JP2017086313A - 細胞移植治療用の皮下埋め込みデバイス - Google Patents
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Abstract
【課題】埋め込んだ皮下組織において血管床形成を誘導し、かつ細胞移植のための空間を形成することができるカプセルデバイスの提供。【解決手段】皮下に埋植し、皮下で血管新生誘導因子を徐放し、細胞治療のための細胞を移植する土台となる血管床及び細胞を移植するための空間を形成させる、生体内で溶解せず生体に癒着しない材料ででき、血管新生誘導因子を徐放するためのマイクロポアを有する薬剤徐放カプセルデバイス。【選択図】なし
Description
本発明は、皮下組織に埋め込みが可能なカプセルデバイスに関する。具体的には、皮下に埋め込むことにより、皮下において長期間に渡って一定の持続速度で血管新生に関する薬剤を徐放し、細胞移植用の血管床及び空間を形成させるためのカプセルデバイスに関する。
機能が損なわれた臓器による障害の治療法として、臓器移植があった。近年、臓器等の細胞を移植し、臓器の機能を発揮させる細胞移植治療が様々な疾患に対する治療法として研究が進んでいる。
細胞移植治療は、治療対象となる組織を構成する細胞や該細胞に分化し得る幹細胞を移植して行われる。細胞移植治療として、例えば、膵島細胞移植により糖尿病治療等が行われており、細胞移植療法は、膵臓等の臓器の移植と異なり開腹手術等の大掛かりな手術を必要とせず、細胞を移植するという短時間の処置で済む。
細胞移植治療に関する技術として、高分子材料からなる透過性を有するバッグに、コラーゲン及び血管新生誘導因子を含有した徐放キャリアを収容したことを特徴とする皮下埋入式の細胞移植バッグについて報告されている（特許文献１を参照）。このバッグに移植すべき細胞を入れ皮下に埋入することにより、細胞治療の効果を発揮することができる。例えば、膵島等の細胞を入れることにより人工膵臓として用いることができる。
このバッグを用いた細胞治療においては、長期間生体に対する異物を生体内に埋入しておく必要がある。
皮下組織における細胞移植治療は侵襲性が低く安全であるが、皮下組織には血管分布が少ないため、移植した細胞塊への酸素や栄養分の供給が不十分であるという問題がある。
本発明は、埋め込んだ皮下組織において血管床形成を誘導し、かつ細胞移植のための空間を形成することができるカプセルデバイスの提供を目的とする。本発明のカプセルデバイスの埋植によって誘導した血管分布に富んだ皮下組織の空間にそのまま細胞を移植し、移植細胞の生存が可能な血管環境を提供することが可能となり、移植細胞の長期的な生存及び移植効果の持続が期待される。
本発明者らは、究極の糖尿病治療法となる患者に低侵襲な皮下膵島細胞移植を実現するための補助手段として、細胞移植領域での移植前血管床形成を目指し、鋭意検討を行った。乏血管性を特徴とする皮下において移植した膵島細胞の機能を長期に維持するためには、細胞生存のベースになる血管床を早期より移植部位に構築することが重要である。
本発明者らは、トリエチレングリコールジメタクレート（TEGDM）又はポリテトラメチレングリコールジアクリレート（PTMG）を材料として、内部に薬剤を含有する空隙があり、内部の薬剤を徐放させるためのマイクロポアを有するカプセルデバイスを作製した。
該デバイス内部に血管新生誘導因子を入れ、動物皮下に埋め込み、一定期間血管新生誘導因子を徐放させた後、埋め込んだデバイスを取り除いた。デバイスを埋め込んでおいて皮下組織に血管床が形成され、さらに血管床の上部には細胞を移植し得る空間が形成されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１] 皮下に埋植し、皮下で血管新生誘導因子を徐放し、細胞治療のための細胞を移植する土台となる血管床及び細胞を移植するための空間を形成させる、生体内で溶解せず生体に癒着しない材料ででき、血管新生誘導因子を徐放するためのマイクロポアを有する薬剤徐放カプセルデバイス。
[２] 生体内で溶解せず生体に癒着しない材料が、トリエチレングリコールジメタクレート（TEGDM）、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリテトラメチレングリコールジアクリレート（PTMG)、ポリプロピレングリコールジアクリレート、イソステアリルアクリレート、ウレタンアクリレート、メトキシポリエチレングリコールアクリレート、2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、トリプロピレングリコールジアクリレート、1,9-ノナンジオールジアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレート、1,10-デカンジオールジアクリレート、トリシクロデカンジメタノールジアクリレート、プロポキシ化ビスフェノールAジアクリレート、9,9-ビス[4-(2-アクリロイルオキシエトキシ)フェニル]フルオレン、エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、プロポキシ化エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、及び2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレートからなる群から選択される、[１]の薬剤徐放カプセルデバイス。
[３] 血管新生誘導因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、酸性線維芽細胞増殖因子（aFGF）、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）、肝細胞増殖因子（HGF）、オステオネクチン、及びアンジオポイエチンからなる群から選択される、[１]又は[２]の薬剤徐放カプセルデバイス。
[４] 内部に血管新生誘導因子を含有している、[１]〜[３]のいずれかの薬剤徐放カプセルデバイス。
[５] 血管新生誘導因子が水溶性高分子と混合しペレット化されている、[４]の薬剤徐放カプセルデバイス。
[１] 皮下に埋植し、皮下で血管新生誘導因子を徐放し、細胞治療のための細胞を移植する土台となる血管床及び細胞を移植するための空間を形成させる、生体内で溶解せず生体に癒着しない材料ででき、血管新生誘導因子を徐放するためのマイクロポアを有する薬剤徐放カプセルデバイス。
[２] 生体内で溶解せず生体に癒着しない材料が、トリエチレングリコールジメタクレート（TEGDM）、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリテトラメチレングリコールジアクリレート（PTMG)、ポリプロピレングリコールジアクリレート、イソステアリルアクリレート、ウレタンアクリレート、メトキシポリエチレングリコールアクリレート、2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、トリプロピレングリコールジアクリレート、1,9-ノナンジオールジアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレート、1,10-デカンジオールジアクリレート、トリシクロデカンジメタノールジアクリレート、プロポキシ化ビスフェノールAジアクリレート、9,9-ビス[4-(2-アクリロイルオキシエトキシ)フェニル]フルオレン、エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、プロポキシ化エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、及び2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレートからなる群から選択される、[１]の薬剤徐放カプセルデバイス。
[３] 血管新生誘導因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、酸性線維芽細胞増殖因子（aFGF）、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）、肝細胞増殖因子（HGF）、オステオネクチン、及びアンジオポイエチンからなる群から選択される、[１]又は[２]の薬剤徐放カプセルデバイス。
[４] 内部に血管新生誘導因子を含有している、[１]〜[３]のいずれかの薬剤徐放カプセルデバイス。
[５] 血管新生誘導因子が水溶性高分子と混合しペレット化されている、[４]の薬剤徐放カプセルデバイス。
本発明のbFGF含有カプセルデバイスは、in vitroの試験においてbFGFの徐放効果が確認されており、さらにラットの皮下に移植した場合に、デバイス周囲組織においてbFGFの効果（細胞増殖及び血管新生）が確認されている。また、移植したデバイス片は皮下組織との癒着がなく容易に取出しが可能であるため、その後の細胞皮下移植においてデバイスの占めていた空間を細胞移植用のスペースとして利用できる。細胞移植部分の周辺は血管に富んだ組織となっているため、移植細胞の生存を助け、細胞機能の維持が可能となる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、皮下組織に埋め込みが可能な埋め込み式薬剤デバイスであるカプセルデバイスである。本発明のカプセルデバイスは、内部に物質を含有するためのリザーバーとして機能する空隙を有するため、デバイスリザーバーと呼ぶこともある。本発明において、カプセルデバイスを皮下に埋め込むことを皮下に埋植するともいう。
