JPH05500457A - 移植可能な生物学的因子放出システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 移植可能な生物学的因子放出システム 支豆立１ｊ この発明の技術分野は、必須の生物学的活性分子の不足又は欠乏を特徴とする病 気の治療に有用な装置及び方法であり、特に、そのような分子の構成的な放出の ための移植可能な又は体外用の装置である。

多（の病気又は身体の状態は、酵素、ホルモン、神経伝達物質、成長因子、及び リンホカインなどの生物学的活性分子又は因子の不足の結果であり、これらの因 子は標的組織又は身体の領域における必要な変化に決定的な影響を与える。その ような病気又は状態は、上皮小体機能減退、免疫不全症候群、真性糖尿病、粘液 水腫、パーキンソン病、及び成長不良（ｓｌｏｗ　ｂｏｎｅ　ｇｒｏｗｔｈ）並 びにそれらの治療を含む。

そのような欠乏による病気の一つの可能な治療は、不足分子の患者への直接投与 である。例えば、真性糖尿病はインシュリンの投与によって治療されてきた。同 様に、パーキンソン病の臨床的症状は神経伝達物質ドーパミンの不足によって特 徴づけられる状態であるが、ドーパミンの先駆物質又はアゴニストの全身投与に よって改善されてきた。Ｃａ　ｉ　ｎ　ｅら、Ｌａｎｃｅｔ、　ｉｉ：９７３− ９７６（１９６９）及びＣａ　ｌ　ｎｅら、Ｂｒｉ、Ｍｅｄ、Ｊ、　４：４４２ −４４４（＋９７４）参照。

更に、後天性免疫不全症候群の患者の合成胸腺ホルモン（ＴＰ５）又はチモシン 画分５での治療はＴリンパ球の増殖及び機能の回復並びに一過性の臨床的改善へ と導くと報告されてきた。Ｍａｓｃａｒｔ−Ｌｅｍｏｎｅら、Ｌａｎｃｅｔ　ｉ ｉニア３５−７３６（１９８４）及びＲｕｂｅｎｓｔｅ　ｉ　ｎら、　Ｊ、Ｐｅ ｄ、１０３：４２２−４２７（１９８６）参照。

この種の治療にとって、ポーラス注射（ｂｏｌｕｓ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ　）に よる全身投与が最も一般的な投与方法である。

他の技術は、米国特許第４．３２４，６８３号に開示された因子を含みゆっくり 放出するカプセルの移植及び同４．３７３，５２７号、４，３６０，０１９号及 び４゜３９５．２５９号などに開示されたポンプ機構による連続的投与である。

しかしながら、不足物質及び合成物質の同定又は安定で純粋なかつ生物学的に活 性な形態での因子の単離は、費用と時間がかかり、かつ困難である。更に、他の 問題は適当な薬量及び投与方法を決めることに関係する。又、回復は治療の停止 により衰え、長期の連続的治療が必要である。

別の治療方法は、組織の欠損又は機能不全の組織を増大させるか、又は必要な因 子を供給出来る成育可能な組織で置換することであった。しかしながら、様々な 欠乏障害におけるこのような従来の試みは、しばしば、免疫応答（外来の組織を 用いた場合）又は微生物の襲撃のために失敗した。例えば、米国特許第４，３９ １，９０９号及び３，０９３，８３１号に開示されたこの問題の一つの解決法は 、因子産生細胞を防護膜内にカプセル化することであった。その膜は、導管（ｐ ａｓｓａｇｅ　）からの有害要素を排除しながら活性因子及び栄養分の自由な拡 散を可能にした。しかしながら、一度体内に置かれると、これらのカプセル化さ れた細胞は限られた期間しか生きられない。置換可能な又は補充可能な細胞培養 の移植可能な人工膝も又この問題を解決するために開発された（米国特許第４， ２４２．４５９号、４，４０２，６９４号及び４，３７８，０１６号に開示）が 、そのような仕組みは必要な生物学的因子の放出においてしばしば緩慢であった ・ 一般的に、活性因子の欠乏により特徴づけられる病気の改良された治療法が必要 であり、特に、機能不全の腺又は身体の組織の機能を増大させるか又は置換出来 るシステムが必要である。より具体的には、活性因子をその因子が欠乏又は必要 である患者の身体の限局した部位に、正しい薬量が時間を追って構成的にかつ迅 速に放出されるように供給する方法が必要である。

