JP7284948B2 - 療法薬を送達するためのデバイスおよび方法 - Google Patents
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Description
[0001] 本出願は、2017年6月14日に出願された米国仮出願第62/519,702号の利益を主張し、その出願は、参照により本明細書にそのまま援用される。
[0004] 一側面において、膜および非天然膵β細胞の集団を含むデバイスが、開示され、ここで、前記の非天然膵β細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌(GSIS)反応を示し、ここで、前記の膜は、約2以上の
[0027] さらなる側面において、繊維は、約180~240nmの範囲内の直径を含む。他の側面において、繊維は、約520~560nmの範囲内の直径を含む。ある側面において、繊維は、約1000nm以下の直径を含む。ある側面において、膜は、約10~150μmの範囲内の厚さを含む。さらなる側面において、膜は、約80~120μmの範囲内の厚さを含む。
[0058] 本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個々に示された場合と同程度まで参照により本明細書に援用される。
[0083] 別途示されない限り、本明細書中のいくつかの態様は、数値範囲を意図している。数値範囲が提供されている場合、別途示されない限り、範囲は、範囲の終点を含むことができる。別途示されない限り、数値範囲は、あたかも明示的に記載されたかのようにその中の全ての値および部分範囲を含むことができる。
[0092] 本明細書で記載される膜は、ベースポリマーを含むことができるかまたはベースポリマーで作製されることができる。ベースポリマーは、ポリアクリロニトリル類、ポリアクリレート類、アクリルポリマー類、メタクリルポリマー類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリウレタン類、乳酸ポリマー類、グリコール酸ポリマー類、セルロース、セルロイド、フルオロポリマー類、核酸、有機ケイ素ポリマー類、ペプチド類、ポリアミド、ポリアクリルアミド類、ポリカーボネート類、ポリアリールエーテルケトン、ポリオレフィン類、多糖類、タンパク質、タンニン類および/またはビニルポリマー類を含むがそれらに限定されない多くの異なるカテゴリーのポリマーを含むことができる。ベースポリマーは、生分解性または非生分解性であることができる。場合により、ベースポリマーは、生体適合性であることができる。本開示は、生体適合性であり対象への移植に適したベースポリマーを提供する。ある場合には、ベースポリマーは、コポリマー、例えばポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ポリ(フマル酸-セバシン酸無水物(pFASA)、ポリ(アクリロニトリル-コ-ブタジエン)、ポリ(アクリロニトリル-コ-ブチルメタクリレート)、ポリ(アクリロニトリル-コ-塩化ビニリデン)またはポリ(アクリルアミド)コポリマーであることができる。他の例では、ベースポリマーは、ジブロックまたはトリブロックポリマーであることができる。例えば、ジブロックまたはトリブロックポリマーは、ベースポリマーおよび別のベースポリマーの融合体であることができるであろう。別の例では、ジブロックまたはトリブロックポリマーは、ベースポリマーおよび機能性ポリマー(例えば、PLGA-PEG)の融合体であることができるであろう。
[0098] 本開示の膜は、ある場合には、機能性ポリマーを含むことができ、または機能性ポリマーから作製されることができる。機能性ポリマーは、膜に追加の特性を付与するためにさらなる合成操作を受けることができ得る。例えば、機能性ポリマーは、膜の架橋を可能にするように設計されることができる。あるいは、または加えて、機能性ポリマーは、療法剤の膜へのコンジュゲーションを可能にするように設計されることができる。場合により、機能性ポリマーは、改善された機械的強度および/またはデバイスの完全性のような特性を膜に付与することができる。本明細書で記載される機能性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(エチレングリコール)メタクリレート(poly(ethylene glycol) methacylate)(PEGMA)、ポリ(エチレングリコール)ジアシレート(PEGDA)、テトラエチレングリコールジアクリレート(TEGDA)またはそれらのあらゆる組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
[0104] ある場合には、本明細書で記載される膜は、ベースポリマーおよび機能性ポリマーの両方を含むことができる。例えば、ベースポリマーおよび機能性ポリマーは、それぞれ本明細書で記載されるように所望の溶媒中で溶解させられ、電界紡糸の前に一緒に混合されることができる。膜は、ベースポリマー対機能性ポリマーの異なる質量比を含むことができ、または異なる質量比で作製されることができる。例えば、膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、約5000対1、2000対1、1000対1、800対1、600対1、400対1、200対1、100対1、50対1、20対1、10対1、5対1、2対1、1対1、1対2、1対5、1対10、1対20、1対50、1対100、1対200、1対400、1対600、1対800、1対1000、1対2000、1対5000またはそれらの間のあらゆる値以上の質量比(w/w)を含むことができる。ある場合には、膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、約0.001対1000、0.001対100、0.001対10、0.001対1、0.001対0.1、0.001対0.01、0.001対0.1、0.01対1000、0.01対100、0.01対10、0.01対1、0.01対0.1、0.1対1000、0.1対100、0.1対10、0.1対1、1対1000、1対100、1対10、10対1000、10対100または100対1000の範囲内の質量比(w/w)の機能性ポリマー対ベースポリマーを含むことができる。
[0112] 本明細書で記載されるポリマーのいずれか1種類またはいずれかの組合せを含有するポリマー溶液は、エミッターおよびコレクターを含む電界紡糸装置を使用して電界紡糸されることができる。収集されるあらゆる形態の繊維は、膜と呼ばれることができる。ポリマー溶液は、エミッターからコレクター上に噴霧され、エミッターおよびコレクターの間の電圧差によって集束される。紡糸されることができるポリマー溶液の最大濃度は、ポリマーの粘度および導電率に依存することができ、異なるベース/機能性ポリマーまたは異なる溶媒によって変動することもできる。順調な初期繊維形成の後、エミッタのx軸並進ステージは、反復線形パターンに設定されることができる。繊維は、回転ドラムコレクター上に収集されることができる。繊維は、平坦な表面上に収集されることもできる。繊維は、さらに、パターン化された構造上に繊維を収集することによって膜の形態で収集されることができる。結果として得られる膜は、パターン化された構造と同じ形状である形状を含むことができる。
[0119] 様々な架橋の方法が、本開示の機能性の架橋された膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)を得るために利用されることができる。これらの方法は、光開始剤によるUV架橋、熱架橋開始剤による熱架橋、遷移金属および他の化学的架橋法を含むが、それらに限定されない。架橋剤は、機能性ポリマー上の反応性基間に新しい結合を形成するために、下記の架橋反応の1つにおいて使用され得るポリマー架橋剤または他の分子構造を含むことができる。言い換えれば、架橋剤は、本開示の膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)中の機能性ポリマー上の反応性基を化学的に連結するために使用されることができる。これは、向上した機械的特性、より良好なデバイス完全性、多孔性の調節および結果として膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)を通る様々な分子量部分の拡散速度の調節をもたらし得る。