前記のカプセルデバイスは、内部に血管新生誘導因子を含有し、デバイス表面に内部の血管新生誘導因子を徐放するためのマイクロポア（ミクロ細孔）を有する。該カプセルデバイスを皮下に埋植した場合、皮下において前記の血管新生誘導因子を徐放するDDS(drug delivery system）デバイスである。本発明のデバイスを薬剤徐放カプセルデバイスと呼ぶこともできる。
デバイス内部に含有した血管新生誘導因子がデバイス表面のマイクロポアから生体内へ徐放されることにより、埋め込んだ皮下組織において血管床形成を誘導することができる。デバイス材料は柔軟性があり、かつ生体適合性が高いため、周囲の皮下組織との癒着が無くデバイスを容易に取り出すことができ、取り出した部分には細胞を移植し得る空間が形成される。このことから、デバイス埋め込みによって誘導した血管分布に富んだ皮下組織にそのまま細胞を移植し、移植細胞の生存が可能な血管環境を提供することが可能になる。
すなわち、本発明のカプセルデバイスは、皮下に埋め込み、血管新生誘導因子を徐放し、皮下組織に血管床を形成し、さらに細胞移植のための空間を形成させる機能を有する。
ここで、血管床（vascular bed）とは、血管網が形成された組織をいい、細胞移植の土台として用いられる。
本発明のカプセルデバイスは内部にリザーバーとして機能する空隙を有する箱型のデバイスである。ここで、箱型とは内部に物質を含有させることが可能な形をいう。形状は上面、下面及び側面を有し、上面及び下面が略円形である略円盤状、あるいは上面及び下面が略矩形である略立方体状が好ましい。また、内部に収めた物質を徐放するための面を有する限り、形状は限定されず、平板状、略球状、略円筒状等の形状を有していてもよい。
略円盤状の場合、略円形の上面及び下面の直径は数十mm、好ましくは5〜50mm、さらに好ましくは10〜30mm、特に好ましくは20〜30mmである。略立方体状の場合、略矩形の上面及び下面の一片の長さは、数十mm、好ましくは5〜50mm、さらに好ましくは10〜30mm、特に好ましくは20〜30mmである。上面及び下面の面積は、約20mm2〜2000mm2程度であり、厚さは数mm、好ましくは1〜7mm、さらに好ましくは2〜5mmである。
上記の大きさは一例であり、皮下に形成させる細胞移植用の空間が必要とする大きさに応じてカプセルデバイスの大きさを適宜設計することができる。
上記の上面、下面の一方又は両方に設けたマイクロポアから内部に含有する血管新生誘導因子が徐放される。上面及び下面は物質を徐放させるため薄膜状であり、その厚さは100〜1000μmである。また、側面は箱型の形状を維持するために多少の厚さが必要であり、500〜2000μm程度である。
内部に収めた物質を徐放させる上面、下面の一方又は両方は物質を徐放させるためのマイクロポアを有する。マイクロポアの数は、1個〜200個、好ましくは5個〜100個である。マイクロポアの直径は、数μmである。
マイクロポアの直径、数（密度）は、内部に収めた徐放させる血管新生誘導因子の分子量や好ましい徐放速度により適宜設計することができる。
本発明のカプセルデバイスは、マイクロポアを有するため、内部の血管新生誘導因子を確実に徐放することができ、マイクロポアの数を調節することにより所望の徐放速度を達成することができる。
本発明のカプセルデバイスは、物質を納めるための凹部を有する箱型の部品を作製し、２つの該部品を凹部を閉じるように接合させることにより作製することができる。該部品をリザーバーということがある。
本発明のカプセルデバイスの材料としては、生体に癒着しない材料を用いる必要がある。生体に癒着しない材料とは、生体内で溶解し、生体組織に付着、結合しない物質である。例えば、ゼラチンベースのハイドロゲルやアガロースゲル等は生体内で溶解する可能性があるので、含有させる物質を含浸させる化合物としては用いることができるが、カプセルデバイスの材料としては用いることができない。また、生体内で溶解してしまう材料は、細胞移植用の空間を形成させることも困難である。