故に、因子が欠乏した又は必要とする患者に活性因子を放出するための装置及び 方法を提供すること、及びそのような因子を安全にかつ迅速に患者の体の限局さ れた領域に放出する方法を提供することがこの発明の目的である。活性因子を急 速に、かつ患者の内的環境の要求に構成的に応答する方法で放出するための装置 及び方法を提供することはこの発明の他の目的である。活性因子を患者に供給す ることはこの発明の更に他の目的であり、その源は比較的小さく、コンパクトで 、わずかな外科的メンテナンスしか必要としない。この発明の更なる目的は、そ の内部の細胞を免疫、細菌及びウィルスの襲撃から保護し、その一方で活性因子 をそれから放出させる細胞培養装置である。

ｌ豆二１互 患者に及び幾つかの例では患者の特殊な解１１１１学的部位に適当な薬量の活性 因子を構成的に放出するための混成のモジュール式システムを提供するための装 置と方法を開示する。このシステムは、活性因子を患者に還流的に輸送する方法 を提供し、それによって、移植された、拡散型の薬剤ディスペンサー及びカプセ ル化された組織移植片に典型的に関係する応答時間の問題を減らす。

このシステムは、この発明に従って、活性因子を分泌することの出来る生細胞を 含む細胞貯蔵器を含む。細胞貯蔵器は、好ましくは、患者の体内の移植に適合さ れ、その細胞はヒト又は動物の細胞であり、更に少なくとも１つの半透膜を含み 、それによって、移植された細胞はその膜を透過した栄養分によって養われ得る が、一方、同時に免疫、細菌及びウィルスの襲撃から保護される。

この発明のシステムは更にポンプ手段を含み、それは移植可能であるか又は体外 用であり、患者から細胞貯蔵器へ体液を吸引し、かつ細胞貯蔵器から分泌された 生物学的因子を患者の選択された領域に積極的に輸送するためのものである。体 液は間質液（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）　、リンパ液、腹水液、脳を髄液、血 漿又は血清であって良い。

“活性因子“という用語は、ここでは、薬剤、酵素、ホルモン、成長因子、神経 伝達物質、リンホカイン、インターフェロン、コロニー刺激因子、プラスミノー ゲンアクチベーター、腫瘍壊死因子又は他のサイトカイン、並びにそれらのフラ グメント、アナログ又は誘導体などの、所望の治療用の、生物学的に活性な分子 を記述するのに用いるが、それらは生細胞により分泌される。

この発明の細胞貯蔵器は、好ましくは、治療されるべき病気及び所望の活性因子 を産生ずる細胞の効率によって、約１０４〜１０１細胞から構築される。その細 胞による活性因子の代謝的合成及び分泌は、治療因子の自己補充的な源として働 （のみならず、長期間に及ぶ治療因子で満たされた薬剤放出装置に固有の問題で あった不注意な過剰量の因子放出によるいわゆる“時限爆弾”の危険を避けるの にも役立つ。

“半透性”という用語は、ここでは、高々約１００゜ＯＯｏダルトンの、好まし くは高々約５０，０００ダルトンの分子量の溶質に対して透過性である生体適合 性の膜を記述するのに用いる。この発明の細胞貯蔵器の境界を定めて細胞をカプ セル化するのに有用な膜は、円筒形で良く、かつ、例えば、アクリルコポリマー 、ポリウレタンイソシアネート、セルロースアセテート、ポリアルギネート、ポ リスルホン、ポリビニルアルコール、ポリビニリデンフルオライド、ポリアクリ ルニトリル、誘導体及びこれらの混合物からなるグループから選ばれる少なくと も一つの材料から構成され得る。

