RU2669344C1 - Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства - Google Patents
Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669344C1 RU2669344C1 RU2017138348A RU2017138348A RU2669344C1 RU 2669344 C1 RU2669344 C1 RU 2669344C1 RU 2017138348 A RU2017138348 A RU 2017138348A RU 2017138348 A RU2017138348 A RU 2017138348A RU 2669344 C1 RU2669344 C1 RU 2669344C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pcl
- dmso
- solution
- hsa
- polymer
- Prior art date
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 title abstract description 24
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 title abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 28
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 28
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 16
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 16
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract description 16
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 2
- 229920005594 polymer fiber Polymers 0.000 description 2
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N pentaneperoxoic acid Chemical compound CCCCC(=O)OO UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000520 poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Описан способ получения микроволокнистого материала путем последовательного смешивания раствора человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) в гексафторизопропаноле (ГФИП) и лекарственного средства (ЛС) в диметилсульфоксиде (ДМСО), после чего полученный раствор смешивают с раствором поликапролактона (ПКЛ) в ГФИП. Лекарственное средство растворяют в ДМСО, при этом объемная доля ДМСО в конечном полимерном растворе составляет 0,5-10,0%, а объемное соотношение растворов ПКЛ : ЧСА : ЛС равно 1:1:(0,01-0,2). В качестве лекарственных средств используют паклитаксел, или сиролимус, или диклофенак. Микроволокнистый материал имеет повышенную эластичность, увеличенную длительность высвобождения лекарственного средства из состава материала. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, более конкретно, к области медицинских материалов и может быть использовано для изготовления сосудистых протезов, покрытий для эндоваскулярных стентов и противоспаечных мембран.
В настоящее время материалы и покрытия, высвобождающие лекарственные средства, находят широкое применение для локальной доставки лекарств. Локальная доставка лекарственных препаратов позволяет повысить требуемый эффект от действия лекарства, уменьшить его дозу и элиминировать побочные эффекты, возникающие при системном использовании лекарственных препаратов.
Лекарственные средства, как правило, вносят в смеси с биоразлагаемыми полимерами, такими как полимолочная кислота или более медленно деградирующий тирозинполикарбонат (S. Nishio, K. Kosuga, K. Igaki, М. Okada et al, Circulation, 2012, V. 125, P. 2343-2353). Эти полимеры несколько замедляют кинетику высвобождения лекарств, однако, как правило, основная часть препаратов высвобождается в первые несколько дней (Zeller, Т., Rastan, A., Rothenpieler, U. and 
, С., Cathet. Cardiovasc. Intervent., 2006, V. 68, P. 125-130). Невысокая эффективность таких покрытий показана в ряде рандомизованных исследований (G. Nakazawa, F. Otsuka, М. Nakano, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2011, V. 57, N. 11, P. 1314-1322).
В настоящее время интенсивно разрабатываются микроволокнистые материалы, которые могут быть изготовлены методом электроспиннига (Н. Pant, P. Pokharel, М.К. Joshi, et al, Chemical Engineering Journal, 2015, V. 270, P. 336-342; P. Boodagh, D. Guo, N. Nagiah, W. Tan, Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2015, V. 27, N. 11, P. 1086-1099).
Принцип метода электроспиннинга заключается в образовании волокон в сильном электрическом поле, образованном между двумя электродами противоположной полярности. При этом раствор или расплав полимерного материала подается из электрода-фильеры с заданной скоростью. Раствор полимера при выходе из шприца растягивается в электрическом поле и превращается в полимерные нити (растворитель испаряется), которые собираются на вращающийся металлический коллектор (электрод-коллектор), являющийся вторым электродом, образуя пористый материал (Н. Wu, et al. J Mater Sci: Mater Med, 2010, V. 21, P. 3207-3215).
Известен способ получения микроволокнистого материала на основе поликапролактона (ПКЛ), высвобождающего паклитаксел (ГОСТ), который наносят методом электроспиннинга на стент (Y. Zhu, С. Hu, В. Li, Н. Yang, Y. Cheng, W. Cui, Acta Biomaterialia, 2013, V. 9, N. 9, P. 8328-8336). Основным недостатком микроволокнистого материала из ПКЛ, высвобождающего ПКТ, является быстрое (в течение нескольких дней) высвобождение лекарственного средства.