例えば、カプセルデバイスの材料として、UV光の照射により硬化する光硬化性の樹脂を用いればよい。光硬化性の樹脂として、エチレングリコールモノマーの重合体であるトリエチレングリコールジメタクレート（TEGDM）やテトラエチレングリコールジメタクリレート等が挙げられ、さらに、ポリテトラメチレングリコールジアクリレート（PTMG)、ポリプロピレングリコールジアクリレート、イソステアリルアクリレート、ウレタンアクリレート、メトキシポリエチレングリコールアクリレート、2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、トリプロピレングリコールジアクリレート、1,9-ノナンジオールジアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレート、1,10-デカンジオールジアクリレート、トリシクロデカンジメタノールジアクリレート、プロポキシ化ビスフェノールAジアクリレート、9,9-ビス[4-(2-アクリロイルオキシエトキシ)フェニル]フルオレン、エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、プロポキシ化エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレートを用いることもできる。好ましい樹脂はトリエチレングリコールジメタクレート（TEGDM）又はポリテトラメチレングリコールジアクリレート（PTMG)である。TEGDMはPTMGに比べ柔軟性はないが、生体親和性が高く、カプセルデバイスの材料として優れている。また、PTMGは柔軟性が高く、カプセルデバイスの材料として優れている。上記の材料は柔軟性があり、皮下に容易に埋め込むことができる。また、生体組織と癒着することがなく、さらに生体中で溶解したり壊れたりすることもないので、一定期間皮下に埋め込んだ後でも容易に抜去することができ、皮下に細胞移植のための空間を形成させることができる。なお、ポリエチレングリコールジメタクリレート（PEGDM）、ポリエチレングリコールメタクリレート（PEGMA）、ポリエチレングリコールジアクリレート（PEGDA）等のPEGは壊れやすくカプセルデバイスの材料として適切ではない。
光硬化性の樹脂を硬化させるには、光重合開始剤を用いればよく、光重合開始剤は、使用する光源の波長により、公知の光重合開始剤を適宣選択して使用することができる。例えば、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオフェノン、4’-イソプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオフェノン、1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、2,2-ジエトキシアセトフェノン、ベンジルメチルケタール、ベンジル-β-メトキシエチルアセタール、ベンゾイン(2-フェニル-2-ヒドロキシアセトフェノン）、ベンゾインアルキルエーテル等を挙げることができる。光硬化に用いるUV光の強度は、1〜20mW/cm2であり、照射は1〜5分行なえばよい。
箱型の部品は、上記の材料と光重合開始剤を混合して鋳型に入れ、UV光を照射し、硬化させ、鋳型から抜き去ることにより作製することができ、箱形の部品の凹部に徐放させる血管新生誘導因子を納めた後に、２つの箱型の部品を光硬化により接合させればよい。鋳型としては、例えば３次元造形したポリジメチルシロキサン製の鋳型を用いることができる。
マイクロポアはカプセルデバイスの部品を作製するための鋳型の上面又は下面、あるいは上面及び下面に針状の突起を設けることにより形成させることができる。あるいは、カプセルデバイスの部品又はカプセルデバイスを作製した後に針やレーザ光等を用いて孔を開けてもよい。
本発明のカプセルデバイスは、血管新生誘導因子を含有するリザーバーと血管新生誘導因子が徐放される徐放膜から構成されるデバイスということもできる。
本発明のカプセルデバイスは、指で軽く折り曲げられるほどの柔軟性を有するため、皮下に埋植しても破損するリスクは少ない。また、本発明のカプセルデバイスは、初期バーストを抑制した長期徐放を可能とする薬物リザーバー型DDSデバイスである。
血管新生誘導因子としては血管新生を誘導し得る因子であれば特に限定されないが、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、酸性線維芽細胞増殖因子（aFGF）、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）、肝細胞増殖因子（HGF）、オステオネクチン(Osteonectin)、アンジオポイエチン等を挙げることができる。また、血管新生誘導因子を産生し、あるいは発現し得るものを含有させてもよい。そのようなものとして、例えば、上記血管新生誘導因子をコードするDNAを含む発現ベクターや血管新生誘導因子を産生し分泌し得る細胞等が挙げられる。このようなものも血管新生誘導因子を産生又は分泌することによりカプセルデバイスの内部に血管新生誘導因子が含まれることになるので、本発明においては、血管新生誘導因子を含有するという。