この発明のポンプ手段は、機械的、電気機械的、圧電気的又は熱力学的であって 良い。一つの説明用の具体例において、ポンプ作用はソレノイド駆動式ピストン によって生じ、体液を細胞貯蔵器内へ吸引し、そこから放出用カテーテルに送り 出すのに役立つ。半透膜を透過する拡散に依存するだけでなく、患者への活性因 子の還流を作り出す活発なポンプ作用により、この発明は、拡散に固有の速度限 界という従来技術の人工器官システムの重大な不便さを克服する。

更に、ポンプ作用は又、少なくとも、移植された細胞が自律的行動を示す場合は 、活性因子の放出速度の即時的な自然の生物的フィードバック制御機構をも提供 する。従って、もし患者がほぼ正常な生理的状態に戻れば、細胞貯蔵器を通る体 液の還流は、移植された細胞にこの状況を感知して活性因子の分泌を減少させる ことが出来、逆に、もし患者の状態が再び不安定になった場合は、細胞貯蔵器に 吸引される体液の組成の変化により明示されるので、細胞は刺激されて一層多量 の活性因子を産生ずる。

更に、この発明のシステムは、活性因子を患者の選ばれた領域に輸送するために ポンプ手段に結合され、流体連絡を保っているカテーテルを含み得る。この特徴 は、薬物及び他の生物学的物質の脳内への放出などの、根本的な生物学的障害を 克服する必要がある状況において特に有利であり、さもなければ、血液脳関門を 超えることは出来ない。この特徴は、パーキンソン病及び類似の疾患の治療のた めのドーパミン又は他の神経伝達物質の脳への放出において特に重要である。カ テーテルは、高密度のターポスドラチックカーボンなどの生体適合性の被覆を含 み得る。

この放出システムは、更に、ポンプを通しての流体輸送を制御するためにポンプ 手段と電気的に結合された制御装置を含むことが出来、かつ又、活性因子を含む バックアップ用の供給カートリッジをも含み得る。一つの具体例において、この バックアップ用供給カートリッジも又ポンプ手段と流体連絡を持ち、細胞貯蔵器 が無能化した場合に応答して上記の患者の選ばれた領域への活性因子の放出を行 う。制御装置及びバックアップ用カートリッジは、共に（又はそれらの一部分は ）体外用又は移植することが出来る。

患者の選ばれた領域に活性因子を放出するための方法をも又開示する。その方法 は、協力して活性因子を患者に放出する細胞貯蔵器とポンプ手段を提供するステ ップを含む。この発明の方法において、ポンプ手段は、患者から細胞貯蔵器への 及び患者へ戻る体液の還流を提供するが、戻る際には貯蔵器内の移植された細胞 により分泌された活性因子が補われる。

この発明の方法は、更に、ポンプ手段と電気的に結合され、そこを通る流れを制 御する制御装置を提供するステップを含み得る。この方法は又、生物学的源が無 能化又は枯渇した場合に患者に活性因子を放出するためのバックアップ用供給カ ートリッジを提供するステップをも含み得る。

この発明を、次に、ある説明用の具体例との関連において記述する。しかしなが ら、様々な改変、付加及び削除がこの発明の趣旨又は範囲から離れずに行われ得 ることは明白であろう。

