JP7481709B2 - 血管新生デバイス - Google Patents
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Description
特に血管が少ない皮下への移植でこのような問題は起きやすく、皮下が厚い大型動物ほど皮下での酸素・栄養不足がより深刻となりうる。
[1]
血管新生成分(血管新生促進成分)及びポリマーを含有する血管新生デバイス(血管新生のためのデバイス、血管新生を促進するためのデバイス)。
[2]
血管新生成分が間葉系幹細胞を含有する、[1]記載のデバイス。
[3]
血管新生成分が脂肪由来幹細胞を含有する、[1]又は[2]記載のデバイス。
[4]
ポリマーがポリビニルアルコール系樹脂(A)を含有する、[1]~[3]のいずれかに記載のデバイス。
[5]
ポリマーが、活性カルボニル基を有する変性ポリビニルアルコール系樹脂(A1)、シンジオタクティシティがトライアッド表示で32~40%であるポリビニルアルコール系樹脂(A2)、及びけん化度が97モル%以上であるポリビニルアルコール系樹脂(A3)から選択された少なくとも1種以上のポリビニルアルコール系樹脂(A)を含有する、[1]~[4]のいずれかに記載のデバイス。
[6]
ポリマーが、活性カルボニル基を有する変性ポリビニルアルコール系樹脂(A1)、及びシンジオタクティシティがトライアッド表示で32~40%であるポリビニルアルコール系樹脂(A2)から選択された少なくとも1種以上のポリビニルアルコール系樹脂(A)を含有する、[1]~[5]のいずれかに記載のデバイス。
[7]
ポリビニルアルコール系樹脂(A1)が、ジアセトンアクリルアミド変性ポリビニルアルコールを含有する、[5]又は[6]記載のデバイス。
[8]
ジアセトンアクリルアミド変性ポリビニルアルコールが、ジアセトンアクリルアミド単位を0.5~15モル%含有する、[7]記載のデバイス。
[9]
ポリビニルアルコール系樹脂(A2)が、けん化度90モル%以上及び重合度100~10000を充足する、[5]~[8]のいずれかに記載のデバイス。
[10]
ポリビニルアルコール系樹脂(A2)が、ピバリン酸ビニルを重合成分とする重合体のけん化物であって、ピバリン酸ビニル単位を含有する、[5]~[9]のいずれかに記載のデバイス。
[11]
ポリマーが水性ゲルを形成している、[1]~[10]のいずれかに記載のデバイス。
[12]
ポリマーが、応力0.1kPa以上(例えば、0.5~100kPa)(20℃)を有する水性ゲルを形成している、[1]~[11]のいずれかに記載のデバイス。
[13]
ポリマーが、1ヶ月間の水への浸漬前後の体積変化率が10%以上の水性ゲルを形成している、[1]~[12]のいずれかに記載のデバイス。
[14]
ポリマーが、応力0.3kPa以上(例えば、0.3~90kPa)(20℃)を有し、かつ1ヶ月間の水への浸漬前後の体積変化率が20%以上(例えば、20~90%)の水性ゲルを形成している、[1]~[13]のいずれかに記載のデバイス。
[15]
水性ゲルが、さらに架橋剤を含有する、[11]~[14]のいずれかに記載のデバイス。
[16]
水性ゲルが、ヒドラジド化合物及びセミカルバジド化合物から選択された少なくとも1種の架橋剤を含有する、[11]~[15]のいずれかに記載のデバイス。
[17]
さらに、細胞培養成分を含有する[1]~[16]のいずれかに記載のデバイス。
[18]
細胞培養成分が、酢酸緩衝液及びリン酸緩衝液から選択された少なくとも1種の緩衝液を含有する、[17]記載のデバイス。
[19]
血管新生成分がポリマーの内部に存在する、[1]~[18]のいずれかに記載のデバイス。
[20]
血管新生成分が、ポリマーに溶解又は分散している、[1]~[19]のいずれかに記載のデバイス。
[21]
ポリマーが、スキャフォールド及び/又は癒着防止層を構成する、[1]~[20]のいずれかに記載のデバイス。
[22]
皮下用である、[1]~[21]のいずれかに記載のデバイス。
[23]
血管新生成分及びポリマーを共存させて、[1]~[22]のいずれかに記載の血管新生デバイスを製造する方法。
[24]
活性カルボニル基を有する変性ポリビニルアルコール系樹脂(A1)、シンジオタクティシティがトライアッド表示で32~40%であるポリビニルアルコール系樹脂(A2)、及びけん化度が97モル%以上であるポリビニルアルコール系樹脂(A3)から選択された少なくとも1種以上のポリビニルアルコール系樹脂(A)を含有する、血管新生デバイス用のポリマー。
[25]
[1]~[22]のいずれかに記載のデバイスを移植する血管新生方法(ヒト及び非ヒト動物における血管新生方法)。
[26]
移植した[1]~[22]のいずれに記載のデバイスを抜去する方法(ヒト及び非ヒト動物における方法)。
[27]
出血、炎症、及び/又は血管(新生した血管)の破損を伴うことなく抜去する、[26]記載の方法。
[28]
移植部位が皮下である、[25]~[27]のいずれかに記載の方法。
特に、このような血管が新生したポケットは、皮下のような血管の少ない部位にも形成できるので、有用である。そのため、例えば、前記のように、細胞包埋デバイスを移植する部位に、効率良く血管新生させやすく、細胞包埋デバイスの機能を大きく向上させうる。このような態様で血管新生デバイスを用いると、血管新生が進む前に生細胞や生体組織等を移植する必要がないため、セントラルネクローシスを効率良く抑制又は防止しうる。
本発明の血管新生デバイスは、少なくとも血管新生成分及びポリマーを含有する。
血管新生成分(血管新生を促進する成分)は、血管新生に寄与する(促す)成分であればよく、例えば、細胞増殖因子[例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、線維芽増殖因子(FGF)、血小板由来細胞増殖因子(PDGF)]、胎盤増殖因子(Placental growth factor;PlGF)、細胞(例えば、細胞増殖因子を分泌する細胞)等が挙げられる。
血管新生デバイスは、ポリマーを含有する。