また、血管新生誘導因子と共に、血管床及び細胞移植用空間が形成された後の細胞移植において、同種移植を行う場合に拒絶されないように免疫抑制剤を含有していてもよい。免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスやそれらの誘導体等が挙げられる。
カプセルデバイスに含有させる血管新生誘導因子は徐放用の水溶性高分子ゲルと混合して用いることが好ましい。血管新生誘導因子は高分子ゲルと混合することによりペレット化するので、本発明においては、血管新生誘導因子を高分子ゲルによりペレット化するという。徐放用のゲルとしては、生体に対する毒性を有しないアガロースゲル、ゼラチンハイドロゲル、ポリエチレングリコールジメタクリレート等が挙げられる。血管新生誘導因子の高分子ゲルによるペレット化は公知の方法で行えばよいが、例えばアガロースゲルを用いる場合、アガロース粉末を緩衝液中で加熱溶解し、血管新生誘導因子と混合し、カプセルデバイスに入れて冷却静置し、ゲル化させればよい。この際、血管新生誘導因子が不安定な物質である場合、安定化させ、血管新生誘導因子の活性を補助する物質を含めてもよい。例えば、ヘパリンを含ませるとbFGF等の血管新生誘導因子と結合し、血管新生誘導因子が保護され安定化する。
血管床を形成させるための血管新生誘導因子の徐放期間は、５〜数週間、好ましくは７〜１５日間、さらに好ましくは１０〜１２日間である。血管新生誘導因子の徐放量は、１日当たり１〜１０μg程度が好ましいが、必要とする血管床の大きさ等により必要とする徐放量や徐放速度は決まり、カプセルデバイスの大きさや、カプセルデバイス表面のマイクロポアの数や大きさにより徐放量、徐放速度を調節することが可能である。この期間、本発明のカプセルデバイスを皮下に埋め込んでおくことにより、その後の細胞移植用の空間も形成される。
血管新生誘導因子が徐放され、カプセルデバイスを埋め込んだ皮下組織において、血管網を有する血管床が形成されるとともに、カプセルデバイスを埋め込んだ部分に空間が形成された後に、該空間に移植用の細胞や組織を移植すればよい。
細胞としては、例えば膵島細胞が挙げられ、糖尿病治療に用いることができる。
移植した細胞は血管床の血管網から栄養分の供給を受け増殖し、移植した細胞が産生分泌するホルモンや生理活性物質は血管床の血管網に取り込まれ全身にデリバリーされる。
また、形成された血管床を有する空間を抗体等のタンパク質医薬を投与する経路として用いることもできる。例えば、形成された血管床を有する空間に抗体等のタンパク質を投与したり、あるいは抗体等のタンパク質を含有したDDSデバイスを移植すればよい。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１ 薬剤徐放カプセルデバイス（bFGF徐放デバイス）の作製
1.1 リザーバーの作製
PTMG（ポリテトラメチレングリコールジアクリレート）又はTEGDM（トリエチレングリコールジメタクリレート）プレポリマー10mLに対して硬化開始剤である2-HMP（2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオフェノン）を0.2mL混合し、脱気（0.08MPa、10分間）を行った。続いて、混合液800μLを凹形状のPDMS（ポリジメチルシロキサン）鋳型に注ぎ、上部から凸形状のPDMS鋳型を被せてUV光（11.6 mW/cm2）を40秒間照射してPTMG（またはTEGDM）を硬化させた。その後、PDMS鋳型より抜き取ることでデバイスの片側の部品となるPTMG（またはTEGDM）リザーバーを得た。図１Ａにリザーバーの外観を示す。PTGMで作製したリザーバーは図１Ｂのように柔軟で指で軽く折り曲げることができる。
1.1 リザーバーの作製
PTMG（ポリテトラメチレングリコールジアクリレート）又はTEGDM（トリエチレングリコールジメタクリレート）プレポリマー10mLに対して硬化開始剤である2-HMP（2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオフェノン）を0.2mL混合し、脱気（0.08MPa、10分間）を行った。続いて、混合液800μLを凹形状のPDMS（ポリジメチルシロキサン）鋳型に注ぎ、上部から凸形状のPDMS鋳型を被せてUV光（11.6 mW/cm2）を40秒間照射してPTMG（またはTEGDM）を硬化させた。その後、PDMS鋳型より抜き取ることでデバイスの片側の部品となるPTMG（またはTEGDM）リザーバーを得た。図１Ａにリザーバーの外観を示す。PTGMで作製したリザーバーは図１Ｂのように柔軟で指で軽く折り曲げることができる。
