CN111565707A - 用于递送治疗物的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于递送治疗物例如细胞或治疗剂的装置、方法和组合物。公开了包含膜和非天然胰腺β细胞群的装置，其中所述非天然胰腺β细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。公开了治疗病症的方法，其包括：将本文公开的装置放置在有需要的受试者体内。在一些情况下，所述装置被配置为在所述受试者体内停留超过六个月的时间，所述病症是慢性病。在一些情况下，所述慢性病是糖尿病。

Description

用于递送治疗物的装置和方法
交叉引用
本申请要求于2017年6月14日提交的美国临时申请号62/519,702的权益，该临时申请通过引用全文并入本文。
背景技术
糖尿病是一种慢性病，会影响患者的生活质量。支持胰岛素的自动递送的治疗装置对于患者使用而言可能是庞大且笨重的。可植入装置可以提供谨慎，易于管理的优点。可植入装置可受益于表现出长期的结构完整性，并且可受益于允许治疗物通过而不允许宿主蛋白渗透。本发明提供了装置和施用该装置的方法，其允许低分子量治疗部分具有高通量，同时限制较大蛋白质或细胞的通过。
发明内容
这里公开了用于递送治疗物(例如细胞或治疗剂)的装置、方法和组合物。
一方面，公开了一种包含膜和非天然胰腺β细胞群的装置，其中所述非天然胰腺β细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应，其中所述膜包含等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000011
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的第一分子的第一扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的第二分子的第二扩散系数，其中所述第二分子量与所述第一分子量的比率等于或大于约10。
在一些情况下，所述非天然胰腺β细胞被封装在所述装置内。在一些情况下，所述非天然胰腺β细胞不表达生长抑素、胰高血糖素或两者都不表达。在一些情况下，所述装置被配置为当植入受试者体内时产生和释放胰岛素。在一些情况下，所述非天然胰腺β细胞以每μL体积约104至约106个细胞的范围被封装在所述装置内。在一些情况下，所述膜被配置为阻止所述非天然胰腺β细胞的通过。
在另一方面，公开了一种包含膜和细胞群的装置，其中所述细胞群中的至少一种细胞产生包含第一分子量的第一分子，并且所述细胞群中的至少一种细胞产生包含第二分子量的第二分子，其中所述装置在植入受试者体内时被配置为以第一通量率释放所述第一分子并且以第二通量率释放所述第二分子，其中所述第一通量率不同于所述第二通量率，其中所述第一分子量与所述第二分子量的比率为约1.0至约5.0。
在一些情况下，所述第一分子或所述第二分子包含治疗剂。在一些情况下，所述第一分子是胰岛素。在一些情况下，所述第二分子是胰高血糖素。在一些情况下，所述第一分子量与所述第二分子量的所述比率为约1.6。在一些情况下，所述第二分子是生长抑素。在一些情况下，所述第一分子量与所述第二分子量的所述比率为约3.5。在一些情况下，所述治疗剂是激素或酶。在一些情况下，所述治疗剂是激素。在一些情况下，所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。在一些情况下，所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。在一些情况下，所述治疗剂是酶。在一些情况下，所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。在一些情况下，所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧肽酶原。在一些情况下，所述细胞包含分泌激素或酶的细胞。在一些情况下，所述细胞包含非天然细胞。在一些情况下，所述细胞包含干细胞衍生的胰岛细胞。在一些情况下，所述细胞包含非天然胰腺β细胞。在一些情况下，所述细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。在一些情况下，所述细胞被封装在所述装置内。在一些情况下，所述细胞不表达生长抑素、胰高血糖素或两者都不表达。在一些情况下，所述装置被配置为当植入所述受试者体内时产生和释放胰岛素。在一些情况下，所述细胞以每μL体积约104至约106个细胞的范围被封装在所述装置内。在一些情况下，所述膜被配置为阻止所述细胞的通过。
在另一方面，公开了一种包含膜和治疗剂的装置，其中所述治疗剂被封装在所述装置内，其中所述膜包含等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000031
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的第一分子的第一扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的第二分子的第二扩散系数，其中所述第二分子量与所述第一分子量的比率等于或大于约10。
在一些情况下，所述治疗剂是前体药物。在一些情况下，所述治疗剂小于10kDa。在一些情况下，所述治疗剂是小分子。在一些情况下，所述治疗剂是生物制剂。在一些情况下，所述生物制剂是肽或蛋白质。在一些情况下，所述治疗剂是激素或酶。在一些情况下，所述治疗剂是激素。在一些情况下，所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。在一些情况下，所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。在一些情况下，所述治疗剂是酶。在一些情况下，所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。在一些情况下，所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧肽酶原。在一些情况下，所述治疗剂以约0.01mg治疗剂/mg聚合物至约0.5mg治疗剂/mg聚合物的范围存在。在一些情况下，所述治疗剂被配置为从所述膜释放至少3天。在一些情况下，所述治疗剂是疏水的。在一些情况下，所述治疗剂是亲水的。在一些情况下，所述治疗剂为微细化颗粒的形式。
在另一方面，公开了一种包含膜的装置，其中所述膜包含被配置为允许将细胞群或治疗剂封装到所述膜的聚合物，其中所述膜包含以下至少一项：a)等于或小于约1000nm的平均纤维直径；b)等于或小于约5μm的平均孔径；以及c)等于或小于约500μm的平均厚度；并且其中所述膜包含等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000032
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的第一分子的第一扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的第二分子的第二扩散系数，并且其中所述第二分子量与所述第一分子量的比率等于或大于约10。
在一些情况下，所述聚合物被配置为允许封装所述细胞群。在一些情况下，所述细胞包含分泌激素或酶的细胞。在一些情况下，所述细胞分泌治疗剂。在一些情况下，所述治疗剂是激素。在一些情况下，所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。在一些情况下，所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。在一些情况下，所述治疗剂是酶。在一些情况下，所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。在一些情况下，所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧肽酶原。在一些情况下，所述细胞包含非天然细胞。在一些情况下，所述细胞包含干细胞衍生的胰岛细胞。在一些情况下，所述细胞包含非天然胰腺β细胞。在一些情况下，所述细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。在一些情况下，所述细胞被封装在所述装置内。在一些情况下，所述细胞不表达生长抑素、胰高血糖素或两者都不表达。在一些情况下，所述装置被配置为当植入所述受试者体内时产生和释放胰岛素。在一些情况下，所述细胞以每μL体积约104至约106个细胞的范围被封装在所述装置内。在一些情况下，所述膜被配置为阻止所述细胞的通过。
在一些情况下，所述聚合物被配置为允许封装所述治疗剂。在一些情况下，所述治疗剂是前体药物。在一些情况下，所述治疗剂小于10kDa。在一些情况下，所述治疗剂是小分子。在一些情况下，所述治疗剂是生物制剂。在一些情况下，所述生物制剂是肽或蛋白质。在一些情况下，所述治疗剂是激素或酶。在一些情况下，所述治疗剂是激素。在一些情况下，所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。在一些情况下，所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。在一些情况下，所述治疗剂是酶。在一些情况下，所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。在一些情况下，所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧肽酶原。在一些情况下，所述治疗剂以约0.01mg治疗剂/mg聚合物至约0.5mg治疗剂/mg聚合物的范围存在。在一些情况下，所述治疗剂被配置为从所述膜释放至少3天。在一些情况下，所述治疗剂是疏水的。在一些情况下，所述治疗剂是亲水的。在一些情况下，所述治疗剂为微细化颗粒的形式。
在一些情况下，所述膜包含等于或小于约1000nm的平均纤维直径。在一些情况下，所述平均纤维直径等于或小于约800nm。在一些情况下，所述平均纤维直径等于或小于约500nm。在一些情况下，所述膜包含等于或小于约5μm的平均孔径。在一些情况下，所述平均孔径等于或小于约2μm。在一些情况下，所述平均孔径等于或小于约1μm。在一些情况下，所述膜包含等于或小于约800μm的平均厚度。在一些情况下，所述平均厚度等于或小于约500μm。在一些情况下，所述平均厚度等于或小于约200μm。在一些情况下，所述第一分子量小于约10kDa，并且所述第二分子量大于约100kDa。在一些情况下，所述第一分子量为约4kDa，并且所述第二分子量为约150kDa。在一些情况下，所述第一分子是4kDa FITC-葡聚糖分子，并且所述第二分子是500kDa FITC-葡聚糖分子。在一些情况下，所述膜是电纺聚合物膜。在一些情况下，所述膜进一步包含基底聚合物。在一些情况下，所述基底聚合物包含PAN、PET、PLG、PHEMA、PCL或PLLA。在一些情况下，所述基底聚合物是PAN。在一些情况下，所述膜进一步包含功能聚合物。在一些情况下，所述功能聚合物包含PEG、PEGMA、PEGDA或TEGDA。在一些情况下，所述功能聚合物是PEGMA。在一些情况下，所述功能聚合物是TEGDA。在一些情况下，所述功能聚合物包含反应性官能团。在一些情况下，所述反应性官能团是羧基、羟基、酰胺基、叠氮基或马来酰亚胺基。在一些情况下，所述功能聚合物包含在约400至4000Da的范围内的分子量。在一些情况下，所述功能聚合物包含约480Da的分子量。在一些情况下，所述功能聚合物包含在约1500至2500Da的范围内的分子量。在一些情况下，所述功能聚合物包含约2000Da的分子量。在一些情况下，所述比率等于或大于约3。在一些情况下，所述比率等于或大于约5。在一些情况下，所述比率等于或大于约10。在一些情况下，所述膜包含等于或超过约1MPa的抗张强度。在一些情况下，所述膜包含等于或超过约5MPa的杨氏模量。在一些情况下，所述膜是亲水的。在一些情况下，所述膜是疏水的。
在另一方面，公开了一种治疗病症的方法，其包括：将本文公开的任何装置放置在有需要的受试者体内。在一些情况下，所述装置被配置为在所述受试者体内停留超过六个月的时间。在一些情况下，所述病症是慢性病。在一些情况下，所述慢性病是糖尿病。在一些情况下，所述病症是组织伤口。在一些情况下，所述病症为甲状旁腺功能减退。在一些情况下，所述方法进一步包括在所述超过六个月的时间内监测所述受试者的胰岛素水平。
在另一方面，公开了一种制造用于向有需要的受试者递送细胞群或治疗剂的装置的方法，其包括：将聚合物溶解在溶剂中以提供聚合物溶液；使用所述聚合物溶液形成包含纤维的膜；以及将所述膜组装到所述装置中，其中所述装置是本文公开的任何装置。
在一些情况下，所述方法进一步包括使所述膜交联。在一些情况下，使所述膜交联包括在光引发剂的存在下使所述膜暴露于紫外(UV)光。在一些情况下，所述光引发剂包括苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、苄基、苯偶姻、苯三羰基铬、苯偶姻乙醚、苯偶姻异丁醚、苯偶姻甲醚、二苯甲酮、3,3’,4,4’-二苯甲酮四酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲氨基)-4’-吗啉基苯丁酮、4,4’-双(二乙氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、(异丙苯)环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、4-(二甲氨基)二苯甲酮、4,4’-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、4’-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、二茂铁、3-羟基苯乙酮、4-羟基苯乙酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、苯甲酰甲酸甲酯、2-甲基-4’-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4’-苯氧基苯乙酮、噻吨-9-酮、三芳基锍、六氟锑酸盐、三芳基锍六氟磷酸盐，或其任何组合。在一些情况下，使所述膜交联包括在热引发剂的存在下使所述膜暴露于热。在一些情况下，所述热引发剂包括过硫酸铵、过氧苯甲酸叔戊酯、4,4-偶氮双(4-氰戊酸)、1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、2,2-双(叔丁基过氧基)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧基)环己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基-3-己炔、双(1-(叔丁基过氧基)-1-甲基乙基)苯、1,1-双(叔丁基过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基碳酸酯、异丙苯、过氧化氢、过氧化环己酮、过氧化二异丙苯、月桂酰过氧化物、2,4-戊二酮过氧化物、过乙酸、过硫酸钾，或其任何组合。在一些情况下，使所述膜交联包括将所述膜暴露于过渡金属。在一些情况下，所述过渡金属包括铍、镁、钙、钡、锰、铜、铁或其任何组合的离子。在一些情况下，使所述膜交联包括将所述膜暴露于交联剂。在一些情况下，所述交联剂包括四(乙二醇)二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、炔烃-PEG-马来酰亚胺、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、生物素-PEG-TPG、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷，或其任何组合。
在一些情况下，所述方法进一步包括将药物添加到所述聚合物溶液中。在一些情况下，所述溶剂是可混溶的溶剂。在一些情况下，所述药物是疏水性药物。在一些情况下，所述药物是亲水性药物。在一些情况下，所述药物为微细化颗粒的形式。在一些情况下，所述方法进一步包括将细胞封装在所述装置内。在一些情况下，所述细胞是非天然细胞。在一些情况下，所述细胞包含干细胞衍生的胰岛细胞。在一些情况下，所述细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。在一些情况下，所述方法进一步包括借助于旋转的滚筒式收集器收集所述纤维。在一些情况下，所述方法进一步包括将所述纤维收集在图案化结构上。在一些情况下，所述膜包含所述图案化结构的形状。在一些情况下，所述溶剂包括DMF、丙酮、乙腈、苯胺、乙酸正丁酯、环己酮、氯仿、双丙酮醇、二(乙二醇)、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、二氯化乙烯、甲酸、甘油、甲醇、乙酸甲酯吗啉、2-硝基丙烷、1-戊醇、正丙醇、吡啶、三氟乙醇、四氢呋喃、水，或其任何组合。在一些情况下，将所述聚合物溶解在所述溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物溶解在所述溶剂中。在一些情况下，所述将所述基底聚合物和所述功能聚合物溶解在所述溶剂中以等于或小于约1:1(w/w)的比率进行。在一些情况下，所述基底聚合物和所述功能聚合物在所述溶剂中的比率等于或小于约1:5(w/w)。在一些情况下，所述基底聚合物和所述功能聚合物在所述溶剂中的比率等于或小于约1:10(w/w)。在一些情况下，所述基底聚合物和所述功能聚合物在所述溶剂中的比率等于或小于约1:20(w/w)。在一些情况下，所述基底聚合物和所述功能聚合物与所述溶剂以约6％的重量体积比存在。在一些情况下，所述膜不包含涂层。
在各个方面，本公开内容提供了一种用于向使用者递送细胞或治疗物的组合物，该组合物包含膜(例如，电纺聚合物)，其中该膜包含：基底聚合物；以及功能聚合物，该功能聚合物被配置为允许(1)膜的交联，和/或(2)治疗物与膜的缀合，其中该膜包含等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000091
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的部分的第一扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的部分的第二扩散系数，并且其中第二分子量与第一分子量的比率等于或大于约10。在一些方面，组合物进一步包含封装在由膜组成的装置内的细胞。在一些方面，细胞被配置为产生胰岛素。在其他方面，细胞是工程化干细胞衍生的β细胞。在其他方面，工程化干细胞表达胰岛素。
在其他方面，工程化干细胞被配置为在封装后立即分泌胰岛素。在一些方面，细胞以每μL体积约104至约106个细胞的范围被封装在装置内。在一些方面，组合物进一步包含药物。在一些方面，药物是前体药物。在其他方面，药物小于10kDa。在一些方面，药物是小分子。在其他方面，药物是生物制剂。在其他方面，生物制剂是肽或蛋白质。
在一些方面，药物以约0.01mg药物/mg聚合物至约0.5mg药物/mg聚合物的范围存在。在一些方面，药物被配置为从膜释放至少3天。在一些方面，药物是疏水性药物。在一些方面，药物被包含在膜(例如，电纺聚合物膜)的纤维中。在一些方面，药物是亲水性药物。在一些方面，药物为微细化颗粒的形式。在其他方面，药物分散在膜(例如，电纺聚合物膜)内。在一些方面，第二分子量与第一分子量的比率等于或大于约20。