このようなポリマーは、後述するように、血管新生デバイスにおいて、水性ゲル(ハイドロゲル)を形成していてもよく、血管新生成分を溶解又は分散していてもよい。
また、ポリマーは、血管新生デバイスにおいて、スキャフォールド(足場)及び/又は癒着防止層を構成(スキャフォールド(足場)及び/又は癒着防止層として機能)してもよい。
ポリビニルアルコール系樹脂は、通常、少なくともビニルエステル系単量体を重合成分とする重合体のけん化物であってもよい。このようなポリビニルアルコール系樹脂は、ビニルアルコール単位を有していればよく、ビニルエステル単位(又はビニルエステル系単量体由来の単位、例えば、酢酸ビニル単位、ピバリン酸ビニル単位等の後述の脂肪酸ビニルエステル由来の単位)や他の単位(例えば、後述の活性カルボニル基を有する不飽和単量体由来の単位、他の不飽和単量体由来の単位)を有していてもよい。
活性カルボニル基を有する変性ポリビニルアルコール樹脂(A1)(本明細書において、単に「変性PVA系樹脂」ともいう)としては、例えば、脂肪酸ビニルエステルと活性カルボニル基を有する不飽和単量体を共重合し、得られた共重合体を鹸化して製造される共重合変性PVAや、公知の方法で製造されたPVAまたは変性PVA系樹脂に液状ジケテンやジケテンガス等の活性カルボニル基を有する化合物を直接接触させて得られる後変性PVAを使用することができるが、PVA系樹脂の安定性や安全性、ゲル化工程での作業性から共重合変性PVAが好ましい。
また、重合の際、脂肪酸ビニルエステルの加水分解を防止する目的で、酒石酸、クエン酸、酢酸等の有機酸を添加してもよい。
また重合の終了には、特に限定されないが、重合停止剤を使用することができる。重合停止剤は、特に限定されず、例えば、m-ジニトロベンゼン等が挙げられる。
鹸化反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類;酢酸メチル等のエステル類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらは単独で又は2種類以上を組み合わせて用いることができる。また、鹸化温度、時間等に特に制限されない。
また、鹸化物の乾燥、粉砕、洗浄方法も特に制限はなく、公知の方法を使用してもかまわない。
活性カルボニル基を有する不飽和単量体(例えば、ジアセトンアクリルアミド)単位含有量が0.5モル%以上の場合、架橋剤との反応部位が多く、血管新生デバイスとしての十分な強度(応力)を得ることができ、また、20モル%以下の場合、水への溶解性が向上する等の観点から好ましい。
なお、上記鹸化度、4質量%水溶液粘度は、JIS K-6726に従って測定した値であってもよい。
ポリビニルアルコール樹脂(A)として、シンジオタクティシティがトライアッド表示で32~40%であるポリビニルアルコール系樹脂(A2)(本明細書において、単に「高シンジオPVA系樹脂」ともいう)を好ましく用いることもできる。
高シンジオPVA系樹脂のシンジオタクティシティは、トライアッド表示で、32~40%が好ましく、33~39%がより好ましく、34~38%が特に好ましい。シンジオタクティシティが32%以上であれば水性ゲルになりやすく、40%以下であれば水性ゲルの作製が容易となる。
なおトライアッド表示のシンジオタクティシティは、高シンジオPVA系樹脂を重DMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、プロトンNMR測定による水酸基のピークより求めることができる。
すなわち、高シンジオPVA系樹脂は、ビニルエステル重合体の鹸化物である。
ビニルエステル系重合体の製造方法としては、ビニルエステル系単量体を重合する方法であれば特に限定されず、従来公知の方法に従って良い。
重合の際には、重合容器の形状、重合撹拌機の種類、さらには重合温度や、重合容器内の圧力等いずれも公知の方法を使用してもかまわない。重合方法としては、従来から公知のバルク重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等の各種重合方法が可能である。重合度の制御や重合後に行う鹸化反応のこと等を考慮すると、アルコールを溶媒とした溶液重合、あるいは、水又は水及びアルコールを分散媒とする懸濁重合が好ましいが、これらに限定されるものではない。
他の不飽和単量体としては、例えば、カルボキシル基含有不飽和単量体[例えば、(メタ)アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等]、不飽和二塩基酸モノアルキルエステル類(例えば、マレイン酸モノメチル、イタコン酸モノメチル等)、アミド基含有不飽和単量体(例えば、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジメチルアミノエチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、イソプロピルアクリルアミド、N-メチロールアクリルアミド、N-ビニルアセトアミド等)、ハロゲン化ビニル類(例えば、塩化ビニル、フッ化ビニル等)、グリシジル基を有する不飽和単量体(例えば、アリルグリシジルエーテル、グリシジルメタクリレート等)、ラクタム基含有不飽和単量体{例えば、N-ビニルピロリドン類[例えば、N-ビニル-2-ピロリドン、N-ビニル-アルキルピロリドン(例えば、N-ビニル-3-プロピル-2-ピロリドン、N-ビニル-5-メチル-2-ピロリドン、N-ビニル-5-エチル-2-ピロリドン、N-ビニル-5,5-ジメチル-2-ピロリドン、N-ビニル-3,5-ジメチル-2-ピロリドンなどのN-ビニル-モノ又はジC1-4アルキルピロリドン)など]、N-アリルピロリドン類(例えば、N-アリル-2-ピロリドンなど)、N-ビニルピペリドン類[例えば、N-ビニル-2-ピペリドン、N-ビニル-アルキルピペリドン(例えば、N-ビニル-6-メチル-2-ピペリドン、N-ビニル-6-エチル-2-ピペリドンなどのN-ビニル-モノ又はジC1-4アルキルピペリドン)など]、N-ビニルカプロラクタム類[例えば、N-ビニル-ε-カプロラクタム、N-ビニル-アルキルカプロラクタム(例えば、N-ビニル-7-メチル-2-カプロラクタム、N-ビニル-7-エチル-2-カプロラクタムなどのN-ビニル-モノ又はジC1-4アルキルカプロラクタムなど)]}、アルキルビニルエーテル類[例えば、C1―20アルキルビニルエーテル(例えば、メチルビニルエーテル、n-プロピルビニルエーテル、i-プロピルビニルエーテル、n-ブチルビニルエーテル、i-ブチルビニルエーテル、t-ブチルビニルエーテル、ラウリルビニルエーテル、ドデシルビニルエーテル、ステアリルビニルエーテル等)]、ニトリル類(例えば、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等)、水酸基含有不飽和単量体[例えば、C1―20モノアルキルアリルアルコール(例えば、アリルアルコール、イソプロペニルアリルアルコール等)、C1―20ジアルキルアリルアルコール(例えば、ジメチルアリルアルコール等)、ヒドロキシC1―20アルキルビニルエーテル(例えば、ヒドロキシエチルビニルエーテル、ヒドロキシブチルビニルエーテル等)]、アセチル基含有不飽和単量体[例えば、C1―20アルキルアリルアセテート(例えば、アリルアセテート、ジメチルアリルアセテート、イソプロペニルアリルアセテート等)等]、(メタ)アクリル酸エステル類{例えば、(メタ)アクリル酸アルキルエステル[例えば、(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、アクリル酸-2-エチルヘキシル、アクリル酸-n-ブチル等の(メタ)アクリル酸C1-20アルキル]等}、ビニルシラン類(例えば、トリメトキシビニルシラン、トリブチルビニルシラン、ジフェニルメチルビニルシラン等)、ポリオキシアルキレン(メタ)アクリレート類[例えば、ポリオキシエチレン(メタ)アクリレート、ポリオキシプロピレン(メタ)アクリレート等]、ポリオキシアルキレン(メタ)アクリル酸アミド類[例えば、ポリオキシエチレン(メタ)アクリル酸アミド、ポリオキシプロピレン(メタ)アクリル酸アミド等]、ポリオキシアルキレンビニルエーテル類(例えば、ポリオキシエチレンビニルエーテル、ポリオキシプロピレンビニルエーテル等)、ポリオキシアルキレンアルキルビニルエーテル類(例えば、ポリオキシエチレンアリルエーテル、ポリオキシプロピレンアリルエーテル、ポリオキシエチレンブチルビニルエーテル、ポリオキシプロピレンブチルビニルエーテル等)、α-オレフィン類(例えば、エチレン、プロピレン、n-ブテン、1-ヘキセン等)、ブテン類(例えば、3,4-ジヒドロキシ-1-ブテン、3,4-ジアシロキシ-1-ブテン、3-アシロキシ-4-ヒドロキシ-1-ブテン、4-アシロキシ-3-ヒドロキシ-1-ブテン、3,4-ジアシロキシ-2-メチル-1-ブテン等)、ペンテン類(例えば、4,5-ジヒドロキシ-1-ペンテン、4,5-ジアシロキシ-1-ペンテン、4,5-ジヒドロキシ-3-メチル-1-ペンテン、4,5-ジアシロキシ-3-メチル-1-ペンテン等)、ヘキセン類(例えば、5,6-ジヒドロキシ-1-ヘキセン、5,6-ジアシロキシ-1-ヘキセン等)、アミン系不飽和単量体[例えば、N,N-ジメチルアリルアミン、N-アリルプペラジン、3-ピペリジンアクリル酸エチルエステル、2-ビニルピリジン、4-ビニルピリジン、2-メチル-6-ビニルピリジン、5-エチル-2-ビニルピリジン、5-ブテニルピリジン、4-ペンテニルピリジン、2-(4-ピリジル)アリルアルコール等]、第四級アンモニウム化合物を有する不飽和単量体(例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート塩化メチル4級塩、N,N-ジメチルアミノプロピルアクリルアミド塩化メチル4級塩、N,N-ジメチルアミノプロピルアクリルアミドメチルベンゼンスルホン酸4級塩等)、芳香族系不飽和単量体(例えば、スチレン等)、スルホン酸基を含有する不飽和単量体(例えば、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは有機アミン塩;2-アクリルアミド-1-メチルプロパンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは有機アミン塩;2-メタクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは有機アミン塩;ビニルスルホン酸又はそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは有機アミン塩;アリルスルホン酸又はそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは有機アミン塩;メタアリルスルホン酸又はそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは有機アミン塩等)、グリセリンモノアリルエーテル、2,3-ジアセトキシ-1-アリルオキシプロパン、2-アセトキシ-1-アリルオキシ-3-ヒドロキシプロパン、3-アセトキシ-1-アリルオキシ-3-ヒドロキシプロパン、3-アセトキシ-1-アリルオキシ-2-ヒドロキシプロパン、グリセリンモノビニルエーテル、グリセリンモノイソプロペニルエーテル、アクリロイルモルホリン、ビニルエチレンカーボネート、ビニルイミダゾール、ビニルカルバゾール等から選ばれる1種以上等が挙げられる。
他の不飽和単量体の含有量としては特に規定されないが、例えば、ビニルエステル系単量体100モルに対して10モル以下であればよい。
また、重合の際、脂肪酸ビニルエステルの加水分解を防止する目的で、酒石酸、クエン酸、酢酸等の有機酸を添加してもよい。
鹸化反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらは単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。また、鹸化温度、時間等に特に制限されない。
また、鹸化物の乾燥、粉砕、洗浄方法も特に制限はなく、公知の方法を使用してもかまわない。