[0129] 本開示は、第1拡散係数(Dfirst)および第2拡散係数(Dsecond)の比によって特性付けられることができる膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)を提供する。DfirstおよびDsecondは、第1分子量を有する第1部分および第2分子量部分を有する第2部分に対応する。ある場合には、第1部分は、膜内に配置されるかまたは含まれる部分(例えば療法的部分)であることができる。膜からのまたは膜を横切る第1部分の有効な放出または拡散を提供することができることが、望ましい可能性がある。ある場合には、第2部分は、膜の外側(例えば宿主の体内)に配置されるかまたは含まれる部分であることができる。第2部分の膜中への、または膜を横切る拡散を防止する、または止めることができることが、望ましい可能性がある。一例として、第1部分は、インスリンであることができ、第2部分は、IgGであることができる。
[0137] 本明細書で開示される膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、架橋されていてもいなくても、療法剤を装填され得る。本開示の療法剤は、間接的または直接的のいずれかで療法上の利益を示す部分を含むことができる。療法剤は、最初のポリマー溶液中への組み込みによって膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)に埋め込まれることができ、それは、その後電界紡糸されて機能性膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)になる。療法剤は、架橋された機能性膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)を療法剤を含有する溶液中に浸漬することによって組み込まれることもできる。
[0151] 本開示の架橋された機能性膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)を含む本明細書で開示される膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、それを必要とする対象に療法的利益を与えるために利用されることができる。それを必要とする対象は、慢性疾患のような病気を有することができる。本明細書で開示される膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)で処置され得る慢性疾患は、糖尿病を含み得る。膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、対象において皮下、臓器実質中、腹腔中または筋内に移植され得る。
実施例1
膜の製造
[0155] この実施例は、膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)の製造を記載する。膜製作プロセスは、6cmの直径を有する500rpmで動作する回転ドラムコレクターから5~17cm間隔を空けられた19ゲージ針を有する単一エミッターからなる環境制御電界紡糸装置(EC-CLI、IME Technologies)を使用して実施された。ポリマー溶液(6%w/v)を、湿度50%において23℃で、16.7μL/分の流速で0.8mm PTFE管を通過させてエミッター中に入れた。エミッターを15kV~18kVに設定し、収集ドラムを-4kVに保った。ファイバー形成が成功した後、エミッターのx軸並進ステージを、100mm/sの速度およびエッジにおける200msの遅延で、繰り返し線形パターンに設定した。並進ステージの起動後の総収集時間は、140分であった。膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、パターン化された構造上に収集されることもできる。
様々な直径のPAN膜
[0157] この実施例は、走査型電子顕微鏡法および様々な直径のPAN膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)からのタンパク質の累積放出を記載する。膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、実施例1に従って製造された。PANポリマーを6%(w/v)PANポリマー溶液で電界紡糸した。結果として得られた電界紡糸ポリマー膜中のフィラメントの直径を、ポリマー濃度および電圧を制御することによって変化させた。表1は、ポリマー溶液濃度(w/v)、正および負の電圧設定(kV)、供給速度、距離および電界紡糸の時間を含む、直径540nm、325nmおよび202nmの繊維フィラメントを有する50μm厚のポリマー膜を得るために使用される電界紡糸パラメーターを示す。
PAN電界紡糸ポリマー膜からのタンパク質放出
[0161] この実施例は、PAN電界紡糸ポリマー膜からの異なる分子量のタンパク質の放出を記載する。電界紡糸ポリマー膜を実施例1に従って製造した。PANポリマーを6%(w/v)ポリマー溶液中で電界紡糸した。放出試験を、上で実施例2において記載したように実施した。
マウスに移植された電界紡糸ポリマー膜の組織学的分析
[0163] この実施例は、マウスに移植された電界紡糸ポリマー膜の組織学的分析を記載する。PAN電界紡糸ポリマー膜を実施例1に従って製造した。PANポリマーを6%(w/v)ポリマー溶液中で溶解させ、実施例2で記載したように電界紡糸した。電界紡糸ポリマー膜を、NOD scidガンマ(NSG)マウスの精巣上体脂肪パッド中に60日間移植した。マウスを安楽死させ、電界紡糸ポリマー膜を含有する組織を剖検し、切片を作製し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。
電界紡糸ポリマー膜の機械的強度
[0165] この実施例は、電界紡糸ポリマー膜の機械的強度を記載する。電界紡糸ポリマー膜を実施例1に従って製造した。エチレンカーボネート:PANおよびPAN:PEGの様々な配合物を、6%(w/v)ポリマー溶液中で電界紡糸した。引張特性は、所与の大きさの膜の細片を制御された方法の下で延伸することによって測定された。
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜の製造および試験
[0167] この実施例は、本開示の架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜の製造および試験を記載する。電界紡糸ポリマー膜を実施例1に従って製造した。PEGMA:PANポリマーを、6%(w/v)ポリマー溶液中で1:1~1:10の比のPEGMA:PANで電界紡糸した。SEMおよび放出試験のための膜の調製は、上記で実施例2において記載されている。別に、PAN:PEGMAポリマーを、2%TEGDAを含む6%(w/v)ポリマー溶液中で電界紡糸した。電界紡糸ポリマー膜を収集した後、膜をUV光下で照射して架橋を開始し、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得た。UV曝露を、UV架橋剤を用いて実施し、それは、上から照らすUVランプを有する密閉チャンバーである。光開始剤は、1%の濃度で存在し、UV曝露は、10分間実施される。
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜におけるインスリン分泌細胞送達