在其他方面，第二分子量与第一分子量的比率等于或大于约30。在一些方面，第一分子量小于约10kDa，并且第二分子量大于约100kDa。在其他方面，第一分子量等于约4kDa，并且第二分子量等于约150kDa。
在一些方面，组合物进一步包含抗氧化剂、巨噬细胞抑制剂或抗炎药。在一些方面，膜被配置为允许细胞通过。在其他方面，膜的孔径等于或大于约5μm。
在其他方面，膜被配置为阻止细胞通过。在其他方面，膜的孔径等于或小于约3μm。在一些方面，膜不包含涂层。在一些方面，基底聚合物包含PAN、PET、PLG、PHEMA、PCL或PLLA。在一些方面，功能聚合物包含PEG、PEGMA、PEGDA或TEGDA。在其他方面，基底聚合物是PAN。在其他方面，功能聚合物是PEGMA。在其他方面，功能聚合物是PEGDA。在其他方面，功能聚合物是TEGDA。
在一些方面，功能聚合物包含反应性官能团。在一些方面，反应性官能团是羧基、羟基、酰胺基、叠氮基或马来酰亚胺基。在一些方面，组合物进一步包含抗纤维化剂、抗炎剂、促血管形成剂或亲水剂。在一些方面，功能聚合物包含在约400至4000Da的范围内的分子量。在其他方面，功能聚合物包含在约1500至2500Da的范围内的分子量。
在一些方面，功能聚合物包含约2000Da的分子量。在一些方面，功能聚合物包含约480Da的分子量。在一些方面，Dfirst等于或超过10-7cm2/秒。在其他方面，Dfirst对应于胰岛素的扩散系数，并且Dsecond对应于IgG的扩散系数。
在一些方面，膜包含等于或超过约1MPa的抗张强度。在一些方面，膜包含等于或超过约5MPa的杨氏模量。在一些方面，膜包含纤维。
在其他方面，纤维包含在约180-240nm的范围内的直径。在其他方面，纤维包含在约520-560nm的范围内的直径。在一些方面，纤维包含等于或小于约1000nm的直径。在一些方面，纤维包含在约10-150μm的范围内的厚度。在其他方面，纤维包含在约80-120μm的范围内的厚度。
在一些方面，膜以约1:1的比率包含基底聚合物和功能聚合物。在其他方面，膜以约1:5的比率包含基底聚合物和功能聚合物。在其他方面，膜以约1:10的比率包含基底聚合物和功能聚合物。在其他方面，膜以约1:20的比率包含基底聚合物和功能聚合物。在一些方面，膜是亲水的。在一些方面，基底聚合物被配置为向膜提供结构完整性。在一些方面，基底聚合物是疏水的。
在各个方面，本公开内容提供了一种提供用于治疗疗程的本文公开组合物的方法，该方法包括将膜放置在使用者体内，其中该膜被配置为在使用者体内保留超过六个月的时间。在一些方面，使用者患有慢性病。在其他方面，慢性病是糖尿病。在一些方面，该方法进一步包括在超过六个月的时间内监测使用者的胰岛素水平。
在各个方面，本公开内容提供了一种提供用于向使用者递送细胞或治疗物的膜的方法，该方法包含：将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中，该功能聚合物被配置为允许(1)使膜交联，和/或(2)治疗物与膜缀合以提供共聚物溶液；对共聚物溶液进行电纺以产生纤维；收集纤维以形成膜，其中该膜包含等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000111
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的部分的扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的部分的扩散系数，其中第二分子量与第一分子量的比率超过约10。
在一些方面，该方法进一步包括使膜交联，其中该交联步骤为膜提供等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000112
比率。在一些方面，使膜交联包括在光引发剂的存在下使膜暴露于紫外(UV)光。在其他方面，光引发剂包括苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、苄基、苯偶姻、苯三羰基铬、苯偶姻乙醚、苯偶姻异丁醚、苯偶姻甲醚、二苯甲酮、3,3’,4,4’-二苯甲酮四酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲氨基)-4’-吗啉基苯丁酮、4,4’-双(二乙氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、(异丙苯)环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、4-(二甲氨基)二苯甲酮、4,4’-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、4’-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、二茂铁、3-羟基苯乙酮、4-羟基苯乙酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、苯甲酰甲酸甲酯、2-甲基-4’-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4’-苯氧基苯乙酮、噻吨-9-酮、三芳基锍、六氟锑酸盐、三芳基锍六氟磷酸盐，或其任何组合。
在一些方面，使膜交联包含在光引发剂和交联剂的存在下使膜暴露于紫外(UV)光。在其他方面，交联剂包括四(乙二醇)二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、炔烃-PEG-马来酰亚胺、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、生物素-PEG-TPG、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷，或其任何组合。
在一些方面，使膜交联包含在热引发剂的存在下使膜暴露于热。在其他方面，热引发剂包括过硫酸铵、过氧苯甲酸叔戊酯、4,4-偶氮双(4-氰戊酸)、1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、2,2-双(叔丁基过氧基)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧基)环己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基-3-己炔、双(1-(叔丁基过氧基)-1-甲基乙基)苯、1,1-双(叔丁基过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基碳酸酯、异丙苯、过氧化氢、过氧化环己酮、过氧化二异丙苯、月桂酰过氧化物、2,4-戊二酮过氧化物、过乙酸、过硫酸钾，或其任何组合。
在其他方面，使膜交联包含在热引发剂和交联剂的存在下使膜暴露于热。在其他方面，交联剂包括四(乙二醇)二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、炔烃-PEG-马来酰亚胺、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、生物素-PEG-TPG、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷，或其任何组合。
在其他方面，使膜交联包括将膜暴露于过渡金属。在其他方面，过渡金属包括铍、镁、钙、钡、锰、铜、铁或其任何组合的离子。
在一些方面，该方法进一步包括将药物掺入到共聚物溶液中。在一些方面，溶剂是可混溶的溶剂。在一些方面，药物是亲水性药物。在其他方面，药物为微细化颗粒的形式。在一些方面，该方法进一步包括将细胞封装在膜内。在一些方面，细胞被配置为产生胰岛素。
在一些方面，该方法进一步包括收集膜形式的纤维，其包括借助于旋转的滚筒式收集器收集纤维。在一些方面，该方法进一步包括收集膜形式的纤维，其包括收集在图案化结构上的纤维。在其他方面，膜包含图案化结构的形状。
在一些方面，溶剂包括DMF、丙酮、乙腈、苯胺、乙酸正丁酯、环己酮、氯仿、双丙酮醇、二(乙二醇)、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、二氯化乙烯、甲酸、甘油、甲醇、乙酸甲酯吗啉、2-硝基丙烷、1-戊醇、正丙醇、吡啶、三氟乙醇、四氢呋喃、水，或其任何组合。在一些方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:1的比率溶解在溶剂中。
在一些方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:5的比率溶解在溶剂中。在其他方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:10的比率溶解在溶剂中。在其他方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:20的比率溶解在溶剂中。在一些方面，基底聚合物和功能聚合物与溶剂以约6％的重量体积比存在。在一些方面，该方法进一步包含抗氧化剂、巨噬细胞抑制剂或抗炎药。
在一些方面，膜被配置为允许细胞通过。在其他方面，膜包含等于或大于约5μm的孔径。在一些方面，膜被配置为阻止细胞通过。在其他方面，膜包含等于或小于约3μm的孔径。在一些方面，膜不包含涂层。在一些方面，基底聚合物包含PAN、PET、PLG、PHEMA、PCL或PLLA。
在其他方面，功能聚合物包含PEG、PEGMA、PEGDA或TEGDA。在一些方面，基底聚合物是PAN。在一些方面，功能聚合物是PEGMA。在一些方面，该方法进一步包含抗纤维化剂、抗炎剂、促血管形成剂或亲水剂。在一些方面，功能聚合物包含在约500至4000Da的范围内的分子量。在其他方面，功能聚合物包含在约1500至2500Da的范围内的分子量。
在一些方面，Dfirst等于或超过10-7cm2/秒。在一些方面，Dfirst对应于胰岛素的扩散系数，并且Dsecond对应于IgG的扩散系数。在一些方面，膜包含等于或超过约1MPa的抗张强度。在其他方面，膜包含从约1MPa至约100MPa的抗张强度。在一些方面，膜包含等于或超过约30MPa的杨氏模量。在其他方面，膜包含从约10MPa至约100,000MPa的杨氏模量。在一些方面，纤维包含在约180-240nm的范围内的直径。
在其他方面，纤维包含在约520-560nm的范围内的直径。在一些方面，纤维包含等于或小于约1000nm的直径。在一些方面，纤维包含在约10-150um的范围内的厚度。在其他方面，纤维包含在约80-120um的范围内的厚度。在一些方面，膜是亲水的。在一些方面，基底聚合物被配置为向膜提供结构完整性。在一些方面，基底聚合物是疏水的。
在各个方面，本公开内容提供了一种用于向使用者递送细胞或治疗物的膜，该膜包含：基于共聚物溶液的电纺纤维，其中该共聚物溶液包含基底聚合物和功能聚合物，该功能聚合物被配置为允许(1)使膜交联，和/或(2)治疗物与膜缀合，其中该膜包含等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000151
比率，其中Dfirst是包含小于约5kDa的第一分子量的部分的扩散系数，并且Dsecond是包含大于约150kDa的第二分子量的部分的扩散系数。
在一些方面，该方法进一步包括使膜交联，其中该交联步骤为膜提供等于或大于约2的
Figure BDA0002384183920000152
比率。在一些方面，使膜交联包括在光引发剂的存在下使膜暴露于紫外(UV)光。在其他方面，光引发剂包括苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、苄基、苯偶姻、苯三羰基铬、苯偶姻乙醚、苯偶姻异丁醚、苯偶姻甲醚、二苯甲酮、3,3’,4,4’-二苯甲酮四酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲氨基)-4’-吗啉基苯丁酮、4,4’-双(二乙氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、(异丙苯)环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、4-(二甲氨基)二苯甲酮、4,4’-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、4’-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、二茂铁、3-羟基苯乙酮、4-羟基苯乙酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、苯甲酰甲酸甲酯、2-甲基-4’-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4’-苯氧基苯乙酮、噻吨-9-酮、三芳基锍、六氟锑酸盐、三芳基锍六氟磷酸盐，或其任何组合。
在一些方面，使膜交联包括在光引发剂和交联剂的存在下使膜暴露于紫外(UV)光。在其他方面，交联剂包括四(乙二醇)二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、炔烃-PEG-马来酰亚胺、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、生物素-PEG-TPG、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷，或其任何组合。
在一些方面，使膜交联包括在热引发剂的存在下使膜暴露于热。在其他方面，热引发剂包括过硫酸铵、过氧苯甲酸叔戊酯、4,4-偶氮双(4-氰戊酸)、1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、2,2-双(叔丁基过氧基)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧基)环己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基-3-己炔、双(1-(叔丁基过氧基)-1-甲基乙基)苯、1,1-双(叔丁基过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基碳酸酯、异丙苯、过氧化氢、过氧化环己酮、过氧化二异丙苯、月桂酰过氧化物、2,4-戊二酮过氧化物、过乙酸、过硫酸钾，或其任何组合。
在其他方面，使膜交联包括在热引发剂和交联剂的存在下使膜暴露于热。在其他方面，交联剂包括四(乙二醇)二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、炔烃-PEG-马来酰亚胺、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、生物素-PEG-TPG、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷，或其任何组合。
在其他方面，使膜交联包括将膜暴露于过渡金属。在其他方面，过渡金属包括铍、镁、钙、钡、锰、铜、铁或其任何组合的离子。
在一些方面，该方法进一步包括将药物掺入到共聚物溶液中。在一些方面，溶剂是可混溶的溶剂。在一些方面，药物是亲水性药物。在其他方面，药物为微细化颗粒的形式。在一些方面，该方法进一步包括将细胞封装在膜内。在一些方面，细胞被配置为产生胰岛素。
在一些方面，该方法进一步包括收集膜形式的纤维，其包括借助于旋转的滚筒式收集器收集纤维。在一些方面，该方法进一步包括收集膜形式的纤维，其包括收集在图案化结构上的纤维。在其他方面，膜包含图案化结构的形状。
在一些方面，溶剂包括DMF、丙酮、乙腈、苯胺、乙酸正丁酯、环己酮、氯仿、双丙酮醇、二(乙二醇)、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、二氯化乙烯、甲酸、甘油、甲醇、乙酸甲酯吗啉、2-硝基丙烷、1-戊醇、正丙醇、吡啶、三氟乙醇、四氢呋喃、水，或其任何组合。在一些方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:1的比率溶解在溶剂中。
在一些方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:5的比率溶解在溶剂中。在其他方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:10的比率溶解在溶剂中。在其他方面，将基底聚合物和功能聚合物溶解在溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物以约1:20的比率溶解在溶剂中。在一些方面，基底聚合物和功能聚合物与溶剂以约6％的重量体积比存在。在一些方面，该方法进一步包含抗氧化剂、巨噬细胞抑制剂或抗炎药。
在一些方面，膜被配置为允许细胞通过。在其他方面，膜包含等于或大于约5μm的孔径。在一些方面，膜被配置为阻止细胞通过。在其他方面，膜包含等于或小于约3μm的孔径。在一些方面，膜不包含涂层。在一些方面，基底聚合物包含PAN、PET、PLG、PHEMA、PCL或PLLA。
在其他方面，功能聚合物包含PEG、PEGMA、PEGDA或TEGDA。在一些方面，基底聚合物是PAN。在一些方面，功能聚合物是PEGMA。在一些方面，该方法进一步包含抗纤维化剂、抗炎剂、促血管形成剂或亲水剂。在一些方面，功能聚合物包含在约500至4000Da的范围内的分子量。在其他方面，功能聚合物包含在约1500至2500Da的范围内的分子量。
在一些方面，Dfirst等于或超过10-7cm2/秒。在一些方面，Dfirst对应于胰岛素的扩散系数，并且Dsecond对应于IgG的扩散系数。在一些方面，膜包含等于或超过约1MPa的抗张强度。在其他方面，膜包含从约1MPa至约100MPa的抗张强度。在一些方面，膜包含等于或超过约30MPa的杨氏模量。在其他方面，膜包含从约10MPa至约100,000MPa的杨氏模量。在一些方面，纤维包含在约180-240nm的范围内的直径。
在其他方面，纤维包含在约520-560nm的范围内的直径。在一些方面，纤维包含等于或小于约1000nm的直径。在一些方面，纤维包含在约10-150um的范围内的厚度。在其他方面，纤维包含在约80-120um的范围内的厚度。在一些方面，膜是亲水的。在一些方面，基底聚合物被配置为向膜提供结构完整性。在一些方面，基底聚合物是疏水的。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，程度如同具体地和个别地指出要通过引用来并入每一个出版物、专利或专利申请。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一张彩色附图。专利局将根据请求和必要费用的支付，提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方式加以阐述的详细描述以及附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好理解，在这些附图中：
图1A显示了根据实施方式，电纺聚合物的扫描电子显微术(SEM)图像。
图1B显示了根据实施方式，具有不同细丝直径的电纺聚合物膜中的分子释放曲线。
图2A显示了根据实施方式，不同分子从具有直径为540nm的细丝的电纺聚合物膜的向外扩散。
图2B显示了根据实施方式，不同分子从具有直径为202nm的细丝的电纺聚合物膜的向外扩散。
图3A显示了根据实施方式，由聚丙烯腈(PAN)制备的电纺聚合物膜与BioporeePTFE膜相比的扩散系数。
图3B显示了4kDa溶质通过在未交联和交联状态下的一系列电纺聚合物膜的通量。
图4A显示了根据实施方式，被植入由电纺聚合物膜构成的负载有细胞的平面装置的小鼠的附睾脂肪垫。