Известен способ получения двухслойного материала, выполненного в виде полимерного покрытия, с разной скоростью высвобождающего паклитаксель. Первый слой материала (покрытия) состоит из смеси двух полимеров: полилактида и полиэтиленоксида (PLA-PEO), являющихся быстро разрушающимися гидрофильными материалами. Второй слой состоит из смеси полилактида и поликапролактона, представляющей медленно разрушающийся гидрофобный материал, а в качестве активного вещества применяют таксол (паклитаксел), подавляющий развитие рестеноза после пластических операций на сосудах (Патент US 6258121 В1, опубл. 10.07.2001).
Известные микроволокнистые материалы имеют склонность к разрушению при деформации. Кроме того, плотная полимерная структура материалов не может обеспечить равномерной скорости деградации материала-основы и равномерного выхода лекарственного вещества наружу.
Известен способ изготовления биорезорбируемого микроволокнистого материала, включающий приготовление полимерной композиции путем смешивания в хлороформе полигидроксибутирата (ПГБВ) с включением оксивалериата от 8.5% до 37% и эпсилонполикапролактона (ПКЛ) и проведение двухстадийного электроспиннинга, при этом соотношение полимеров в сухой смеси композиции ПГБВ : ПКЛ составляет 23.1-36.4:76.9-63.6, при этом на первом этапе электроспиннинга к раствору полимера добавляют коллаген IV типа в концентрации 100 мкг на 1 мл раствора и человеческий фибронектин в концентрации 10 мкг на 1 мл композиции, а на втором этапе электроспиннинга осуществляют с использованием полимерной композиции, дополненной фактором роста фибробластов в концентрации 0.01 мкг на 1 мл раствора (патент RU 2504406 C1, оп. 20.01.2014).
Недостатками способа являются его сложность и длительность, а также недостаточная эластичность получаемого материала.
Наиболее близким к заявленному способу - прототипом, является способ получения микроволокнистого материала методом двухфазного электроспиннинга, предназначенного для изготовления сосудистого графта. Способ включает растворение исходного синтетического полимера поликапролактона (ПКЛ) в растворителе, смешивание раствора полимера с раствором биологических веществ в фосфатно-солевом буфере в соотношении 20:1 с последующим проведением электроспиннинга путем нанесения на электрод-коллектор полученной смеси. В качестве биологических веществ используют эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор стромальных клеток (SDF-1a), фактор роста фибробластов (b-FGF) а также гепарин. Предлагаемый сосудистый графт может иметь в своем составе одно вещество или их комбинацию (патент 2496526 С1, опубл. 27.10.2013).
Недостатками известного способа являются низкое качество целевого продукта, сложность способа из-за необходимости добавления факторов роста в процессе электроспиннинга, трудность в изготовлении однородного полимерного раствора, поскольку используется двухфазный электроспиннинг. Получаемый известным способом микроволокнистый материал обладает недостаточной эластичностью, неравномерной скоростью высвобождения биологических веществ и недостаточной биологической активностью, поскольку в процессе изготовления материала белковые молекулы получаются «запаянными» в полимерное волокно и не имеют контакта с внешней средой.
Задачей изобретения является разработка способа получения эластичного микроволокнистого материала, способного высвобождать лекарственное средство в течение длительного времени.
Технический результат: повышение эластичности микроволокнистого материала, увеличение длительности высвобождения лекарственного средства из состава материала.
Поставленная задача решается предлагаемым способом, заключающимся в следующем:
Микроволокнистый материал изготавливают методом электроспиннинга со следующими параметрами: напряжение - 20 кВ, скорость подачи раствора полимеров - 1,5 мл/час, расстояние между иглой и коллектором - 20 см, скорость вращения коллектора - 300 об/мин.
