 유닛 내로 통합된 전기화학 장치(101) 및 세포 수납 시스템(102)을 포함할 수 있다. 단일 유닛은, 예를 들어, 피하에, 복막내에, 또는 뇌척수액 공간 내에 위치될 수 있다. 구체적인 피하 위치는 향상된 혈관화를 위한 근육 조직과 중첩하는 영역을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
다른 실시예에서, 전기화학 장치(101)는 전기화학적 산소 농축기(EOC)일 수 있고, 시스템(100)은 피부의 표면 위에 위치되는 전기화학 장치(101), 피부의 표면 아래에 위치되는 세포 수납 시스템(102), 및 상기 전기화학적 산소 농축기를 상기 세포 수납 시스템에 연결하는 불투과성 배관을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 전기화학 장치의 일 실시예가 도 2에 도시된 전해조(200)이다. 전해조 구성요소들이 전해조 하우징 상부(201) 및 전해조 하우징 하부(202) 내에 수납되고, 2개의 하우징 섹션은 기계적으로 (예컨대, 나사, 초음파 용접, 끼워 맞춤식 하우징을 사용하여) 함께 고정된다. 전해조 하우징 상부(201)는 배터리 뚜겅(207)을 추가로 포함할 수 있고, 배터리 뚜껑(207)은 전해조 하우징 상부 내에 수납된 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리에 접근하기 위해 풀릴 수 있다. 전해조(200)는 피팅(203)을 거쳐 양극 포트에 연결되는 산소 공급 튜브(205)를 사용하여 산소를 세포 수납 시스템에 공급할 수 있다. 전해조(200)는 또한 피팅(204)을 거쳐 음극 포트에 연결되는 수소 공급 튜브(206)를 사용하여 수소를 세포 수납 시스템에 공급할 수 있다. 공급 튜브는 폴리프로필렌, 테플론®, 폴리카르보네이트, PVC, 및 타이곤을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기체 불투과성 배관을 포함할 수 있다. 양극 및 음극 포트 피팅은 바브형, 스웨즈-락(Swage-lok)®, 및 루어 로크 피팅을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 표준 튜브 피팅을 포함할 수 있다.
도 3a 및 도 3b에 도시된 다른 실시예에서, 시스템(100)의 전기화학 장치는 전해조 장치(300)의 형태를 취할 수 있다. 전해조 장치(300)는 전해조 하우징 상부(302) 및 전해조 하우징 하부(303)를 실질적으로 캡슐화하며, 산소 공급 튜브(304) 및 수소 공급 튜브(305)를 부분적으로 캡슐화하는 박막 엔클로저(301)를 추가로 포함할 수 있다. 박막 엔클로저(301)는 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다. 박막 엔클로저(301)의 내측 박막(306)은 세포가 상기 복합체 내측 박막을 통과하도록 허용하지 않지만, 액체 및 기체가 상기 복합체 내측 박막을 통과하도록 허용하는 선택적 투과성 박막을 포함할 수 있다. 복합체 내측 박막의 예는 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 및 테플론®을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 복합체 내측 박막의 바람직한 두께는 30 - 50㎛이다. 박막 엔클로저(301)의 외측 박막(307)은 상기 복합체 외측 박막 내에서의 미세 혈관계의 성장 및 존재를 허용하는 혈관화 박막을 포함할 수 있지만, 미세 혈관계는 내측 박막(306)을 침투하지 않는다. 이러한 외측 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 복합체 외측 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 내측 박막(306) 및 외측 박막(307)은 열간 프레싱 또는 초음파 용접을 사용하여 함께 고정될 수 있다. 대안적인 실시예(도시되지 않음)에서, 박막 엔클로저(301)는 단일 박막을 포함할 수 있다. 단일 박막은 상기 단일 박막 내에서의 미세 혈관계의 성장 및 존재를 허용하는 혈관화 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다.
시스템(100)의 전기화학 장치로서 사용될 수 있는 전해조 장치의 다른 실시예의 분해도가 도 4에 도시되어 있고, 도면 부호 400에 의해 전체적으로 표시되어 있다. 전해조 장치(400)는 물의 전기 분해를 수행하는 양성자 교환 박막(PEM: Proton-Exchange Membrane) 기반 시스템이다. 물이 보유 링(441) 내의 구멍을 거쳐 전해조 장치(400)의 음극측으로 진입한다. 수증기의 공급원은 신체(예컨대, 간질액, 혈액) 또는 주위 공기일 수 있다. 전해조 장치(400)가 신체 내에 이식되면, 생체 친화성 박막(440)이 안정되고 일관된 수증기 공급을 증진시키기 위해 생물 오손을 방지한다. 이러한 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상이며, 30 - 50㎛의 바람직한 두께 범위를 갖는 확장된 PTFE이다. 증기 운반 박막(439)이 생체 친화성 박막(440)을 침투한 임의의 미세 혈관계가 전해조 장치(400) 내로 추가로 침투하는 것을 방지하고, 동시에 생물 오손을 방지하며 기체만이 상기 증기 운반 박막을 통과하도록 허용한다. 이러한 증기 운반 박막의 예는 자이텍스(Zitex)®, 고어-텍스®, 실리콘 고무, PTFE, 및 테플론®을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
음극측을 통해 확산하는 수증기는 박막 전극 조립체(MEA: Membrane Electrode Assembly)(435)에 의해 전기 분해된다. MEA(435)는 PEM(446)의 하부에 접착된 음극(447)(예컨대, 백금흑, 탄소 상 백금, 이리듐, 산화이리듐, 산화루테늄) 및 PEM(435)의 상부에 접착된 양극(445)(예컨대, 백금흑, 탄소 상 백금, 이리듐, 산화이리듐, 산화루테늄)을 구비한 양성자 교환 박막(PEM)(446)(예컨대, 내피온®, 솔베이(Solvay)®, 아퀴비온(Aquivion)®)을 포함할 수 있다. 물의 전기 분해 중에, O2 및 H+ 이온은 양극 반반응(즉, 2H2O → O2 + 4H+ + 4e-) 중에 발생된다. (전자 기판(440)에 의해 발생되는) 2개의 전극들 사이의 전위차는 H+ 이온을 양극으로부터 음극으로 이동시키고, 여기서 H+ 이온은 음극 반반응(즉, 4H+ + 4e- → 2H2) 중에 (전자 기판(420) 상의) 정전위 회로를 통과하는 전자와 조합하여 음극에서 H2를 형성한다. H2O17의 전기 분해 중에, 양극 및 음극은 O2 17가 O2 대신에 양극에서 주로 생성되는 점을 제외하고는, 동일한 반반응을 겪는다. 일부 O2는 전해조 내로 스며드는 주위 수증기 또는 H2O17의 H2O와의 임의의 조합으로 인해, H2O17의 전기 분해 중에 양극에서 생성될 수 있다.
증기 운반 박막(433, 437)은 MEA(435)로의 기체 접근을 제공하지만, 또한 오염물 액체가 MEA(435)에 도달하는 것을 방지하기 위한 장벽으로서 작용한다. 증기 운반 박막(433, 437)은 증기 운반 박막(439)과 동일하거나 유사한 박막을 포함할 수 있다. 전류 수집기(434)(즉, 양극 단자) 및 전류 수집기(436)(즉, 음극 단자)가 전자 기판(420) 상의 정전위 회로로의 전기 연결을 제공한다. 전류 수집기(434, 436)는 밸브 금속군(Ti, Nb, Zr, Ta)으로부터의 금속 또는 귀금속군(Pt, Au, Pd)으로부터의 금속을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 전도성, 부식 저항성 금속을 포함할 수 있다. 지지 메시(432, 438)가 구성요소 적층체에 강성을 제공하고, 전체 MEA 표면 영역에 걸쳐 하중을 균등하게 분배하도록 작용한다. 지지 메시(432, 438) 또한 밸브 금속군(Ti, Nb, Zr, Ta)으로부터의 금속 또는 귀금속군(Pt, Au, Pd)으로부터의 금속을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 전도성, 부식 저항성 금속을 포함할 수 있다.
전해조 장치(400)에 의해 발생되는 O2 및 H2 기체는 각각 양극 포트(442) 및 음극 포트(443)로부터 유동한다. 전해조 장치(400)에 의해 (양극 포트(442)로부터) 공급되는 산소 농도의 바람직한 범위는 90 - 100% 산소 기체이다. 공급되는 산소 기체에 대한 압력의 바람직한 범위는 주위 압력 위의 0 - 100mmHg이다. 세포 수납 시스템으로 공급되는 산소 유량의 바람직한 범위는 세포 수납 시스템 내의 세포에 의해 소비되는 산소(즉, 5femtoMoles/min/cell 정도)의 1/10배 내지 세포 수납 시스템 내의 세포에 의해 소비되는 산소의 10배이다. 전해조(400)에 의해 (음극 포트(443)로부터) 공급되는 수소 기체에 대한 압력의 바람직한 범위는 주위 압력 위의 0 - 100mmHg이다. 세포 수납 시스템으로 공급되는 수소 유량의 바람직한 범위는 산소 유량의 2배이다.
전해조 장치(400)는 배터리를 교체할 목적으로 전해조 하우징 상부(410)로부터 풀릴 수 있는 배터리 커버(442) 아래에 위치된 재충전 가능 또는 재충전 불가능 코인 배터리에 의해 급전된다. 대안적인 실시예에서, 신체 외부의 대형 에너지 격실이 배터리 커버(442) 아래에 위치된 재충 가능한 배터리에 에너지를 공급할 수 있다. 신체 외부의 대형 에너지 격실은 하우징 또는 배터리 팩 내에 위치된 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리(예컨대, 알칼라인 배터리)를 포함할 수 있으며, 전기 배선을 거쳐 전해조 장치 내부의 재충전 가능한 배터리로 에너지를 전송할 수 있다. 다른 대안적인 실시예에서, 에너지 격실은 신체의 외부에 위치될 수 있고, 전기 배선을 거쳐 전해조 장치 내의 양극 및 음극 단자로 에너지를 전송하기 위해 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리(예컨대, 알칼라인 배터리)를 사용할 수 있다 (즉, 전해조 장치 내에 내부 배터리가 없다). 또 다른 실시예에서, 에너지 공급원은 경피 에너지 전송을 위한 시스템을 포함할 수 있고, 여기서 신체 외부에 위치된 자기 코일에 결합된 외부 전력 공급원(예컨대, 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리)이 전해조 장치 내에 내부에 위치된 자기 코일 및/또는 배터리로 전하를 전송한다.