[0173] この実施例は、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜におけるインスリン分泌細胞の送達を記載する。膜(例えば電界紡糸ポリマー膜)は、実施例1に従って製造される。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、適切な厚さの機能性電界紡糸ポリマー膜を得るための技術を用いて電界紡糸される。ベースポリマーは、PANおよびPEGMAを含み、架橋剤は、TEGDAを含み、光開始剤は、ジメトキシアセトフェノンを含む。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、本明細書で記載されたポリマーおよび化合物のいずれであることもできる。機能性電界紡糸ポリマー膜をUV光で架橋して、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得る。細胞は、電界紡糸前のポリマー溶液中への組み込みにより架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜中に装填され、または架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜上にまかれる。細胞は、幹細胞、例えばインスリンを発現するように操作された幹細胞由来ベータ細胞である。
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における薬物送達
[0174] この実施例は、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における薬物の送達を記載する。電界紡糸ポリマー膜は、実施例1に従って製造される。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、適切な厚さの機能性電界紡糸ポリマー膜を得るための技法を用いて電界紡糸される。ベースポリマーは、PANおよびPEGMAを含み、架橋剤は、TEGDAを含み、光開始剤は、ジメトキシアセトフェノンを含む。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、本明細書で記載されたポリマーおよび化合物のいずれであることもできる。機能性電界紡糸ポリマー膜をUV光で架橋して、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得る。薬物は、電界紡糸前のポリマー溶液中への組み込みにより架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜中に装填され、または架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜上にまかれる。薬物は、小分子、例えば疎水性薬物もしくは親水性薬物、または生物学的物質、例えばペプチドもしくはタンパク質を含む。特定の薬物は、免疫反応抑制剤または酸素生成試薬を含む。
糖尿病の処置
[0175] この実施例は、それを必要とする対象における糖尿病の処置を記載する。本開示のあらゆる架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、実施例1に従って製造される。細胞または薬物を、実施例7および実施例8で記載されたように、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜に装填する。細胞は、インスリンを発現するように操作された幹細胞由来ベータ細胞である。薬物は、インスリンタンパク質である。これらの細胞または薬物を装填された架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を、それを必要とする対象中に移植する。対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類またはヒトのようなあらゆる動物である。それを必要とする対象は、病気を有する。病気は、糖尿病である。膜を移植すると、糖尿病の状態が改善される。膜は、6~36ヶ月までの間インスリンの放出によって糖尿病の状態を管理する。
平行フィラメントを有する電界紡糸ポリマー膜の製造
[0176] この実施例は、平行フィラメントを有する機能性電界紡糸ポリマーの製造を記載する。電界紡糸膜製作プロセスは、直径6cmを有する500rpmで作動する回転ドラムコレクターから5~17cm間隔を空けられた19ゲージ針を有する単一エミッターからなる環境制御電界紡糸装置(EC-CLI、IME Technologies)を使用して実施された。ポリマー溶液(6%w/v)を、湿度50%において23℃で、16.7μL/分の流速で0.8mm PTFE管を通過させてエミッター中に入れた。エミッターを15kV~18kVに設定し、収集ドラムを-4kVに保った。ファイバー形成が成功した後、エミッターのx軸並進ステージを、100mm/sの速度およびエッジにおける200msの遅延で、繰り返し線形パターンに設定した。並進ステージの起動後の総収集期間は、140分であった。電界紡糸ポリマー膜は、パターン化された構造上に収集されることもできる。
架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における細胞送達
[0179] この実施例は、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜における細胞の送達を記載する。電界紡糸ポリマー膜は、実施例1に従って製造される。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、適切な厚さの機能性電界紡糸ポリマー膜を得るための技術を用いて電界紡糸される。ベースポリマーは、PANおよびPEGMAを含み、架橋剤は、TEGDAを含み、光開始剤は、ジメトキシアセトフェノンを含む。ベースポリマー、架橋剤および光開始剤は、本明細書で記載されたポリマーおよび化合物のいずれであることもできる。機能性電界紡糸ポリマー膜をUV光で架橋して、架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜を得る。細胞は、電界紡糸前のポリマー溶液中への組み込みにより架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜中に装填され、または架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜上にまかれる。細胞は、副甲状腺細胞、網膜色素上皮または心筋細胞である。
虚血性創傷の処置
[0180] この実施例は、それを必要とする対象における虚血性創傷の処置を記載する。本開示のあらゆる架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、実施例1に従って製造される。細胞または薬物を、実施例7および実施例8において記載されたように、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜中に装填する。細胞は、虚血性創傷を処置するための適切な薬物、例えば血小板由来成長因子(PDGF)、結合組織成長因子(CTGF)、肝細胞成長因子(HGF)、幹細胞因子(SCF)、インスリン様成長因子(IGF-I)、形質転換成長因子ベータ-1(TGF-B1)等を発現するように操作される。これらの細胞または薬物を装填された架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、それを必要とする対象中に移植される。対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類またはヒトのようなあらゆる動物である。それを必要とする対象は、病気を有する。病気は、虚血性創傷である。膜を移植すると、虚血性創傷状態は、改善される。
副甲状腺機能低下症の処置