1.2 bFGF/ヘパリン含有アガロースゲルの作製
低融点アガロース粉末3.2gをリン酸緩衝食塩水（PBS）100mLに入れ、121℃15分で加熱溶解した（3.2%アガロース溶液）。その後、ゲル化を防ぐために42℃の湯浴中で保温した。100μg/mLのbFGF溶液50μLと1000U/mLのヘパリン溶液25μLを混合し、42℃の湯浴中で5分間静置後、125μLの3.2%アガロース溶液と混合し、凹型状のPDMS鋳型に200μL注ぎ、4℃で10分間静置してゲル化させた。
低融点アガロース粉末3.2gをリン酸緩衝食塩水（PBS）100mLに入れ、121℃15分で加熱溶解した（3.2%アガロース溶液）。その後、ゲル化を防ぐために42℃の湯浴中で保温した。100μg/mLのbFGF溶液50μLと1000U/mLのヘパリン溶液25μLを混合し、42℃の湯浴中で5分間静置後、125μLの3.2%アガロース溶液と混合し、凹型状のPDMS鋳型に200μL注ぎ、4℃で10分間静置してゲル化させた。
1.3 デバイス組み立て
1.1で作製したPTMG（又はTEGDM）リザーバーに1.2で作製したbFGF/ヘパリン含有2%アガロースゲルを挿入した。その後、同一の形状のPTMG（またはTEGDM）リザーバーを上から被せてUV光（11.6 mW/cm2）を240秒間照射してPTMG（またはTEGDM）リザーバー同士を接着させ、内部にbFGF/ヘパリン含有アガロースゲルを含むPTMG（又はTEGDM）カプセルデバイスを組み立てた。図１ＣにbFGF/ヘパリン含有アガロースゲルを充填したカプセルデバイスの外観を示す。
1.1で作製したPTMG（又はTEGDM）リザーバーに1.2で作製したbFGF/ヘパリン含有2%アガロースゲルを挿入した。その後、同一の形状のPTMG（またはTEGDM）リザーバーを上から被せてUV光（11.6 mW/cm2）を240秒間照射してPTMG（またはTEGDM）リザーバー同士を接着させ、内部にbFGF/ヘパリン含有アガロースゲルを含むPTMG（又はTEGDM）カプセルデバイスを組み立てた。図１ＣにbFGF/ヘパリン含有アガロースゲルを充填したカプセルデバイスの外観を示す。
図２には、本発明のカプセルデバイスの模式図を示す。
実施例２ カプセルデバイスのbFGF徐放試験
1.3で作製したbFGF徐放TEGDMデバイス（PDMS鋳型によってリザーバー底面のマイクロポア数が片面57個と5個のもの）または1.2で作製したbFGF/ヘパリン含有アガロースゲルを50mL容積のポリプロピレン製チューブに入れ、PBS 10mLを注いだ。その後、37℃に静置して経時的にPBSを回収・交換した。回収したサンプルについては-80℃で保存し、bFGF濃度をELISA（Enzyme-linked immunosorbent assay）で測定した。
1.3で作製したbFGF徐放TEGDMデバイス（PDMS鋳型によってリザーバー底面のマイクロポア数が片面57個と5個のもの）または1.2で作製したbFGF/ヘパリン含有アガロースゲルを50mL容積のポリプロピレン製チューブに入れ、PBS 10mLを注いだ。その後、37℃に静置して経時的にPBSを回収・交換した。回収したサンプルについては-80℃で保存し、bFGF濃度をELISA（Enzyme-linked immunosorbent assay）で測定した。
アガロースゲル単独では1, 3, 12, 24, 48, 72及び96時間目にサンプリングし、TEGDMデバイスでは1, 3, 12, 24, 48, 72, 96, 120及び144時間目にサンプリングした。
結果を図３に示す。図３Ａはアガロースゲル単独から放出されるbFGF量を示し、図３Ｂは片面57個（両面で114個）のマイクロポアを有するデバイスから放出されるbFGF量を示し、図３Ｃは片面５個（両面で10個）のマイクロポアを有するデバイスから放出されるbFGF量を示す。図３は、アガロースゲル単独ではbFGFが一過性に放出されるが、TEGDM等の光硬化性樹脂のマイクロポアを有するカプセルデバイスでbFGFを含むアガロースを包むとbFGFが持続性の放出になることを示す。
実施例３ デバイスの埋植試験
3-1. TEGDMプラセボデバイス埋植試験