图4B显示了根据实施方式，宿主细胞在植入小鼠附睾脂肪垫后向电纺聚合物膜壁的进入。
图5显示了用于测量由电纺聚合物膜制备的平面装置的胀破强度的测试系统。
图6A显示了根据实施方式，电纺聚合物膜胀破时的压力(psi)。
图6B显示了根据实施方式，按照ASTM D790-03得到的电纺聚合物膜承受的最大负荷(mN)。
图7A显示了根据实施方式，非交联的电纺聚合物膜的SEM图像。
图7B显示了根据实施方式，交联的电纺聚合物膜的SEM图像。
图7C示出了根据实施方式，不同交联度的本公开内容电纺聚合物膜的分子释放曲线。
图8A显示了根据实施方式，光引发剂和紫外光(UV)如何影响PEGMA和PEGMA与TEGDA(第二交联物)、的结构。
图8B显示了根据实施方式，示出在交联后PEGMA聚合物中从C＝C键到C-C键的转变的傅立叶变换红外光谱(FTIR)结果。
图9A显示了根据实施方式，交联的功能性电纺聚合物膜的抗张强度(MPa)。
图9B显示了根据实施方式，交联的功能性电纺聚合物膜的杨氏模量(MPa)。
图9C显示了根据实施方式，本公开内容的各种聚合物膜的随时间的分子释放曲线。
图10显示了根据实施方式，示出了在UV交联之后功能性电纺聚合物膜的超微结构的SEM图像。
具体实施方式
本公开内容提供用于递送治疗物的装置、组合物和方法。例如，本文公开了该装置的各种组分和特性，以及制造和使用这种装置的方法。在一些情况下，功能性电纺聚合物可以是交联的和/或可以以膜的形式提供。尽管本文主要使用术语膜，但应理解，膜可以指本文所述功能聚合物的任何形状或形式，并可用于任何目的。例如，膜可以是或可以不是薄的，可以或可以不作为边界、衬里或分隔物，并且可以或可以不允许组分或不同部分的选择性通过。任选地，膜可以被提供为装置，或者可以与诸如医疗装置等装置集成。
开放术语例如“含有(contain)”、“含有(containing)”、“包括(include)”、“包括(including)”等表示包含。
除非上下文另外明确指出，本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个指代物。
除非另外指出，否则本文的一些实施方式考虑到数值范围。当提供数值范围时，除非另外指出，否则该范围可以包括范围端点。除非另外指出，否则数值范围可以包括其中的所有值和子范围，如同明确地写出一样。
与参考数值相关的术语“约”可以包括从该值加或减10％的值的范围。例如，“约10的的量包括9到11的量，包含参考数字9、10和11。与参考数值相关的术语“约”可以包括从该值加或减10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的值的范围。
如本文所用，词语“膜”可以指通过任何技术制备的膜。“膜”的子集可以包括“聚合物膜”，其中膜由聚合物组成。“膜”的子集还可以包括本公开内容中描述的“电纺聚合物膜”，其中聚合物膜使用本文公开的电纺过程制备。“电纺聚合物膜”的子集可以包括“交联的功能性电纺聚合物膜”，其中电纺聚合物膜经由功能聚合物交联。本文所述的所有性能和特性，例如封装部分的扩散比率、机械性能等，可适用于膜、聚合物膜、电纺聚合物膜、交联的或功能性的电纺聚合物膜。
本文所述的膜(例如，电纺聚合物膜)可以提供其易于制造和规模化以及按照期望的结果调节膜(例如，电纺聚合物膜)的各种性能的能力的优点。例如，可以改变膜(例如，电纺聚合物膜)的组成和制备方法，以调节封装或渗透的药剂的扩散系数、机械性能(例如，抗张强度和杨氏模量)和/或长期结构完整性。膜(例如，电纺聚合物膜)的这些方面可以通过控制单根纤维直径、膜(例如，电纺聚合物膜)的厚度、聚合物和交联物组分的选择、聚合物(例如，基底聚合物和功能聚合物)的量、交联聚合物或交联剂的量、交联方法或其任何组合，根据需要进行调整。
本公开内容的功能性电纺聚合物可用于从提供可用于研究和开发的过滤装置到为患有慢性病症的受试者提供缓解的实际可植入治疗产品的多种应用中。作为一个实例，可以将功能性电纺聚合物用于过滤的目的。例如，本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)可以用作细胞过滤装置或用作排除高分子量部分(例如，大蛋白质)的过滤装置。作为另一个实例，可以将功能性电纺聚合物用于提供治疗益处的目的，例如通过可以以期望速率释放活性剂的包含治疗物或活性剂的膜。在一些情况下，可以将基于聚合物的膜或装置递送至有需要的受试者。例如，基于聚合物的膜可以被放置在受试者附近，或者被植入受试者体内。如本文所用，膜可指功能聚合物的集合。
在一些情况下，基于聚合物的膜可包含治疗组分(本文也称为治疗部分)。在一些情况下，治疗组分可以被配置为从膜释放。例如，膜可包含被配置为释放治疗部分的细胞(例如，工程化细胞)和/或从膜释放的药物。基于聚合物的膜可包含允许相关部分(例如，治疗部分)扩散或迁移进或出膜的特性，以向患者或使用者提供有效治疗。例如，基于聚合物的膜可以包含或设计成具有允许相关治疗部分以期望的速率扩散出膜的扩散系数和/或孔结构。替代地或另外地，膜可包含防止、限制或最小化相关部分(例如，宿主蛋白、细胞等)扩散或迁移进或出膜的特性。例如，膜可以包含或设计成具有可以阻碍不期望的部分运动进入膜的扩散系数和/或孔径。
在一些情况下，基于聚合物的膜或装置可包含满足提供相关部分(例如，治疗部分)容易地扩散出装置并进入受试者与同时限制不期望部分(例如，诸如IgG和BSA的宿主蛋白)的渗透之间的平衡的特性。在一些情况下，可以设计或制备封装分泌治疗部分的细胞的基于聚合物的装置，以允许释放治疗部分，同时防止细胞迁移进和/或出聚合物网络。替代地，或另外地，可以设计或制备基于聚合物的膜或装置以允许细胞迁移进和/或出聚合物网络。
本文所述的膜在一些情况下可包含和/或设计成提供Dfirst/Dsecond比率，该比率定义了低分子量部分相对于高分子量部分的扩散系数。低分子量部分可以是治疗部分，而高分子量部分是宿主浸润物或细胞。在一些情况下，使本文所述的膜交联可以为膜提供期望的特性，例如上述的Dfirst/Dsecond比率。任选地，Dfirst/Dsecond的比率可以等于或大于2。因此，本公开内容的交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)可以允许较低分子量治疗部分的高通量，同时限制较高分子量浸润物的通过或阻止分泌低分子量治疗部分的工程化细胞离开装置。在一些情况下，功能性膜(例如，电纺聚合物膜)的交联性质可以另外增强本文公开的膜的机械性能和结构完整性。
可将本文所述的膜(例如，电纺聚合物膜)工程化为包含基底聚合物和功能聚合物，可以根据所得膜的期望的功能性或性能来调节它们中的每一种。如上所述，膜可以进一步交联以调节所得膜的期望的功能性或性质。任选地，膜可包含交联剂和交联引发剂，如下文进一步详细描述。本文所述的组合物和方法使得能够开发新颖的交联功能性膜(例如，电纺聚合物膜)，其可用于各种应用，包括但不限于可以出于治疗疾病的目的而植入有需要的受试者体内的可植入装置。在一实例中，该疾病可以是慢性病，例如糖尿病。本文还公开了施用方法和制备交联功能性膜(例如，电纺聚合物膜)的方法。
基底聚合物
本文所述的膜可以包含基底聚合物，或者由基底聚合物制备。基底聚合物可包括许多不同种类的聚合物，包括但不限于聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、聚醚、聚酯、聚氨酯、乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、纤维素、赛璐珞、含氟聚合物、核酸、有机硅聚合物、肽、聚酰胺、聚丙烯酰胺、聚碳酸酯、聚芳基醚酮、聚烯烃、多糖、蛋白质、单宁和/或乙烯基聚合物。基底聚合物可以是可生物降解的或不可生物降解的。任选地，基底聚合物可以是生物相容的。本公开内容提供了生物相容的并且适合植入受试者中的基底聚合物。在一些情况下，基底聚合物可以是共聚物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(富马酸-共-癸二酸酐)(pFASA)、聚(丙烯腈-共-丁二烯)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯酸丁酯)、聚(丙烯腈-共-偏二氯乙烯)或聚(丙烯酰胺)共聚物。在其他情况下，基底聚合物可以是二嵌段或三嵌段聚合物。例如，二嵌段或三嵌段聚合物可以是一种基底聚合物和另一种基底聚合物的融合体。在另一个实例中，二嵌段或三嵌段聚合物可以是基底聚合物和功能聚合物的融合体(例如，PLGA-PEG)。
通过将可生物降解的聚合物(例如，PLA、PGA、PLGA、PDS、壳聚糖等)掺入基底聚合物溶液中，可以实现受控的降解。改变可生物降解聚合物/基底聚合物的比率、可生物降解聚合物的分子量和/或电纺参数，可以实现控制降解动力学，从而在各种生理环境(例如药物递送靶标、植入部位、病理条件)中实现特定的期望。在一个示例性的实施方式中，在交联物(例如，TEGDA)存在下，将可生物降解的聚合物(例如，PLA、PGA、PLGA、PDS、壳聚糖)独立地电纺或与不可生物降解的聚合物(例如，PAN)电纺，以构建药物(例如，CXCL12)的可生物降解的控制释放。
基底聚合物可以被配置为向本文所述的膜提供结构完整性。在一些情况下，基底聚合物可以是疏水的。例如，可以根据期望选择疏水的基底聚合物来刺激更强的异物反应。任选地，根据期望的应用，可以选择特定的基底聚合物来设计聚合物膜。在一些情况下，为了设计可植入膜，可以选择生物相容的、疏水的并提供适当结构完整性的基底聚合物。在其他情况下，为了设计可植入膜，选择不可生物降解的聚合物以在生物学条件下提供长期的结构完整性。在一些情况下，可以根据期望的弹性、亲水性、在缀合化学中的反应性、表面能、光学性能、溶胀性或在期望的细丝直径下电纺的能力来选择基底聚合物。
本公开内容的基底聚合物包括但不限于聚丙烯腈(PAN)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙烯腈)-聚(氯乙烯)(PAN-PVC)共聚物、聚碳酸酯(PC)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚乙烯(PE)、聚乙二醇(PEG，也称为聚(环氧乙烷)或PEO)、聚醚砜(PES)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚砜(PSf)、聚苯乙烯(PSt)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯(PU)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚乙烯醇(PVA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乳酸(PLA)(包括聚(D,L-乳酸)，聚(L-乳酸))、纤维素、赛璐珞、含氟聚合物、核酸、有机硅聚合物、肽、聚酰胺、聚丙烯酰胺、聚碳酸酯、聚芳醚酮、聚烯烃、多糖、蛋白质、单宁、乙烯基聚合物，或其任何组合。
在示例性实施方式中，膜(例如，电纺聚合物膜)包含基底聚合物PAN。在其他实施方式中，膜(例如，电纺聚合物膜)可具有基底聚合物PAN、PCL、EVA、PLLA、pFASA或其任何组合。本文所述聚合物的任何组合均可用于本文以构成基底聚合物组合物。例如，可以组合使用上述的任何一种基底聚合物、上述的任何两种基底聚合物、上述的任何三种基底聚合物、上述的任何四种基底聚合物、任何五种基底聚合物或更多种来构成膜(例如，电纺聚合物膜)的基底聚合物组分。可以包括在本文所述的任何膜(例如，电纺聚合物膜)中的赋形剂包含可以增强或控制组织整合的赋形剂，包括细胞外基质蛋白(层粘连蛋白、胶原蛋白、其他)、水凝胶(藻酸盐、壳聚糖、琼脂糖、羧甲基纤维素)、明胶、聚(二甲基硅氧烷)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(乙二醇)，及其微织构形式。
本公开内容的基底聚合物可具有包括约10kDa至约2,000kDa的分子量范围。例如，本公开内容的基底聚合物，例如PAN，可以具有150,000Da的分子量。
功能聚合物
在一些情况下，本公开内容的膜可以包含功能聚合物或由功能聚合物制备。功能聚合物可以适于进一步的合成操作以赋予膜附加的性能。例如，功能聚合物可以被配置为允许膜的交联。替代地或另外地，功能聚合物可以被配置为允许治疗物与膜缀合。任选地，功能聚合物可以赋予膜性能，诸如改进的机械强度和/或装置完整性。本文所述的功能聚合物可以包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(PEGMA)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、四乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)，或其任何组合。
功能聚合物还可包括马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、炔烃-PEG-马来酰亚胺、生物素-PEG-TPG、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺。非聚合剂可包括双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷等。在示例性的实施方式中，膜(例如，电纺聚合物膜)包含PEGMA作为功能聚合物。替代地，PEGMA和TEGDA可用作本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)中的功能聚合物。
功能聚合物在本文中也可以称为“交联物”。在一些实施方式中，功能聚合物所适于的进一步合成操作包括交联。例如，在掺入本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)中之后，可以通过紫外(UV)光、加热、暴露于过渡金属、基于化学反应的交联，或其任何组合来使功能聚合物交联。例如，本公开内容的示例性膜(例如，电纺聚合物膜)可包括作为基底聚合物的PAN和作为功能聚合物的PEGMA或PEGMA和TEGDA。这些膜(例如，电纺聚合物膜)可以在光引发剂的存在下进一步暴露于UV光以促进膜的交联，从而改善机械性能和装置完整性以及调节任何负载剂(例如，细胞或药物)的释放。
在一些情况下，功能聚合物可以提供将治疗部分缀合至膜的能力。这可以通过活化位点的存在来实现，活化位点可以在活化位点上与缀合药物或治疗剂形成化学键或物理相互作用。在一些情况下，治疗部分可以被包含在膜纤维中或为膜纤维的一部分。例如，如本文所述，可以在对聚合物膜进行电纺之前将药物分散在聚合物溶液内。替代地或另外地，在聚合物溶液已经被电纺成膜之后，可以将药物缀合至膜。也可以将药物掺入纺出纤维中，或使用偶联化学方法在事后附接。如本文所用，治疗部分可以指药物，并且这些术语可以互换使用。然而，应理解，术语“药物”并不意味着是限制性的，并且可以指任何治疗部分，包括但不限于前体药物、小分子、生物制剂、肽、蛋白质等。药物可以是亲水的或疏水的。在一些情况下，药物可以是微细化颗粒的形式。在一些情况下，药物可能包括抗炎药，例如西洛他唑、地塞米松和曲安西龙、抗集落刺激因子以及其他免疫调节细胞因子和因子。
功能聚合物也可以由用于交联和/或缀合药物的反应性官能团的存在来定义。反应性官能团可包括但不限于羧基、羟基、酰胺基、叠氮基、马来酰亚胺基、异氰酸酯基、氮丙啶基、丙烯酸烯基、三氮丙啶基、环氧基、活化的烯基、醛基、酮基、丙烯酸酯基、醇基、丙烯酰胺基、多元羧基、金属烃氧基、乙炔基、烯基、共轭二烯基、炔基或氰化物基团。具体的交联策略在下面进一步描述。
上述功能聚合物的任何混合物均可用于本文以构成功能聚合物组合物。例如，上述的任何一种功能聚合物、上述的任何两种功能聚合物、上述的任何三种功能聚合物、上述的任何四种功能聚合物或上述的任何五种功能聚合物可以组合使用以构成膜(例如，电纺聚合物膜)的功能聚合物组分。
基底聚合物和功能聚合物
在一些情况下，本文所述的膜可同时包含基底聚合物和功能聚合物。例如，可以将基底聚合物和功能聚合物各自溶解在如本文所述的期望溶剂中，并在电纺之前混合在一起。膜可以包含不同质量比率的基底聚合物与功能聚合物或由不同质量比率的基底聚合物与功能聚合物制备。例如，膜(例如，电纺聚合物膜)可包含等于或大于约5000至1、2000至1、1000至1、800至1、600至1、400至1、200至1、100至1、50至1、20至1、10至1、5至1、2至1、1至1、1至2、1至5、1至10、1至20、1至50、1至100、1至200、1至400、1至600、1至800、1至1000、1至2000、1至5000，或它们之间的任何值的质量比率(w/w)。在一些情况下，膜(例如，电纺聚合物膜)可包含在约0.001至1000、0.001至100、0.001至10、0.001至1、0.001至0.1、0.001至0.01、0.001至0.1、0.01至1000、0.01至100、0.01至10、0.01至1、0.01至0.1、0.1至1000、0.1至100、0.1至10、0.1至1、1至1000、1至100、1至10、10至1000、10至100或100至1000范围内的功能聚合物比基底聚合物的质量比率(w/w)。
任选地，基底聚合物可以是PAN，而功能聚合物可以是PEGMA。膜(例如，电纺聚合物膜)可包含与基底聚合物相比相同比率的功能聚合物、比功能聚合物高至少5倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少6倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少7倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少8倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少9倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少10倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少11倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少12倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少13倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少14倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少15倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少高16倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少17倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少18倍的基底聚合物、比功能聚合物高至少19倍的基底聚合物，或比功能聚合物高至少20倍的基底聚合物。因此，可以将占总聚合物组合物的至少0.5％(w/w)至至少50％(w/w)的功能聚合物(例如PEGMA)掺入膜(例如，电纺聚合物膜)中。在其他情况下，功能聚合物也可以以较低的百分比掺入，例如总聚合物组合物的至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％或至少7％。