[0181] この実施例は、それを必要とする対象における副甲状腺機能低下症の処置を記載する。本開示のあらゆる架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、実施例1に従って製造される。細胞または薬物を、実施例7および実施例8において記載されたように、架橋された機能的電界紡糸ポリマー膜中に装填する。細胞は、副甲状腺機能低下症を処置するための適切な薬物、すなわち副甲状腺ホルモンを発現または分泌するように操作される。これらの細胞または薬物を装填された架橋された機能性電界紡糸ポリマー膜は、それを必要とする対象中に移植される。対象は、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類またはヒトのようなあらゆる動物である。それを必要とする対象は、病気を有する。病気は、副甲状腺機能低下症である。膜を移植すると、副甲状腺機能低下症状態は、改善される。
[1]膜および非天然膵β細胞の集団を含むデバイスであって、
ここで、前記の非天然膵β細胞は、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌(GSIS)反応を示し、
ここで、前記の膜は、約2以上の
[2][1]に記載のデバイスであって、前記の非天然膵β細胞が前記のデバイス内に封入されているデバイス。
[3][1]または[2]に記載のデバイスであって、前記の非天然膵β細胞が、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しないデバイス。
[4][1]~[3]のいずれかに記載のデバイスであって、前記のデバイスが、対象中に移植された際にインスリンを産生し、放出するように設計されているデバイス。
[5][1]~[4]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の非天然膵β細胞が、体積1μLあたり約104~約106細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されているデバイス。
[6][1]~[5]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、前記の非天然膵β細胞の通過を遮断するように設計されているデバイス。
[7]膜および細胞の集団を含むデバイスであって、
ここで、前記の細胞の集団の少なくとも1個の細胞が、第1分子量を含む第1分子を産生し、前記の細胞の集団の少なくとも1個の細胞が、第2分子量を含む第2分子を産生し、
ここで、前記のデバイスは、対象中に移植された際に、前記の第1分子を第1流動速度で放出し、前記の第2分子を第2流動速度で放出するように設計されており、
ここで、前記の第1流動速度は、前記の第2流動速度とは異なり、かつここで、前記の第2分子量に対する前記の第1分子量の比は、約1.0~約5.0であるデバイス。
[8][7]に記載のデバイスであって、前記の第1分子または前記の第2分子が療法剤を含むデバイス。
[9][7]または[8]に記載のデバイスであって、前記の第1分子が、インスリンであるデバイス。
[10][7]~[9]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の第2分子が、グルカゴンであるデバイス。
[11][10]に記載のデバイスであって、前記の第1分子量対前記の第2分子量の前記の比が、約1.6であるデバイス。
[12][7]~[9]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の第2分子が、ソマトスタチンであるデバイス。
[13][12]に記載のデバイスであって、前記の第1分子量対前記の第2分子量の前記の比が、約3.5であるデバイス。
[14][8]~[13]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンまたは酵素であるデバイス。
[15][14]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
[16][15]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
[17][15]または[16]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
[18][14]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
[19][18]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼA2、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
[20][18]または[19]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
[21][7]~[20]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、ホルモンまたは酵素分泌細胞を含むデバイス。
[22][7]~[21]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然細胞を含むデバイス。
[23][7]~[22]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、幹細胞由来島細胞を含むデバイス。
[24][7]~[23]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然膵β細胞を含むデバイス。
[25][7]~[24]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌(GSIS)反応を示すデバイス。
[26][7]~[25]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、前記のデバイス内に封入されているデバイス。
[27][7]~[26]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しないデバイス。
[28][7]~[27]のいずれかに記載のデバイスであって、前記のデバイスが、前記の対象中に移植された際にインスリンを産生し、放出するように設計されているデバイス。
[29][7]~[28]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、体積1μLあたり約104~約106細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されているデバイス。
[30][7]~[29]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、前記の細胞の通過を遮断するように設計されているデバイス。
[31]膜および療法剤を含むデバイスであって、
ここで、前記の非天然膵β細胞は、前記のデバイス内に封入されており、
ここで、前記の膜は、約2以上の
[32][31]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロドラッグであるデバイス。
[33][31]または[32]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、10kDa未満であるデバイス。
[34][31]~[33]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、小分子であるデバイス。
[35][31]~[33]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、生物学的物質であるデバイス。
[36][35]に記載のデバイスであって、前記の生物学的物質が、ペプチドまたはタンパク質であるデバイス。
[37][31]~[36]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンまたは酵素であるデバイス。
[38][37]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
[39][38]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
[40][38]または[39]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
[41][37]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
[42][41]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼA2、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
[43][41]または[42]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
[44][31]~[43]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、約0.01mg療法剤/mgポリマー~約0.5mg療法剤/mgポリマーの範囲で存在するデバイス。
[45][31]~[44]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、少なくとも3日間前記の膜から放出されるように設計されているデバイス。
[46][31]~[45]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、疎水性であるデバイス。
[47][31]~[45]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、親水性であるデバイス。
[48][31]~[47]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、微細化された微粒子の形態であるデバイス。
[49]膜を含むデバイスであって、
ここで、前記の膜が、細胞の集団または療法剤の前記の膜への封入を可能にするように設計されたポリマーを含み、
ここで、前記の膜が、以下:
a)約1000nm以下の平均繊維径;
b)約5μm以下の平均孔径;
c)約500μm以下の平均厚さ;
の少なくとも1つを含み、かつここで、前記の膜が、約2以上の
[50][49]に記載のデバイスであって、前記のポリマーが、前記の細胞の集団の封入を可能にするように設計されているデバイス。
[51][49]~[50]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、ホルモンまたは酵素分泌細胞を含むデバイス。
[52][49]~[51]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、療法剤を分泌するデバイス。
[53][52]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
[54][53]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
[55][53]または[54]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
[56][52]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
[57][56]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼA2、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
[58][56]または[57]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
[59][49]~[58]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然細胞を含むデバイス。
[60][49]~[59]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、幹細胞由来島細胞を含むデバイス。
[61][49]~[60]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、非天然膵β細胞を含むデバイス。
[62][49]~[61]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌(GSIS)反応を示すデバイス。
[63][49]~[62]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、前記のデバイス内に封入されているデバイス。
[64][49]~[63]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、ソマトスタチン、グルカゴンまたは両方を発現しないデバイス。
[65][49]~[64]のいずれかに記載のデバイスであって、前記のデバイスが、前記の対象中に移植された際にインスリンを産生し、放出するように設計されているデバイス。
[66][49]~[65]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の細胞が、体積1μLあたり約104~約106細胞の範囲で前記のデバイス内に封入されているデバイス。
[67][49]~[66]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、前記の細胞の通過を遮断するように設計されているデバイス。
[68][49]~[67]のいずれかに記載のデバイスであって、前記のポリマーが、前記の療法剤の封入を可能にするように設計されているデバイス。
[69][68]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロドラッグであるデバイス。
[70][68]または[69]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、10kDa未満であるデバイス。
[71][68]~[70]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、小分子であるデバイス。
[72][68]~[70]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、生物学的物質であるデバイス。
[73][72]に記載のデバイスであって、前記の生物学的物質が、ペプチドまたはタンパク質であるデバイス。
[74][72]~[73]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンまたは酵素であるデバイス。
[75][74]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、ホルモンであるデバイス。
[76][75]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アミノ酸由来ホルモン、エイコサノイド、ペプチドホルモンまたはステロイドであるデバイス。
[77][75]または[76]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチンおよびグルココルチコイドからなる群から選択されるデバイス。
[78][74]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、酵素であるデバイス。
[79][78]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ホスホリパーゼA2、リゾホスホリパーゼまたはコレステロールエステラーゼであるデバイス。