ポリビニルアルコール系樹脂(A)には、前記のように、鹸化度が97モル%以上であるポリビニルアルコール系樹脂(A3)(本明細書において、単に「完全鹸化PVA系樹脂」ともいう)を用いることもできる。
血管新生デバイスは、さらに架橋剤を含有してもよい。
架橋剤は、特に限定されず、ポリマーの種類等に応じて選択できる。例えば、ポリマーとして、上記変性PVA樹脂(A1)を使用する場合には、変性PVA系樹脂(A1)のカルボニル基と反応性を有する官能基(例えば、ヒドラジノ基等)を有するもの等を好適にしてもよい。
-NH-NH2 (1)
-CO-NH-NH2 (2)
-NH-CO-NH-NH2 (3)
また、セミカルバジド化合物としては、例えば、N,N’-ヘキサメチレンビスセミカルバジド、ビューレットリートリ(ヘキサメチレンセミカルバジド)等が挙げられる。
また、これらのヒドラジド化合物、セミカルバジド化合物にアセトン、メチルエチルケトン等の低沸点ケトン類を反応させた誘導体等を用いてもよい。
架橋剤の添加量は、ポリマー(例えば、変性PVA系樹脂)100質量部に対して、1~30質量部が好ましく、2~25質量部がより好ましく、3~20質量部(例えば、4~15質量部)がさらに好ましい。
1質量部以上であれば、架橋密度が高くなり血管新生デバイスとしての十分な強度(応力)を得ることができ、一方30質量部以下であれば、反応に寄与しない架橋剤の残留を抑制できる等の観点から、好ましい。
血管新生デバイスは、細胞培養成分を含有していてもよい。
細胞培養成分としては、特に限定されないが、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ハロゲン及びグルコース等が挙げられ、中でも、Na、K、Cl、Ca、グルコース等を含有する酢酸あるいはリン酸緩衝液等が好適に用いられる。
Kを含有する場合、K濃度は、好ましくは2.5~130mEq/L、より好ましくは3.5~40mEq/Lに調整してもよい。
Clを含有する場合、Cl濃度は、好ましくは15~170mEq/L、より好ましくは100~150mEq/Lに調整してもよい。
Caを含有する場合、Ca濃度は、好ましくは0.5~5mEq/L、より好ましくは1~3mEq/Lに調整してもよい。
グルコースを含有する場合、グルコース濃度は、好ましくは1~11mM、より好ましくは3~7mMに調整してもよい。
サイトカインとしては、例えば、造血因子(例えば、インターロイキン類、ケモカイン類、コロニー刺激因子等)、腫瘍壊死因子、インターフェロン類等が挙げられる。
血管新生デバイスにおいて、ポリマー[ポリマー中にポリマー以外の成分(例えば、血管新生成分、細胞培養成分等)を含む場合には当該成分を含むポリマー]は、特に、ゲル[特に水性ゲル(ハイドロゲル)]を形成していてもよい。このようなゲルは、ポリマーの種類に応じて、例えば、後述の架橋剤等によって架橋(ゲル架橋)したものであってもよく、ゲル形成性のポリマー(例えば、前述のポリビニルアルコール系樹脂(A2))によりゲルを形成させてもよい。
生細胞数は、例えば、Fluorescein diacetate試薬による細胞質染色およびpropidium iodideによる細胞核染色により測定(FDA/PI測定と略することもある)することができる。
応力(20℃)の上限値は、限定されないが、移植、留置あるいは抜去時に血管床や周辺組織を傷つけにくい等の観点から、大きすぎないのが好ましく、例えば、100kPa、95kPa、90kPa、85kPa、80kPa、75kPa、70kPa、65kPa、60kPa、55kPa、50kPa、45kPa、40kPa、35kPa、30kPa、25kPa、20kPa、15kPa、12kPa、10kPa、9kPa、8kPa等であってもよい。
なお、上記のような応力(20℃)は、移植に供するゲルが充足すればよく、移植後又は留置後(所定期間移植又は留置後、抜去時)のゲルが充足してもよい(ゲルにおいて保持されていてもよい)。
血管新生デバイスは、血管新生成分及びポリマー(さらに他の成分)を含有する。これらの存在形態としては、特に限定されないが、通常、血管新生成分が、ポリマーの内部(血管新生デバイス外から見て内側)に存在する場合が多い。
特に、ゲル(例えば、スキャフォールドを構成するゲル)は、その補強及び/又は操作性の簡便化のために、補強材として有用な支持基材を組み合わせてもよい。
このような含有量とすることで、十分な血管新生機能と、出血、炎症や浸出(滲出)液の抑制又は防止とを、より一層、効率良く両立させやすいようである。
なお、留置は、所定温度(例えば、37℃)にて行ってもよい。
また、体積変化率において、留置(体内への留置)は、水中への留置(浸漬前後)のものと擬制してもよい。
すなわち、体積変化率において、1ヶ月の留置は、1ヶ月の水への留置(浸漬)としてもよい。
体積変化率は、下記式により求めることができる。
体積変化率(%)=留置[1ヶ月間の水への留置(浸漬)]後の体積÷留置[水への留置(浸漬)]前の体積×100
特に、前記の応力と組み合わせて収縮率(体積変化率)を調整することで、留置と抜去のしやすさとを効率(バランス)よく両立しうる。
血管新生デバイスは、血管新生成分及びポリマー(さらには他の成分)を共存(存在)させることにより製造できる。
放置温度は、血管新生成分(MSC等)の保存に適した温度であってもよい。
基材ないし基板(スライドガラス等)の上に、細胞培養成分を含むポリマー混合液又はそのゲル(例えば、ポリビニルアルコール系樹脂含有水溶液又は水性ゲル)をのせ、その上にPETメッシュ(例えば、株式会社サンプラティック社製、商品名:PETメッシュシート(呼称TN120)等)等の支持基材をかぶせ、該支持基材上にポリマー混合液又はそのゲル(例えば、ポリビニルアルコール系樹脂含有水溶液又は水性ゲル)に血管新生成分(MSC等)を溶解又は分散(懸濁)させて得られた混合液(溶解又は分散液(懸濁液))をのせ、ゲルローディングチップ等を用いて該混合液を支持基材上に拡げ、該混合液を挟み込むようにさらに支持基材(PETメッシュ等)をその上にかぶせ、さらに支持基材(PETメッシュ等)の上に、細胞培養成分を含むポリマー混合液又はそのゲル(例えば、ポリビニルアルコール系樹脂含有水溶液又は水性ゲル)をのせ、その上から基材ないし基板(スライドガラス等)をかぶせて構築されたものから、基材ないし基板(スライドガラス等)を分離する(外す)ことで、一態様の血管新生デバイスが得られる。