在一些情况下，更高百分比的交联物或功能聚合物的掺入可导致抑制被封装部分的释放。例如，较高百分比的交联物可导致更多的交联，这可导致膜的孔隙度(例如，孔径)减小，从而导致抑制被封装部分的释放。例如，如图9C所示，将膜(例如，电纺聚合物膜)中的PEGMA与PAN的比率从1:5PEGMA:PAN改变为1:10PEGMA:PAN导致药物的突释增加。例如，如图9C所示，将膜中PEGMA的浓度从1:10PEGMA:PAN增加至1:5PEGMA PAN可能导致药物从膜的通量降低。同样如图7C所示，将PEGMA与PAN的比率从1:10改变为1:5导致更多的交联并抑制了药物从膜(例如，电纺聚合物膜)的释放。
基底聚合物与功能聚合物的比率还可影响膜(例如，电纺聚合物膜)的胀破压力。如图6A所示，增加膜(例如，电纺聚合物膜)中基底聚合物(PAN)的量可以增加胀破压力。因此，一种改善本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)在破裂之前可以承受的压力的策略可以是增加基底聚合物(例如，PAN)的量和/或减少组合物中使用的功能聚合物(例如，PEG)的量。基底聚合物与功能聚合物的比率还可影响膜(例如，电纺聚合物膜)的最大负荷。如图6B所示，增加膜(例如，电纺聚合物膜)中基底聚合物(PAN)的量可以增加最大负荷。因此，一种改善本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)在失效之前可以承受的最大负荷的策略是增加基底聚合物(例如，PAN)的量和/或减少功能聚合物(例如，PEG)的量。
与本公开内容兼容的功能聚合物可具有从100Da至10000Da的分子量。在一些情况下，本公开内容的基底聚合物的分子量可以等于或小于100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1,000Da、1,200Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da、5,000Da、6,000Da、7,000Da、8,000Da、9,000Da、10,000Da、12,000Da、14,000Da、16,000Da、18,000Da、20,000Da、30,000Da、40,000Da、50,000Da、60,000Da、70,000Da、80,000Da、90,000Da、100,000Da、150,000Da、200,000Da、250,000Da、300,000Da、350,000Da、400,000Da、450,000Da、500,000Da、600,000Da、700,000Da、800,000Da、900,000Da、1,000,000Da、1,100,000Da、1,200,000Da、1,300,000Da、1,400,000Da、1,500,000Da、1,600,000Da、1,700,000Da、1,800,000Da、1,900,000Da或2,000,000Da。在一些情况下，本公开内容的基底聚合物的分子量可以等于或大于100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1,000Da、1,200Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、3,000Da、3,500Da、4,000Da、4,500Da、5,000Da、6,000Da、7,000Da、8,000Da、9,000Da、10,000Da、12,000Da、14,000Da、16,000Da、18,000Da、20,000Da、30,000Da、40,000Da、50,000Da、60,000Da、70,000Da、80,000Da、90,000Da、100,000Da、150,000Da、200,000Da、250,000Da、300,000Da、350,000Da、400,000Da、450,000Da、500,000Da、600,000Da、700,000Da、800,000Da、900,000Da、1,000,000Da、1,100,000Da、1,200,000Da、1,300,000Da、1,400,000Da、1,500,000Da、1,600,000Da、1,700,000Da、1,800,000Da、1,900,000Da或至多2,000,000Da。任选地，本公开内容的基底聚合物的分子量可以在从约100Da至约200Da、从约200Da至约400Da、从约400Da至约600Da、从约600Da至约800Da、从约800Da至约1,000Da、从约1,000Da至约1,200Da、从约1,200Da至约1,500Da、从约1,500Da至约2,000Da、从约2,000Da至约2,500Da、从约2,500Da至约3,000Da、从约3,000Da至约3,500Da、从约3,500Da至约4,000Da、从约4,000Da至约4,500Da、从约4,500Da至约5,000Da、从约5,000Da至约6,000Da、从约6,000Da至约7,000Da、从约7,000Da至约8,000Da、从约8,000Da至约9,000Da、从约9,000Da至约10,000Da、从约10,000Da至约12,000Da、从约12,000Da至约14,000Da、从约14,000Da至约16,000Da、从约16,000Da至约18,000Da、从约18,000Da至约20,000Da、从约20,000Da至约30,000Da、从约30,000Da至约40,000Da、从约40,000Da至约50,000Da、从约50,000Da至约60,000Da、从约60,000Da至约70,000Da、从约70,000Da至约80,000Da、从约80,000Da至约90,000Da、从约90,000Da至约100,000Da、从约100,000Da至约150,000Da、从约150,000Da至约200,000Da、从约200,000Da至约250,000Da、从约250,000Da至约300,000Da、从约300,000Da至约350,000Da、从约350,000Da至约400,000Da、从约400,000Da至约450,000Da、从约450,000Da至约500,000Da、从约500,000Da至约600,000Da、从约600,000Da至约700,000Da、从约700,000Da至约800,000Da、从约800,000Da至约900,000Da、从约900,000Da至约1,000,000Da、从约1,000,000Da至约1,100,000Da、从约1,100,000Da至约1,200,000Da、从约1,200,000Da至约1,300,000Da、从约1,300,000Da至约1,400,000Da、从约1,400,000Da至约1,500,000Da、从约1,500,000Da至约1,600,000Da、从约1,600,000Da至约1,700,000Da、从约1,700,000Da至约1,800,000Da、从约1,800,000Da至约1,900,000Da、或从约1,900,000Da至约2,000,000Da的范围内。与本公开内容兼容的功能聚合物可具有从1500Da至2500Da的分子量。在一些情况下，本公开内容的功能聚合物的分子量可以等于或小于100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1000Da、1200Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、4500Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da或20000Da。在一些情况下，本公开内容的功能聚合物的分子量可以等于或大于100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1000Da、1200Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、4500Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da或20000Da。任选地，本公开内容的功能聚合物的分子量可以在100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1000Da、1200Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、4500Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da或20000Da之间的范围内。在一些情况下，掺入膜(例如，电纺聚合物膜)中的功能聚合物(例如，PEGMA)可以具有480Da的分子量。在其他情况下，掺入膜(例如，电纺聚合物膜)中的功能聚合物(例如，PEGMA)可以具有2000Da的分子量。
功能聚合物的分子量可以是决定本公开内容的聚合物膜的结构和/或功能性的重要因素。图10显示了由1/5比率的PAN/PEGMA聚合物和TEGDA制备(PEGMA有不同的分子量，包括480Da和2kDa)的交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)的涂层的变化。较低分子量的功能聚合物可具有更多的反应性官能团，这些官能团是在给定链长下交联的点。相比之下，高分子量的功能聚合物可具有更少的反应性官能团，这些官能团是在相同给定链长下交联的点。结果在交联后，如图10所示，在交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中较低分子量的PEGMA可产生外涂层，使得与较高分子量PEGMA掺入膜的情况相比孔隙度显著更小。
此外，如图9A所示，在没有TEGDA的情况下，将PEGMA的分子量从2kDa降低至480Da导致抗张强度降低。如图9B所示，在没有TEGDA的情况下，将PEGMA的分子量从2kDa降低至480Da导致杨氏模量降低。但是，在具有TEGDA的交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中，降低PEGMA分子量增加了杨氏模量。因此，功能聚合物的分子量可以影响抗张强度和杨氏模量二者。
如本文所述，可以将基底聚合物和/或功能聚合物各自溶解在期望的溶剂中并在电纺之前混合在一起。聚合物，诸如本文所述的基底聚合物或功能聚合物，可以溶解在溶剂中，例如二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、苯胺、乙酸正丁酯、环己酮、氯仿、双丙酮醇、二(乙二醇)、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、二氯化乙烯、甲酸、甘油、甲醇、乙酸甲酯吗啉、2-硝基丙烷、1-戊醇、正丙醇、吡啶、三氟乙醇、四氢呋喃、水或其任何溶剂的组合。
电纺
可以使用包括发射器和收集器的电纺设备对包含任一种或任何组合的本文所述聚合物的聚合物溶液进行电纺。收集的任何形式的纤维都可以称为膜。聚合物溶液从发射器喷射到收集器上，并通过发射器与收集器之间的电压差聚焦。可纺出的聚合物溶液的最大浓度可取决于聚合物的粘度和电导率，并且还可随不同的基底聚合物/功能聚合物或不同的溶剂而变化。在令人满意的初始纤维形成之后，可以将发射器的x轴平移台设置为重复的线性图案。可以将纤维收集在旋转的滚筒式收集器上。纤维也可以收集在平坦的表面上。可以进一步通过将纤维收集在图案化结构上，以膜的形式收集纤维。所得的膜可包含与图案化结构形状相同的形状。
膜(例如，电纺聚合物膜)由多个单根纤维制备，其被纺出到诸如旋转的滚筒式收集器或图案化结构的结构上。这些单根纤维可以具有从180nm至240nm、520nm至560nm或等于或小于1000nm的直径。单根纤维的直径可以为从100nm至120nm、从120nm至140nm、从140nm至160nm、从160nm至180nm、从180nm至200nm、从200nm至220nm、从220nm至240nm、从240nm至260nm、从260nm至280nm、从280nm至300nm、从300nm至320nm、从320nm至340nm、从340nm至360nm、从360nm至380nm、从380nm至400nm、从400nm至420nm、从420nm至440nm、从440nm至460nm、从460nm至480nm、从480nm至500nm、从500nm至520nm、从520nm至540nm、从540nm至560nm、从560nm至580nm、从580nm至600nm、从600nm至620nm、从620nm至640nm、从640nm至660nm、从660nm至680nm、从680nm至700nm、从700nm至720nm、从720nm至740nm、从740nm至760nm、从760nm至780nm、从780nm至800nm、从800nm至820nm、从820nm至840nm、从840nm至860nm、从860nm至880nm、从880nm至900nm、从900nm至920nm、从920nm至940nm、从940nm至960nm、从960nm至980nm、从980nm至1000nm。
纤维的直径对于膜(例如，电纺聚合物膜)的功能性性能可能是重要的。例如，如图1B所示，增加单根纤维的直径可增加被封装部分从膜(例如，电纺聚合物膜)的扩散，例如，由于膜的孔隙度降低。图1A示出了具有不同大小的单根纤维直径的膜(例如，电纺聚合物膜)，其可以通过在电纺之前调节聚合物溶液的浓度和通过调节电压来获得。如图2A和图2B进一步所示，将纤维直径增加至540nm(图2A)导致4kDa和500kDa部分的释放增加，另一方面，减小纤维直径减少了4kDa和500kDa部分的释放。减小电纺膜中单根纤维的直径可允许增加聚合物基质和相互连接的纤维细丝的总体堆积，从而导致膜的微结构的孔隙迂曲度随之增加。迂曲度的增加可减少任何已掺入膜中的药物的释放。因此，当设计本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)时，可以改变直径以高精度地调整不同分子量的部分的期望的释放曲线。例如，可以通过增加纤维直径来实现低通量分子量部分的快速释放。替代地，可以通过减小纤维直径来实现抑制低通量分子量部分的释放。可以通过调节几个电纺参数中的一个或多个来增加或减小纤维细丝直径，这些参数包括但不限于电纺溶液中的聚合物浓度(例如电纺溶液中聚合物的百分比(w/v))、正电压、负电压、给料速率(mL/h)、针距纤维收集器的距离以及电纺的时间。这些参数中的每一个都可以单独调节或与任何其他参数组合进行调节，以更改纤维细丝直径。例如，可以将电纺溶液中的聚合物浓度作为参数从低至0.01wt％调节至高至10wt％，从6wt％至8wt％或从8wt％至10wt％进行调节以改变纤维细丝直径。可以将正电压作为参数从10到30或从20到22进行调节来改变纤维细丝直径。可以将负电压从1到10进行调节或保持为5来改变纤维细丝直径。可以将给料速率从0.1至5mL/h或从0.7至1.25mL/h进行调节来改变纤维细丝直径。从针到收集器的距离可以在0.1至30cm之间调节或保持恒定在约17.5cm，以改变纤维细丝直径。可以将电纺时间从30分钟调节至504分钟，或者电纺时间可以包括30分钟至60分钟、60分钟至120分钟、36分钟至72分钟、72分钟至144分钟、144分钟至252分钟或252分钟至504分钟的纺丝时间，以改变纤维细丝直径。
一旦电纺完成和/或一旦交联完成，膜的厚度可为从10μm至150μm，或80μm至120μm。在一些情况下，膜(例如，电纺聚合物膜)的厚度可为从10μm至500μm。例如，膜(例如，电纺聚合物膜)的厚度可为从10μm至20μm、从20μm至30μm、从30μm至40μm、从40μm至50μm、从50μm至60μm、从60μm至70μm、从70μm至80μm、从80μm至90μm、从90μm至100μm、从100μm至110μm、从110μm至120μm、从120μm至130μm、从130μm至140μm、从140μm至150μm、从150μm至160μm、从160μm至170μm、从170μm至180μm、从180μm至190μm、从190μm至200μm、从200μm至210μm、从210μm至220μm、从220μm至230μm、从230μm至240μm、从240μm至250μm、从250μm至260μm、从260μm至270μm、从270μm至280μm、从280μm至290μm、从290μm至300μm、从300μm至310μm、从310μm至320μm、从320μm至330μm、从330μm至340μm、从340μm至350μm、从350μm至360μm、从360μm至370μm、从370μm至380μm、从380μm至390μm、从390μm至400μm、从400μm至410μm、从410μm至420μm、从420μm至430μm、从430μm至440μm、从440μm至450μm、从450μm至460μm、从460μm至470μm、从470μm至480μm、从480μm至490μm、从490μm至500μm。膜(例如，电纺聚合物膜)的厚度可用于调节被封装药物的释放速率。例如，通过增加膜的厚度，被封装的药物在离开聚合物膜之前可以具有更长的横穿距离。因此，增加膜的厚度可以是另一种抑制药物从膜快速突释的方法。此外，增加膜(例如，电纺聚合物膜)的厚度还可以导致膜体积更大并且具有更好的长期机械强度。单独增加厚度也可以减小导致的所掺入药物从膜的通量。本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)可以是亲水的。在本发明的一方面中，亲水性对于防止膜表面去湿以维持连续的溶质扩散是重要的。在本公开内容的其他方面，本文所述的膜(例如，电纺聚合物膜)也可以是疏水的。
膜(例如，电纺聚合物膜)可以包括功能聚合物，其随后被交联以获得交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)。初始聚合物溶液中可包括下文进一步描述的交联剂和/或交联引发剂。还可通过将膜(例如，电纺聚合物膜)暴露于交联剂溶液，并随后将膜(例如，电纺聚合物膜)暴露于下文详细描述的交联方法，来掺入下文进一步描述的交联剂和/或交联引发剂。因此，可以使用这些电纺和交联合成策略来获得交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)。例如，可以将交联剂TEGDA与PAN和PEGMA一起溶解在溶剂中，然后进行电纺以生成PAN/PEGMA/TEGDA膜。然后可以将该PAN/PEGMA/TEGDA膜浸入可以仅包含光引发剂的溶液中，并进一步暴露于UV光来进行交联，得到交联的PAN/PEGMA/TEGDA膜。替代地，可以将PAN和PEGMA溶解在溶剂中并进行电纺以生成PAN/PEGMA膜。将该电纺膜浸入溶液中，该溶液可以包含交联物(例如，TEGDA)和光引发剂。然后将膜暴露于UV光以形成交联的PAN/PEGMA/TEGDA膜。交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)在本文中也被描述为具有“涂层”或“外涂层”。本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)也可以不被交联，因此可以在无涂层的情况下获得。
膜(例如，电纺聚合物膜)(例如，无论是否交联)可以被配置为允许细胞通过。例如，可以将交联之前或之后的膜(例如，电纺聚合物膜)设计成具有等于或超过约5μm的孔径。膜(例如，电纺聚合物膜)也可以被配置为阻止细胞通过。例如，可以将交联之前或之后的膜(例如，电纺聚合物膜)设计成具有等于或超过约3μm的孔径。膜(例如，电纺聚合物膜)的孔径可为10nm至10μm之间的任何值。例如，孔径可为从10nm至50nm、从50nm至100nm、从100nm至150nm、从150nm至200nm、从200nm至250nm、从250nm至300nm、从300nm至350nm、从350nm至400nm、从400nm至450nm、从450nm至500nm、从500nm至550nm、从550nm至600nm、从600nm至650nm、从650nm至700nm、从700nm至750nm、从750nm至800nm、从800nm至850nm、从850nm至900nm、从900nm至950nm、从950nm至1μm、从1μm至2μm、从2μm至3μm、从3μm至4μm、从4μm至5μm、从5μm至6μm、从6μm至7μm、从7μm至8μm、从8μm至9μm、从9μm至10μm。在一些情况下，孔径为5μm或更小的膜可导致限制细胞的通过，而孔径增大会增加细胞的侵袭或逸出。