[80][78]または[79]に記載のデバイスであって、前記の療法剤が、アンギオテンシノーゲン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、ペプシノーゲン、フィブリノーゲン、プロカスパーゼ、パシファスチン、プロエラスターゼ、プロリパーゼおよびプロカルボキシポリペプチダーゼからなる群から選択されるデバイス。
[81][68]~[80]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、約0.01mg療法剤/mgポリマー~約0.5mg療法剤/mgポリマーの範囲で存在するデバイス。
[82][68]~[81]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、少なくとも3日間前記の膜から放出されるように設計されているデバイス。
[83][68]~[82]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、疎水性であるデバイス。
[84][68]~[82]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、親水性であるデバイス。
[85][68]~[84]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の療法剤が、微細化された微粒子の形態であるデバイス。
[86][1]~[85]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、約1000nm以下の平均繊維径を含むデバイス。
[87][86]に記載のデバイスであって、前記の平均繊維径が、約800nm以下であるデバイス。
[88][87]に記載のデバイスであって、前記の平均繊維径が、約500nm以下であるデバイス。
[89][1]~[88]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、約5μm以下の平均孔径を含むデバイス。
[90][89]に記載のデバイスであって、前記の平均孔径が、約2μm以下であるデバイス。
[91][90]に記載のデバイスであって、前記の平均孔径が、約1μm以下であるデバイス。
[92][1]~[91]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、約800μm以下の平均厚さを含むデバイス。
[93][92]に記載のデバイスであって、前記の平均厚さが、約500μm以下であるデバイス。
[94][93]に記載のデバイスであって、前記の平均厚さが、約200μm以下であるデバイス。
[95][1]~[94]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の第1分子量が、約10kDa未満であり、前記の第2分子量が、約100kDaより大きいデバイス。
[96][95]に記載のデバイスであって、前記の第1分子量が、約4kDaであり、前記の第2分子量が、約150kDaであるデバイス。
[97][1]~[6]および[31]~[96]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の第1分子が、4kDaのFITC-デキストラン分子であり、前記の第2分子が、500kDaのFITC-デキストラン分子であるデバイス。
[98][1]~[97]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、電界紡糸ポリマー膜であるデバイス。
[99][1]~[98]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、さらにベースポリマーを含むデバイス。
[100][99]に記載のデバイスであって、前記のベースポリマーが、PAN、PET、PLG、PHEMA、PCLまたはPLLAを含むデバイス。
[101][100]に記載のデバイスであって、前記のベースポリマーが、PANであるデバイス。
[102][1]~[101]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、さらに機能性ポリマーを含むデバイス。
[103][102]に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、PEG、PEGMA、PEGDAまたはTEGDAを含むデバイス。
[104][103]に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、PEGMAであるデバイス。
[105][103]に記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、TEGDAであるデバイス。
[106][102]~[105]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、反応性官能基を含むデバイス。
[107][106]に記載のデバイスであって、前記の反応性官能基が、カルボキシレート基、ヒドロキシル基、アミド基、アジド基またはマレイミド基であるデバイス。
[108][102]~[107]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約400~4000Daの範囲内の分子量を含むデバイス。
[109][102]~[107]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約480Daの分子量を含むデバイス。
[110][102]~[107]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約1500~2500Daの範囲内の分子量を含むデバイス。
[111][102]~[107]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の機能性ポリマーが、約2000Daの分子量を含むデバイス。
[112][1]~[111]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の比が、約3以上であるデバイス。
[113][1]~[112]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の比が、約5以上であるデバイス。
[114][1]~[113]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の比が、約10以上であるデバイス。
[115][1]~[114]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、約1MPa以上の引張強度を含むデバイス。
[116][1]~[115]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、約5MPa以上のヤング率を含むデバイス。
[117][1]~[116]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、親水性であるデバイス。
[118][1]~[116]のいずれかに記載のデバイスであって、前記の膜が、疎水性であるデバイス。
[119]病気を処置するための方法であって、以下の工程:
[1]~[118]のいずれかに記載の前記のデバイスを、それを必要とする対象中に配置する;
を含む方法。
[120][119]に記載の方法であって、前記のデバイスが、6ヶ月より長い期間の間前記の対象中に留まるように設計されている方法。
[121][119]または[120]に記載の方法であって、前記の病気が、慢性疾患である方法。
[122][121]に記載の方法であって、前記の慢性疾患が、糖尿病である方法。
[123][119]~[122]のいずれかに記載の方法であって、前記の方法が、さらに6ヶ月より長い前記の期間にわたって前記の対象のインスリンレベルをモニターすることを含む方法。