本発明のデバイスは、血管新生(血管新生促進)のために用いることができる。
このような細胞包埋デバイスの移植は、血管新生デバイスの移植(留置)と並行しても(重なっても)よいし、並行しなくても(重複しなくても)よい。
並行させる場合、血管新生デバイスは、細胞包埋デバイスの近傍(周辺)に又は隣接させて移植させてもよい。
このような方法では、血管新生が進む前に、生細胞や生体組織等を移植する必要がないため、セントラルネクローシスを効率良く抑制ないし防止し、細胞包埋デバイスの機能を発現しやすい。また、細胞包埋デバイスの入れ替えが必要になったとしても、容易に行うことができる。
細胞包埋デバイスとしては、特に限定されず、例えば、前記特許文献1や2に記載の細胞包埋デバイス等を使用してもよい。以下、具体的に説明する。
4%水溶液粘度、鹸化度は、JIS K 6726(1994)に従って求めた。
ジアセトンアクリルアミド単位含有量(変性度)は、DMSO-d6を溶媒として1H-NMRを測定し、帰属したピークの積分値から算出した。
シンジオタクティシティ、鹸化度は、DMSO-d6を溶媒として1H-NMRを測定し、帰属したピークの積分値から算出した。
なお、トライアッド表示のシンジオタクティシティ(%)とは、4~5ppmの3本の水酸基プロトン(低磁場側からアイソタクティック[I]、ヘテロタクティック[H]、シンジオタクティック[S])比率から求めたもので、下記計算式に基づく。
トライアッド表示のシンジオタクティシティ(%)=
[S]/([I]+[H]+[S])×100
重合度は、JIS K 6726(1977)記載のベンゼン溶液、30℃におけるポリ酢酸ビニル換算の重合度を測定した。
重合度、鹸化度は、JIS K 6726(1994)に従って求めた。
重量平均分子量は、下記条件で測定したサイズ排除クロマトグラフィーにて求めた。
条件:
溶媒:50mMリン酸二水素ナトリウム水溶液
ポリマー濃度:1mg/mL
流量:1.0mL/min
カラム温度:40℃
カラム:Shodex OHPack SB-803HQ、Shodex OHPack SB-805HQ
スタンダード:プルラン
検出器:RI
ヒドラジド化率は、チオ硫酸ナトリウム標準液を用いたI2の逆滴定で求めた。詳細な実験操作は、以下の通りである。
実験操作:
1.I2/MeOH液を調製した。
2.I2/MeOH液を0.1Mチオ硫酸ナトリウム標準液で滴定した。(本測定では0.047Mであった。)
3.各ポリマーサンプルを精秤し、イオン交換水20mLに溶解した。
4.0.047M I2/MeOH液を3の溶液に2.0mL加えた。
5.0.1Mチオ硫酸ナトリウム標準液でヨウ素の逆滴定を行った。
水性ゲルの応力は、EZTest EZ-SX(島津製作所製)を使用し、その使用説明書に従って測定した。具体的には、直径34mm×高さ17mmの水性ゲルを直径20mmの円柱治具を用い、20%押し込み時の応力(20℃)を求めた。
体積変化率(%)=浸漬後の体積(mm3)÷浸漬前の体積(mm3)×100
血管新生後に膵島デバイスをラットの皮下に移植し、その膵島デバイスの機能を用いて評価した。
具体的には、膵島デバイスを移植したストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットについて、経時的に血糖値を測定して治癒効果を確認した。血糖値200mg/dl以下で○(糖尿病治癒)、200mg/dl超を×(糖尿病状態)と判定した。
[合成例1]
撹拌機、温度計、滴下ロート及び還流冷却器を取り付けたフラスコ中に、酢酸ビニル2000部、メタノール143部、ジアセトンアクリルアミド3.7部を仕込み、系内の窒素置換を行った後、内温が60℃になるまで昇温した。昇温後、2,2-アゾビスイソブチロニトリル0.16部をメタノール100部に溶解した溶液を添加し重合を開始した。フラスコ内に窒素流通を続けながら、ジアセトンアクリルアミド70.1部をメタノール46.7部に溶解した溶液を、重合開始直後から一定速度で滴下し、重合開始から210分に重合停止剤としてm-ジニトロベンゼンを添加し重合を停止した。重合終了時の収率は47.1%であった。得られた反応混合物にメタノール蒸気を加えながら、残存する酢酸ビニルを留去し、ジアセトンアクリルアミド-酢酸ビニル共重合体の35%メタノール溶液を得た。この溶液500部にメタノール70部、イオン交換水1部及び水酸化ナトリウムの4%メタノール溶液29.3部を加えてよく混合し、45℃で鹸化反応を行った。得られたゲル状物を粉砕し、メタノールでよく洗浄した後に乾燥し、D-PVA1を得た。4%水溶液粘度は53.4mPa・s、鹸化度は98.4モル%で、ジアセトンアクリルアミド単位は3.4モル%であった。
重合時の酢酸ビニル、ジアセトンアクリルアミドの仕込み量、メタノールおよび開始剤の仕込み量等の重合条件、および鹸化時の条件を変えた以外は合成例1と同様の方法で表1に示すD-PVA2~4を得た。
なお、ジアセトンアクリルアミド変性PVAの合成には従来公知の合成方法(例えば特開2015-78324号公開記載の合成方法など)を用いるとよい。
[合成例5]
攪拌機、温度計、滴下ロ-ト及び還流冷却器を取り付けたフラスコ中に、ピバリン酸ビニル800部、メタノール190部を仕込み、系内の窒素置換を行った後ジャケットを80℃に加熱し、還流が発生した時点で2,2’-アゾビス(2,4-ジメチルバレロニトリル)0.07部をメタノール10部に溶解した溶液を添加し重合を開始し、6時間後に重合停止剤としてm-ジニトロベンゼンを添加し、重合を停止した。重合収率は58%であった。
得られた反応物からメタノール、ピバリン酸ビニルを除去後、アセトンを加えてポリピバリン酸ビニルを溶解し40%アセトン溶液を得た。