Предварительно готовят полимерную композицию для электроспиннинга, состоящую из смеси растворов полимера и белка, растворенных в гексафторизопропаноле (ГФИП), и лекарственного средства, растворенного в диметилсульфоксиде (ДМСО). В качестве полимера используют поликапролактон (ПКЛ), в качестве белка используют человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), а лекарственное средство выбирают из группы цитостатиков, преимущественно паклитаксел или сиролимус или из группы нестероидных противовоспалительных средств, преимущественно диклофенак.
Полимерную композицию готовят путем последовательного смешивания между собой растворов ЧСА в ГФИП и лекарственного средства в ДМСО, после чего полученный раствор смешивают с раствором ПКЛ в ГФИП. При этом, ПКЛ растворяют в ГФИП до конечной концентрации 9,0%, а ЧСА до конечной концентрации 1,0%. Лекарственное средство (ЛС) растворяют в ДМСО, при этом объемная доля ДМСО в конечном полимерном растворе составляет 0,5-10,0%. Для приготовления полимерной композиции подготовленные растворы смешивают в объемном соотношении ПКЛ : ЧСА : ЛС равном 1:1:(0,01-0,2). Оптимальная концентрация в готовом полимерном растворе для паклитакселя составляет 0,001% (весовые соотношения ПКЛ : ЧСА : паклитаксел 9:1:0,002), для сиролимуса - 0,01% (весовые соотношения ПКЛ : ЧСА : сиролимус 9:1:0,02), для диклофенака - 0,15% (весовые соотношения ПКЛ : ЧСА : диклофенак 9:1:0,3).
В процессе электроспиннинга на электрод-коллектор выбранного диаметра, покрытый слоем алюминиевой фольги, наносят требуемый объем раствора полимерной композиции. По завершению электроспиннинга микроволокнистый материал снимают с поверхности фольги в сухом виде.
В результате получают микроволокнистый материал с диаметром волокон 0,5-1,0 мкм, обладающий высокой эластичностью, способный к удлинению при растяжении на 300%, содержащий в своем составе лекарственные средства, и высвобождающий эти лекарственные средства во внешнюю среду в терапевтической концентрации в течение длительного времени.
Определяющими отличительными признаками по сравнению с прототипом являются:
1. Для изготовления микроволокнистого материала используют метод однофазного электроспиннинга, что позволяет упростить способ и обеспечить получение однородной полимерной композиции.
2. Полимерную композицию готовят путем последовательного смешивания между собой раствора ЧСА в ГФИП и лекарственного средства в ДМСО, после чего полученный раствор смешивают с раствором ПКЛ в ГФИП, при этом весовое соотношение ПКЛ : ЧСА составляет 9:1, что позволяет повысить эластичность микроволокнистого материала.
3. В состав полимерной композиции для электроспиннинга вводят высококипящий растворитель ДМСО в диапазоне 0,5-10,0% от объема полимерного раствора, что позволяет снизить скорость высвобождения лекарственного вещества из состава материала и обеспечить его длительное высвобождение в течение не менее месяца.
3. Низкомолекулярные лекарственные вещества (ЛВ), растворенные в ДМСО вводят в исходный полимерный раствор в экспериментально подобранном оптимальном количестве, конечная концентрация в готовом полимерном растворе для паклитакселя 0,001%, для сиролимуса - 0,01%, для диклофенака - 0,15%, при этом объемное соотношение растворов ПКЛ : ЧСА : ЛС составляет 1:1:(0,01-0,2), что обеспечивает простоту и воспроизводство процесса изготовления микроволокнистого материала.
Предлагаемый способ позволяет получать эластичные микроволокнистые материалы, длительно высвобождающие лекарственные средства, способные ингибировать пролиферативную активность клеток подстилающей ткани или микроорганизмов, снизить воспалительную реакцию в месте имплантации материала.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения способа.
Пример 1.