[124]細胞または療法剤の集団をそれを必要とする対象に送達するためのデバイスを作製する方法であって、以下の工程:
ポリマーを溶媒中で溶解させてポリマー溶液を提供し;
前記のポリマー溶液を用いて繊維を含む膜を形成し;そして
前記の膜を前記のデバイスへと組み立てる;
を含み、ここで、前記のデバイスが、[1]~[118]のいずれかに記載のデバイスである方法。
[125][124]に記載の方法であって、さらに前記の膜を架橋することを含む方法。
[126][125]に記載の方法であって、前記の膜の架橋が、前記の膜を光開始剤の存在下で紫外線(UV)光に曝露させることを含む方法。
[127][126]に記載の方法であって、前記の光開始剤が、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、ベンジル、ベンゾイン、ベンゼントリカルボニルクロム、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾフェノン、3,3’,4,4’-ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、4-ベンゾイルビフェニル、2-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-4’-モルホリノブチロフェノン、4,4’-ビス(ジエチルアミノ)ベンゾフェノン、カンファーキノン、2-クロロチオキサンテン-9-オン、(クメン)シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート、ジベンゾスベレノン、2,2-ジエトキシアセトフェノン、4,4’-ジヒドロキシベンゾフェノン、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン、4-(ジメチルアミノ)ベンゾフェノン、4,4’-ジメチルベンジル、2,5-ジメチルベンゾフェノン(2,5-dimethylbenzonphenone)、3,4-ジメチルベンゾフェノン、ジフェニル(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド、4’-エトキシアセトフェノン、2-エチルアントラキノン、フェロセン、3-ヒドロキシアセトフェノン、4-ヒドロキシアセトフェノン、1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオフェノン、2-メチルベンゾフェノン、3-メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、2-メチル-4’-(メチルチオ)-2-モルホリノプロピオフェノン(2-methyl-4’-(methylthio)-2-morpholinoproiophenone)、フェナントレンキノン、4’-フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン-9-オン、トリアリールスルホニウム、ヘキサフルオロアンチモネート塩類、トリアリールスルホニウムヘキサフルオロホスフェート塩類またはそれらのあらゆる組み合わせを含む方法。
[128][125]~[127]のいずれかに記載の方法であって、前記の膜の架橋が、前記の膜を熱開始剤の存在下で熱に曝露させることを含む方法。
[129][128]に記載の方法であって、前記の熱開始剤が、過硫酸アンモニア、tert-アミルペルオキシベンゾエート、4,4-アゾビス(4-シアノ吉草酸)、1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、2,2’-アゾビスイソブチロニトリル(2,2’-azobissobutyronitrile)、過酸化ベンゾイル、2,2’-ビス(tert-ブチルペルオキシ)ブタン、1,1-ビス(tert-ブチルペルオキシ)シクロヘキサン、2,5-ビス(tert-ブチルペルオキシ)-2,5-ジメチルヘキサン、2,5-ビス(tert-ブチルペルオキシ)-2,5-ジメチル-3-ヘキシン、ビス(1-(tert-ブチルペルオキシ)-1-メチルエチル)ベンゼン、1,1-ビス(tert-ブチルペルオキシ)-3,3,5-トリメチルシクロヘキサン、tert-ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸tert-ブチル、tert-ブチルペルオキシド、tert-ブチルペルオキシベンゾエート、tert-ブチルペルオキシイソプロピルカーボネート、クメン、ヒドロペルオキシド、シクロヘキサノンペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、2,4-ペンタンジオンペルオキシド、過酢酸、過硫酸カリウムまたはそれらのあらゆる組み合わせを含む方法。
[130][125]~[129]のいずれかに記載の方法であって、前記の膜の架橋が、前記の膜を遷移金属に曝露させることを含む方法。
[131][130]に記載の方法であって、前記の遷移金属が、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、マンガン、銅、鉄またはそれらのあらゆる組み合わせのイオンを含む方法。
[132][125]~[131]のいずれかに記載の方法であって、前記の膜の架橋が、さらに前記の膜を架橋剤に曝露させることを含む方法。
[133][132]に記載の方法であって、テトラ(エチレングリコール)ジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート(polyethylene glycol diacralte)、ビス(2-(スクシンイミジル-オキシカルボニルオキシル)エチル)スルホン、ジ(n-スクシンイミジル)グルタレート、ジスクシンイミジルタルタレート、3,3’-ジチオビス(スルホスクシンイミジル)プロピオネート、p-フェニレンジイソチオシアネート、セバシン酸ビス(N-スクシンイミジル)エステル、スベリン酸ビス(N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)、APN-CHO、ブロモ酢酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、CBTF、ヨード酢酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド-PEG-スクシンイミジルエステル、マレイミド酢酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジピン酸ジヒドラジド、アルキン-PEG-マレイミド、APN-アミン、APN-アジド、APN-BCN、APN-COCl、ビオチン-ベンジル-テトラジン、ビオチン-PEG-TPG、1,11-ジアジド-3,6,9-トリオキサウンデカン、ジベンゾシクロオクチン-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、ジベンゾシクロオクチン-マレイミド、ジベンゾシクロオクチン-PEG-マレイミド、4-(マレインイミド)フェニルイソシアネート(およそ95%純粋)、4,4’-メチレンビス(フェニルイソシアネート)、3-(2-ピリジルジチオ)プロピオニルヒドラジド、プロパルギル-N-ヒドロキシルスクシンイミジルエステル、PTAD-アジド、スルホ-NHS-ジアジリン、スルホスクシンイミジル4,4’-アジペンタノエート、4-(N-マレイミド)ベンゾフェノン、4-アジドフェナシルブロミド、5-アジド-2-ニトロ安息香酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(5-azido-2-nitriobenzoic acid N-hydroxy succinimide ester)、スクシンイミジル-[4-(ソラレン-8-イルオキシ)]ブチレート、4-ベンゾイル安息香酸N-スクシンイミジルエステル、1,4-ビス[3-(2-ピリジルジチオ)プロピオンアミド]ブタン、ビス-マレイミドエタン、ジチオ-ビス-マレイミドエタンまたはそれらのあらゆる組合せを含む方法。