図　の　単な舌日 この発明の前述の及び他の目的、それらの様々な特徴、並びに発明自体は、下記 の記述を随伴する図面と共に読むことにより更に十分に理解出来よう。

図１は、この発明による移植可能な生物学的因子放出システムの全体図である。

図２は、図１の移植可能な放出システムのより詳細な図である。

図３Ａ及び３Ｂは、図２の生物学的供給用カートリッジの選択的な具体例の断面 図である。

図４は、図２のポンプ要素の断面図である。そして、図５は、図２のバックアッ プ用の生体工学的供給カートリッジの断面図である。

１鼠立盈朋 図１は、この発明による放出システム１０の全体図を与えるが、生体内ポンプ（ ｂｉｏｐｕｍｐ　）　２０及び生体適合性の放出用カテーテル２２を含み、両者 は患者２の内部に配置する。生体内ポンプ２０及び放出用カテーテル２２は協力 してイン・ビボで、薬剤、ホルモン、神経伝達物質、リンホカインなどの所望の 治療のための生物学的に活性な因子を生成し、患者２内の標的領域へそのような 治療因子を放出する。標的領域は、患者の活性因子に応答するか又は正常に機能 するためにその因子を必要とする任意の解剖学上の部分が可能である。生体内ポ ンプ２０は、遠隔制御装置２４により伝えられる信号によって外部のコンピュー ター２６により制御可能である。示されているように、生体内ポンプ２０は又、 遠隔電池充電システム２８により定期的に充電される再充電可能な電池をも含み 得る。

図２において、生体内ポンプ２０をより詳細に示しであるが、生物学的供給用カ ートリッジ３０、ポンプ５０、内部制御装置７０（予めプログラムされたマイク ロプロセッサ−を含み得る）及び電池７２を含んでいる。示されているように、 制御装置は又、適宜、遠隔受信機７４をも含み、遠隔制御を受信する（図１に示 された通り）。更に、生体内ポンプ２０は、バックアップ用の生体工学的供給用 カートリッジ８０及びチェックバルブ８２を含み得るが、生物学的供給用カート リッジ３０が枯渇又は無能化した場合に制御装置７０によって作動させることが 出来る。

通常の動作条件下では、生物学的供給用カートリッジ３０は活性因子を分泌し得 る細胞が生存している。ポンプ５０はカートリッジ３０と協力してそのような因 子を患者へ輸送する。生体内ポンプ２０は、好ましくは、移植用に組み立てるの が良いが、その場合、少な（とも生物学的供給用カートリッジ（又はその一部） は、このシステムの動作中、体液を抽出するために患者の組織にさらされる。別 法として、生体内ポンプ２０の少なくとも一部を体の外に身につけて、体液を抽 出して戻すために患者と結合することが可能である。いずれの場合も、患者から の体液はカートリッジ３０に吸引されて通過し、カートリッジ内の細胞によって 分泌された活性因子を体液と共に運ぶ。因子を含んだ液は、次いでポンプ５０に より患者の標的領域に放出するためにカテーテル２２に送り込まれる。カテーテ ル２２は、ターポスドラチックカーボンなどの材料で被覆して、患者に対して生 体適合性にすることが出来る。

図３Ａにおいで、図２の生物学的供給用カートリッジ３０Ａの一つの具体例のよ り詳細な図解を示すが、外被３１　（これは生物学的供給用カートリッジを図２ に示した外被１８に装備するのにも又利用可能である）、患者と流体連結してい る内腔４７、部分的に腔４７を囲む内側の円筒状半透膜３８、及び外側の円筒状 半透膜３６を含んでいる。膜３６及び３８は、末端キャップ３２と外被３１の末 端壁３３により同軸的構成にしっかりと締められる。

内側及び外側の膜３６及び３８ば、細胞４２が生存している細胞貯蔵器４０の境 界を定めている。カートリッジ３０Ａは隔壁４６で密閉された細胞播種用ボート ４４を含むが、それは細胞貯蔵器４０に最初に細胞を播種し及び必要ならば続い て補充するためのものである。出口４９でポンプ５０に結合している採取用チャ ンバー３５は外側の膜３８の外側にあり、細胞貯蔵器４０を囲んでいる。作動中 、体液は内腔４７に吸引され、内側の半透膜３６を透過して貯蔵器４０へ入る。

この液体及び細胞により分泌された活性因子は、次いで更に、貯蔵器４０から外 側の半透膜３６を透過して採取用チャンバー３４へ、そして細胞容器３０からボ ート４９を通ってポンプ５０へと吸引される。