전기화학 장치로서 시스템(100) 내에서 사용될 수 있는 전해조 장치의 또 다른 실시예의 분해도가 도 5에 도시되어 있고, 도면 부호 1400에 의해 전체적으로 표시되어 있다. 전해조 장치(1400)는 전해조 장치(1400)가 보유 링(전해조 장치(400) 내에서 441)을 갖지 않는 점을 제외하고는, 전해조 장치(400)와 동일하거나 유사한 내부 구성요소들을 포함한다. 대신에, 전해조 장치(1400)는 물 저장소 하부(1442)를 포함할 수 있고, 여기서 수납된 물은 물 저장소 하부(1442) 및 생체 친화성 박막(1440)에 의해 한정된다. 저장소 내부의 물은 밀봉 가능한 측면 접근 포트(1443)를 사용하여 재충전될 수 있다. 추가의 실시예에서, 물 저장소는 H2O17로 충전될 수 있고, 여기서 H2O17의 전기 분해는 세포 수납 시스템으로 전달되는 O2 17을 생성한다.
이제 도 6을 참조하면, 전기화학 장치로서 시스템(100) 내에서 사용될 수 있는 전기화학적 산소 농축기(EOC) 장치의 분해 사시도가 도시되어 있고, EOC 장치는 도면 부호 500에 의해 전체적으로 표시되어 있다. EOC 장치(500)는 공기로부터 산소를 농축시키는 양성자 교환 박막(PEM) 기반 시스템이다. 공기가 보유 링(541) 내의 구멍을 거쳐 EOC 장치(500)의 음극측으로 진입한다. 공기 공급원은 주위 공기이다.
EOC 장치(500)의 음극측을 통해 확산하는 공기가 박막 전극 조립체(MEA)(535)의 양극측 상에서 O2로 전기화학적으로 농축된다. MEA(535)는 PEM(546)의 하부에 접착된 공기 복극식 음극(547)(예컨대, 백금흑, 탄소 상 백금, 이리듐, 산화이리듐, 산화루테늄) 및 PEM(546)의 상부에 접착된 양극(545)(예컨대, 백금흑, 탄소 상 백금, 이리듐, 산화이리듐, 산화루테늄)을 구비한 양성자 교환 박막(PEM)(546)(예컨대, 내피온®, 솔베이®, 아퀴비온®)을 포함할 수 있다. 공기로부터의 O2의 전기화학적 농축 중에, 실질적으로 순수한 O2 및 H+ 이온이 양극 반반응(즉, 2H2O → O2 + 4H+ + 4e-) 중에 양극에서 발생된다. (전자 기판(520)에 의해 발생되는) 2개의 전극들 사이의 전위차는 H+ 이온을 양극으로부터 공기 복극식 음극으로 이동시키고, 여기서 H+ 이온은 음극 반반응(즉, O2 + 4H+ + 4e- → 2H2O) 중에 (전자 기판(520) 상의) 정전위 회로를 통과하는 전자 및 O2와 조합하여 공기 복극식 음극에서 H2O를 형성한다. 공기의 O2로의 전기화학적 농축 중에, 공기 복극식 음극은 더 낮은 전위, 바람직하게는 0.7 - 1.2V에서 작동하고, 여기서 공기 복극식 음극은 H2 생성이 실질적으로 없다.
EOC 장치(500) 적층체 내에서, 증기 운반 박막(533, 539)이 MEA(535)로의 기체 접근을 제공하지만, 또한 오염물 액체가 MEA(535)에 도달하는 것을 방지하기 위한 장벽으로서 작용한다. 이러한 증기 운반 박막(534, 539)의 예는 자이텍스®, 고어-텍스®, 실리콘 고무, PTFE, 및 테플론®을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 전류 수집기(534)(즉, 양극 단자) 및 전류 수집기(536)(즉, 음극 단자)가 전자 기판(520) 상에 위치된 정전위 회로로의 전기 연결을 제공한다. 전류 수집기(534, 536)는 밸브 금속군(Ti, Nb, Zr, Ta)으로부터의 금속 또는 귀금속군(Pt, Au, Pd)으로부터의 금속을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 전도성, 부식 저항성 금속을 포함할 수 있다. 지지 메시(532, 538)가 구성요소 적층체에 강성을 제공하고, 전체 MEA 표면 영역에 걸쳐 하중을 균등하게 분배하도록 작용한다. 지지 메시(532, 538) 또한 밸브 금속군(Ti, Nb, Zr, Ta)으로부터의 금속 또는 귀금속군(Pt, Au, Pd)으로부터의 금속을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 전도성, 부식 저항성 금속을 포함할 수 있다.
EOC 장치(500)에 의해 발생되는 O2 기체는 양극 포트(542)로부터 유동한다. EOC 장치(400)에 의해 (양극 포트(542)로부터) 공급되는 산소 농도의 바람직한 범위는 97 - 100% 산소 기체이다. 공급되는 산소 기체에 대한 압력의 바람직한 범위는 주위 압력 위의 0 - 100mmHg이다. 세포 수납 시스템에 공급되는 산소 유량의 바람직한 범위는 세포 수납 시스템 내의 세포에 의해 소비되는 산소(5 femtoMoles/min/cell)의 1/10배 내지 세포 수납 시스템 내의 세포에 의해 소비되는 산소의 10배이다.
EOC 장치(500)는 필요할 때 배터리를 교체할 목적으로 EOC 하우징 상부(510)로부터 풀릴 수 있는 배터리 커버(542) 아래에 위치된 재충전 가능 또는 재충전 불가능 코인 배터리에 의해 급전된다. 대안적인 실시예에서, 대형 에너지 격실이 배터리 커버(542) 아래에 위치된 재충전 가능한 배터리에 에너지를 공급할 수 있다. 대형 에너지 격실은 하우징 또는 배터리 팩 내에 위치된 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리(예컨대, 알칼라인 배터리)를 포함할 수 있고, 전기 배선을 거쳐 EOC 장치 내부의 재충전 가능한 배터리로 에너지를 전송할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 에너지 공급원은 경피 에너지 전송을 위한 시스템을 포함할 수 있고, 여기서 신체 외부에 위치된 자기 코일에 결합된 외부 전력 공급원(예컨대, 재충전 가능 또는 재충전 불가능 배터리)이 EOC 장치 내에 내부에 위치된 자기 코일 및/또는 배터리로 전하를 전송한다.
이제 도 7a를 참조하면, 시스템(100) 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 하나의 실시예가 도시되어 있고, 세포 수납 시스템은 도면 부호 600에 의해 전체적으로 표시되어 있다. 산소 및 수소 기체가 전해조 장치로부터 O2 공급 튜브(602) 및 H2 공급 튜브(603)를 거쳐 세포 수납 시스템(600)으로 전달된다. 2개의 기체 공급 튜브는 테플론®, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 및 타이곤을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 비다공성 배관을 포함할 수 있다. 초음파 용접이 외벽(604) 내에 기체 공급 튜브를 고정하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 공급 튜브는 의료 등급 에폭시, 표준 튜브 피팅(예컨대, 바브형, 루어 로크, 및 스웨즈-락® 피팅), 또는 오버몰딩을 사용하여 외벽 내에 고정될 수 있다. 산소 및 수소 기체가 내부 격실(601) 내로 유동할 때, 기체들은 각각 O2 전달 튜브(606) 및 H2 전달 튜브(607) 내로 유동한다. 전달 튜브는 투과성 배관(예컨대, 내피온®, 고어-텍스®, 및 실리콘 고무 배관)을 포함할 수 있다. 기체 전달 시스템 내에서의 과도한 기체 축적을 방지하기 위해, O2 통기 튜브(611) 및 H2 통기 튜브(612)가 일 단부 상에서 O2 전달 튜브(606) 및 H2 전달 튜브(607)에 연결되고, 여기서 과도한 기체는 피부의 표면 위에 위치되는 2개의 통기 튜브의 다른 단부의 외부로 유동한다. 내부 격실(601) 내에서, 2개의 기체 전달 튜브(606, 607)는 2개의 기체 공급 튜브(602, 603) 및 2개의 기체 통기 튜브(611, 612)와 중첩하고, 이때 단부들은 의료 등급 에폭시를 사용하여 함께 고정된다. 대안적으로, 튜브들의 단부들은 초음파 용접 또는 표준 튜브 피팅(예컨대, 바브형, 루어 로크, 및 스웨즈-락® 피팅)을 사용하여 함께 고정될 수 있다. 통기 튜브는 공급 튜브와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 공급 튜브와 동일한 수단에 의해 외벽(604) 내에 고정될 수 있다.
세포가 밀봉 가능한 세포 운반 튜브(605)를 사용하여 세포 수납 시스템(600) 내로 운반된다. 세포 운반 튜브(605)는 공급 튜브(602, 603)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 공급 튜브와 동일한 수단에 의해 외벽(604) 내에 고정될 수 있다. 밀봉 가능한 세포 운반 튜브(605)는 의료 등급 에폭시로 밀봉되거나, 함께 초음파 용접되거나, 클램핑되거나, 중합체 또는 플라스틱의 삽입편을 사용하여 밀봉될 수 있다. 밀봉 가능한 세포 운반 튜브(605)가 세포 수납 장치의 이식 후에 세포를 운반하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포 수납 장치가 먼저 세포 수납 장치를 예비 혈관화하기 위해 세포가 없이 이식될 수 있고, 이때 세포는 이후에 세포 운반 튜브를 사용하여 세포 수납 장치 내로 운반된다.
이제 도 7b를 참조하면, 세포(610)가 내부 격실(601)을 충전하고, O2 전달 튜브(606) 및 H2 전달 튜브(607)를 둘러싸는 것을 볼 수 있다. 내부 격실(601)은 외벽(604)에 의해 한정된다. 외벽(604)은 파우치형 형상을 형성하도록 모서리들에서 복합체 박막의 2개의 조각들을 함께 초음파 용접함으로써 형성된다. 대안적으로, 외벽(604)을 포함하는 복합체 박막의 2개의 조각들은 의료 등급 에폭시 또는 열간 프레싱을 사용하여 모서리들에서 함께 고정될 수 있다. 또 다른 대안예에서, 외벽(604)을 포함하는 복합체 박막은 하나의 연속편으로서 성형될 수 있다. 세포로의 효율적인 기체 분배를 위해, (외벽(604)에 의해 한정되는) 내부 격실(601)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 3mm 이하이다.
외벽(604)은 선택적 투과성 박막(608) 및 혈관화 박막(609)의 복합체를 포함할 수 있다. 선택적 투과성 박막(608)은 생물 오손을 방지하고, 세포가 상기 선택적 투과성 박막을 통과하도록 허용하지 않지만, 액체 및 기체가 상기 선택적 투과성 박막을 통과하도록 허용하는 박막을 포함할 수 있다. 선택적 투과성 박막의 예는 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 선택적 투과성 박막의 바람직한 두께는 30 - 50㎛이다. 혈관화 박막(609)은 상기 혈관화 박막 내에서의 미세 혈관계의 성장 및 존재를 허용하는 박막을 포함할 수 있지만, 미세 혈관계는 선택적 투과성 박막(604)을 침투하지 않는다. 이러한 혈관화 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 혈관화 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 대안적인 실시예에서, 외벽(604)은 미세 혈관계가 내부 격실(601) 내로 침투하도록 허용하지만, 내부 세포, 특히 세포 클러스터(예컨대, 섬세포)가 박막을 통과하도록 허용하지 않는 단일 혈관화 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다.