Для получения микроволокнистого материала использовали полимерный раствор ПКЛ, ЧСА в 1,1,1,3,3,3-гексафоризопропаноле (ГФИП) и паклитакселя в ДМСО. Для этого отдельно 0,09 г ПКЛ растворяли в 1 мл ГФИП, 0,01 г ЧСА растворяли в 1 мл ГФИП, 20 мкг паклитакселя растворяли в 10 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 0,5%, весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : паклитаксел составляло 9:1:0,002). Затем поочередно смешивали растворы паклитакселя и ЧСА, после чего добавляли раствор ПКЛ до получения 2 мл раствора. Стерильный шприц заполняли 2 мл полученной полимерной композиции и проводили электроспиннинг раствора в следующем режиме: напряжение - 20 кВ, скорость подачи полимерной композиции - 1,5 мл/час, скорость вращения электрода-коллектора - 300 об/мин. Полученный микроволокнистый материал формировали на поверхности барабанного электрода - коллектора диаметром 2 см и длиной 4 см. После формирования материал снимали с поверхности коллектора в сухом состоянии.
Пример 2.
Способ осуществляли согласно примеру 1, за исключением того, что 20 мкг паклитакселя растворяли в 120 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 6,0%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : паклитаксел составляло 9:1:0,002).
Пример 3.
Способ осуществляли согласно примеру 1, за исключением того, что 20 мкг паклитакселя растворяли в 200 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 10,0%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : паклитаксел составляло 9:1:0,002).
Пример 4.
Способ осуществляли согласно примеру 1, за исключением того, что вместо раствора паклитакселя использовали раствор 200 мкг сиролимуса в 10 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 0,5%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : сиролимус составляло 9:1:0,02).
Пример 5.
Способ осуществляли согласно примеру 3, за исключением того, что вместо раствора паклитакселя использовали раствор 200 мкг сиролимуса в 120 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 6,0%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : сиролимус составляло 9:1:0,02).
Пример 6.
Способ осуществляли согласно примеру 2, за исключением того, что вместо раствора паклитакселя использовали раствор 200 мкг сиролимуса в 200 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 10,0%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : сиролимус составляло 9:1:0,02).
Пример 7.
Способ осуществляли согласно примеру 1, за исключением того, что вместо раствора паклитакселя использовали раствор 3 мг диклофенака в 10 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 0,5%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : диклофенак составляло 9:1:0,3).
Пример 8.
Способ осуществляли согласно примеру 3 за исключением того, что вместо раствора паклитакселя использовали раствор, содержащий 3 мг диклофенака в 120 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 6,0%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : диклофенак составляло 9:1:0,3.
Пример 9.
Способ осуществляли согласно примеру 2 за исключением того, что вместо раствора паклитакселя использовали раствор, содержащий 3 мг диклофенака в 200 мкл ДМСО (объемная доля ДМСО в полимерном растворе составляла 10,0%, а весовое соотношение ПКЛ : ЧСА : диклофенак составляло 9:1:0,3).
Механические свойства микроволокнистых материалов, полученных по примерам 1-9 изучали согласно ГОСТ 51556-2000, с использованием универсальной разрывной машины для испытания материалов Zwick/Roell Z100 (Германия) при постоянной скорости приложения силы 10 мм/мин. результаты с разрывной машины чистый ПКЛ и ПКЛ с ЧСА. На фиг. 1 представлена диаграмма растяжения микроволокнистых материалов, изготовленных из чистого ПКЛ и ПКЛ с добавлением 10% ЧСА. Показано, что введение 10% ЧСА в состав полимерных волокон материала значительно увеличивают эластичность последнего по сравнению с чистым поликапролактоном.
Для исследования скорости высвобождения лекарственных веществ из материалов, полученных по примерам 1-9, в состав полимерной композиции вводили лекарственное вещество, меченое тритием по методу обмена термоактивированного трития (Патент №1823961 A3), с концентрацией метки 106 срм на 2 мл полимерного раствора.
Из полученных микроволокнистых материалов высекали диски диаметром 1 см и раскладывали в лунки 48 луночного планшета. В каждую лунку вносили по 250 мкл раствора, после чего начинали отсчет времени инкубации. Планшет заклеивали герметичной липкой пленкой для предотвращения высыхания раствора в лунках.
Для инкубации были выбраны следующие временные промежутки: 20 мин, 60 мин, 3 часа, 9 часов, 27 часов, 3 дня, 9 дней, 27 дней. Кинетику высвобождения веществ из состава материала оценивали путем последовательной инкубации одного и того же образца со сменой раствора через заданные временные промежутки.