健康な約250グラムのSDラット（♂）をケタミン・キシラジン混合液で麻酔し、側腹部を剃毛した。その後、皮膚を消毒して切開し、皮下にTEGDMプラセボデバイス（1.2のゲルの作製時にbFGF溶液50μLとヘパリン溶液25μLの代わりにPBSを75μL入れたもの）を挿入してから縫合した。埋植から8日後に縫合部位を切開し、デバイス周囲の皮下組織を観察した。また、デバイス周囲の皮下組織を一部切り取り、4%パラホルムアルデヒドで固定後にパラフィン包埋し、HE染色によって組織学的所見を観察した。
3-1. TEGDMプラセボデバイス埋植試験
健康な約250グラムのSDラット（♂）をケタミン・キシラジン混合液で麻酔し、側腹部を剃毛した。その後、皮膚を消毒して切開し、皮下にTEGDMプラセボデバイス（1.2のゲルの作製時にbFGF溶液50μLとヘパリン溶液25μLの代わりにPBSを75μL入れたもの）を挿入してから縫合した。埋植から8日後に縫合部位を切開し、デバイス周囲の皮下組織を観察した。また、デバイス周囲の皮下組織を一部切り取り、4%パラホルムアルデヒドで固定後にパラフィン包埋し、HE染色によって組織学的所見を観察した。
図４に結果を示す。図４Ａはデバイスを皮下に移植したときの移植８日後における皮膚の外観を示し、図４Ｂは移植８日後におけるデバイス周辺の組織の状態を示し、図４Ｃはデバイス抜去後の皮下組織の状態を示す。デバイス周囲には組織の癒着がないので、容易に抜去することができる。また、デバイスを抜去した後の部分には空間が形成されており、この空間部分に細胞を移植することが可能である。
3-2. bFGF/TEGDMデバイス埋植試験
3-1.に記載の方法と同様の方法で、SDラット皮下に実施例１に記載の方法で作製したbFGF徐放TEGDMデバイスを埋植し、同様に観察した。
3-1.に記載の方法と同様の方法で、SDラット皮下に実施例１に記載の方法で作製したbFGF徐放TEGDMデバイスを埋植し、同様に観察した。
図５に結果を示す。図５ＡはbFGFを含有するカプセルデバイスを皮下に移植したときの移植８日後における皮膚の外観を示し、図５Ｂは移植８日後におけるデバイス周辺の組織を示す。デバイス周囲は充血し、増殖した細胞に覆われている。この結果は、bFGFの徐放により血管床が形成された可能性があることを示す。図５Ｃはデバイス周囲の組織片（ホルマリン固定したもの）を示し、図５Ｄはデバイス抜去後の組織片の内部（ホルマリン固定したもの）を示す。組織片内部には空間が形成されている。
3-3. PTMGプラセボデバイス埋植試験
3-1.に記載の方法と同様の方法で、SDラット皮下にPTMGプラセボデバイスを埋植し、同様に観察した。
3-1.に記載の方法と同様の方法で、SDラット皮下にPTMGプラセボデバイスを埋植し、同様に観察した。
図６に結果を示す。図６Ａはデバイスを皮下に移植したときの移植８日後における皮膚の外観を示し、図６Ｂは移植８日後におけるデバイス周辺の組織の状態を示す。デバイス周囲に被膜形成と若干の水腫変化が認められる。図６Ｃはデバイス抜去後の皮下組織の状態を示す。デバイス周囲には組織の癒着がないので、容易に抜去することができる。また、デバイスを抜去した後の部分には空間が形成されており、この空間部分に細胞を移植することが可能である。
3-4. bFGF/PTMGデバイス埋植試験
3-1.に記載の方法と同様の方法で、SDラット皮下に実施例１に記載の方法で作製したbFGF徐放PTMGデバイスを埋植し、同様に観察した。
3-1.に記載の方法と同様の方法で、SDラット皮下に実施例１に記載の方法で作製したbFGF徐放PTMGデバイスを埋植し、同様に観察した。
図７に結果を示す。図７Ａはデバイスを皮下に移植したときの移植８日後における皮膚の外観を示し、図７Ｂは移植８日後におけるデバイス周辺の組織の状態を示す。デバイス周囲は充血し、増殖した細胞に覆われている。この結果は、bFGFの徐放により血管床が形成された可能性があることを示す。図７Ｃはデバイス周囲の組織片（ホルマリン固定したもの）を示す。図７Ｄはデバイス抜去後の組織片内部を示す（ホルマリン固定したもの）。組織片内部には空間が形成されている。
3-5. 皮下組織の血管分布の観察
bFGF/TEGDMデバイスを埋植したラット、TEGDMプラセボデバイスを埋植したラット及び未処置のコントロールマウスの皮下の血管分布をHE（ヘマトキシリン・エオジン）染色により観察した。
bFGF/TEGDMデバイスを埋植したラット、TEGDMプラセボデバイスを埋植したラット及び未処置のコントロールマウスの皮下の血管分布をHE（ヘマトキシリン・エオジン）染色により観察した。