내부 격실(601)을 충전하는 세포(610)는 다음의 분류들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 개별 세포, 매트릭스 내에 수납된 개별 세포, 마이크로 캡슐화된 세포, 응집된 세포, 섬세포 및 조직을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 세포의 클러스터, 또는 내부 격실 내에 끼워지는 인공 조직 구성물. 세포(610)는 하이드로겔, 알긴산나트륨, 및 한천을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 매트릭스 내에 수납된 세포를 추가로 포함할 수 있다. 세포 매트릭스는 면역 조절제, 면역 보호제, 영양소, 항산화제, 생물 오손을 방지하는 화학 제품, 혈관화를 유도하거나 방지하는 화학 제품, 및 산소를 저장하는 화학 제품(예컨대, 퍼플루오로카본)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
세포(610)는 하나 이상의 생물학적 기능을 제공할 수 있다. 하나의 생물학적 기능은 원조직의 외과적 제거 후에 지방 또는 근육 세포로 공간을 충전하는 것일 수 있다. 대안적으로, 세포(610)는 상시적으로 또는 생리학적 되먹임 방식으로 치료제(예컨대, 도파민, 사람 성장 인자, 인슐린, 통증 경감 진통제)를 분비할 수 있다. 세포(610)의 유형은 1차 세포, 배양된 세포주, 조작된 세포 또는 세포주, 성인 또는 배아 줄기 세포, 및 전분화능 세포를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 세포(610)의 공급원은 사람, 돼지, 소, 또는 설치류를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 포유류 종으로부터일 수 있다. 대안적으로, 세포는 박테리아 또는 조류(algae)와 같은 비포유류 종으로부터 기원할 수 있다.
또 다른 대안예에서, 세포(610)는 다양한 포유류 종(예컨대, 돼지, 사람, 설치류, 및 사람 이외의 영장류) 및 발달 단계(예컨대, 성인, 소아, 및 영아)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 모든 다양한 췌장 섬세포를 포함할 수 있다. 세포(610)는 췌장 섬세포의 알파 세포 및/또는 베타 세포, 또는 유사한 기능을 수행하도록 조작된 세포를 추가로 포함할 수 있다.
격실(601) 내에서의 세포 충진 밀도의 바람직한 범위는 (예컨대, 1 x 109cell/mL 정도의) 고밀도에서 (예컨대, 1 x 103cell/mL 정도의) 저밀도까지이다. 세포 수납 시스템의 내부 세포 격실 내에 위치된 췌장 섬세포의 경우에, 섬세포 충진 밀도의 바람직한 범위는 수용체의 체중의 킬로그램당 100 - 10,000개의 사람 섬세포 당량이다. 섬세포가 세포 수납 시스템의 내부 세포 격실 내에 위치된 돼지 섬세포이면, 돼지 섬세포 충진 밀도의 바람직한 범위는 수용체의 체중의 킬로그램당 25,000 - 100,000개의 돼지 섬세포 당량이다.
이제 도 8a를 참조하면, 시스템(100) 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예가 도시되어 있고, 세포 수납 시스템은 도면 부호 700에 의해 전체적으로 표시되어 있다. 산소 및 수소 기체가 전해조 장치로부터 O2 공급 튜브(702) 및 H2 공급 튜브(703)를 거쳐 세포 수납 시스템(700)으로 전달된다. 2개의 기체 공급 튜브는 O2 및 H2 공급 튜브(602, 603)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604) 내에 O2 및 H2 공급 튜브(602, 603)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(704) 내에 고정될 수 있다. 산소 및 수소 기체가 내부 격실(701) 내로 유동할 때, 기체는 O2 전달 튜브(706) 및 H2 전달 튜브(707) 내로 유동하고, 상기 전달 튜브들은 내부 격실(701)의 전체 길이에 대체로 걸친다. 전달 튜브는 투과성 배관(예컨대, 내피온®, 고어-텍스®, 및 실리콘 고무 배관)을 포함할 수 있고, 여기서 산소 및 수소 기체는 전달 튜브로부터 주변 세포 내로 확산한다. 산소 및 수소 기체는 또한 전달 튜브의 개방 단부의 외부로 유동할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 과도한 기체 축적을 방지하기 위해, O2 전달 튜브(706) 및 H2 전달 튜브(707)는 O2 및 H2 통기 튜브(611, 612)에 O2 및 H2 전달 튜브(606, 607)를 연결하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 통기 튜브에 연결될 수 있다. 통기 튜브는 O2 및 H2 통기 튜브(611, 612)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(704) 내에 상기 통기 튜브를 고정하기 위한 수단은 외벽(604)에 O2 및 H2 통기 튜브(611, 612)를 고정하기 위해 사용된 수단과 동일하거나 유사할 수 있다.
세포 수납 시스템(700)은 활성 화합물(예컨대, N2, CO2, NO, 영양소, 성장 인자, 및 호르몬)을 외부 공급원으로부터 세포로 전달하기 위해 사용되는 영양소 공급 튜브(709)를 추가로 포함할 수 있다. 영양소 공급 튜브(709)의 밀봉 가능한 단부는 영양소를 상기 전달 튜브 내로 공급하기 위해 사용되고, 상기 밀봉 가능한 단부는 피부의 표면 위에 또는 바로 아래에 위치된다. 영양소 전달 튜브는 O2 및 H2 공급 튜브(702, 703)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(704)에 상기 영양소 공급 튜브를 고정하는 수단은 외벽(704)에 O2 및 H2 공급 튜브(702, 703)를 고정하기 위해 사용된 수단과 동일하거나 유사할 수 있다. 외부 공급원으로부터 공급되는 영양소는 영양소 공급 튜브(709)로부터 영양소 전달 튜브(711) 내로 유동한다. 내부 격실(701) 내에서, 영양소 전달 튜브(711)는 영양소 공급 튜브(709)와 중첩하고, 단부들은 의료 등급 에폭시를 사용하여 함께 고정된다. 대안적으로, 튜브들의 단부들은 초음파 용접 또는 표준 튜브 피팅(예컨대, 바브형, 루어 로크, 및 스웨즈-락® 피팅)을 사용하여 함께 고정될 수 있다. 영양소 전달 튜브(711)는 기체 또는 액체 투과성 배관(예컨대, 내피온®, 고어-텍스®, 및 실리콘 고무 배관)을 포함할 수 있고, 여기서 영양소는 전달 튜브로부터 주변 세포 내로 확산한다. 영양소는 또한 전달 튜브의 개방 단부의 외부로 유동할 수 있다.
계속 도 8a를 참조하면, 세포는 밀봉 가능한 세포 운반 튜브(705)를 사용하여 세포 수납 시스템(700) 내로 운반된다. 세포 운반 튜브(705)는 세포 운반 튜브(605)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604)에 세포 운반 튜브(605)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(704) 내에 고정될 수 있다.
이제 도 8b를 참조하면, 세포(710)가 내부 격실(701)을 충전하고, O2 전달 튜브(706), H2 전달 튜브(707), 및 영양소 전달 튜브(711)를 둘러싸는 것을 볼 수 있다. 세포(710)는 세포(610)와 동일하거나 유사한 세포를 포함할 수 있다.
내부 격실(701)은 외벽(704)에 의해 한정되고, 상기 외벽은 외벽(604)을 형성하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 형성된다. 세포(710)로의 효율적인 기체 및 영양소 분배를 위해, 내부 격실(701)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 3mm 이하이다.
외벽(704)은 미세 혈관계가 내부 격실(701) 내로 침투하도록 허용하지만, 내부 세포, 특히 세포 클러스터(예컨대, 섬세포)가 박막을 통과하도록 허용하지 않는 단일 혈관화 박막을 포함할 수 있다. 이러한 박막의 예는 기공들 중 적어도 일부가 직경이 3㎛ 이상인 확장된 PTFE이다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 대안적인 실시예에서, 외벽(704)은 외벽(604)을 형성하기 위해 사용된 2개의 박막의 복합체와 동일하거나 유사한 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다.
이제 도 9a를 참조하면, 시스템(100) 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예가 도시되어 있고, 세포 수납 시스템은 도면 부호 800에 의해 전체적으로 표시되어 있다. 산소 및 수소 기체가 전해조 장치로부터 O2 공급 튜브(812) 및 H2 공급 튜브(813)를 거쳐 세포 수납 시스템(800)으로 전달된다. 2개의 기체 공급 튜브는 O2 및 H2 공급 튜브(602, 603)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604) 내에 O2 및 H2 공급 튜브(602, 603)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(804) 내에 고정될 수 있다. 세포가 밀봉 가능한 세포 운반 튜브(805)를 사용하여 세포 수납 시스템(800) 내로 운반된다. 세포 운반 튜브(805)는 세포 운반 튜브(605)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604)에 세포 운반 튜브(605)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(804) 내에 고정될 수 있다.
이제 도 9b를 참조하면, 세포 수납 시스템(800)은 내부 세포 격실(801) 및 내부 기체 격실(802)을 포함할 수 있다. 내부 세포 격실(801) 내에 수납된 세포(810)는 세포(610)와 동일하거나 유사한 세포를 포함할 수 있다. 세포(810)로의 효율적인 기체 분배를 위해, 내부 세포 격실(801)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 1mm 이하이다. 내부 기체 격실(802)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 3mm 이하이다.
내부 세포 격실 및 내부 기체 격실은 외벽(804) 및 선택적 투과성 박막(803)에 의해 한정된다. 외벽(804)은 외벽(704)을 형성하기 위해 사용된 단일 박막과 동일하거나 유사한 단일 혈관화 박막을 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 외벽(804)은 외벽(604)을 형성하기 위해 사용된 2개의 박막의 복합체와 동일하거나 유사한 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다.
선택적 투과성 박막(803)은 지지 박막(815) 및 세포 격리 박막(816)의 복합체를 포함할 수 있다. 지지 박막(815)은 세포 격리 박막(816)에 강성을 제공하는 투과성 박막을 포함할 수 있다. 지지 박막의 예는 3㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE, 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 지지 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 세포 격리 박막(803)은 내부 세포 격실(801) 내의 세포 및 액체가 내부 기체 격실(802) 내로 통과하는 것을 방지하는 기체 투과성 박막을 포함할 수 있다. 세포 격리 박막의 예는 실리콘 고무, 테플론®, 및 고어-텍스®를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 세포 격리 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 지지 박막(815) 및 세포 격리 박막(816)은 열간 프레싱 또는 초음파 용접을 사용하여 함께 접합될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 선택적 투과성 박막(803)은 기체 및 액체가 박막을 통과하도록 허용하지만, 내부 세포 격실(801) 내의 세포가 내부 기체 격실(802) 내로 통과하는 것을 방지하는 단일 투과성 박막을 포함할 수 있다. 이러한 단일 박막의 예는 직경이 3㎛ 이상인 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 단일 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다.