本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)(例如，无论是否交联)可以具有优异的机械性能，该机械性能允许它们在不损失结构完整性的情况下长时间植入受试者体内。可以设计这些膜以获得特定的抗张强度或杨氏模量。例如，本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)的抗张强度可以等于或大于约1MPa。本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)的抗张强度可为从0.5MPa至1MPa、从1MPa至1.5MPa、从1.5MPa至2MPa、从2MPa至2.5MPa、从2.5MPa至3MPa、从3MPa至3.5MPa、从3.5MPa至4MPa、从4MPa至4.5MPa、从4.5MPa至5MPa、从5MPa至5.5MPa、从5.5MPa至6MPa、从6MPa至6.5MPa、从6.5MPa至7MPa、从7MPa至7.5MPa、从7.5MPa至8MPa、从8MPa至8.5MPa、从8.5MPa至9MPa、从9MPa至9.5MPa、从9.5MPa至10MPa、从10MPa至20MPa、从20MPa至30MPa、从30MPa至40MPa、从40MPa至50MPa、从50MPa至60MPa、从60MPa至70MPa、从70MPa至80MPa、从80MPa至90MPa或从90MPa至100MPa。本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)的杨氏模量可以等于或大于约30MPa。本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)的杨氏模量可为从10MPa至100MPa。例如，杨氏模量可为从10MPa至15MPa、从15MPa至20MPa、从20MPa至25MPa、从25MPa至30MPa、从30MPa至35MPa、从35MPa至40MPa、从40MPa至45MPa、从45MPa至50MPa、从50MPa至55MPa、从55MPa至60MPa、从60MPa至65MPa、从65MPa至70MPa、从70MPa至75MPa、从75MPa至80MPa、从80MPa至85MPa、从85MPa至90MPa、从90MPa至95MPa、从95MPa至100MPa、从100MPa至150MPa、从150MPa至200MPa、从200MPa至250MPa、从250MPa至300MPa、从300MPa至350MPa、从350MPa至400MPa、从400MPa至450MPa、从450MPa至500MPa、从500MPa至600MPa、从600MPa至700MPa、从700MPa至800MPa、从800MPa至900MPa、从900MPa至1,000MPa、从1,000MPa至2,000MPa、从2,000MPa至3,000MPa、从3,000MPa至4,000MPa、从4,000MPa至5,000MPa、从5,000MPa至6,000MPa、从6,000MPa至7,000MPa、从7,000MPa至8,000MPa、从8,000MPa至9,000MPa、从9,000MPa至10,000MPa、从10,000MPa至20,000MPa、从20,000MPa至30,000MPa、从30,000MPa至40,000MPa、从40,000MPa至50,000MPa、从50,000MPa至60,000MPa、从60,000MPa至70,000MPa、从70,000MPa至80,000MPa、从80,000MPa至90,000MPa或从90,000MPa至100,000MPa。
交联技术
可以采用各种交联方法来获得本公开内容的功能性交联膜(例如，电纺聚合物膜)。这些方法包括但不限于用光引发剂进行UV交联、用热交联引发剂进行热交联、过渡金属和其他交联的化学方法。交联剂可包括聚合物交联物或可用于下文所述的交联反应之一中以在功能聚合物上的反应性基团之间形成新的键的其他分子结构。换句话说，交联剂可用于化学地连接本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)中的功能聚合物上的反应性基团。这可以导致改善的机械性能、更好的装置完整性、孔隙度的调节，以及作为结果，对各种分子量部分通过膜(例如、电纺聚合物膜)的扩散速率的调节。
交联剂可包括如上所述的任何功能聚合物或其他化学部分。例如，交联剂可以是功能性问题，并且可以包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(PEGMA)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、四乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)，或其任何组合。交联剂还可以包括双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、炔烃-PEG-马来酰亚胺、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、生物素-PEG-TPG、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷等。
可以包括2％(w/v)或7％(w/v)的交联剂。在一些情况下，可以包括0.01％(w/v)、0.1％(w/v)、0.5％(w/v)、1％(w/v)、10％(w/v)、20％(w/v)的交联剂。在一些情况下，可以包括从约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、从0.01％(w/v)至约0.05％(w/v)、从0.05％(w/v)至约0.1％(w/v)、从0.1％(w/v)至约0.2％(w/v)、从0.2％(w/v)至约0.3％(w/v)、从0.3％(w/v)至约0.4％(w/v)、从0.4％(w/v)至约0.5％(w/v)、从0.5％(w/v)至约1％(w/v)、从1％(w/v)至约2％(w/v)、从2％(w/v)至约3％(w/v)、从3％(w/v)至约4％(w/v)、从4％(w/v)至约5％(w/v)、从5％(w/v)至约10％(w/v)、从10％(w/v)至约15％(w/v)或15％(w/v)至约20％(w/v)的交联剂。
UV光引发剂。紫外(UV)光引发剂可用于使本公开内容的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)交联。光引发剂可用于在暴露于UV光时催化交联。可以将光引发剂掺入到初始聚合物溶液中，随后将其电纺到功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中，并置于UV光下以引发交联。也可以通过将功能性膜(例如，电纺聚合物膜)浸泡在包含光引发剂的溶液中来掺入光引发剂。然后将功能性膜(例如，电纺聚合物膜)干燥并置于UV光下以引发交联。与本公开内容兼容的并且可以掺入功能型膜(例如，电纺聚合物膜)中的合适的光引发剂包括但不限于苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、苄基、苯偶姻、苯三羰基铬、苯偶姻乙醚、苯偶姻异丁醚、苯偶姻甲醚、二苯甲酮、3,3’,4,4’-二苯甲酮四酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲氨基)-4’-吗啉基苯丁酮、4,4’-双(二乙氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、(异丙苯)环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、4-(二甲氨基)二苯甲酮、4,4’-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、4’-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、二茂铁、3-羟基苯乙酮、4-羟基苯乙酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、苯甲酰甲酸甲酯、2-甲基-4’-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4’-苯氧基苯乙酮、噻吨-9-酮、三芳基锍、六氟锑酸盐、三芳基锍六氟磷酸盐等。
图8A示出了通过UV交联制备的本公开内容的示例性交联功能性电纺聚合物膜的示意图。可以将PEGMA(功能聚合物)或PEGMA和TEGDA(功能聚合物和交联物聚合物)掺入膜(例如，电纺聚合物膜)中并暴露于光引发剂和UV光下以使电纺聚合物装置交联。图8B进一步证实，在UV交联时，碳-碳双键被转化为碳-碳单键，从而证明了功能聚合物的成功交联。
由PAN和PEGMA组成的交联功能性膜(例如，电纺聚合物膜)的另一个实例在图7中示出。图7A示出了在UV交联之前的膜(例如，电纺聚合物膜)，图7B示出了在与TEGDA交联剂交联之后的膜(例如，电纺聚合物膜)。从图7A与图7B的比较可以看出，在UV交联后，聚合物膜的孔隙度降低并且聚合物似乎更加网状。图7C显示了在基底聚合物与功能聚合物的不同比率下和在TEGDA存在下，对代表胰岛素的4kDa FITC-葡聚糖分子从PAN/PEGMA膜(例如，电纺聚合物膜)的释放的调节。该图示出，上述的UV交联方法可以有效地用于抑制被封装药物的突释。因此，根据低分子量治疗部分的期望通量(例如，低分子量治疗部分的期望Dfirst)，可以使用功能性电纺聚合物的基于UV的交联来调节Dfirst。
图9A和图9B显示了对功能性膜(例如，电纺聚合物膜)的基于UV的交联所赋予的机械强度和装置完整性的一些改进。如这些图所示，通过包含诸如TEGDA的交联剂可以改进总抗张强度和杨氏模量。图9C进一步示出了对从本公开内容的交联功能性膜(例如，电纺聚合物膜)释放低分子量治疗剂部分(例如，低分子量治疗部分的期望Dfirst)的调节。该图显示，可以通过基于UV的交联来实现本公开内容的Dfirst系数的总体抑制。
热引发剂。可以使用热引发剂来交联本公开内容的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)。热引发剂可用于在暴露于热时催化交联。本公开内容中用于催化热介导的交联的温度可为从40℃至100℃。本公开内容中用于催化热介导的交联的温度可为从40℃至45℃、从45℃至50℃、从50℃至55℃、从55℃至60℃、从60℃至65℃、从65℃至70℃、从70℃至75℃、从75℃至80℃、从80℃至85℃、从85℃至90℃、从90℃至95℃或从95℃至100℃。可以将热引发剂掺入至初始聚合物溶液中，随后将其电纺至功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中并加热以引发交联。也可以通过将功能性膜(例如，电纺聚合物膜)浸泡在包含光引发剂的溶液中来掺入热引发剂。然后将功能性膜(例如，电纺聚合物膜)干燥并置于UV光下以引发交联。
可以与本公开内容兼容并且可以掺入功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中的合适的热引发剂包括但不限于过硫酸铵、过氧苯甲酸叔戊酯、4,4-偶氮双(4-氰戊酸)、1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、2,2-双(叔丁基过氧基)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧基)环己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基-3-己炔、双(1-(叔丁基过氧基)-1-甲基乙基)苯、1,1-双(叔丁基过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基碳酸酯、异丙苯、过氧化氢、过氧化环己酮、过氧化二异丙苯、月桂酰过氧化物、2,4-戊二酮过氧化物、过乙酸、过硫酸钾等。
过渡金属。过渡金属可用于使本公开内容的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)交联。过渡金属可以与功能聚合物上的反应性基团相互作用，以协调功能性膜(例如，电纺聚合物膜)的交联。可以通过将功能性膜(例如，电纺聚合物膜)浸泡在用于引发的溶液中而掺入过渡金属。与本公开内容兼容并可以掺入功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中的合适的过渡金属包括但不限于铍、镁、钙、钡、锰、铜、铁等的离子。
扩散比率
本公开内容提供了特征可以在于第一扩散系数(Dfirst)与第二扩散系数(Dsecond)的比率的膜(例如，电纺聚合物膜)。Dfirst和Dsecond对应于具有第一分子量的第一部分和具有第二分子量部分的第二部分。在一些情况下，第一部分可以是安置或包含在膜内的部分，例如治疗部分。能够提供第一部分出膜或跨膜的有效释放或扩散可能是期望的。在一些情况下，第二部分可以是安置或包含在膜外(例如，在宿主体内)的部分。能够防止或阻止第二部分入膜或跨膜的扩散可能是期望的。作为一个实例，第一部分可以是胰岛素，而第二部分可以是IgG。
第一分子量部分可以具有从100Da至100,000Da的分子量。在一些情况下，第一分子量部分的分子量可等于或小于约50Da、100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1000Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da、20000Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da、55000Da、60000Da、65000Da、70000Da、75000Da、80000Da、85000Da、90000Da、95000Da、100000Da、110000Da、120000Da、130000Da、140000Da或150000Da。在一些情况下，第一分子量部分的分子量可等于或超过约50Da、100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1000Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da、20000Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da、55000Da、60000Da、65000Da、70000Da、75000Da、80000Da、85000Da、90000Da、95000Da、100000Da、110000Da、120000Da、130000Da、140000Da或150000Da。在一些情况下，第一分子量部分可以具有在以下任意值之间的分子量：50Da、100Da、200Da、400Da、600Da、800Da、1000Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da、20000Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da、55000Da、60000Da、65000Da、70000Da、75000Da、80000Da、85000Da、90000Da、95000Da、100000Da、110000Da、120000Da、130000Da、140000Da或150000Da。
第二分子量部分可以具有50000Da至1000000Da的分子量。在一些情况下，第二分子量部分的分子量可等于或小于约50000Da、75000Da、100000Da、120000Da、140000Da、160000Da、180000Da、200000Da、250000Da、300000Da、350000Da、400000Da、450000Da、500000Da、600000Da、700000Da、800000Da、900000Da或1000000Da。在一些情况下，第二分子量部分的分子量可等于或超过约50000Da、75000Da、100000Da、120000Da、140000Da、160000Da、180000Da、200000Da、250000Da、300000Da、350000Da、400000Da、450000Da、500000Da、600000Da、700000Da、800000Da、900000Da或1000000Da。在一些情况下，第二分子量部分可以具有在以下任意值之间的分子量：50000Da、75000Da、100000Da、120000Da、140000Da、160000Da、180000Da、200000Da、250000Da、300000Da、350000Da、400000Da、450000Da、500000Da、600000Da、700000Da、800000Da、900000Da或1000000Da。
第二分子量部分与第一分子量部分的分子量比率可以在1至100之内。在一些情况下，第二分子量部分与第一分子量部分的分子量比率可以等于或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、26、28、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100。在一些情况下，第二分子量部分与第一分子量部分的分子量比率可以等于或小于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、26、28、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100。在一些情况下，第二分子量部分与第一分子量部分的分子量比率可以在以下任意值以内：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、26、28、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100。
第二分子量部分与第一分子量部分的分子量比率可等于或大于约10。第二分子量部分与第一分子量部分的比率也可等于或大于约20。第二分子量部分与第一分子量部分的比率也可等于或大于约30。第一分子量部分可小于约10kDa。第二分子量部分可大于约100kDa。在本公开内容的示例性实施方式中，第一分子量部分可以等于约4kDa，而第二分子量部分可以等于约150kDa。
膜(例如，电纺聚合物膜)可包含等于或大于约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、35、40或50的Dfirst/Dsecond比率。例如，图3A中示出了膜(例如，电纺聚合物膜)为具有高Dfirst/Dsecond比率的膜(高通量电纺聚合物膜)。该图将市售膜和其他膜配方与尚未交联的高通量膜(例如，电纺聚合物膜)进行了比较。高通量膜(例如，电纺聚合物膜)表现出约8.5×107cm2/sec的Dfirst(D4kDa)和约2×107cm2/sec的Dsecond(D150kDa)。在此示例中，Dfirst/Dsecond比率为约4。