При инкубации из лунок отбирали по 200 мкл, переносили в пробирку на 1,5 мл для измерения радиоактивности. Отмывали лунки с матриксами 200 мкл раствора и вносили свежие 200 мкл раствора. Образцы материала инкубировали до следующей временной точки и повторяли процедуру отбора образцов и отмывания материалов.
Счет радиоактивности проводили на стинтиляционном анализаторе "Tri - Carb 2800 TR" фирмы PerkinElmer. Кинетика высвобождения лекарственных препаратов из состава микроволокнистых материалов при инкубации в плазме крови представлена на фиг. 2, где
1 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Паклитаксел + 0,5% ДМСО;
2 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Диклофенак + 0,5% ДМСО;
3 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Сиролимус + 0,5% ДМСО;
4 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Паклитаксел + 6,0% ДМСО;
5 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Диклофенак + 6,0% ДМСО;
6 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Сиролимус + 6,0% ДМСО.
7 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Паклитаксел + 10,0% ДМСО;
8 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Диклофенак + 10,0% ДМСО;
9 - ПКЛ + 10,0% ЧСА + Сиролимус + 10,0% ДМСО.
Показано, что в первые 20 минут из волокон материала высвобождается 35-40% лекарственных веществ (от общего количества введенного вещества) а затем в течение месяца до 90-100% (при добавлении 0,5% ДМСО в состав полимерной композиции), с 15-25% в течение первых 20 минут до 40-55% в течение месяца при добавлении 6,0% ДМСО и с 8-10% в течение первых 20 минут до 19-30% в течение месяца при добавлении 10,0% ДМСО в состав полимерной композиции для электроспиннинга.
Показано, что увеличение концентрации ДМСО в составе полимерной композиции с 0,5 до 10,0% позволяет снизить скорость высвобождения лекарственного вещества из состава материала и обеспечить его длительное высвобождение в течение не менее месяца.
Таким образом, использование предлагаемого способа позволит получать микроволокнистые материалы, которые обладают высокой эластичностью, способны в течение не менее месяца выделять лекарственные препараты в терапевтической концентрации для использования в медицинской практике. Процедура изготовления отличается простотой, воспроизводимостью и технологичностью.
Claims (4)
1. Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства, включающий приготовление полимерной композиции путем растворения исходного синтетического полимера в растворителе, смешивания раствора полимера с раствором белка и лекарственного средства и проведение электроспиннинга путем нанесения на электрод-коллектор полученной полимерной композиции, отличающийся тем, что в качестве синтетического полимера используют поликапролактон (ПКЛ), в качестве белка используют человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), в качестве растворителя для ПКЛ и ЧСА используют гексафторизопропанол (ГФИП), в качестве лекарственных средств (ЛС) используют паклитаксел, или сиролимус, или диклофенак, которые растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО), при этом ПКЛ смешивают с ГФИП до конечной концентрации 9,0%, ЧСА до конечной концентрации 1,0%, а ЛС добавляют в смесь при объемном соотношении растворов ПКЛ : ЧСА : ЛС, равном 1:1:(0,01-0,2).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют метод однофазного электроспиннинга.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что объемная доля ДМСО в полимерной композиции для электроспиннинга составляет 0,5-10,0%.