내부 기체 격실(802) 내에서의 산소 및 수소 기체의 혼합을 방지하기 위해, O2 공급 튜브(812) 및 H2 공급 튜브(813)는 각각 산소 및 수소 기체를 격리된 O2 전달 채널(806) 및 격리된 H2 전달 채널(807)로 전달한다. 이제 도 9c를 참조하면, 기체 격실(802)의 격리된 O2 전달 채널(806) 및 격리된 H2 전달 채널(807)이 각각 기체 불투과성 벽(814)에 의해 한정된 구불구불한 경로를 형성함을 볼 수 있다. 기체 불투과성 벽(814)은 임의의 기체 불투과성 플라스틱 또는 중합체(예컨대, 폴리프로필렌, 테플론®, 폴리카르보네이트, 및 폴리선폰)를 포함할 수 있다. 기체 불투과성 벽은 하나의 연속편으로서 성형될 수 있거나, 중합체/플라스틱의 하나의 연속적인 블록으로부터 기계 가공될 수 있다. 대안적으로, 기체 불투과성 벽은 함께 초음파 용접되거나 의료 등급 에폭시로 함께 에폭시 결합되는, 성형되거나 기계 가공된 중합체/플라스틱의 복수의 조각을 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 내부 기체 격실(802)은 적어도 하나의 격리된 O2 전달 채널, 적어도 하나의 격리된 H2 전달 채널, 및 격리된 O2 전달 채널(들)을 격리된 H2 전달 채널(들)로부터 분리하는 적어도 하나의 기체 불투과성 벽을 포함할 수 있다. 기체 전달 채널(들) 내에서의 과도한 기체 축적을 방지하기 위해, 이러한 대안적인 실시예는 (격리된 전달 채널로의 접근부를 구비한) 외벽(804)에 O2 공급 튜브(812) 및 H2 공급 튜브(813)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 (격리된 전달 채널로의 접근부를 구비한) 외벽(804)에 고정된 통기 튜브를 추가로 포함할 수 있다. 통기 튜브는 O2 통기 튜브(611) 및 H2 통기 튜브(612)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 통기 튜브의 개방 단부는 피부의 표면 위에 위치된다.
이제 도 10a를 참조하면, 시스템(100) 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예가 도시되어 있고, 세포 수납 시스템은 도면 부호 900에 의해 전체적으로 표시되어 있다. 산소 및 수소 기체가 전해조 장치로부터 O2 공급 튜브(912) 및 H2 공급 튜브(913)를 거쳐 세포 수납 시스템(900)으로 전달된다. 2개의 기체 공급 튜브는 O2 및 H2 공급 튜브(602, 603)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604) 내에 O2 및 H2 공급 튜브(602, 603)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(904) 내에 고정될 수 있다. 세포가 밀봉 가능한 세포 운반 튜브(905)를 사용하여 세포 수납 시스템(900) 내로 운반된다. 세포 운반 튜브는 세포 운반 튜브(605)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604)에 세포 운반 튜브(605)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(904) 내에 고정될 수 있다.
이제 도 10b를 참조하면, 세포 수납 시스템(900)은 내부 세포 격실(901)들 사이에 개재된 내부 기체 격실(902)을 포함할 수 있음을 볼 수 있다. 내부 세포 격실(901) 내에 수납된 세포(910)는 세포(610)와 동일하거나 유사한 세포를 포함할 수 있다. 세포(910)로의 효율적인 기체 분배를 위해, 내부 세포 격실(901)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 1mm 이하이다. 내부 기체 격실(902)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 3mm 이하이다.
내부 세포 격실(901)들은 외벽(904) 및 선택적 투과성 박막(903)에 의해 한정된다. 내부 기체 격실은 모든 측면 상에서 선택적 투과성 박막(903)에 의해 한정된다. 외벽(904)은 외벽(704)을 형성하기 위해 사용된 단일 혈관화 박막과 동일하거나 유사한 단일 박막을 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 외벽(904)은 외벽(604)을 형성하기 위해 사용된 2개의 박막의 복합체와 동일하거나 유사한 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다.
선택적 투과성 박막(903)은 기체 및 액체가 박막을 통과하도록 허용하지만, 내부 세포 격실(901) 내의 세포, 특히 세포 클러스터(예컨대, 섬세포)가 내부 기체 격실(902) 내로 통과하는 것을 방지하는 단일 투과성 박막을 포함할 수 있다. 선택적 투과성 박막의 예는 1.0㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 선택적 투과성 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 대안적인 실시예에서, 선택적 투과성 박막(903)은 선택적 투과성 박막(803)을 포함하는 2개의 박막의 복합체와 동일하거나 유사한 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다.
내부 기체 격실(902) 내에서의 산소 및 수소 기체의 혼합을 방지하기 위해, O2 공급 튜브(912) 및 H2 공급 튜브(913)가 각각 산소 및 수소 기체를 격리된 O2 전달 채널(906) 및 격리된 H2 전달 채널(907)로 전달한다. 이제 도 10c를 참조하면, 격실(902) 내의 격리된 O2 전달 채널(906) 및 격리된 H2 전달 채널(907)은 기체 불투과성 벽(914)에 의해 한정된 구불구불한 경로를 형성함을 볼 수 있다. 기체 불투과성 벽(914)은 기체 불투과성 벽(914)과 동일하거나 유사한 재료를 포함할 수 있고, 기체 불투과성 벽(914)을 형성하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 형성될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 내부 기체 격실(902)은 적어도 하나의 격리된 O2 전달 채널, 적어도 하나의 격리된 H2 전달 채널, 및 격리된 O2 전달 채널(들)을 격리된 H2 전달 채널(들)로부터 분리하는 적어도 하나의 기체 불투과성 벽을 포함할 수 있다. 기체 전달 채널(들) 내에서의 과도한 기체 축적을 방지하기 위해, 이러한 대안적인 실시예는 (격리된 전달 채널로의 접근부를 구비한) 외벽(904)에 O2 공급 튜브(912) 및 H2 공급 튜브(913)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 (격리된 전달 채널로의 접근부를 구비한) 외벽(904)에 고정된 통기 튜브를 추가로 포함할 수 있다. 통기 튜브는 O2 통기 튜브(611) 및 H2 통기 튜브(612)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 통기 튜브의 개방 단부는 피부의 표면 위에 위치된다.
이제 도 11을 참조하면, 시스템(100) 내에서 사용될 수 있는 세포 수납 시스템의 다른 실시예가 도시되어 있고, 세포 수납 시스템은 도면 부호 1000에 의해 전체적으로 표시되어 있다. 수소 기체가 불투과성 H2 공급 매니폴드(1013)를 사용하여 전해조 장치로부터 외부 세포 수납 시스템(1000)으로 전달된다. H2 공급 매니폴드(1013)는 세포 수납 시스템 위에 위치되는 2개의 튜브 및 세포 수납 시스템 아래에 위치되는 2개의 튜브로 분지되는 전기화학 장치의 출구로부터의 단일 불투과성 튜브를 포함할 수 있다. H2 공급 매니폴드는 하나의 연속편으로서 성형된다. 대안적으로, H2 공급 매니폴드는 의료 등급 에폭시, 또는 엘보 커넥터, 유니온 커넥터, 및 t-커넥터를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 표준 튜브 피팅(예컨대, 스웨즈-락®, 및 루어 로크 피팅)에 의해 접합된 튜브의 세그먼트들을 포함할 수 있다. H2 전달 튜브(1007)는 의료 등급 에폭시를 사용하여 H2 공급 매니폴드(1013)의 각각의 분지부의 단부에 고정된다. 대안적으로, H2 전달 튜브는 초음파 용접 또는 표준 튜브 피팅(예컨대, 바브형, 스웨즈-락®, 및 루어 로크 피팅)을 사용하여 H2 공급 매니폴드의 각각의 분지부에 고정될 수 있다. H2 전달 튜브(1007)는 세포 수납 시스템(1007)의 표면 위 또는 아래 0 - 5mm인 거리('h')에 위치된 불투과성 배관(예컨대, 내피온®, 고어-텍스®, 및 실리콘 고무 배관)을 포함할 수 있다. 산소 기체가 O2 공급 튜브(1012)를 사용하여 전해조 장치로부터 세포 수납 시스템(1000)의 내부로 전달된다. O2 기체 공급 튜브는 O2 공급 튜브(602)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604) 내에 O2 공급 튜브(602)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(1004) 내에 고정될 수 있다. 세포가 밀봉 가능한 세포 운반 튜브(1005)를 사용하여 세포 수납 시스템(1000) 내로 운반된다. 세포 운반 튜브는 세포 운반 튜브(605)와 동일하거나 유사한 배관을 포함할 수 있고, 외벽(604)에 세포 운반 튜브(605)를 고정하기 위해 사용된 동일한 수단에 의해 외벽(1004) 내에 고정될 수 있다.
이제 도 11b를 참조하면, 세포 수납 시스템(1000)은 내부 세포 격실(1001)들 사이에 개재된 내부 기체 격실(1002)을 포함하는 것을 볼 수 있다. 내부 세포 격실(1001) 내에 수납된 세포(1010)는 세포(610)와 동일하거나 유사한 세포를 포함할 수 있다. 세포(1010)로의 효율적인 기체 분배를 위해, 내부 세포 격실(1001)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 1mm 이하이다. 내부 기체 격실(1002)의 치수는 바람직하게는 길이가 20cm 이하, 폭이 20cm 이하, 높이가 3mm 이하이다.
내부 세포 격실(1001)들은 외벽(1004) 및 선택적 투과성 박막(1003)에 의해 한정된다. 내부 기체 격실은 모든 측면 상에서 선택적 투과성 박막(1003)에 의해 한정된다. 외벽(1004)은 외벽(704)을 형성하기 위해 사용된 단일 박막과 동일하거나 유사한 단일 혈관화 박막을 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 외벽(1004)은 외벽(604)을 형성하기 위해 사용된 2개의 박막의 복합체와 동일하거나 유사한 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다.
선택적 투과성 박막(1003)은 기체 및 액체가 박막을 통과하도록 허용하지만, 내부 세포 격실(1001) 내의 세포가 내부 기체 격실(1002) 내로 통과하는 것을 방지하는 단일 투과성 박막을 포함할 수 있다. 선택적 투과성 박막의 예는 1.0㎛ 이상의 기공 크기를 갖는 확장된 PTFE를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 선택적 투과성 박막의 바람직한 두께 범위는 30 - 50㎛이다. 대안적인 실시예에서, 선택적 투과성 박막(1003)은 선택적 투과성 박막(803)을 포함하는 2개의 박막의 복합체와 동일하거나 유사한 2개의 박막의 복합체를 포함할 수 있다.
위에서 설명된 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템의 실시예에 따르면, 다음의 자료는 본 발명에 의해 극복되는 장애물을 설명한다.