Dfirst可以等于或超过10-7cm2/sec，并且可以对应于胰岛素的扩散系数。Dsecond可以对应于IgG的扩散系数。膜(例如，电纺聚合物膜)的Dfirst/Dsecond比率可以通过功能性膜(例如，电纺聚合物膜)的交联来赋予。替代地，Dfirst/Dsecond比率可以定义本公开内容的任何膜(例如，电纺聚合物膜)的特性。例如，Dfirst/Dsecond比率还可以定义尚未交联的膜(例如，电纺聚合物膜)的特性。Dfirst/Dsecond比率可以通过本文提出的多种技术来控制，包括改变基底聚合物的分子量、改变功能聚合物的分子量、选择与第一部分和第二部分的相互作用增加或相互作用减少的特定基底聚合物和/或功能聚合物、改变膜(例如，电纺聚合物膜)的孔径、改变膜(例如，电纺聚合物膜)中单根纤维的直径、交联物的量、交联时间和其他变量。
可以基于期望的应用来设计本公开内容的膜(例如，电纺聚合物膜)的Dfirst/Dsecond比率。例如，可以将膜(例如，电纺聚合物膜)，包括交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)，设计用于植入并且向受试者长期递送胰岛素以治疗糖尿病的目的。在该实例中，可以将交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)设计为封装分泌胰岛素的工程化干细胞。因此，通过选择特定的聚合物、交联物、交联物浓度、交联时间、膜孔隙度、纤维直径或其任何组合，可以将交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)设计为提供从膜分泌胰岛素(Dfirst)的高通量，并限制被封装的细胞(Dsecond)或诸如宿主细胞或宿主蛋白或其任何组合的宿主部分(Dsecond)的扩散。在另一个实例中，可以将交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)设计为首先封装胰岛素。在此，可以将交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)设计为提供来自膜的胰岛素的高通量(Dfirst)，同时限制诸如宿主细胞或宿主蛋白的宿主部分(Dsecond)的扩散。
治疗剂
本文公开的膜(例如，电纺聚合物膜)，无论是否交联，都可以负载治疗剂。本公开内容的治疗剂可包括间接或直接表现出治疗益处的部分。可将治疗剂通过掺入初始聚合物溶液中，随后将溶液电纺成功能性膜(例如，电纺聚合物膜)，来包埋在膜(例如，电纺聚合物膜)中。也可以通过将交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)浸泡在包含治疗剂的溶液中来掺入治疗剂。
细胞。赋予间接治疗益处的治疗剂可包括细胞，例如已被工程化以分泌具有治疗益处的药物的细胞。例如，可以将细胞工程化以产生胰岛素。例如，细胞可以是被工程化以表达胰岛素的干细胞衍生的β胰岛细胞。在掺入交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中后，细胞在膜植入受试者体内后分泌胰岛素。在一些情况下，细胞可以是非天然胰腺β细胞的群体。细胞可以是干细胞衍生的胰岛细胞，其包含几种类型的细胞：α-2细胞，产生激素胰高血糖素；β细胞(在本文中也称为“胰腺β细胞”)，制造激素胰岛素；以及α-1细胞，产生调节剂生长抑素。
细胞可以是成熟细胞。细胞可以表现出体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。细胞可以表现出体内GSIS反应。细胞可以表现出多个体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。细胞可以表现出体外和体内葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。细胞可以表现出对至少一个葡萄糖负荷的GSIS反应。细胞可以表现出对至少两个连续葡萄糖负荷的GSIS反应。细胞可以表现出对至少三个连续葡萄糖负荷的GSIS反应。在将细胞移植到人或动物体内后，可以立即观察到GSIS反应。在将细胞移植到人或动物体内后约24小时内，可以观察到GSIS反应。在将细胞移植到人或动物体内后约两周内，可以观察到GSIS反应。
细胞可以是干细胞衍生的β细胞。细胞可以是非天然胰腺β细胞。干细胞衍生的β细胞可以是非天然的。如本文所用，“非天然”是指细胞在一些方面(例如，基因表达谱)与天然存在的细胞例如天然β细胞明显不同。例如，非天然胰腺β细胞可能不表达生长抑素、胰高血糖素或两者都不表达。
可能不表达至少一种选自以下的标志物(例如，内源性成熟胰腺β细胞不表达的标志物)：a)选自i)胰高血糖素(GCG)，和ii)生长抑素(SST)的激素；b)选自i)淀粉酶，和ii)羧肽酶A(CPA1)的腺泡细胞标志物，c)选自i)GCG、Arx、Irx1和Irx2的α细胞标志物，d)选自i)CFTR，和ii)Sox9的导管细胞标志物。细胞可以在体外从任何起始细胞分化而来，因为本发明不希望受到衍生出该细胞的起始细胞的限制。示例性起始细胞包括但不限于胰岛素阳性内分泌细胞或其任何前体，例如Nkx6-1阳性胰腺祖细胞、Pdx1阳性胰腺祖细胞以及多能干细胞、胚胎干细胞和诱导性多能干细胞。细胞可以在体外从重编程的细胞、部分重编程的细胞(即，体细胞，例如，已经被部分重编程，使得其处于诱导性多能细胞与其衍生自的体细胞之间的中间态的成纤维细胞)或转分化的细胞分化而来。细胞可以在体外从胰岛素阳性内分泌细胞或其前体分化而来。细胞可以在体外从选自Nkx6-1阳性胰腺祖细胞、Pdx1阳性胰腺祖细胞和多能干细胞的前体分化。多能干细胞可以选自胚胎干细胞和诱导性多能干细胞。细胞或细胞所衍生自的多能干细胞是人类细胞。
细胞可以是外分泌细胞(例如，外分泌腺，即通过导管释放其分泌物的腺的细胞)。细胞可以是胰腺细胞，其可以是产生分泌到小肠中的酶的胰腺细胞。这些酶可以在食物通过胃肠道时帮助消化食物。胰腺细胞可以分泌两种激素，胰岛素和胰高血糖素。胰腺细胞可以是几种细胞类型中的一种：α-2细胞(可产生激素胰高血糖素)；或β细胞(可制造激素胰岛素)；和α-1细胞(可产生调节剂生长抑素)。非胰岛素产生细胞可以是α-2细胞或α-1细胞。胰腺细胞可以是胰腺外分泌细胞。胰腺细胞可以是胰腺内分泌细胞，其是指产生分泌到血液中的激素(例如，胰岛素(由β细胞产生)、胰高血糖素(由α-2细胞产生)、生长抑素(由δ细胞产生)和胰腺多肽(由F细胞产生)的胰腺细胞。
本文公开的细胞可以是激素分泌细胞。激素分泌细胞可以是α细胞、β细胞、促肾上腺皮质激素细胞、δ细胞、胃主细胞、促性腺激素细胞、催乳激素细胞、滤泡旁细胞、甲状旁腺主细胞、生长促乳素细胞(somatomammotrophic cell)、促生长激素细胞或促甲状腺素细胞。在一个实例中，激素分泌细胞可以是实施例7中描述的干细胞衍生的β细胞和/或胰岛素分泌细胞。在另一个实例中，激素分泌细胞可以是实施例13中描述的分泌甲状旁腺激素的细胞。
从细胞分泌的激素可以是氨基酸衍生的激素(诸如肾上腺素、褪黑激素、三碘甲腺原氨酸和甲状腺素)、类二十烷酸(诸如前列腺素、白三烯、前列环素和therocis)、肽激素(诸如胰淀素、降钙素、脑啡肽、促红细胞生成素、甘丙肽、胰高血糖素、生长激素、生长激素释放激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、肾素、生长抑素和血管活性肠肽)或类固醇(诸如雄激素、雌激素、糖皮质激素、孕激素、和次类固醇(secosteroid))。
本文公开的细胞可以是酶分泌细胞。酶分泌细胞可以是胰腺细胞。酶分泌细胞可以分泌蛋白酶(诸如胰蛋白酶原和胰凝乳蛋白酶原)、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。酶分泌细胞还可以分泌酶原，诸如血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧多肽酶原。
可以将细胞以每μl体积从约104至约106个细胞封装在膜(例如，电纺聚合物膜)中，其中体积可以指所制造的装置内的腔体积。例如，体积或腔体积可以是装置可以容纳的细胞体积的量。在一些情况下，可以将细胞以每μl约4l置内6至约1约置内9个细胞封装在膜(例如，电纺聚合物膜)中。在一些情况下，可以将细胞以每μl从约4约胞封6至约5约胞封6、从约5从约封6至约6约约封6、从约6从约封6至约7约约封6、从约7从约封6至约8从约封6、从约8从约封6至约9从约封6、从约9从约封6至约1从约封7、从约1约约封7至约2约约封7、从约2从约封7约3从约封7、从约3从约封7至约4约约封7、从约4从约封7至约5约约封7、从约5从约封7至约6约约封7、从约6从约封7至约7约约封7、从约7从约封7至约8约约封7、从约8从约封7至约9约约封7、从约9从约封7至约1约约封8、从约1从约封8至约2约约封8、从约2从约封8至约3约约封8、从约3从约封8至约4约约封8、从约4从约封8至约5约约封8、从约5从约封8至约6约约封8、从约6从约封8至约7约约封8、从约7从约封8至约8约约封8、从约8从约封8至约9约约封8或从约9从约封8至约1约约封9个细胞封装在膜(例如，电纺聚合物膜)中。
药物。赋予直接治疗益处的治疗剂可包括药物，例如小分子、肽、蛋白质或其任何组合。这些药物也可以被封装为前体药物，其从交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)中释放后被代谢成其活性治疗形式。这些药物可包括具有不同理化性能的治疗剂，包括亲水性药物或其任何组合。疏水性药物可以被包括在初始聚合物溶液中，随后进行电纺。亲水性药物可以以微细化颗粒的形式被封装或掺入膜(例如，电纺聚合物膜)内。也可以使用生物缀合化学方法将药物缀合至功能聚合物上的反应性基团。可以将药物溶解或悬浮在溶剂中，该溶剂与在电纺之前溶解聚合物的溶剂不同但可混溶。可以将药物溶解或悬浮在溶剂中，该容积与在电纺之前溶解聚合物的溶剂不同且不可混溶。替代地，可以将药物溶解或悬浮在溶剂中，该溶剂与在电纺之前溶解聚合物的溶剂相同。
药物可以以从约0.01mg药物/mg聚合物至约0.5mg药物/mg聚合物、从约0.01mg药物/mg聚合物至约0.05mg药物/mg聚合物、从约0.05mg药物/mg聚合物至约0.1mg药物/mg聚合物、从约0.1mg药物/mg聚合物至约0.15mg药物/mg聚合物、从约0.15mg药物/mg聚合物至约0.2mg药物/mg聚合物、从约0.2mg药物/mg聚合物至约0.25mg药物/mg聚合物、从约0.25mg药物/mg聚合物至约0.3mg药物/mg聚合物、从约0.3mg药物/mg聚合物至约0.35mg药物/mg聚合物、从约0.35mg药物/mg聚合物至约0.4mg药物/mg聚合物、从约0.4mg药物/mg聚合物至约0.45mg药物/mg聚合物，或从约0.45mg药物/mg聚合物至约0.5mg药物/mg聚合物存在于膜(例如，电纺聚合物膜)中。例如，药物可以以从约0.01mg药物/mg聚合物至约0.05mg药物/mg聚合物或从0.05mg药物/mg聚合物至0.1mg药物/mg聚合物存在于膜(例如，电纺聚合物膜)中。药物的分子量可以小于10kDa。本公开内容的治疗剂可包括抗纤维化剂、抗炎剂、促血管形成剂、亲水剂、抗氧化剂、巨噬细胞抑制剂、细胞毒性药物、化学治疗药物或其任何组合。本公开内容的特定治疗剂可包括胰岛素。
在一些实施方式中，药物包括重组生长因子、细胞因子、抗炎剂、靶向疗法、辅助剂或其任何组合。在一些实施方式中，药物包括GM-CSF、G-CSF、PDGF、BMP-2、bFGF、VEGF、SDF1、CXCL12、BMP-7、生长素释放肽、托珠单抗、抗IL-6R、英夫利昔单抗、其他、抗TNF、、类固醇、阿那白滞素、IL-1RAntag、康纳单抗、抗IL1单、依奇珠单抗、抗IL17A、利妥昔单抗、抗CD20、奥曲珠单抗、阿巴西普、贝拉西普、CTLA4-Ig、阿法西普、LFA3-Ig、阿仑单抗、抗CD52、ATG、那他珠单抗、抗α抗α整联蛋白、鲁索替尼、托法替尼、JAK抑制剂、白藜芦醇、氯膦酸盐、GW2580、BLZ945、NPFF、西洛他唑、吡非尼酮、扎鲁司特、阿司匹林、阿普斯特、法莫替丁、西替利嗪、西洛他唑、扎鲁司特、阿普斯特、阿司匹林或其任何组合。药物可以从膜释放至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月。
可以通过将药物涂层、包埋和/或封装在膜(例如，电纺聚合物膜)上/内中的一种或多种来实现药物递送。可以通过将药物与膜(例如，电纺聚合物膜)一起温育来实现药物涂层。在一些实施方式中，在电纺后将药物与膜一起温育。在一些实施方式中，纤维和溶剂极性、pH、离子强度中的至少一者可以使得能够吸附药物。可以通过将药物溶解在聚合物溶液中来实现药物包埋。可以通过在制备聚合物溶液期间通过异相过程将药物溶解在聚合物溶液中来实现药物封装(例如，两相体系的同轴或乳液电纺)。在一些实施方式中，在电纺之前将药物溶解在聚合物溶液中。
疾病治疗
本文公开的膜(例如，电纺聚合物膜)，包括本公开内容的交联的功能性膜(例如，电纺聚合物膜)，可以用于为有需要的受试者赋予治疗益处。有需要的受试者可能患有病症，诸如慢性病。可以用本文公开的膜(例如，电纺聚合物膜)治疗的慢性病可以包括糖尿病。可以将膜(例如，电纺聚合物膜)从皮下、器官实质中、腹腔中或肌内植入受试者体内。
有需要的受试者可以是人类或非人类灵长类动物。有需要的受试者还可以是其他动物，包括小鼠、大鼠、兔和猪。膜(例如，电纺聚合物膜)可以被植入有需要的受试者体内并且可以被配置为在使用者体内保留超过1天、超过2天、超过3天、超过4天、超过5天、超过6天、超过1周、超过2周、超过3周、超过1个月、超过2个月、超过3个月、超过4个月、超过5个月或超过6个月的时间。
本文公开的膜(例如，电纺聚合物膜)也可以出于治疗益处而用于除植入受试者体内之外的目的。例如，这些膜可用于过滤装置或材料处理中，或用作可在植入前在其内接种细胞的未负载细胞支架。其他应用可包括视网膜下植入物基材、伤口愈合基质、组织培养基材、组织填充剂或绷带。
实施例
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
膜的制造
该实施例描述了膜(例如，电纺聚合物膜)的制造。膜的制备过程使用气候控制的电纺设备(EC-CLI，IME Technologies)进行，该设备由带有19号针头的单个发射器和以500rpm运行的直径6cm的旋转滚筒式收集器组成，二者距离在5至17cm之间。使聚合物溶液(6％w/v)在50％的湿度和23℃下以16.7μL/min的流动速率通过0.8mm PTFE管进入发射器。发射器设置在15kV至18kV之间，收集滚筒保持在-4kV。在令人满意的纤维形成之后，将发射器的x轴平移台设置为重复线性图案，其速度为100mm/s，在边缘处的延迟为200ms。激活平移台后的总收集时间为140min。膜(例如，电纺聚合物膜)也可以收集在图案化结构上。
聚合物溶液包括基底聚合物、功能聚合物和/或交联剂。基底聚合物包括PAN、PET、PLG、PHEMA、PCL和/或PLLA。功能聚合物包括PEG、PEGMA、PEGDA和/或TEGDA。交联引发剂包括光引发剂、热引发剂和/或过渡金属。
实施例2
具有不同直径的PAN膜
该实施例描述了扫描电子显微术和蛋白质从具有不同直径的PAN膜(例如，电纺聚合物膜)的累积释放。根据实施例1制造膜(例如，电纺聚合物膜)。用6％(w/v)PAN聚合物溶液来电纺PAN聚合物。通过控制聚合物浓度和电压来改变所得电纺聚合物膜中细丝的直径。表1示出了电纺参数，包括聚合物溶液浓度(w/v)、正负电压设置(kV)、给料速率、距离和电纺时间，这些电纺参数用于获得具有540nm、325nm和202nm直径的纤维细丝的50μm厚聚合物膜。
表1 聚电纺参数
Figure BDA0002384183920000531
将电纺聚合物膜纺成50μm的厚度。将电纺膜涂有钯-金复合材料，用于通过扫描电子显微术(SEM)在8kV下进行可视化。使用Franz细胞扩散设备进行释放研究。简要地，将膜安装在两个流体室之间。FITC-葡聚糖用作模型药物，磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液用作释放介质。在各个时间点取等分的释放介质，并基于荧光强度对扩散的FITC-葡聚糖进行定量。
图1显示了由PAN基底聚合物制备的电纺聚合物膜。图1A显示了被电纺以产生不同直径的细丝的PAN基底聚合物的扫描电子显微术(SEM)图像。上排示出放大1500倍的电纺聚合物膜，下排示出放大5000倍的电纺聚合物膜。图1B显示了具有540nm细丝直径、325nm细丝直径和202nm细丝直径的电纺聚合物膜中4kDa FITC-葡聚糖分子随时间的累积释放。
SEM图像示出，纤维可以纺出以获得不同直径的细丝。随着细丝直径的增加，4kDaFITC-葡聚糖分子的突释增加。
实施例3
从PAN电纺聚合物膜的蛋白质释放
该实施例描述了不同分子量的蛋白质从PAN电纺聚合物膜的释放。根据实施例1制造电纺聚合物膜。PAN聚合物以6％(w/v)聚合物溶液电纺。如上文实施例2中所述进行释放研究。
图2显示了4kDa FITC-葡聚糖分子和500kDa FITC-葡聚糖分子从基底聚合物共混物的扩散，该基底聚合物共混物被电纺以产生540nm细丝直径或202nm细丝直径。图2A显示了在30min和60min，4kDa FITC-葡聚糖分子和500kDa FITC-葡聚糖分子从基底聚合物共混物的扩散，该基底聚合物共混物被电纺成具有540nm直径的细丝的100微米厚的膜。图2B显示了在30min和60min，4kDa FITC-葡聚糖分子和500kDa X部分从基底聚合物共混物的扩散，该基底聚合物共混物被电纺成具有202nm直径的细丝的100微米厚的膜。PAN电纺膜在4kDa分子与500kDa分子的通量方面表现出良好的选择性。这些膜对4kDa FITC-葡聚糖具有渗透性，但对500kDa FITC-葡聚糖而言却没有那样的渗透性。图3显示了不同聚合物膜中4kDa和500kDa部分的扩散系数以及本公开内容的未交联和交联的电纺聚合物膜中4kDa部分的通量。图3A显示了根据实施方式，由聚(丙烯腈)(PAN)制备的电纺聚合物膜与BioporeePTFE膜相比的扩散系数。与市售膜(Biopore ePTFE)相比，该实施例的高通量电纺聚合物膜表现出特别高的4kDa蛋白通量，同时限制了150kDa蛋白质的扩散。图3B显示了在使用实施例1和实施例2中阐述的方法合成的一系列未交联的和交联的电纺膜中的4kDa FITC-葡聚糖的通量。
实施例4
植入小鼠体内的电纺聚合物膜的组织学分析
该实施例描述了植入小鼠体内的电纺聚合物膜的组织学分析。根据实施例1制造PAN电纺聚合物膜。将PAN聚合物溶解在6％(w/v)的聚合物溶液中，并如实施例2所述进行电纺。将电纺聚合物膜植入到NOD scid gamma(NSG)小鼠的附睾脂肪垫中60天。将小鼠安乐死，将包含电纺聚合物膜的组织进行剖检和切片，并用苏木精和曙红(H&E)染色。
图4显示了苏木精和曙红(H&E)染色的组织切片的显微照片，该组织切片来自被植入本公开内容的负载有细胞的PAN电纺聚合物膜的小鼠的附睾脂肪垫中。图4A显示了被植入由电纺聚合物膜构成的负载有细胞的平面装置的小鼠的附睾脂肪垫。图4B显示了在电纺聚合物膜植入小鼠附睾脂肪垫后宿主细胞向电纺聚合物膜壁的进行。这些研究显示，被封裝在膜中的细胞能够扩散出聚合物网络。这些结果表明，可以将电纺聚合物膜设计为允许细胞迁移。还可以将电纺聚合物膜设计成防止细胞迁移，例如通过将功能性电纺聚合物交联。
实施例5
电纺聚合物膜的机械强度
该实施例描述了电纺聚合物膜的机械强度。根据实施例1制造电纺聚合物膜。将碳酸亚乙酯:PAN和PAN:PEG的各种配方以6％(w/v)的聚合物溶液进行电纺。通过以受控方式拉伸给定尺寸的膜条来测量抗张性能。