この40%アセトン溶液250部に水酸化カリウムの25%メタノール溶液110部とを加えてよく混合し、50℃で2時間鹸化反応を行った。得られたゲル状物を粉砕し、アセトン150部、水酸化カリウムの25%メタノール溶液340部中でさらに50℃で4時間鹸化反応を行った。反応後酢酸で中和し、固液分離を行い、メタノール、水で洗浄、乾燥後、30gのHS-PVA1を得た。
得られたHS-PVA1の鹸化前の重合度は1450であり、鹸化度は99.9モル%であった。また、トライアッド表示によるシンジオタクティシティは37.1%であった。
ピバリン酸ビニル800部を、ピバリン酸ビニル685部に変更し、酢酸ビニル115部を追加した以外は合成例5と同様にしてHS-PVA2を作製した。なお、モル比(ピバリン酸ビニル/酢酸ビニル)は80/20であった。得られたHS-PVA2の鹸化前の重合度は1510であり、鹸化度は99.9モル%であった。また、トライアッド表示によるシンジオタクティシティは35.7%であった。
攪拌機、温度計、滴下ロ-ト及び還流冷却器を取り付けたフラスコ中に、ピバリン酸ビニル2000部、メタノール38部を仕込み、系内の窒素置換を行った後ジャケットを80℃に加熱し、還流が発生した時点で2,2’-アゾビス(2,4-ジメチルバレロニトリル)0.03部をメタノール2部に溶解した溶液を添加し重合を開始し、3時間後に重合停止剤としてm-ジニトロベンゼンを添加し、重合を停止した。重合収率は17%であった。
得られた反応物からメタノール、ピバリン酸ビニルを除去後、アセトンを加えてポリピバリン酸ビニルを溶解し25%アセトン溶液を得た。
この25%アセトン溶液200部に水酸化カリウムの25%メタノール溶液54部を加えてよく混合し、50℃で2時間鹸化反応を行った。得られたゲル状物を粉砕し、アセトン150部、水酸化カリウムの25%メタノール溶液168部中でさらに50℃で4時間鹸化反応を行った。反応後酢酸で中和し、固液分離を行い、メタノール、水で洗浄、乾燥後、17gのHS-PVA3を得た。
得られたHS-PV3の鹸化前の重合度は4440であり、鹸化度は99.8モル%であった。また、トライアッド表示によるシンジオタクティシティは36.7%であった。
ピバリン酸ビニル2000部を、ピバリン酸ビニル1600部に変更し、酢酸ビニル268部を追加した以外は合成例7と同様にしてHS-PVA4を作製した。なお、モル比(ピバリン酸ビニル/酢酸ビニル)は80/20であった。得られたHS-PVA4の鹸化前の重合度は4530であり、鹸化度は99.9モル%であった。また、トライアッド表示によるシンジオタクティシティは35.5%であった。
[合成例9]
重量平均分子量約40000のポリアクリルアミド20部とイオン交換水40部を混合した水溶液にヒドラジン一水和物16部を加え、80℃で15時間反応を行った。得られた混合液にエタノールを加え、得られた沈殿物をろ過、洗浄、乾燥してAPA1を得た。重量平均分子量は約53000でヒドラジド化率は88%であった。
重量平均分子量約15000のポリアクリルアミドを使用した以外は合成例12と同様に反応を行い、APA2を得た。重量平均分子量は約22000でヒドラジド化率は80%であった。
重量平均分子量約65000のポリアクリルアミドを使用した以外は合成例12と同様に反応を行い、APA3を得た。重量平均分子量は約88000でヒドラジド化率は90%であった。
雄性7-8週齢のLewisラット(日本エスエルシー)の腹部および鼠径部皮下脂肪を採取し、リン酸緩衝液(Phosphate Buffer Solution:PBS)で洗浄した。
細切した脂肪組織を1mg/mL TypeIIコラゲナーゼ(Sigma-Aldrich)と1mmol/L CaCl2・2H2Oを含むハンクス緩衝液中で、37℃で20分間、100rpmで震盪しながら酵素処理を行った。未消化の脂肪組織はさらに20分間酵素処理を行った。消化後の細胞・組織懸濁液を70μmナイロンメッシュを通して残存組織を除去したろ液を20℃、350gで5分間遠心分離し、幹細胞を含む沈殿分画と脂質を多く含む成熟脂肪細胞分画とに分けた。
沈殿分画をハンクス緩衝液で洗浄後、100 units/mLペニシリン-100μg/mLストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific)を含む血清含有ADSC培地(ADSC-1、コージンバイオ)で5×106細胞/mLとなるように懸濁し、T75フラスコ(培養面積75cm2)に10mL移して、湿度95%、37℃、5%CO2で初代培養を行った。
培養1、2および4日目に培地交換を行い、非接着細胞を除去した。フラスコ内の細胞が50-80%コンフルエントに達するまで培養した第1継代細胞を、フラスコから剥離し単細胞化して凍結保存した。単細胞化の工程は、培地をフラスコから除去後、PBSで洗浄し、0.05%Trypsin-EDTA(Thermo Fisher Scientific)3mLを加えて、37℃3分間処理しフラスコ表面から細胞を剥離することで行った。ADSCを細胞凍結保存溶液セルバンカー1plus(日本全薬工業)に1×106細胞/mLで懸濁し、-80℃で凍結後、液体窒素中で保存した。凍結細胞は解凍後、100 units/mLペニシリン-100μg/mLストレプトマイシンを含む血清含有ADSC培地に3.3×104細胞/mLに懸濁した。
T75フラスコに10mL移して湿度95%、37℃、5%CO2で50-80%コンフルエントに達するまで培養した第二継代細胞を、フラスコから剥離・単細胞化し(剥離方法は凍結保存時のTrypsin-EDTA処理と同じ)、ADSCデバイスに用いた。
(血管新生デバイスの作製)
D-PVA1(合成例1で得られたポリマー)を6.25%含有する水溶液8.0g、APA1(合成例9で得られた架橋剤(ポリアクリル酸ヒドラジド))を5.0%含有する水溶液1.0mL、および10倍濃度ハンクス緩衝液1.0mLを含む混合液を37℃で加温し、曳糸性が発現するまでゲル化を進行させたゲルをデバイス作製に使用した。
シリコーン型(直径32mm、厚さ1mm)にゲルを流し込み37℃で約10分間静置した。ゲルの上にPETメッシュ(直径30mm)を置き、ADSC(5×105細胞)とゲルの混合物をメッシュ表面に均一に広げ、37℃で約10分間静置後、メッシュを被せたのち、型の内部をゲルで充填した。4℃、5%CO2で16時間ゲル化を進行させた。