세포 임플란트. 세포 치료법, 구체적으로 캡슐화된 세포 임플란트에 대한 연구의 긴 역사가 있다. 캡슐화는 대체로 2개의 부류에 속한다: 마이크로 캡슐화 및 매크로 캡슐화. 마이크로 캡슐화에서, 세포 또는 조직은 캡슐당 상대적으로 소량의 세포로 매트릭스(예컨대, 하이드로겔) 내에 위치된다. 매트릭스는 세포에 대해 면역 보호를 제공하거나 그렇지 않을 수 있다. 마이크로 캡슐은 대체로 신체(즉, 복강) 내에 위치되고, 쉽게 회수 가능하지 않다. 매크로 캡슐화에서, 대체로 세포를 둘러싸는 매트릭가 있거나 없이 세포를 둘러싸는 (캡슐화하는) 다공성 박막이 있다. 매크로 캡슐화 박막은 이식된 세포를 수납 유지하고, 숙주 면역 체계로부터 세포를 면역 격리시키고, 임플란트가 신체 내로 통합되는 것(혈관화)을 돕고, 임플란트가 섬유화에 의해 신체로부터 완전히 탈리되는 것을 용이하게 하는 것을 포함한, 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다. 매크로 캡슐은 대체로 안전 및 교체를 위해 신체로부터 회수되도록 설계된다. 대체로, 하나 또는 소수의 매크로 캡슐이 치료를 위해 의도된다. 본 발명은 현재의 매크로 캡술화 기술의 문제점들 중 많은 것을 해결하는 위에서 설명된 세포 수납 시스템의 신규한 실시예를 포함한다.
매크로 캡슐화된 임플란트는 대체로 정상 생리 상태에서, 세포가 확산에 의해 영양소를 공급하는 혈관의 수백 마이크로미터 내에 있다는 사실을 인지하여 얇은 형태 인자(시트 또는 얇고 높은 원통)를 갖는다. 그러나, 가장 얇은 치수는 전형적으로 최적의 생리학적 거리보다 더 컸고, 대부분의 임플란트는 역사적 고찰에 의해 알려진 바와 같이 가변 치수의 괴사 중심을 가졌다. 이러한 괴사 중심은 중심 영역 내의 세포 사멸의 결과이다. 반응 확산 모델에 기초한 제한적인 영양소는 대체로 산소인 것으로 고려되고, 이는 포도당과 같은 다른 영양소에 비교한 산소의 (그의 수용액 내에서의 낮은 수용성에 부분적으로 기인하는) 낮은 이용 가능성 때문이다 (예컨대, Avgoustiniatos, E.S. and C.K. Colton, Design considerations in immunoisolation, in Principles of Tissue Engineering, R.P. Lanza, R. Langer, and W.L. Chick, Editors. 1997, R.G. Landes: Austin, TX. p. 336-346.; Avgoustiniatos, E.S. and C.K. Colton, Effect of external oxygen mass transfer resistances on viability of immunoisolated tissue. Ann N Y Acad Sci, 831: p. 145-67, 1997). 괴사 중심은 세포 밀도가 클 때, 더 광범위했다 (치수가 더 컸다). 대체로, 높은 세포 밀도는 외과용 임플란트 및 이용 가능한 임플란트 크기에 대해 실질적이도록 크기에 있어서 충분히 콤팩트하게 유지하면서, 세포 임플란트가 원하는 치료 효과를 갖기 위해 필요하다. 세포 임플란트의 대부분의 보고된 연구는 전형적으로 낮은 세포 밀도에서만 성공적이었다. 낮은 세포 밀도의 임플란트는 전임상적으로 또는 임상적으로 효과적이기에는 너무 낮은 치료 화합물의 투여량을 생성한다. 더 높은 세포 밀도의 임플란트는 대체로 이식된 세포의 사멸로 인해 실패하였다. 또한, 효과적이지 못한 면역 격리 박막, 세포 임플란트 내의 파열, 및 이식 이전의 세포의 조악한 품질과 같은, 이식 실패의 다른 원인이 있었다.
세포 임플란트는 (섬세포 또는 다른 인슐린 분비 및/또는 혈당 조절 세포를 갖는) 인공 췌장을 생성하기 위해 가장 광범위하게 제안되었다. 그러나, 세포 임플란트는 간부전, 파킨슨병(Luo XM, Lin H, Wang W, 등, Recovery of neurological functions in non-human primate model of Parkinson's disease by transplantation of encapsulated neonatal porcine choroid plexus cells. J Parkinsons Dis . 2013 Jan 1;3(3):275-91), (부)갑상선 질환, 혈우병, 치매, 및 통증 관리와, 다른 질환 및 질병의 치료를 위해 제안되고 연구되었다. 인슐린, 사람 성장 호르몬, 도파민, 카테콜아민, 및 다른 생리 활성 및/또는 치료제 화합물을 분비하는 임플란트가 시도되었다.
제1형 당뇨병에 대한 치료 옵션의 간략한 배경과, 인공 췌장을 생성하기 위한 시도의 개요가 이어진다.
당뇨병은 미국 내에서 대략 2천5백8십만 명의 환자에게서 발생하고, 이러한 증례 중 약 5%가 제1형 당뇨병(T1D)이다. T1D에 대한 표준 치료는 환자 혈당 시험 및 수회의 일일 인슐린 주사이다. 또한, 과정을 부분적으로 자동화하고, 더 양호하게 혈당 조절하여, T1D의 심각한 장기간 부작용을 최소화할 수 있는, 착용 가능한 인슐린 펌프 및 연속 혈당 모니터링(CGM: Continuous Glucose Monitoring) 시스템이 있다 (예컨대, Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, 등, Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med, 363:31 1-20, 2010). 자동화된 인슐린 펌프 및 CGM 시스템을 구비한 기계식 인공 신장으로서 작용하는 "폐쇄 루프" 시스템을 향한 진전이 또한 있다 (Klonoff, D.C., C.L. Zimliki, L.A. Stevens, P. Beaston, A. Pinkos, S.Y. Choe, G. Arreaza-Rubin, and W. Heetderks, Innovations in technology for the treatment of diabetes: clinical development of the artificial pancreas (an autonomous system). J Diabetes Sci Technol, 5(3): p. 804-26, 2011).
뇌사자 췌장 또는 췌장 섬세포의 이식에 적격한 저혈당 무인지증 및 불안정형 당뇨병으로부터의 높은 사망 위험을 갖는 몇몇 T1D 환자가 있다. 그러한 심각한 형태의 당뇨병에서, 평생 필수적인 면역 억제 요법과 관련하여 유익성이 위험성을 상회한다. 대략 300,000명의 불안정형 당뇨병 환자 및/또는 저혈당 무인지 당뇨병 환자가 있는 것으로 추산되지만, 일부만이 필요한 섬세포 또는 췌장 이식을 받고 있다. 지난 10년간, 사람 췌장 섬세포의 격리 및 정제를 포함하여 섬세포 이식에서의 상당한 발전이 있었다. 췌장 섬세포 이식은 캐나다, 영국, 호주, 스위스 및 독일을 포함한 여러 국가에서 가능하다. 미국에서, 여러 의료 기관이 완료된 NIH 지원 중추적 임상 실험에 이어서 가공된 사람 췌장 섬세포 제품에 대해 출원될 FDA 생물학 면허 신청을 신청하고 있다.
인공 췌장은 이러한 고위험 T1D 환자와, T1D 환자 및 잠재적인 제2형 당뇨병 환자에 대한 대안일 수 있다. 최적의 인공 췌장은 최소의 외과 시술, 자연적인 혈당 조절, 및 면역 억제 없음을 포함한 다수의 장점을 제공할 수 있다. 인공 췌장 접근은 생리학적인 대사적 필요를 만족시키고 당뇨병의 합병증을 감소시키기 위해, 혈당을 자동을 감지하여 인슐린을 생성하는 섬세포를 사용하는 장점을 갖는다. 면역 격리 접근은, 예를 들어, 1) 면역 억제가 거의 또는 전혀 없이 동종 이식편 및 이종 이식편으로부터의 보호, 2) 복잡한 외과적 시술이 없이 임플란트를 외래적으로 (예컨대, 피하에) 위치시키기 위한 간단한 외과적 시술, 및 3) 합병증의 경우에 또는 수년 후에 필요할 때 세포 재료를 교체하기 위해 제거될 수 있는 회수 가능한 장치를 포함한, 여러 장점을 갖는다. 인슐린 생성 줄기 세포 및 특수한 무바이러스 돼지 섬세포 공급체의 이용 가능성 또한 가까운 시일 내의 가능성이 되고 있으며; 인슐린 생성 세포의 무한한 공급원이 사람 뇌사자의 섬세포로 치료될 수 있는 것보다 훨씬 더 큰 환자 집단의 치료를 가능케 한다.
섬세포 이식 및 세포 이식편에 관한 문제점의 간략한 요약이 이어진다.
섬세포 이식에 있어서의 장벽의 극복. 강력한 유도 면역 억제를 사용하는 선도적인 기관으로부터의 최근의 유망한 섬세포 이식은 수용체의 50%에 대해 5년을 초과하는 동안 인슐린 비의존성을 입증하였다 (Bellin, M.D., F.B. Barton, A. Heitman, J.V. Harmon, R. Kandaswamy, A.N. Balamurugan, D.E. Sutherland, R. Alejandro, and B.J. Hering, Potent induction immunotherapy promotes long-term insulin independence after islet transplantation in type 1 diabetes. Am J Transplant, 12(6): p. 1576-83, 2012). 그러나, 동종 섬세포 이식의 광범위한 임상적 적용은 2가지 중요한 장벽: 1) 현재의 문맥(간) 이식 부위에 대한 전신적인 면역 억제에 대한 필요, 및 2) 사람 섬세포 조직의 한정된 소량 공급(년간 수천 명의 적합한 공여자)에 의해 억제된다. 문맥(간) 섬세포 이식에 대해, 섬세포의 50% 초과가 이식되지 않거나, 이식후 처음 8 - 10주 이내에 소실되는 것으로 추산된다 (Ritz-Laser, B., J. Oberholzer, C. Toso, M.C. Brulhart, K. Zakrzewska, F. Ris, P. Bucher, P. Morel, and J. Philippe, Molecular detection of circulating beta-cells after islet transplantation. Diabetes, 51(3): p. 557-61, 2002). 따라서, 문맥 섬세포 이식은 사람 섬세포의 제한된 공급원의 비효율적인 사용이다.
생체 친화적이며, 회수 가능한 세포 임플란트 시스템의 사용은 면역 억제가 없이 동종 섬세포의 더 효과적이며 효율적인 사용과, 최소의 면역 억제에 의한 또는 면역 억제가 없는 줄기 세포 유도 섬세포 또는 이종 섬세포의 궁극적인 사용을 가능케 함으로써 당뇨병에 대한 섬세포 치료에 있어서의 이러한 중요한 장벽을 해결할 수 있다. 또한, (췌장염 및 전암병변 진단에 대해) 췌장을 제거한 환자들이 있고, 이들 또한 면역 격리에 의해 또는 면역 격리가 없이 그들 자신의 섬세포를 포함하는 세포 임플란트 시스템에 의한 간단한 이식 시술로부터 유익을 얻을 수 있다.