图5显示了用于测量由电纺聚合物膜制备的平面装置的胀破强度的测试系统。图6显示了本公开内容的各种电纺聚合物膜的胀破分析。图6A显示了以下电纺聚合物膜组合物的电纺聚合物膜胀破时的压力(psi)：1％碳酸亚乙酯:PAN、1:1PEG:PAN、1:2.5PEG:PAN、1:5PEG:PAN和1:10PEG:PAN。图6B显示了对于以下电纺聚合物膜组合物，使用屈曲仪按照ASTMD790-03测量的电纺聚合物膜承受的最大负荷(mN)：1:1PEG:PAN、1:2.5PEG:PAN、1:5PEG:PAN和1:10PEG:PAN。使用ASTM D790方法进行最大负荷机械测试。与1％碳酸亚乙酯:PAN膜和其他测试的PAN:PEG电纺聚合物膜相比，1:10PEG:PAN电纺聚合物膜承受了最高的胀破压力和最高的最大负荷。
实施例6
交联的功能性电纺聚合物膜的制造和测试
该实施例描述了本公开内容的交联的功能性电纺聚合物膜的制造和测试。根据实施例1制造电纺聚合物膜。将PEGMA:PAN聚合物在具有1:1至1:10的PEGMA:PAN比率的6％(w/v)聚合物溶液中电纺。用于SEM和释放研究的膜的制备在上面的实施例2中描述。单独地，将PAN:PEGMA聚合物在具有2％TEGDA的6％(w/v)聚合物溶液中电纺。收集电纺聚合物膜后，将膜在UV光下照射以引发交联，从而获得交联的功能性电纺聚合物膜。使用UV交联器进行UV暴露，该UV交联器是封闭的腔室，带有从上方照射的UV灯。光引发剂的浓度为1％，UV暴露进行10分钟。
图7显示了本公开内容的交联的功能性电纺聚合物膜。图7A显示了由1:5比率的PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)组成的非交联的电纺聚合物膜的SEM图像。图7A示出了与图7B相同、但未进行UV交联的电纺膜。图7B显示了由1:5比率的PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)组成的UV交联的电纺聚合物膜的SEM图像，其中在UV交联阶段引入了2％的TEGDA。将电纺膜浸泡在2％TEGDA和作为UV引发剂的二甲氧基苯乙酮的溶液中，然后暴露于UV光下进行交联。图7C示出了4kDa FITC-葡聚糖分子从本公开内容的电纺聚合物膜随时间的累积释放，所述膜包括1:10PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)、1:5PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)、含2％TEGDA(0.3kDa)的1:10PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)和含2％TEGDA(0.3kDa)的1:10PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)。SEM图像证实了交联后聚合物网络的超微结构的变化。例如，在SEM图像中目测观察到交联后孔隙度降低。释放实验显示，电纺聚合物膜(1:10PEGMA:PAN)中PEGMA的量的增加抑制了4kDa FITC-葡聚糖分子从电纺聚合物膜中的突释。释放实验还显示，电纺聚合物膜的交联进一步抑制了4kDa FITC-葡聚糖分子从电纺聚合物膜中的突释。
使用衰减全反射FTIR(ATR-FTIR)进行了32次扫描。图8显示了电纺后基底聚合物和功能聚合物的交联。图8A显示，PEGMA本身可以与光引发剂进行UV交联以提供功能性电纺聚合物膜。替代地，PEGMA可以用交联物TEGDA进行UV交联，以获得交联的功能性电纺聚合物膜。图8B显示了傅立叶变换红外光谱(FTIR)结果，示出在交联后PEGMA聚合物中从C＝C键到C-C键的转变。这些结果证实化学交联确实发生在暴露于UV的交联的功能性电纺聚合物膜中。
抗张强度和杨氏模量值使用Instron Tensile和ASTM-882 02塑料抗张性能标准测试方法测得。如上文实施例2中所述进行释放研究。图9显示了交联的功能性电纺聚合物膜的抗张性能和渗透性。图9A显示了不具有TEGDA和具有2％(w/v)TEGDA的1:5PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)以及不具有TEGDA和具有2％(w/v)的TEGDA的1:5PEGMA(480Da):PAN(150kDa)的抗张强度(MPa)。图9B显示了不具有TEGDA和具有2％(w/v)TEGDA的1:5PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)以及不具有TEGDA和具有2％(w/v)的TEGDA的1:5PEGMA(480Da):PAN(150kDa)的杨氏模量(MPa)。图9C显示了在具有和不具有2％(w/v)TEGDA的交联电纺膜中，对于150kDa PAN和2kDa或480Da PEGMA的各种配方，4kDa FITC-葡聚糖分子随时间的累积释放。
抗张强度在具有TEGDA的交联的功能性电纺聚合物膜中有所提高，并且对于1:5PAN(150kDa):PEGMA(2kDa)和1:5PAN(150kDa):PEGMA(480Da)大致相同。如果没有TEGDA交联物，则PAN:PEGMA电纺聚合物膜的抗张强度会随着PEGMA分子量的降低而降低。对于1:5PAN(150kDa):PEGMA(2kDa)，具有TEGDA的交联的功能性电纺聚合物膜的杨氏模量略有增加，并且对于1:5PAN(150kDa):PEGMA(480Da)，具有TEGDA的交联的功能性电纺聚合物膜的杨氏模量显著增加。如果没有TEGDA交联物，则PAN:PEGMA电纺聚合物膜的杨氏模量会随着PEGMA分子量的降低而降低。释放实验显示，在交联的功能性电纺聚合物膜中包括TEGDA交联物抑制了4KDa FITC-葡聚糖的释放。不具有TEGDA的电纺聚合物膜中PEGMA的量的增加会增加FITC-葡聚糖的释放。在TEGDA交联的功能性电纺聚合物膜中，PEGMA分子量的降低会抑制FITC-葡聚糖的释放。
图10显示了SEM图像，示出不具有和具有2％(w/v)TEGDA的功能性电纺聚合物膜在UV交联之后的超微结构。电纺聚合物膜由1:5PEGMA(2kDa):PAN(150kDa)和1:5PEGMA(480Da):PAN(150kDa)组成。SEM图像示出了在不具有TEGDA和具有2％TEGDA的电纺聚合物膜中，交联后外涂层的变化。对于包含480Da PEGMA并与2％TEGDA交联的膜，在SEM图像中目测观察到孔隙度变小。
实施例7
交联的功能性电纺聚合物膜中的胰岛素分泌细胞递送
该实施例描述了在交联的功能性电纺聚合物膜中的胰岛素分泌细胞的递送。根据实施例1制造膜(例如，电纺聚合物膜)。使用技术对基底聚合物、交联物和光引发剂进行电纺以获得合适厚度的功能性电纺聚合物膜。基底聚合物包括PAN和PEGMA，交联物包括TEGDA，光引发剂包括二甲氧基苯乙酮。基底聚合物、交联物和光引发剂也可以是本文所述的任何聚合物和化合物。用UV光将功能性电纺聚合物膜交联以获得交联的功能性电纺聚合物膜。通过在电纺之前掺入聚合物溶液中或接种在交联的功能性电纺聚合物膜上，将细胞负载到交联的功能性电纺聚合物膜中。细胞是干细胞，例如被工程化以表达胰岛素的干细胞衍生的β细胞。
实施例8
交联的功能性电纺聚合物膜中的药物递送
该实施例描述了在交联的功能性电纺聚合物膜中的药物递送。根据实施例1制造电纺聚合物膜。使用技术对基底聚合物、交联物和光引发剂进行电纺以获得合适厚度的功能性电纺聚合物膜。基底聚合物包括PAN和PEGMA，交联物包括TEGDA，光引发剂包括二甲氧基苯乙酮。基底聚合物、交联剂和光引发剂也可以是本文所述的任何聚合物和化合物。用UV光将功能性电纺聚合物膜交联以获得交联的功能性电纺聚合物膜。通过在电纺之前掺入聚合物溶液中或接种在交联的功能性电纺聚合物膜上，将药物负载到交联的功能性电纺聚合物膜中。药物包括小分子，例如疏水性药物或亲水性药物，或生物制剂，例如肽或蛋白质。特定药物包括免疫反应抑制剂或氧气生成试剂。
实施例9
糖尿病的治疗
该实施例描述了在有需要的受试者中治疗糖尿病。根据实施例1制造本公开内容的任何交联的功能性电纺聚合物膜。如实施例7和实施例8中所述，将细胞或药物负载于交联的功能性电纺聚合物膜中。细胞是被工程化以表达胰岛素的干细胞衍生的β细胞。药物是胰岛素蛋白。将负载有这些细胞或药物的交联的功能性电纺聚合物膜植入有需要的受试者中。受试者是任何动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或人类。有需要的受试者患有病症。病症是糖尿病。植入膜后，糖尿病病症得到改善。膜通过释放胰岛素而控制糖尿病病症达6-36个月。
实施例10
具有平行细丝的电纺聚合物膜的制造
该实施例描述了具有平行细丝的功能性电纺聚合物的制造。电纺膜的制备过程使用气候控制的电纺设备(EC-CLI，IME Technologies)进行，该设备由带有19号针头的单个发射器和以500rpm运行的直径6cm的旋转滚筒式收集器组成，二者距离在5至17cm之间。使聚合物溶液(6％w/v)在50％的湿度和23℃下以16.7μL/min的流动速率通过0.8mm PTFE管进入发射器。发射器设置在15kV至18kV之间，收集滚筒保持在-4kV。在令人满意的纤维形成之后，将发射器的x轴平移台设置为重复线性图案，其速度为100mm/s，在边缘处的延迟为200ms。激活平移台后的总收集时间为140min。电纺聚合物膜也可以收集在图案化结构上。
聚合物溶液包括基底聚合物、功能聚合物和/或交联剂。基底聚合物包括PAN、PET、PLG、PHEMA、PCL和/或PLLA。功能聚合物包括PEG、PEGMA、PEGDA和/或TEGDA。交联引发剂包括光引发剂、热引发剂和/或过渡金属。
将会通过用扫描电子显微术测量电纺膜中代表性的细丝样品相对于y轴方向的角度来确保平行细丝的形成。这是用具有至少100根细丝的样品大小以1,000倍的放大倍数进行的。
实施例11
交联的功能性电纺聚合物膜中的细胞递送
该实施例描述了在交联的功能性电纺聚合物膜中的细胞递送。根据实施例1制造电纺聚合物膜。使用技术对基底聚合物、交联物和光引发剂进行电纺以获得合适厚度的功能性电纺聚合物膜。基底聚合物包括PAN和PEGMA，交联物包括TEGDA，光引发剂包括二甲氧基苯乙酮。基底聚合物、交联物和光引发剂也可以是本文所述的任何聚合物和化合物。用UV光将功能性电纺聚合物膜交联以获得交联的功能性电纺聚合物膜。通过在电纺之前掺入聚合物溶液中或接种在交联的功能性电纺聚合物膜上，将细胞负载到交联的功能性电纺聚合物膜中。细胞是甲状旁腺细胞、视网膜色素上皮细胞或心肌细胞。
实施例12
缺血性伤口的治疗
该实施例描述了在有需要的受试者中治疗缺血性伤口。根据实施例1制造本公开内容的任何交联的功能性电纺聚合物膜。如实施例7和实施例8中所述，将细胞或药物负载于交联的功能性电纺聚合物膜中。将细胞工程化以表达合适的药物来治疗缺血性伤口，例如血小板衍生生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、肝细胞生长因子(HGF)、干细胞因子(SCF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、转化生长因子β-1(TGF-B1)等。将负载有这些细胞或药物的交联的功能性电纺聚合物膜植入有需要的受试者中。受试者是任何动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或人类。有需要的受试者患有病症。病症是缺血性伤口。植入膜后，缺血性伤口病症得到改善。
实施例13
甲状旁腺功能减退的治疗
该实施例描述了在有需要的受试者中治疗甲状旁腺功能减退。根据实施例1制造本公开内容的任何交联的功能性电纺聚合物膜。如实施例7和实施例8中所述，将细胞或药物负载于交联的功能性电纺聚合物膜中。将细胞工程化以表达或分泌合适的药物，即甲状旁腺激素，以治疗甲状旁腺功能减退。将负载有这些细胞或药物的交联的功能性电纺聚合物膜植入有需要的受试者中。受试者是任何动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或人类。有需要的受试者患有病症。病症是甲状旁腺功能减退。植入膜后，甲状旁腺功能减退病症得到改善。
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方式，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方式仅作为示例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员将想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文所述的本发明的实施方式的各种替代方案可以用于实施本发明。意图是以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖落入这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (153)

1.一种装置，其包含膜和非天然胰腺β细胞群，
其中所述非天然胰腺β细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应，
其中所述膜包含等于或大于约2的
Figure FDA0002384183910000011
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的第一分子的第一扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的第二分子的第二扩散系数，并且其中所述第二分子量与所述第一分子量的比率等于或大于约10。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述非天然胰腺β细胞被封装在所述装置内。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述非天然胰腺β细胞不表达生长抑素、胰高血糖素或两者都不表达。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述装置被配置为当植入受试者体内时产生和释放胰岛素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述非天然胰腺β细胞以每μL体积约104至约106个细胞的范围被封装在所述装置中。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的装置，其中所述膜被配置为阻止所述非天然胰腺β细胞的通过。
7.一种装置，其包含膜和细胞群，
其中所述细胞群中的至少一种细胞产生包含第一分子量的第一分子，并且所述细胞群中的至少一种细胞产生包含第二分子量的第二分子，
其中所述装置，当植入受试者体内时，被配置为以第一通量率释放所述第一分子，并以第二通量率释放所述第二分子，
其中所述第一通量率不同于所述第二通量率，并且其中所述第一分子量与所述第二分子量的比率为约1.0至约5.0。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述第一分子或所述第二分子包含治疗剂。
9.根据权利要求7或8所述的装置，其中所述第一分子是胰岛素。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的装置，其中所述第二分子是胰高血糖素。
11.根据权利要求10所述的装置，其中所述第一分子量与所述第二分子量的所述比率为约1.6。
12.根据权利要求7-9中任一项所述的装置，其中所述第二分子是生长抑素。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述第一分子量与所述第二分子量的所述比率为约3.5。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是激素或酶。
15.根据权利要求14所述的装置，其中所述治疗剂是激素。
16.根据权利要求15所述的装置，其中所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。
17.根据权利要求15或16所述的装置，其中所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。
18.根据权利要求14所述的装置，其中所述治疗剂是酶。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。
20.根据权利要求18或19所述的装置，其中所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧多肽酶原。
21.根据权利要求7-20中任一项所述的装置，其中所述细胞包含分泌激素或酶的细胞。
22.根据权利要求7-21中任一项所述的装置，其中所述细胞包含非天然细胞。
23.根据权利要求7-22中任一项所述的装置，其中所述细胞包含干细胞衍生的胰岛细胞。
24.根据权利要求7-23中任一项所述的装置，其中所述细胞包含非天然胰腺β细胞。
25.根据权利要求7-24中任一项所述的装置，其中所述细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。
26.根据权利要求7-25中任一项所述的装置，其中所述细胞被封装在所述装置内。
27.根据权利要求7-26中任一项所述的装置，其中所述细胞不表达生长抑素、胰高血糖素或两者都不表达。
28.根据权利要求7-27中任一项所述的装置，其中所述装置被配置为当植入所述受试者体内时产生和释放胰岛素。
29.根据权利要求7-28中任一项所述的装置，其中所述细胞以每μL体积约104至约106个细胞的范围被封装在所述装置中。
30.根据权利要求7-29中任一项所述的装置，其中所述膜被配置为阻止所述细胞的通过。
31.一种装置，其包含膜和治疗剂，
其中所述治疗剂被封装在所述装置内，
其中所述膜包含等于或大于约2的
Figure FDA0002384183910000031
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的第一分子的第一扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的第二分子的第二扩散系数，并且其中所述第二分子量与所述第一分子量的比率等于或大于约10。
32.根据权利要求31所述的装置，其中所述治疗剂是前体药物。
33.根据权利要求31或32所述的装置，其中所述治疗剂小于10kDa。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是小分子。
35.根据权利要求31-33中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是生物制剂。
36.根据权利要求35所述的装置，其中所述生物制剂是肽或蛋白质。
37.根据权利要求31-36中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是激素或酶。
38.根据权利要求37所述的装置，其中所述治疗剂是激素。
39.根据权利要求38所述的装置，其中所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。
40.根据权利要求38或39所述的装置，其中所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。
41.根据权利要求37所述的装置，其中所述治疗剂是酶。