図８に未処置のラット皮下組織の切片写真を示す。図８Ａはラット腹部の皮膚断面を示し（スケールは1mm）、図８Ｂは図８Ａの枠内の皮下組織の拡大像を示す（スケールは200μm）。図８Ｂ中の矢印は血管の位置を示す。図に示すように、未処置のラット皮下にはほとんど血管は分布していない。
図９に3-1.で作製したTEGDMプラセボデバイスを埋植したラットの皮下組織の切片写真を示す。図９Ａはデバイス周囲の皮膚断面を示す（スケールは1mm）。図９Ａ中の破線はデバイスとの接触面を示す。図９Ｂは図９Ａの枠内の皮下組織の拡大像を示す（スケールは200μm）。図９Ｂ中の矢印は血管の位置を示す。図に示すように、TEGDMプラセボデバイスを埋植したラットに皮下にはほとんど血管は分布していない。
図１０に3-2.で作製したbFGF/TEGDMデバイスを埋植したラットのデバイス周囲の皮下組織（デバイスと皮膚側の接触面）の切片写真を示す。図１０Ａはデバイス周囲の皮膚断面を示す（スケールは1mm）。図１０Ａ中の破線はデバイスとの接触面を示す。図１０Ｂは皮膚側の皮下組織の拡大像（図１０Ａの枠内）を示す（スケールは200μm）。図１０Ｂ中の矢印は血管の位置を示す。図１０Ｃはデバイス側の皮下組織の拡大像（図１０Ａの枠内）を示す（スケールは200μm）。図１０Ｃ中の矢印は血管の位置を示す。図に示すように、毛細血管が豊富に形成されている。
図１１に3-2.で作製したbFGF/TEGDMデバイスを埋植したラットのデバイス周囲の皮下組織（デバイスと筋肉側の接触面）の切片写真を示す。図１１Ａはデバイス周囲の皮膚断面を示す（スケールは1mm）。図１１Ａ中の破線はデバイスとの接触面を示す。図１１Ｂは皮膚側の皮下組織の拡大像（図１１Ａの枠内）を示す（スケールは200μm）。図１１Ｂ中の矢印は血管の位置を示す。図１１Ｃはデバイス側の皮下組織の拡大像（図１１Ａの枠内）を示す（スケールは200μm）。図１１Ｃ中の矢印は血管の位置を示す。図に示すように、毛細血管が豊富に形成されている。
本発明のカプセルデバイスは、細胞移植治療や再生医療の分野で利用することができる。
Claims (5)
- 皮下に埋植し、皮下で血管新生誘導因子を徐放し、細胞治療のための細胞を移植する土台となる血管床及び細胞を移植するための空間を形成させる、生体内で溶解せず生体に癒着しない材料ででき、血管新生誘導因子を徐放するためのマイクロポアを有する薬剤徐放カプセルデバイス。
- 生体内で溶解せず生体に癒着しない材料が、トリエチレングリコールジメタクレート（TEGDM）、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリテトラメチレングリコールジアクリレート（PTMG)、ポリプロピレングリコールジアクリレート、イソステアリルアクリレート、ウレタンアクリレート、メトキシポリエチレングリコールアクリレート、2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、トリプロピレングリコールジアクリレート、1,9-ノナンジオールジアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレート、1,10-デカンジオールジアクリレート、トリシクロデカンジメタノールジアクリレート、プロポキシ化ビスフェノールAジアクリレート、9,9-ビス[4-(2-アクリロイルオキシエトキシ)フェニル]フルオレン、エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、プロポキシ化エトキシ化ビスフェノールAジアクリレート、及び2-ヒドロキシ-3-アクリロイロキシプロピルメタクリレートからなる群から選択される、請求項１記載の薬剤徐放カプセルデバイス。
- 血管新生誘導因子が、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、酸性線維芽細胞増殖因子（aFGF）、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）、肝細胞増殖因子（HGF）、オステオネクチン、及びアンジオポイエチンからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の薬剤徐放カプセルデバイス。
- 内部に血管新生誘導因子を含有している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤徐放カプセルデバイス。
- 血管新生誘導因子が水溶性高分子と混合しペレット化されている、請求項４記載の薬剤徐放カプセルデバイス。
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