세포 임플란트 장치. 세포 임플란트 매크로 장치가 섬세포 및 다른 세포 유형과 함께 사용하기 위해 설계되고, 제조되고, 시험되었다. 테라사이트 인크.(TheraCyte, Inc.)의 테라사이트(TheraCyte)™ 장치를 포함한 일부는 소형 및 대형 동물 모델에서 성공적으로 시험되었고 (Tarantal, A.F., C.C. Lee, and P. Itkin-Ansari, Real-time bioluminescence imaging of macroencapsulated fibroblasts reveals allograft protection in rhesus monkeys (Macaca mulatta). Transplantation, 88(1): p. 38-41. 2009.), 제한된 정도까지, 사람에게서 우수한 생체 친화성 및 안전 프로파일로 시험되었다 (Tibell, A., E. Rafael, L. Wennberg, J. Nordenstrom, M. Bergstrom, R.L. Geller, T. Loudovaris, R.C. Johnson, J.H. Brauker, S. Neuenfeldt, and A. Wernerson, Survival of macroencapsulated allogeneic parathyroid tissue one year after transplantation in nonimmunosuppressed humans. Cell Transplant, 10(7): p. 591-9, 2001). 장치는 또한 사람 대상에서의 1건의 연구와 함께 사람 이외의 영장류에서 면역 억제가 없이 동종 면역 및 자가 면역으로부터의 보호와, 낮은 면역 억제에서의 이종 면역으로부터의 보호를 입증하였다. 그러나, 대형 동물 모델에서의 연구 및 치료 효능을 보여주는 임상적 적용에 더욱 관련된 섬세포 공급원이 결여되어 있다. 산소화를 향상시킨 근거는 효과적이며 실질적인 세포 임플란트에 대해 본질적이다. 세포 임플란트의 효과적인 치료를 위한 향상된 산소화는 본 발명에 의해 극복되는 장애물들 중 하나이다.
고밀도 세포 임플란트를 위한 산소에 대한 필요. 사람 용도를 위한 세포 치료 장치의 규모 확대는 섬세포 생존 및 기능을 지원하기 위한 충분한 섬세포 산소화에 대해 필요한 장치 크기 요건에 의해 심각하게 훼손되었다 (예컨대, O'Sullivan, E.S., A. Vegas, D.G. Anderson, and G.C. Weir, Islets transplanted in immunoisolation devices: a review of the progress and the challenges that remain. Endocr Rev, 32(6): p. 827-44, 2011). 섬세포(특히, 섬세포 베타 세포)는 저산소증에 대해 특히 민감하다. 산소 결핍은 섬세포 생존에 대한 그의 효과에 추가하여, 혈당 자극 인슐린 분비(GSIS: Glucose Stimulated Insulin Secretion)에 의해 측정되는, 섬세포 기능에 대한 극적인 효과를 갖는다. GSIS는 에너지 의존적 공정이고, 산소 효과에 대한 임계치는 생존에 영향을 주기 위해 필요한 것보다 100배 더 높은 산소 수준에서 관찰된다.
예비 혈관화 접근의 한계, 및 현장 산소 발생을 제공하는 가치. 면역 격리 장치는 세포-세포 접촉 및 면역 격리 장치 및 섬세포 내에서의 숙주 혈관의 침투를 억제한다. 혈관이 섬세포를 침투하도록 허용되면, 이는 섬세포가 재혈관화 과정(이식후 2 - 3주) 동안 생존하기 위해 충분한 산소를 제공받는다고 가정하면, 산소 공급의 문제점을 제거한다. 이것이 면역 격리에서 허용 가능하지 않으므로, 섬세포에 산소를 공급하는 대안적인 방법이 중요하다. 예비 혈관화 시에, 혈관은 장치 내로의 세포의 도입 이전에 장치의 외측 모서리 부근에 또는 그 안에 형성되도록 허용된다. 테라사이트™ 장치는 박막의 기공 구조에 의해 외측 박막 내로 혈관을 당기도록 특별히 설계된다. 이러한 예비 혈관화는 국소 저산소증을 유도하고 분자 신호화 수준에서 혈관화를 유도하기 위해 비산소 기체(예컨대, N2, H2, CO2)를 전달함으로써 향상될 수 있다. 그러나, 예비 혈관화에 의해서도, 장치 내로의 섬세포 장입은 대사적으로 활성인 세포가 이식될 때, 이식 부위에서 혈액 공급을 통해 이용 가능한 pO2[10 - 40mmHg 또는 그 이하]에 의해 여전히 제한되는 것이 실험적으로 입증되었다 (Goh, F., R. Long, Jr., N. Simpson, and A. Sambanis, Dual perfluorocarbon method to noninvasively monitor dissolved oxygen concentration in tissue engineered constructs in vitro and in vivo . Biotechnol Prog. 201 1.; Goh, F. and A. Sambanis, In vivo noninvasive monitoring of dissolved oxygen concentration within an implanted tissue-engineered pancreatic construct. Tissue Eng Part C Methods, 17(9): p. 887-94, 2011).
수학적 및 확산 모델링은 장치 표면에서의 이식 부위 pO2(30mmHg)가 매크로캡슐 표면 영역의 cm2당 1000개의 섬세포 당량(IEQ)보다 더 큰 섬세포 밀도에서 췌장 섬세포의 생존 및 기능을 허용하기에 불충분함을 표시한다. 이러한 낮은 밀도의 세포 장입(1000IEQ/cm2)은 극도로 큰 캡슐화된 세포 임플란트(상반신 크기)를 요구한다. 저산소증 중에 세포 사멸을 지연시키기 위한 생화학적 제제(예컨대, 항세포자멸 제제)의 사용이 세포 사멸을 감소시킬 수 있지만, 장기간 세포 기능을 훼손할 것이다. 섬세포의 이종 공급원의 경우에, 훨씬 더 높은 장치 장입이 이종 이식에 대해 필요할 수 있고, 이는 사람보다 더 많은 돼지 섬세포가 필요할 수 있기 때문이다.
당뇨병을 위한 세포 임플란트 - 경쟁 기술들. 당뇨병을 위한 세포 치료법은 여러 연구소 및 기업의 관심을 끌고 있는 영역이다. 몇몇 기술들의 간략한 요약이 아래에서 제공된다.
세르노바(Sernova; 캐나다 온타리오주 런던)는 현재 면역 보호형이 아닌 예비 혈관화된 임플란트 장치를 이용하고 있다. 그러므로, 장치는 혈관이 섬세포 내에서 성장하도록 허용하고, 이는 혈관이 섬세포내 혈관화에 대해 요구되는 2 - 3주의 기간을 생존한다고 가정하면, 충분한 산소 공급을 가능케 할 수 있다. 초기 동종이식 실험은 면역 억제를 이용하였다.
바이아사이트(ViaCyte; 미국 캘리포니아주 샌디애고)는 테라사이트™와 유사한 장치를 줄기 세포와 함께 이용하고 있다. 이러한 장치는 면역 격리 박막까지의 혈관화를 허용한다. 이는 산소를 공급하는 추가의 방법을 갖지 않는다.
아일렛 시트 메디컬(Islet Sheet Medical)은 마이크로 캡슐화 접근(즉, 섬세포가 매립된 알긴산 시트)을 사용한다. 이 기업이 높은 섬세포 밀도에 대한 필요, 산소화에 대한 필요, 및 35% 충진 밀도의 요구를 인지하지만, 이러한 높은 충진 밀도가 어떻게 충분한 산소를 받는 지는 문헌에서 명확하지 않다 (예컨대, Krishnan, R., R. Arora, M. Lamb, O. Liang, S.M. White, A. Moy, R. Storrs, R. Dorian, S. King, C. Foster, E. Botvinick, B. Choi, and J. Lakey. Vascular Remodeling in a Subcutaneous Site Secondary to Islet Transplantation and Biomaterial Implantation. [cited 2012 August 5]; Available from: http://www.hanumanmedicalfoundation.org/blog/wp-content/uploads/2012/07/201207-Rahul-TTS-poster.pdf).
리빙 셀 테크놀러지스(Living Cell Technologies) 또한 마이크로 캡슐화 접근을 사용한다.
베타-O2 테크놀러지스 엘티디(Beta-O2 Technologies Ltd; 이스라엘)는 피부를 통한 라인을 거친 산소 공급의 전달을 포함하는 기술을 갖고 있다. 이식 가능한 인공 췌장을 위한 베타-O2 설계는 알긴산 하이드로겔 평판 내부에서 췌장 섬세포를 갖는 면역 격리 섬세포 모듈, 및 산소 투과성 박막에 의해 섬세포 모듈로부터 분리된 기체 챔버로 구성된다 (Ludwig, B., B. Zimerman, A. Steffen, K. Yavriants, D. Azarov, A. Reichel, P. Vardi, T. German, N. Shabtay, A. Rotem, Y. Evron, T. Neufeld, S. Mimon, S. Ludwig, M.D. Brendel, S.R. Bornstein, and U. Barkai, A novel device for islet transplantation providing immune protection and oxygen supply. Horm Metab Res, 42(13): p. 918-22. 2010.; Stern, Y., U. Barkai, A. Rotem, M. Reingewirtz, and Y. Rozy. Apparatus for transportation of oxygen to implanted cells USPTO, 8,043,271, 2008; Barkai, U., G.C. Weir, C.K. Colton, B. Ludwig, S.R. Bornstein, M.D. Brendel, T. Neufeld, C. Bremer, A. Leon, Y. Evron, K. Yavriants, D. Azarov, M. Zimermann, N. Shabtay, M. Balyura, T. Rozenshtein, P. Vardi, K. Bloch, P. de Vos, and A. Rotem, Enhanced oxygen supply improves islet viability in a new bioartiflcial pancreas. Cell Trans. 2012; Ludwig, B., A. Rotem, J. Schmid, G.C. Weir, C.K. Colton, M.D. Brendel, T. Neufeld, N.L. Block, K. Yavriyants, A. Steffen, S. Ludwig, T. Chavakis, A. Reichel, D. Azarov, B. Zimermann, S. Maimon, M. Balyura, T. Rozenshtein, N. Shabtay, P. Vardi, K. Bloch, P. de Vos, A.V. Schally, S.R. Bornstein, and U. Barkai, Improvement of islet function in a bioartiflcial pancreas by enhanced oxygen supply and growth hormone releasing hormone agonist . Proc Natl Acad Sci U S A, 109(13): p. 5022-7, 2012). 이들의 결과는 임플란트 및 산소 공급을 받은 당뇨병 마우스가 6개월 동안 정상 혈당 조절을 보였음을 보여준다. 섬세포 챔버로의 산소 기체 공급이 정지되면, 정상 혈당 동물은 즉시 당뇨에 걸리고, 따라서 산소가 제한 인자이며, 향상된 공급이 생체내에서 고밀도 섬세포 생존 및 기능을 지원함을 입증한다. 췌장 섬세포가 1일 또는 2일을 초과하는 동안 생존하여 유지되기 위해, 산소 챔버는 연속적으로 재충전되었다. 연구자들은 산소 챔버 내로 24시간마다 40% 산소를 주입하거나, 피하 접근 포트를 통해 2시간마다 15분씩 외부 공기 탱크 및 공기 펌프를 거쳐 여과된 대기 산소를 제공해야 했다.