42.根据权利要求41所述的装置，其中所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。
43.根据权利要求41或42所述的装置，其中所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧多肽酶原。
44.根据权利要求31-43中任一项所述的装置，其中所述治疗剂以约0.01mg治疗剂/mg聚合物至约0.5mg治疗剂/mg聚合物的范围存在。
45.根据权利要求31-44中任一项所述的装置，其中所述治疗剂被配置为从所述膜释放至少3天。
46.根据权利要求31-45中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是疏水的。
47.根据权利要求31-45中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是亲水的。
48.根据权利要求31-47中任一项所述的装置，其中所述治疗剂为微细化颗粒的形式。
49.一种包含膜的装置，
其中所述膜包含被配置为允许将细胞群或治疗剂封装到所述膜的聚合物，
其中所述膜包含以下至少一项：
a)等于或小于约1000nm的平均纤维直径；
b)等于或小于约5μm的平均孔径；和
c)等于或小于约500μm的平均厚度；
并且其中所述膜包含等于或大于约2的
Figure FDA0002384183910000051
比率，其中Dfirst是包含第一分子量的第一分子的第一扩散系数，并且Dsecond是包含第二分子量的第二分子的第二扩散系数，并且其中所述第二分子量与所述第一分子量的比率等于或大于约10。
50.根据权利要求49所述的装置，其中所述聚合物被配置为允许封装所述细胞群。
51.根据权利要求49-50中任一项所述的装置，其中所述细胞包含分泌激素或酶的细胞。
52.根据权利要求49-51中任一项所述的装置，其中所述细胞分泌治疗剂。
53.根据权利要求52所述的装置，其中所述治疗剂是激素。
54.根据权利要求53所述的装置，其中所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。
55.根据权利要求53或54所述的装置，其中所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。
56.根据权利要求52所述的装置，其中所述治疗剂是酶。
57.根据权利要求56所述的装置，其中所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。
58.根据权利要求56或57所述的装置，其中所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧多肽酶原。
59.根据权利要求49-58中任一项所述的装置，其中所述细胞包含非天然细胞。
60.根据权利要求49-59中任一项所述的装置，其中所述细胞包含干细胞衍生的胰岛细胞。
61.根据权利要求49-60中任一项所述的装置，其中所述细胞包含非天然胰腺β细胞。
62.根据权利要求49-61中任一项所述的装置，其中所述细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。
63.根据权利要求49-62中任一项所述的装置，其中所述细胞被封装在所述装置内。
64.根据权利要求49-63中任一项所述的装置，其中所述细胞不表达生长抑素、胰高血糖素或两者都不表达。
65.根据权利要求49-64中任一项所述的装置，其中所述装置被配置为当植入所述受试者体内时产生和释放胰岛素。
66.根据权利要求49-65中任一项所述的装置，其中所述细胞以每μL体积约104至约106个细胞的范围被封装在所述装置中。
67.根据权利要求49-66中任一项所述的装置，其中所述膜被配置为阻止所述细胞的通过。
68.根据权利要求49-67中任一项所述的装置，其中所述聚合物被配置为允许所述治疗剂的封装。
69.根据权利要求68所述的装置，其中所述治疗剂是前体药物。
70.根据权利要求68或69所述的装置，其中所述治疗剂小于10kDa。
71.根据权利要求68-70中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是小分子。
72.根据权利要求68-70中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是生物制剂。
73.根据权利要求72所述的装置，其中所述生物制剂是肽或蛋白质。
74.根据权利要求72-73中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是激素或酶。
75.根据权利要求74所述的装置，其中所述治疗剂是激素。
76.根据权利要求75所述的装置，其中所述治疗剂是氨基酸衍生的激素、类二十烷酸、肽激素或类固醇。
77.根据权利要求75或76所述的装置，其中所述治疗剂选自胰高血糖素、生长激素、胰岛素、胰多肽、甲状旁腺激素、生长抑素和糖皮质激素。
78.根据权利要求74所述的装置，其中所述治疗剂是酶。
79.根据权利要求78所述的装置，其中所述治疗剂是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、磷脂酶A2、溶血磷脂酶或胆固醇酯酶。
80.根据权利要求78或79所述的装置，其中所述治疗剂选自血管紧张素原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、胃蛋白酶原、纤维蛋白原、胱天蛋白酶原、pacifastin、弹性蛋白酶原、脂肪酶原和羧多肽酶原。
81.根据权利要求68-80中任一项所述的装置，其中所述治疗剂以约0.01mg治疗剂/mg聚合物至约0.5mg治疗剂/mg聚合物的范围存在。
82.根据权利要求68-81中任一项所述的装置，其中所述治疗剂被配置为从所述膜释放至少3天。
83.根据权利要求68-82中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是疏水的。
84.根据权利要求68-82中任一项所述的装置，其中所述治疗剂是亲水的。
85.根据权利要求68-84中任一项所述的装置，其中所述治疗剂为微细化颗粒的形式。
86.根据权利要求1-85中任一项所述的装置，其中所述膜包含等于或小于约1000nm的平均纤维直径。
87.根据权利要求86所述的装置，其中所述平均纤维直径等于或小于约800nm。
88.根据权利要求87所述的装置，其中所述平均纤维直径等于或小于约500nm。
89.根据权利要求1-88中任一项所述的装置，其中所述膜包含等于或小于约5μm的平均孔径。
90.根据权利要求89所述的装置，其中所述平均孔径等于或小于约2μm。
91.根据权利要求90所述的装置，其中所述平均孔径等于或小于约1μm。
92.根据权利要求1-91中任一项所述的装置，其中所述膜包含等于或小于约800μm的平均厚度。
93.根据权利要求92所述的装置，其中所述平均厚度等于或小于约500μm。
94.根据权利要求93所述的装置，其中所述平均厚度等于或小于约200μm。
95.根据权利要求1-94中任一项所述的装置，其中所述第一分子量小于约10kDa，并且所述第二分子量大于约100kDa。
96.根据权利要求95所述的装置，其中所述第一分子量为约4kDa，所述第二分子量为约150kDa。
97.根据权利要求1-6和31-96中任一项所述的装置，其中所述第一分子是4kDa FITC-葡聚糖分子，并且所述第二分子是500kDa FITC-葡聚糖分子。
98.根据权利要求1-97中任一项所述的装置，其中所述膜是电纺聚合物膜。
99.根据权利要求1-98中任一项所述的装置，其中所述膜进一步包含基底聚合物。
100.根据权利要求99所述的装置，其中所述基底聚合物包含PAN、PET、PLG、PHEMA、PCL或PLLA。
101.根据权利要求100所述的装置，其中所述基底聚合物是PAN。
102.根据权利要求1-101中任一项所述的装置，其中所述膜进一步包含功能聚合物。
103.根据权利要求102所述的装置，其中所述功能聚合物包含PEG、PEGMA、PEGDA或TEGDA。
104.根据权利要求103所述的装置，其中所述功能聚合物是PEGMA。
105.根据权利要求103所述的装置，其中所述功能聚合物是TEGDA。
106.根据权利要求102-105中任一项所述的装置，其中所述功能聚合物包含反应性官能团。
107.根据权利要求106所述的装置，其中所述反应性官能团是羧基、羟基、酰胺基、叠氮基或马来酰亚胺基。
108.根据权利要求102-107中任一项所述的装置，其中所述功能聚合物包含在约400至4000Da的范围内的分子量。
109.根据权利要求102-107中任一项所述的装置，其中所述功能聚合物包含约480Da的分子量。
110.根据权利要求102-107中任一项所述的装置，其中所述功能聚合物包含在约1500至2500Da的范围内的分子量。
111.根据权利要求102-107中任一项所述的装置，其中所述功能聚合物包含约2000Da的分子量。
112.根据权利要求1-111中任一项所述的装置，其中所述比率等于或大于约3。
113.根据权利要求1-112中任一项所述的装置，其中所述比率等于或大于约5。
114.根据权利要求1-113中任一项所述的装置，其中所述比率等于或大于约10。
115.根据权利要求1-114中任一项所述的装置，其中所述膜包含等于或超过约1MPa的抗张强度。
116.根据权利要求1-115中任一项所述的装置，其中所述膜包含等于或超过约5MPa的杨氏模量。
117.根据权利要求1-116中任一项所述的装置，其中所述膜是亲水的。
118.根据权利要求1-116中任一项所述的装置，其中所述膜是疏水的。
119.一种治疗病症的方法，其包括：
将根据权利要求1-118中任一项的所述装置放置在有需要的受试者体内。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述装置被配置为在所述受试者体内停留超过六个月的时间。
121.根据权利要求119或120所述的方法，其中所述病症是慢性病。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述慢性病是糖尿病。
123.根据权利要求119-122中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在所述超过六个月的时间内监测所述受试者的胰岛素水平。
124.一种制造用于向有需要的受试者递送细胞群或治疗剂的装置的方法，其包括：
将聚合物溶解在溶剂中以提供聚合物溶液；
使用所述聚合物溶液形成包含纤维的膜；和
将所述膜组装到所述装置中，
其中所述装置是权利要求1-118中的任一项。
125.根据权利要求124所述的方法，其进一步包括使所述膜交联。
126.根据权利要求125所述的方法，其中使所述膜交联包括在光引发剂的存在下将所述膜暴露于紫外(UV)光。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述光引发剂包括苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、苄基、苯偶姻、苯三羰基铬、苯偶姻乙醚、苯偶姻异丁醚、苯偶姻甲醚、二苯甲酮、3,3’,4,4’-二苯甲酮四酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲氨基)-4’-吗啉基苯丁酮、4,4’-双(二乙氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、(异丙苯)环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4’-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、4-(二甲氨基)二苯甲酮、4,4’-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、4’-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、二茂铁、3-羟基苯乙酮、4-羟基苯乙酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、苯甲酰甲酸甲酯、2-甲基-4’-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4’-苯氧基苯乙酮、噻吨-9-酮、三芳基锍、六氟锑酸盐、三芳基锍六氟磷酸盐或其任何组合。
128.根据权利要求125-127中任一项所述的方法，其中使所述膜交联包括在热引发剂的存在下使所述膜暴露于热。
129.根据权利要求128的方法，其中所述热引发剂包括过硫酸铵、过氧苯甲酸叔戊酯、4,4-偶氮双(4-氰戊酸)、1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、2,2-双(叔丁基过氧基)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧基)环己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基己烷、2,5-双(叔丁基过氧基)-2,5-二甲基-3-己炔、双(1-(叔丁基过氧基)-1-甲基乙基)苯、1,1-双(叔丁基过氧基)-3,3,5-三甲基环己烷、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基碳酸酯、异丙苯、过氧化氢、过氧化环己酮、过氧化二异丙苯、月桂酰过氧化物、2,4-戊二酮过氧化物、过乙酸、过硫酸钾，或其任何组合。
130.根据权利要求125-129中任一项所述的方法，其中使所述膜交联包括将所述膜暴露于过渡金属。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述过渡金属包括铍、镁、钙、钡、锰、铜、铁或其任何组合的离子。
132.根据权利要求125-131中任一项所述的方法，其中使所述膜交联进一步包括使所述膜暴露于交联剂。
133.根据权利要求132所述的方法，其中所述交联剂包括四(乙二醇)二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、双(2-(琥珀酰亚胺基-氧羰基氧基)乙基)砜、二(N-琥珀酰亚胺基)戊二酸酯、酒石酸二琥珀酰亚胺酯、3,3’-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)、对亚苯基二异硫氰酸酯、癸二酸双(N-琥珀酰亚胺基)酯、辛二酸双(N-羟基琥珀酰亚胺酯)、APN-CHO、溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、CBTF、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-PEG-琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、己二酸二酰肼、炔烃-PEG-马来酰亚胺、APN-胺、APN-叠氮化物、APN-BCN、APN-COCl、生物素-苄基-四嗪、生物素-PEG-TPG、1,11-二叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷、二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚胺酯、二苯并环辛炔-马来酰亚胺、二苯并环辛炔-PEG-马来酰亚胺、4-(马来酰亚胺基)苯基异氰酸酯purum、4,4’-亚甲基双(异氰酸苯酯)、3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼、炔丙基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、PTAD-叠氮化物、磺基-NHS-双吖丙啶(磺基琥珀酰亚胺基4,4’-氮戊酸酯)、4-(N-马来酰亚胺基)二苯甲酮、4-叠氮苯甲酰甲基溴、5-叠氮基-2-硝基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基-[4-(补骨脂素-8-基氧基)]丁酸酯、4-苯甲酰基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯、1,4-双[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]丁烷、双马来酰亚胺基乙烷、二硫基-双马来酰亚胺基乙烷，或其任何组合。
134.根据权利要求124-133中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括将药物添加到所述聚合物溶液中。
135.根据权利要求124-134中任一项所述的方法，其中所述溶剂是可混溶的溶剂。
136.根据权利要求134-135中任一项所述的方法，其中所述药物是疏水性药物。
137.根据权利要求134-135中任一项所述的方法，其中所述药物是亲水性药物。
138.根据权利要求134-137中任一项所述的方法，其中所述药物为微细化颗粒的形式。
139.根据权利要求124-138中任一项所述的方法，其进一步包括将细胞封装在所述装置内。
140.根据权利要求124-139中任一项所述的方法，其中所述细胞是非天然细胞。
141.根据权利要求124-140中任一项所述的方法，其中所述细胞是干细胞衍生的胰岛细胞。
142.根据权利要求124-141中任一项所述的方法，其中所述细胞表现出对葡萄糖负荷的体外葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)反应。
143.根据权利要求124-142中任一项所述的方法，其进一步包括借助于旋转的滚筒式收集器收集所述纤维。
144.根据权利要求124-143中任一项所述的方法，其进一步包括将所述纤维收集在图案化结构上。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述膜包含所述图案化结构的形状。
146.根据权利要求124-145中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括DMF、丙酮、乙腈、苯胺、乙酸正丁酯、环己酮、氯仿、双丙酮醇、二(乙二醇)、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、二氯化乙烯、甲酸、甘油、甲醇、乙酸甲酯、吗啉、2-硝基丙烷、1-戊醇、正丙醇、吡啶、三氟乙醇、四氢呋喃、水，或其任何组合。
147.根据权利要求124-146中任一项所述的方法，其中将所述聚合物溶解在所述溶剂中包括将基底聚合物和功能聚合物溶解在所述溶剂中。
148.根据权利要求147所述的方法，其包括以等于或小于约1:1(w/w)的比率将所述基底聚合物和所述功能聚合物溶解在所述溶剂中。
149.根据权利要求148所述的方法，其包括以等于或小于约1:5(w/w)的比率将所述基底聚合物和所述功能聚合物溶解在所述溶剂中。
150.根据权利要求149所述的方法，其包括以等于或小于约1:10(w/w)的比率将所述基底聚合物和所述功能聚合物溶解在所述溶剂中。
151.根据权利要求150所述的方法，其包括以等于或小于约1:20(w/w)的比率将所述基底聚合物和所述功能聚合物溶解在所述溶剂中。
152.根据权利要求147-151中任一项所述的方法，其中所述基底聚合物和所述功能聚合物与所述溶剂以约6％的重量体积比存在。
153.根据权利要求124-152中任一项所述的方法，其中所述膜不包含涂层。
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