4. Способ по п. 1 отличающийся тем, что конечная концентрация в полимерной композиции для паклитаксела составляет 0,001%, для сиролимуса - 0,01%, для диклофенака - 0,15%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017138348A RU2669344C1 (ru) | 2017-11-02 | 2017-11-02 | Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017138348A RU2669344C1 (ru) | 2017-11-02 | 2017-11-02 | Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2669344C1 true RU2669344C1 (ru) | 2018-10-10 |
Family
ID=63798517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017138348A RU2669344C1 (ru) | 2017-11-02 | 2017-11-02 | Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2669344C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699045C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2019-09-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ модификации поверхности биоразлагаемых полимерных материалов |
| RU2709621C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2019-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки ИНСТИТУТ ЦИТОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК | Способ получения биорезорбируемого сосудистого протеза малого диаметра |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258121B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
| RU2496526C1 (ru) * | 2012-04-06 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН) | Тканеинженерный сосудистый графт малого диаметра и способ его изготовления |
| RU2593011C1 (ru) * | 2015-07-16 | 2016-07-27 | Павел Петрович Лактионов | Биотрансплантат для восстановления дефектов хрящевой ткани суставов |
-
2017
- 2017-11-02 RU RU2017138348A patent/RU2669344C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258121B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
| RU2496526C1 (ru) * | 2012-04-06 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН) | Тканеинженерный сосудистый графт малого диаметра и способ его изготовления |
| RU2593011C1 (ru) * | 2015-07-16 | 2016-07-27 | Павел Петрович Лактионов | Биотрансплантат для восстановления дефектов хрящевой ткани суставов |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699045C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2019-09-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ модификации поверхности биоразлагаемых полимерных материалов |
| RU2709621C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2019-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки ИНСТИТУТ ЦИТОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК | Способ получения биорезорбируемого сосудистого протеза малого диаметра |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Farah et al. | Long-term implant fibrosis prevention in rodents and non-human primates using crystallized drug formulations | |
| Nagiah et al. | Development of tripolymeric triaxial electrospun fibrous matrices for dual drug delivery applications | |
| Zhang et al. | Characterization of the surface biocompatibility of the electrospun PCL-collagen nanofibers using fibroblasts | |
| Zhang et al. | Electrospun PDLLA/PLGA composite membranes for potential application in guided tissue regeneration | |
| Padmakumar et al. | Electrospun polymeric core–sheath yarns as drug eluting surgical sutures | |
| Li et al. | Antimicrobial eugenol-loaded electrospun membranes of poly (ε-caprolactone)/gelatin incorporated with REDV for vascular graft applications | |
| CA2640601C (en) | Biomimetic fibrous polymer scaffolds | |
| Cui et al. | Investigation of drug release and matrix degradation of electrospun poly (DL-lactide) fibers with paracetanol inoculation | |
| JP7219428B2 (ja) | 多成分系電界紡糸繊維スキャフォールド | |
| Zhu et al. | Electrospun fibrous mats with high porosity as potential scaffolds for skin tissue engineering | |
| Bonani et al. | Biohybrid nanofiber constructs with anisotropic biomechanical properties | |
| US8974815B2 (en) | Fibrous membrane for biomedical application based on poly(ester-amide)s | |
| WO2010132636A1 (en) | Methods and devices for the fabrication of 3d polymeric fibers | |
| Biazar et al. | Behavioral evaluation of regenerated rat sciatic nerve by a nanofibrous PHBV conduit filled with Schwann cells as artificial nerve graft | |
| Soufdoost et al. | Surgical suture assembled with tadalafil/polycaprolactone drug-delivery for vascular stimulation around wound: validated in a preclinical model | |
| Mirhaj et al. | Platelet rich fibrin containing nanofibrous dressing for wound healing application: Fabrication, characterization and biological evaluations | |
| Chachlioutaki et al. | Silk sericin/PLGA electrospun scaffolds with anti-inflammatory drug-eluting properties for periodontal tissue engineering | |
| RU2669344C1 (ru) | Способ получения микроволокнистого материала, высвобождающего лекарственные средства | |
| Jirkovec et al. | Preparation of a composite scaffold from polycaprolactone and hydroxyapatite particles by means of alternating current electrospinning | |
| Nikkola et al. | Fabrication of electrospun poly (D, L lactide-co-glycolide) 80/20 scaffolds loaded with diclofenac sodium for tissue engineering | |
| Sarvari et al. | 3D scaffold designing based on conductive/degradable tetrapolymeric nanofibers of PHEMA-co-PNIPAAm-co-PCL/PANI for bone tissue engineering | |
| Nasser et al. | Hemostatic wound dressings based on drug loaded electrospun PLLA nanofibrous mats | |
| EA019108B1 (ru) | Биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты) | |
| Jang et al. | Fibroblast culture on poly (L-lactide-co-ɛ-caprolactone) an electrospun nanofiber sheet | |
| Dorati et al. | Electrospun tubular vascular grafts to replace damaged peripheral arteries: A preliminary formulation study |