또한, 임플란트가 혈관화하는 동안 임플란트의 일시적인 지원을 위한 단기간 화학적 산호 발생에 대한 접근에서의 연구 노력이 마이애미 주립대학에서 있었다. (Pedraza, E., M.M. Coronel, C.A. Fraker, C. Ricordi, and C.L. Stabler, Preventing hypoxia-induced cell death in beta cells and islets via hydrolytically activated, oxygen-generating biomaterials . Proc Natl Acad Sci U S A, 109(11): p. 4245-50, 2012). 그러나, 이러한 접근은 장기간(수개월/수년) 산소를 제공할 수 없고, 그러므로 혈관화에 대한 가교로서는 제한된다.
테라사이트™ 세포 캡슐화 장치는 원래는 당뇨병의 치료가 아닌 표시 사항으로, 박스터, 인크.(Baxter, Inc.)에 의해 개발되었고, 그의 주요 특징들 중 하나는 면역 격리식인 2차 박막에 의해 혈관화를 증진시키는 외향 박막이다. 본 발명은 테라사이트 인크.의 상용 세포 수납 제품에 대한 신규한 대안이다. 본 발명은 또한 전기화학적 기체 발생기를 포함한다. 원래는, 테라사이트™ 장치의 3-격실 버전이, 액체가 나란한 챔버들 내에서 발생된 응고인자 Ⅷ의 운반을 위해 중심 챔버를 통해 유동하는 혈우병 용도에 대해, 박스터에 의해 이용되었다. 테라사이트 간행물은 또한 장치를 예비 혈관화하고 그 다음 이후에 세포 수납 장치 내로 세포를 도입하는 이점을 입증한다.
기타 기체. 산소가 위에서 설명된 바와 같이 세포 생존 및 기능에 대해 필요한 것으로 대체로 공지되어 있지만, 임플란트 세포 및/또는 주변 조직에 유익을 제공할 수 있는, 세포 임플란트 또는 임플란트의 주변으로 전달될 수 있는 다른 기체가 있다. 기체 수소는 그의 항산화 및 항세포자멸 특성에 의해 세포를 보호하도록 작용할 수 있다 ([Wood 등, "The hydrogen highway to reperfusion therapy," Nature Medicine, 13(6):673-4 (2007); Ohsawa 등, "Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals," Nature Medicine, 13(6):688-94, 2007] 참조). 기체 이산화탄소는 대사를 조절할 수 있고, 기체 일산화탄소는 항염 및 항세포자멸 효과를 가질 수 있다 ([Wang 등, "Donor Treatment with carbon monoxide can yield islet allograft survival and tolerance," Diabetes, 54(5): 1400-6, 2005] 참조).
예 1: 랫 내의 세포 임플란트로의 산소 공급의 효능의 입증. 당뇨병이 유도된 랫 모델에서, 24,000개의 사람 섬세포를 각각의 3cm2 세포 수납 시스템 내에 위치시켰다. 외부에 위치된 EOC로부터의 40% 산소를 과량 산소 공급(즉, 사람 섬세포의 공지된 산소 소비 속도보다 더 많은 산소)으로 입구를 사용하여 세포 수납 시스템의 중심 격실로 전달하였다. 세포 수납 시스템은 임의의 과잉 산소를 통기시키기 위한 출구 튜브를 또한 가졌다. 임플란트 이전의 2일을 포함하여 날마다 랫으로부터 혈당을 측정하였다. 산소 보급을 받지 않은 장치를 가진 당뇨병 랫에서, 혈당은 높은 당뇨병 수준으로 유지되었다. 산소화된 임플란트를 가진 랫에서, 혈당 수준은 감소되었고, 따라서 당뇨병의 부분적인 (150 - 350mg/dL) 역전 내지 완전한 (<150mg/dL) 역전을 표시한다 (실험 결과에 대해 도 18 참조).
예 2: 혈당에 대한 산소화의 효능의 입증 랫의 혈당 조절. 위에서 설명된 바와 유사한 실험에서, 표준 IP-GTT 시험에 의해 당내성에 대해 이식후 1주에 랫을 시험하였다. 산소 보급이 없는 2마리의 랫은 높은 당뇨 혈당 수준(~600mg/dL)을 갖는다. 기체 처리된 세포 임플란트 시스템을 사용하여 산소를 보급받은 랫은 높은 정상 수치(~200mg/dL)로 당뇨병의 부분적인 역전을 보였다. 도 19는 이러한 시험으로부터의 실험 결과를 도시한다.
예 3: 혈당에 대한 산소화의 효능의 입증 14일에 걸친 랫의 혈당 조절. 다른 예에서, 사람(20,000IEQ) 또는 돼지(24,000IEQ) 섬세포를 세포 챔버 및 산소를 제공하는 신체 외부의 전기화학적 산소 발생기를 구비한 하나의 기체 챔버를 구비한 3cm2, 40㎕ 세포 용기 내에 위치시켰다. 이는 cm2 표면적당 6,600-8,000개의 섬세포 당량의 세포 밀도에 대응한다. 투여량은 수용체의 100IEQ/g 체중 미만이다. 세포 용기는 0.5㎛ 미만의 기공을 갖는 내부 면역 격리 PTFE 박막에 접합된 3㎛를 초과하는 기공을 갖는 확장된 PTFE의 혈관화 박막을 포함한다. 세포 용기를 당뇨병 설치류 모델 내에 피하에 이식하였다. 세포 격실과 기체 격실 사이의 박막은 기체 용기에 대면하는 큰 기공 박막을 구비한 동일한 유형의 복합체 박막(즉, 면역 격리 박막에 접합된 혈관화 박막)이다. 실험 세포 용기는 섬세포의 투여량의 예측된 대사 소비 속도에 대해 적어도 10배 과량으로 산소를 공급받는다. 대조구 세포 용기는 산소를 공급받지 않는다. 산소를 공급받은 세포 용기 내의 섬세포는 50 - 200mg/dL 범위 내의 포유류 내에서의 정상 또는 거의 정상인 혈당 수준을 유지하지만, 산소를 공급받지 않은 섬세포는 300 - 500mg/dL 범위 내의 혈당 수치를 갖는 혈당 조절에 대해 훼손된 능력을 갖는다. 이러한 결과는 적어도 14일 동안 연장된다.
위에서 설명된 본 발명의 실시예는 단지 예시적으로 의도되고, 본 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 사상으로부터 벗어남이 없이 그에 대한 많은 변경 및 변형을 이룰 수 있다. 모든 그러한 변경 및 변형은 첨부된 청구범위 내에서 한정되는 본 발명의 범주 내에 있도록 의도된다.

Claims (71)

  1. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이며,
    (a) 기체 발생 서브시스템으로서,
    (ⅰ) 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치, 및
    (ⅱ) 전기화학 장치를 실질적으로 완전히 캡슐화하며 전기화학 장치에 의해 필요한 반응물의 통과를 허용하도록 구성된 반투과성 박막 엔클로저
    를 포함하는 기체 발생 서브시스템; 및
    (b) 세포를 수용하도록 구성되며 전기화학 장치에 의해 출력되는 제1 기체를 수용하는 제1 챔버를 포함하는 세포 수납 서브시스템
    을 포함하는 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 전기화학 장치는 전해조를 포함하는, 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 전해조는 물 전해조를 포함하는, 시스템.
  4. 제3항에 있어서, 물 전해조는 일정량의 물을 유지하기 위한 저장소를 포함하는, 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 제1 기체는 기체 산소를 포함하는, 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 제1 기체는 기체 수소를 포함하는, 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 전기화학 장치는 제2 기체를 출력하도록 추가로 구성되는, 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 제1 챔버는 전기화학 장치에 의해 출력되는 제2 기체를 수용하는, 시스템.
  9. 제7항에 있어서, 제1 기체는 기체 산소를 포함하고, 제2 기체는 기체 수소를 포함하는, 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 반투과성 박막 엔클로저는 환자의 미세 혈관계의 침투를 허용하도록 추가로 구성되는, 시스템.
  11. 제1항에 있어서, 반투과성 박막 엔클로저는 단일 층으로 구성되는, 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 반투과성 박막 엔클로저는 약 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖는, 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 반투과성 박막 엔클로저는 약 30㎛ 내지 약 50㎛의 두께를 갖는, 시스템.
  14. 제1항에 있어서, 반투과성 박막 엔클로저는 복수의 층을 포함하는, 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 반투과성 박막 엔클로저는 내층 및 외층을 포함하고, 내층은 약 0.5㎛ 이하의 기공 크기를 갖고, 외층은 미세 혈관계의 침투에 적합한 기공 크기를 갖는, 시스템.
  16. 제1항에 있어서, 반투과성 박막 엔클로저는 상부 부분 및 하부 부분을 포함하고, 상부 부분 및 하부 부분은 전기화학 장치가 배치되는 공간을 형성하도록 함께 접합되는, 시스템.
  17. 제1항에 있어서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막을 포함하는 벽에 의해 형성되는, 시스템.
  18. 제1항에 있어서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 혈관화 박막을 포함하는 벽에 의해 형성되는, 시스템.
  19. 제1항에 있어서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막 및 혈관화 박막을 포함하는 다층 벽에 의해 형성되는, 시스템.
  20. 제1항에 있어서, 기체 발생 서브시스템은 제1 기체 공급 튜브를 추가로 포함하고, 제1 기체 공급 튜브는 제1 단부 및 제2 단부를 갖고, 제1 기체 공급 튜브의 제1 단부는 전기화학 장치로부터 제1 기체를 수용하기 위해 전기화학 장치에 유체 결합되는, 시스템.
  21. 제20항에 있어서, 세포 수납 서브시스템은 제1 챔버 내의 세포로 제1 기체를 이송하는 데 사용하기 위한 제1 전달 튜브를 추가로 포함하고, 제1 전달 튜브는 제1 단부, 제2 단부, 및 측벽을 갖고, 제1 전달 튜브의 제1 단부는 제1 기체 공급 튜브의 제2 단부에 유체 결합되는, 시스템.
  22. 제21항에 있어서, 제1 전달 튜브는 세포 수납 서브시스템의 제1 챔버 내에 배치되고, 제1 기체가 제1 전달 튜브의 제2 단부 및 제1 전달 튜브의 측벽 중 적어도 하나를 통해 제1 챔버로 전달되도록 구성되는, 시스템.
  23. 제21항에 있어서, 세포 수납 서브시스템의 제1 챔버는 선택적 투과성 벽을 가질 수 있고, 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제1 전달 튜브는 제1 챔버의 선택적 투과성 벽에 근접하여 제1 챔버 외부에 배치되는, 시스템.