なお、ゲル(ハイドロゲル)において、D-PVA濃度は5.0%、APA1の濃度は0.5%、上記組成に対応する応力は5.2kPa、体積変化率は約50%であった。また、ゲルにおいて、ADSCの割合は7.0×102細胞/mm2であった。
ラットの皮下に、上記血管新生デバイスを4週間留置した。デバイスの留置前の皮下組織には、出血や浸出液は認めず、肉眼でかろうじて確認できる程度の軽度の新生血管しか認められなかったが、血管新生デバイスを4週間留置した後は、皮下組織に肉眼的にしっかり認識できるぐらいの新生血管を認めた。
また、留置部位の新生血管が明らかに増加していたものの、デバイス表面と皮下組織の癒着は疎であったため剥離は極めて容易であり、デバイス抜去後も抜去部位の皮下に出血や浸出液は全く認められなかった。
そのため、その後、同部位に、各種移植(例えば、後述の膵島包埋デバイスを挿入すること)も極めて容易であった。
さらに、4週間留置後の血管新生デバイスは、その体積において50%程度まで減少していた。
なお、上記移植・留置工程は、5匹のラットについて行ったが、いずれも同様の結果(十分な血管新生、デバイス抜去後の出血・浸出液無し)を示した。
11から14週齢の雄性Lewisラット(日本エスエルシー)を膵島分離に使用した。0.8mg/mL collagenase type V(Sigma-Aldrich製)を溶解した冷ハンクス緩衝液(HBSS)をラット総胆管から注入した膵臓を、37℃で12分間消化し膵組織から膵島を分離した。Histropaque-1119(Sigma-Aldrich製)とLymphoprep(AXIS-SHIELD,Norway)を用いて濃度勾配遠心を行い、膵島を回収した。膵島は5.5mmol/Lグルコースと10%胎児ウシ血清(Fetal Bovine Serum:FBS)を含むRPMI1640培地で37℃、5%CO2下で一晩培養した。
25mLチューブに合成例1で作製したD-PVA1の6.25%水溶液を8.0g入れ、そこへ10倍濃度HBSS(ハンクス平衡塩溶液)を1.0mL加え、チューブを上下に振盪させ撹拌した。
その後、遠心機(久保田商事株式会社製、商品名:ハイブリット高速冷却遠心機6200)でスピンダウンし、37℃で10分間、静置した。そこへ架橋剤として合成例9で作製したAPA1の5%水溶液を1.0mL加え、チューブを上下に15回振盪させた。遠心機でスピンダウンした上でチューブを上下に再度15回振盪させた。
その後、25℃、3000rpmで1分間遠心し、37℃で静置した。適宜得られたゾル状態の水溶液の粘度をチャックし、ゾルが滴状化する時間が3~4秒に到達し膵島包埋に最適な状態と判断されたら、チューブを温浴槽から取り出し、氷上に1分間静置した。その後、25℃、3000rpmで1分間遠心し、変性PVA系樹脂5%、架橋剤0.5%のゾルを得た。
なお、ゲル(ハイドロゲル)において、D-PVA1の濃度は5.0%、APA1の濃度は0.5%、上記組成に対応する応力は5.2kPaであった。
スライドガラス上に、上記ディッシュ上にのせられた上記作製済みのゾルのうち160μLをのせた。その上にPETメッシュ(株式会社サンプラティック社製、商品名:PETメッシュシート(呼称TN120))をかぶせ、ゾル50μLに、上記で調製した膵島細胞から培地成分を可及的に取り除いたものを懸濁させて得られた懸濁液をPETメッシュ上に拡げ、膵島細胞の懸濁液を挟み込む様にPETメッシュをさらにその上にかぶせた。さらにPETメッシュの上に140μLのゾルをのせ、その上からスライドガラスをかぶせた。このようにして構築したゾルを湿箱の中に留置し、4℃下で48時間静置し、膵島包埋デバイス(水性ゲル)を得た。
上記にて構築した膵島包埋デバイスをスライドガラスから外し、6wellプレートに5mL/wellの割合で保存培地(グルコース濃度を5.5mMに調整し、10%FBSを含有したRPMI1640培地)に浸し、4℃下で16時間程度保存した。
前記血管新生を行ったラットに、ストレプトゾトシンを注入し、糖尿病を誘発させた。当該ラットの皮下に、上記保存後の膵島包埋デバイス(水性ゲル)を留置することで移植を行った。
上記移植後、経時的に血糖値を測定して治癒効果を確認した。なお、血糖値200mg/dl以下で○(糖尿病治癒)、200mg/dl超を×(糖尿病状態)と判定した。
血管新生デバイスの移植・留置を行わない以外は、実施例1と同様の操作を行い、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットに膵島包埋デバイス(水性ゲル)を留置した後、糖尿病治癒評価を行った。
なお、糖尿病治癒評価は、5匹のラットについて行った。
このことから、移植デバイスによる機能の発揮には、血管新生デバイスの抜去に伴って出血や浸出液を生じないことも重要であることがわかった。
上記の通り、合成例で得られたポリマーを含む水性ゲルを用いたデバイスは、血管新生デバイスとして有効に機能したため、さらに、このようなデバイスに使用可能な水性ゲルを作製した。
(変性PVA系樹脂の水性ゲル作製および応力測定)
合成例1で作製したD-PVA1の6.25%水溶液16.0g、合成例10で作製したAPA2の10%水溶液2.0mL、10倍濃度HBSS(ハンクス平衡塩溶液)2.0mLを混合し、直径34mmの円柱容器内に充填後、37℃で30分間静置し、さらに4℃で48時間静置することで、直径34mm×高さ17mmの水性ゲルを作製した。
得られたゲルのPVA濃度は5.0%、架橋剤濃度は0.5%で、20℃における応力は5.3kPa、体積変化率は45.5%であった。
下記表5に示す通り、変性PVA系樹脂や架橋剤の種類、濃度、ゲル化時間などを適宜変更した以外は、実施例1と同様に水性ゲルを作製し、応力、体積変化率を求めた。HBSSについては、10倍濃度HBSSをゲルの全質量の10質量%になるよう添加した。
なお、表において、「ADH」はアジピン酸ジヒドラジドである。
(高シンジオPVA系樹脂の水性ゲル作製および応力測定)