[134][124]~[133]のいずれかに記載の方法であって、さらに薬物を前記のポリマー溶液に添加することを含む方法。
[135][124]~[134]のいずれかに記載の方法であって、前記の溶媒が、混和性溶媒である方法。
[136][134]~[135]のいずれかに記載の方法であって、前記の薬物が、疎水性薬物である方法。
[137][134]~[135]のいずれかに記載の方法であって、前記の薬物が、親水性薬物である方法。
[138][134]~[137]のいずれかに記載の方法であって、前記の薬物が、微細化された微粒子の形態である方法。
[139][124]~[138]のいずれかに記載の方法であって、さらに前記のデバイス内に細胞を封入することを含む方法。
[140][124]~[139]のいずれかに記載の方法であって、前記の細胞が、非天然細胞である方法。
[141][124]~[140]のいずれかに記載の方法であって、前記の細胞が、幹細胞由来島細胞である方法。
[142][124]~[141]のいずれかに記載の方法であって、前記の細胞が、グルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌(GSIS)反応を示す方法。
[143][124]~[142]のいずれかに記載の方法であって、さらに回転ドラムコレクターを用いて前記の繊維を収集することを含む方法。
[144][124]~[143]のいずれかに記載の方法であって、さらに前記の繊維をパターン化された構造上に収集することを含む方法。
[145][144]に記載の方法であって、前記の膜が、前記のパターン化された構造の形状を含む方法。
[146][124]~[145]のいずれかに記載の方法であって、前記の溶媒が、DMF、アセトン、アセトニトリル、アニリン、酢酸n-ブチル、シクロヘキサノン、クロロホルム、ジアセトンアルコール、ジ(エチレングリコール)、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、ギ酸、グリセロール、メタノール、酢酸メチル、モルホリン、2-ニトロプロパン、1-ペンタノール、n-プロパノール、ピリジン、トリフロロエタノール、テトラヒドロフラン、水またはそれらのあらゆる組み合わせを含む方法。
[147][124]~[146]のいずれかに記載の方法であって、前記のポリマーの前記の溶媒中での溶解が、ベースポリマーおよび機能性ポリマーを前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
[148][147]に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約1:1(w/w)以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
[149][148]に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約1:5(w/w)以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
[150][149]に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約1:10(w/w)以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
[151][150]に記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーを約1:20(w/w)以下の比で前記の溶媒中で溶解させることを含む方法。
[152][147]~[151]のいずれかに記載の方法であって、前記のベースポリマーおよび前記の機能性ポリマーが、約6重量%対体積パーセントで前記の溶媒と共に存在する方法。
[153][124]~[152]のいずれかに記載の方法であって、前記の膜が、コーティングを含まない方法。
Claims (15)
- 1μm以下の平均孔径を有し、10μm~150μmの平均厚さを有し、1MPa以上の引張強度を有する多孔性ポリマー膜;
膵前駆細胞、内分泌細胞、アルファ細胞、デルタ細胞、およびベータ細胞の群から選択される少なくとも1つを含む細胞集団;
を含む、植え込み式デバイスであって、
ここで、前記の膜は、2以上50以下のDfirst/Dsecondの比を示すように設計されており、ここで、Dfirstは、第1分子量を含む第1分子に関する第1拡散係数であり、第1分子量は50Da以上10kDa以下であり、Dsecondは、第2分子量を含む第2分子に関する第2拡散係数であり、第2分子量は50kDa以上500kDa以下であり、かつここで、前記の第1分子量に対する前記の第2分子量の比は、10以上であるデバイス。 - 前記膜が細胞集団を封入するように設計されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記細胞集団が、1μLあたり104~106細胞の量で前記のデバイス内に封入されている、請求項1または2に記載のデバイス。
- 対象中に移植された際にインスリンを産生し、放出するように設計されている請求項1~3のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記の第1分子が、4kDaのFITC-デキストランであり、前記の第2分子が、500kDaのFITC-デキストランである、請求項1~4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記の第1分子が、4kDaのFITC-デキストランであり、前記の第2分子が、ペプシノーゲン、リパーゼ、プロリパーゼ、アンギオテンシノーゲン、アミラーゼ、またはコレステロールエステラーゼである、請求項1~4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記の膜が、1000nm以下の平均繊維径を有する、請求項1~6のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記の膜が電界紡糸ポリマー膜である、請求項1~7のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記の膜が、400Da以上1,500,000Da以下の分子量を有する機能性ポリマーを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載のデバイス。
- Dfirstが10-7cm2/秒以上である、請求項1~9のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記の細胞が非天然ベータ細胞を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記非天然ベータ細胞がグルコース負荷に対してインビトログルコース刺激インスリン分泌(GSIS)反応を示す、請求項11に記載のデバイス。
- 前記膜が、ポリアクリロニトリル(PAN)、ポリスルホン(PSf)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリウレタン(PU)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1~12のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記膜が60MPa以上のヤング率を有する、請求項1~13のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記細胞集団がヒト細胞由来である、請求項1~14のいずれか1項に記載のデバイス。
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