  24. 제23항에 있어서, 세포 수납 서브시스템은 제2 챔버를 추가로 포함하고, 제2 챔버는 선택적 투과성 벽에 의해 제1 챔버로부터 분리되고, 제1 전달 튜브는 공급 채널로서 선택적 투과성 벽에 대항하여 제2 챔버 내에 형성되는, 시스템.
  25. 제23항에 있어서, 제1 전달 튜브는 일정 거리만큼 제1 챔버의 선택적 투과성 벽으로부터 이격되는, 시스템.
  26. 제25항에 있어서, 거리는 5mm까지인, 시스템.
  27. 제1항에 있어서, 제1 챔버는 세포 공급 포트를 포함하는, 시스템.
  28. 제1항에 있어서, 기체 발생 서브시스템 및 세포 수납 서브시스템은 환자 내에 이식되도록 구성되는, 시스템.
  29. 제1항에 따른 시스템과, 세포 수납 서브시스템의 제1 챔버 내에 배치된 일정량의 세포의 조합체.
  30. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이며,
    (a) 제1 출구로부터 제1 기체를 그리고 제2 출구로부터 제2 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치,
    (b) 세포를 수용하도록 구성된 제1 챔버를 포함하는 이식 가능한 세포 용기,
    (c) 제1 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제1 기체 도관 - 제1 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제1 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제1 출구에 유체 결합되고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 기체를 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버로 전달하도록 구성됨 -, 및
    (d) 제2 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제2 기체 도관 - 제2 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제2 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제2 출구에 유체 결합되고, 제2 기체 도관의 제2 단부는 제2 기체를 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버로 전달하도록 구성됨 -
    을 포함하는 시스템.
  31. 제30항에 있어서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸이는, 시스템.
  32. 제30항에 있어서, 제1 기체 도관의 제2 단부 및 제2 기체 도관의 제2 단부 각각은 제1 챔버 내에 배치되는, 시스템.
  33. 제30항에 있어서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버 내에 배치되고, 제2 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버의 외부에 배치되는, 시스템.
  34. 제33항에 있어서, 제1 챔버는 선택적 투과성 벽을 갖고, 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제2 기체 도관의 제2 단부는 선택적 투과성 벽에 근접하여 이식 가능한 세포 용기의 외부에 배치되는, 시스템.
  35. 제34항에 있어서, 선택적 투과성 벽은 기체에만 투과성인, 시스템.
  36. 제34항에 있어서, 제2 기체 도관의 제2 단부는 이식 가능한 세포 용기의 벽으로부터 5mm 이하인, 시스템.
  37. 제30항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 제2 챔버를 추가로 포함하고, 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 벽에 의해 분리되고, 제1 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제1 기체 도관의 제2 단부 및 제2 기체 도관의 제2 단부 각각은 제2 챔버 내에 배치되는, 시스템.
  38. 제37항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함하고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성되고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 벽에 의해 분리되고, 제2 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않은, 시스템.
  39. 제38항에 있어서, 제1 선택적 투과성 벽 및 제2 선택적 투과성 벽 각각은 기체에만 투과성인, 시스템.
  40. 제30항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 제2 챔버 및 제3 챔버를 추가로 포함하고, 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 벽에 의해 분리되고, 제1 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 벽에 의해 분리되고, 제2 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성되고, 제1 기체 도관의 제2 단부 및 제2 기체 도관의 제2 단부 중 적어도 하나는 제2 챔버 내에 위치되는, 시스템.
  41. 제40항에 있어서, 제1 선택적 투과성 벽 및 제2 선택적 투과성 벽 각각은 기체에만 투과성인, 시스템.
  42. 제30항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 세포 공급 포트를 추가로 포함하는, 시스템.
  43. 제30항에 있어서, 전기화학 장치는 물 전해조이고, 제1 기체는 기체 산소이고, 제2 기체는 기체 수소인, 시스템.
  44. 제30항에 따른 시스템과, 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버 내에 배치된 일정량의 세포의 조합체.
  45. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이며,
    (a) 제1 출구로부터 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치,
    (b) 세포를 수용하도록 구성된 제1 챔버 및 세포를 제1 챔버로 공급할 수 있는 세포 공급 포트를 포함하는 이식 가능한 세포 용기, 및
    (c) 제1 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제1 기체 도관 - 제1 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제1 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제1 출구에 유체 결합되고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 기체를 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버로 전달하도록 구성됨 - 을 포함하는 시스템.
  46. 제45항에 있어서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸이는, 시스템.
  47. 제45항에 있어서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버 내에 배치되는, 시스템.
  48. 제45항에 있어서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제1 챔버의 외부에 배치되는, 시스템.
  49. 제48항에 있어서, 제1 챔버는 선택적 투과성 벽을 갖고, 선택적 투과성 벽은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 선택적 투과성 벽에 근접하여 이식 가능한 세포 용기의 외부에 배치되는, 시스템.
  50. 제49항에 있어서, 제1 기체 도관의 제2 단부는 이식 가능한 세포 용기의 선택적 투과성 벽으로부터 5mm 이하인, 시스템.
  51. 제48항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 제2 챔버를 추가로 포함하고, 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막에 의해 분리되고, 제1 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 제2 챔버 내에 배치되는, 시스템.
  52. 제51항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함하고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성되고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 박막에 의해 분리되고, 제2 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않은, 시스템.
  53. 제45항에 있어서, 전기화학 장치는 물 전해조이고, 제1 기체는 기체 산소인, 시스템.
  54. 제45항에 있어서, 전기화학 장치는 전기화학적 산소 농축기이고, 제1 기체는 기체 산소인, 시스템.
  55. 제45항에 따른 시스템과, 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버 내에 배치된 일정량의 세포의 조합체.
  56. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이며,
    (a) 제1 출구로부터 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치;
    (b) 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하는 이식 가능한 세포 용기 - 제1 챔버 및 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막에 의해 분리되고, 제1 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제1 챔버는 세포를 수용하도록 구성되고, 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막과 연통하는 공급 채널을 포함함 -; 및
    (c) 제1 기체를 전기화학 장치로부터 이식 가능한 세포 용기로 전달하기 위한 제1 기체 도관 - 제1 기체 도관은 제1 단부 및 제2 단부를 포함하고, 제1 기체 도관의 제1 단부는 전기화학 장치의 제1 출구에 유체 결합되고, 제1 기체 도관의 제2 단부는 공급 채널의 일 단부에 결합됨 -
    을 포함하는 시스템.
  57. 제56항에 있어서, 제1 챔버는 세포를 제1 챔버로 공급할 수 있는 세포 공급 포트를 포함하는, 시스템.
  58. 제56항에 있어서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸이는, 시스템.
  59. 제56항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함하고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 박막에 의해 분리되고, 제2 선택적 투과성 박막은 기체에는 투과성이지만 세포에는 투과성이지 않고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성되고, 공급 채널은 제2 선택적 투과성 박막과 연통하는, 시스템.
  60. 제56항에 있어서, 전기화학 장치는 물 전해조이고, 제1 기체는 기체 산소인, 시스템.
  61. 제56항에 있어서, 전기화학 장치는 전기화학적 산소 농축기이고, 제1 기체는 기체 산소인, 시스템.
  62. 제56항에 있어서, 제1 선택적 투과성 박막은 기체에만 투과성인, 시스템.
  63. 제56항에 따른 시스템과, 이식 가능한 세포 용기의 제1 챔버 내에 배치된 일정량의 세포의 조합체.
  64. 세포 용기이며,
    (a) 세포를 수용하도록 구성되고 제1 선택적 투과성 박막에 의해 부분적으로 한정되는 제1 챔버 - 제1 선택적 투과성 박막은 기체에만 투과성임 -; 및
    (b) 제1 선택적 투과성 박막에 의해 부분적으로 한정되는 제2 챔버 - 제2 챔버는 제1 선택적 투과성 박막과 연통하는 제1 기체 공급 채널을 포함함 -
    를 포함하는 세포 용기.
  65. 제64항에 있어서, 제1 챔버는 세포를 제1 챔버로 공급할 수 있는 세포 공급 포트를 포함하는, 세포 용기.
  66. 제64항에 있어서, 제1 챔버의 적어도 일 부분은 면역 격리 박막에 의해 둘러싸이는, 세포 용기.
  67. 제64항에 있어서, 이식 가능한 세포 용기는 제3 챔버를 추가로 포함하고, 제2 챔버 및 제3 챔버는 제2 선택적 투과성 박막에 의해 분리되고, 제2 선택적 투과성 박막은 기체에만 투과성이고, 제3 챔버는 세포를 수용하도록 구성되고, 제1 기체 공급 채널은 제2 선택적 투과성 박막과 연통하는, 세포 용기.
  68. 제67항에 있어서, 제2 챔버는 제2 기체 공급 채널을 추가로 포함하고, 제2 기체 공급 채널은 제1 선택적 투과성 박막 및 제2 선택적 투과성 박막 각각과 연통하는, 세포 용기.
  69. 제64항에 있어서, 제2 챔버는 제2 기체 공급 채널을 추가로 포함하고, 제2 기체 공급 채널은 제1 선택적 투과성 박막과 연통하는, 세포 용기.
  70. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이며,
    전기화학 기체 발생 서브시스템;
    세포로 충전되는 밀봉된 체적을 포함하며, 전기화학 기체 발생 서브시스템으로부터 출력되는 기체를 수용하도록 구성된 세포 수납 서브시스템; 및
    전기화학 기체 발생 서브시스템 출구로부터 세포 수납 서브시스템 입구로 연결되는 불투과성 배관
    을 포함하고,
    전기화학 기체 발생 서브시스템의 출구로부터 세포 수납 서브시스템의 입구로, 그 다음 내측 체적으로 유동하는 기체는 임플란트가 세포 용기의 cm2 단위의 노출된 표면적당 6,600 - 8,000개의 섬세포 당량의 세포 충진 밀도 및 세포 용기 내의 100IEQ/g 설치류 체중까지의 총 투여량을 가질 때, 설치류 수용체가 적어도 14일 기간에 걸쳐 인슐린 치료의 부재 시에 50 - 200mg/dL의 측정된 일일 혈당 수준을 갖도록, 내측 체적 내로부터 외측으로 계속하여 확산하는,
    시스템.
  71. 세포 임플란트의 기체 처리를 위한 시스템이며,
    (a) 기체 발생 서브시스템으로서,
    (ⅰ) 제1 기체를 출력하도록 구성된 전기화학 장치 - 제1 기체는 기체 산소를 포함하고, 전기화학 장치는 저장소를 포함함 -, 및
    (ⅱ) 저장소 내에 배치된 일정량의 H2O17 - 전기화학 장치에 의해 출력되는 제1 기체는 O2 17을 포함함 -
    를 포함하는 기체 발생 서브시스템; 및
    (b) 세포를 수용하도록 구성된 제1 챔버를 포함하는 세포 수납 서브시스템 - 제1 챔버는 전기화학 장치에 의해 출력되는 O2 17을 포함하는 제1 기체를 수납함 -
    을 포함하는 시스템.
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