合成例6のHS-PVA1を密閉容器中でイオン交換水に160℃で溶解させ、90℃に冷却してHS-PVAの6.25%水溶液を調製した。前記水溶液16.0gを40℃まで冷却後、10倍濃度HBSS(ハンクス平衡塩溶液)2.0mLとイオン交換水2.0mLを添加して、よく混合した。得られたゾルを直径34mmの円柱状容器に充填し、4℃で3時間ゲル化させることで、直径34mm×高さ17mmの水性ゲルを作製した。
得られた水溶液のPVA濃度は5.0%で、20℃における応力は0.8kPa、体積変化率は60.3%であった。
表6に示す通り、高シンジオPVA系樹脂の種類、濃度、ゲル化時間などを適宜変更した以外は、実施例18と同様に水性ゲルを作製し、応力、体積変化率を求めた。HBSSについては、10倍濃度HBSSをゲルの全質量の10質量%になるよう添加した。
(完全鹸化PVA系樹脂の水性ゲル作製および応力測定)
完全鹸化PVA系樹脂1(重合度1700、鹸化度99.4モル%)の12.5%水溶液16.0gに、10倍濃度HBSS(ハンクス平衡塩溶液)2.0mLとイオン交換水2.0mLを添加して、よく混合した。得られた水溶液を-20℃で5時間凍結後、4℃で19時間解凍する操作を3回繰り返し、水性ゲルを作製した。
得られた水溶液のPVA濃度は10.0%で、20℃における応力は7.2kPa、体積変化率は69.2%であった。
表7に示す通り、完全鹸化PVA系樹脂の種類、濃度、凍結融解回数などを適宜変更した以外は、実施例23と同様に水性ゲルを作製し、応力、体積変化率を求めた。HBSSについては、10倍濃度HBSSをゲルの全質量の10質量%になるよう添加した。
下記表8に示す通り、PVA系樹脂(変性PVA系樹脂、高シンジオPVA系樹脂)の種類、架橋剤の種類、濃度、ゲル化時間などを適宜変更した以外は、実施例1又は実施例18と同様に水性ゲルを作製し、応力、体積変化率を求めた。HBSSについては、10倍濃度HBSSをゲルの全質量の10質量%になるよう添加した。
なお、糖尿病治癒評価は、実施例1において、5匹のラットにおいて同様の結果が得られた(傾向が見られた)ことから、1匹のラットにおいて行った結果とした。
Claims (25)
- 血管新生成分及びポリマーを含有する血管新生デバイスであり、
血管新生成分が間葉系幹細胞を含有し、
ポリマーが、活性カルボニル基を有し、けん化度95モル%以上である変性ポリビニルアルコール系樹脂(A1)、シンジオタクティシティがトライアッド表示で32~40%であり、けん化度97モル%以上であるポリビニルアルコール系樹脂(A2)、及びけん化度が97モル%以上であるポリビニルアルコール系樹脂(A3)から選択された少なくとも1種以上のポリビニルアルコール系樹脂(A)を含有し、
ポリマーが水性ゲルを形成している、血管新生デバイス。 - 血管新生成分が脂肪由来幹細胞を含有する、請求項1記載のデバイス。
- ポリマーが、活性カルボニル基を有し、けん化度95モル%以上である変性ポリビニルアルコール系樹脂(A1)、及びシンジオタクティシティがトライアッド表示で32~40%であり、けん化度97モル%以上であるポリビニルアルコール系樹脂(A2)から選択された少なくとも1種以上のポリビニルアルコール系樹脂(A)を含有する、請求項1又は2記載のデバイス。
- ポリビニルアルコール系樹脂(A1)が、ジアセトンアクリルアミド変性ポリビニルアルコールを含有する、請求項1~3のいずれかに記載のデバイス。
- ジアセトンアクリルアミド変性ポリビニルアルコールが、ジアセトンアクリルアミド単位を0.5~15モル%含有する、請求項4記載のデバイス。
- ポリビニルアルコール系樹脂(A2)が、重合度100~10000を充足する、請求項1~5のいずれかに記載のデバイス。
- ポリビニルアルコール系樹脂(A2)が、ピバリン酸ビニルを重合成分とする重合体のけん化物であって、ピバリン酸ビニル単位を含有する、請求項1~6のいずれかに記載のデバイス。
- ポリマーが、応力0.1kPa以上(20℃)を有する水性ゲルを形成している、請求項1~7のいずれかに記載のデバイス。
- ポリマーが、応力0.1~100kPa(20℃)を有する水性ゲルを形成している、請求項1~8のいずれかに記載のデバイス。
- ポリマーが、1ヶ月間の水への浸漬前後の体積変化率が10%以上の水性ゲルを形成している、請求項1~9のいずれかに記載のデバイス。
- ポリマーが、応力0.3kPa以上(20℃)を有し、かつ1ヶ月間の水への浸漬前後の体積変化率が20%以上の水性ゲルを形成している、請求項1~10のいずれかに記載のデバイス。
- 水性ゲルが、さらに架橋剤を含有する、請求項8~11のいずれかに記載のデバイス。
- 水性ゲルが、ヒドラジド化合物及びセミカルバジド化合物から選択された少なくとも1種の架橋剤を含有する、請求項8~12のいずれかに記載のデバイス。
- さらに、細胞培養成分を含有する請求項1~13のいずれかに記載のデバイス。
- 細胞培養成分が、酢酸緩衝液及びリン酸緩衝液から選択された少なくとも1種の緩衝液を含有する、請求項14記載のデバイス。
- 血管新生成分がポリマーの内部に存在する、請求項1~15のいずれかに記載のデバイス。
- 血管新生成分が、ポリマーに溶解又は分散している、請求項1~16のいずれかに記載のデバイス。
- ポリマーが、スキャフォールド及び/又は癒着防止層を構成する、請求項1~17のいずれかに記載のデバイス。
- 皮下用である、請求項1~18のいずれかに記載のデバイス。
- 血管新生成分及びポリマーを共存させて、請求項1~19のいずれかに記載の血管新生デバイスを製造する方法。
- 動物の体内に移植して用いられる、請求項1~19のいずれかに記載のデバイス。
- 皮下、筋膜下、内臓表面、腹膜内、又は腹腔内に移植して用いられる、請求項1~19のいずれかに記載のデバイス。
- 移植後、抜去して用いられる、請求項1~19のいずれかに記載のデバイス。
- 出血、炎症、及び/又は血管の破損を伴うことなく抜去して用いられる、請求項23記載のデバイス。
- 移植部位が皮下である、請求項21~24のいずれかに記載のデバイス。
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