この発明による他の具体例の生物学的供給用カートリッジ３０Ｂを図３Ｂに記述 した。それは、第一の及び第二の末端キャップ３２と３３（生物学的供給用カー トリッジを図２に示したポンプの外被１８に装備するのに再び利用出来る）、外 側の円筒状半透膜３６及び内側の円筒状半透膜３８を含む。図３Ａの通り、内側 及び外側の膜３６．３８は、細胞４２が生存する細胞貯蔵器４０の−境界を定め る。カートリッジ４０は又、隔壁４６で密閉された細胞播種用ボート４４を含む が、それは細胞貯蔵器４０に最初に細胞を播種し及び必要ならば続いて補充する ためのものである。

図３Ｂの生物学的供給用カートリッジ３０Ｂは、出口４９でポンプ５０に結合し ている内腔４８を含む。この具体例において、患者の体液は外側の半透膜３６を 透過して貯蔵器４０内へ吸引される。それが貯蔵器４０内を通るとき、その液体 は活性因子に接触し、それを伴出するが、その液体はその因子を伴って内側の半 透膜３８を透過し、ポンプ５０の作用に応じて内腔４８へと通過する。

図３Ａ及び３Ｂの生物学的供給用カートリッジは、所望の治療のための又は活性 な因子によって、様々な細胞ッジ内の細胞ポピユレーションの大きさは約１０４ 〜】０９細胞の範囲になるであろう。それらは、胎児細胞、樹立細胞系統又は同 種のドナー由来の細胞を含む同種移植片又は異系移植片であるか、又は他種由来 の異種移植片であって良い。それらは、特定の活性因子をイン・ヒニポで普通に 分泌する体の器官に由来するか、或はもつと一般的に、神経伝達物質、酵素、ホ ルモン、並びに類似の活性を有するそれらの先駆物質、アナログ、アゴニスト又 はフラグメントなどの活性因子を分泌する任意の細胞を用い得る。

更に、活性因子又は類似の活性を有するそれらの先駆物質、誘導体、アナログ又 はフラグメントを発現するように遺伝的に処理された細胞も又この発明の実施に おいて有用である。手短に言えば、そのようなアプローチにおいては、治療因子 並びにその誘導体、アナログ又は先駆物質をコードしている遺伝子を細胞系統か ら単離するか又はＤＮＡ操作によって構築する。

その遺伝子を、次いで、プラスミツドに取り込ませ、更に、−組の発現用の細胞 にトランスフェクトする。活性因子を発現する細胞は、イン・ビトロで、適当な 密度に達するまで成長させ得る。培養の一部を、次いで、移植用デバイスに播種 するために用いることが出来る（例えば、Ｍ　ａ　ｎ　ｉ　ａ　ｔ　ｉ　ｓら、 Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｃ１ｏｎｉｎ　（１９８２）参照。そこには、クローニン グ用ビヒクル及び遺伝子操作法の更なる議論が引用されている。）。

貯蔵器４０の境界を定める半透膜３６及び３８は細胞を、ウィルス及び患者の免 疫系の成分との有害な遭遇から保護するのに役立つ。そのような保護は、身体に とって異物である異系移植片又は異種移植片を保存するために特に重要であり、 さもなければ免疫応答を誘導するであろう。好ましくは、この膜はウィルス、マ クロファージ、補体、リンパ球及び抗体の通過を排除し、その一方で栄養分、ガ ス、代謝分解物、その他の溶質及び活性因子の拡散を許すべきである。従って、 任意の生体適合性でかつ不溶性の、高々５０．０００ダルトンの分子量の分子を 拡散させる孔を有する材料は、この発明の実施において有用であるが、アクリル コポリマー、ポリビニリデンフルオライド、ポリウレタンイソシアネート、ポリ アルギネート、セルロースアセテート、ポリスルホン、ポリビニルアルコール、 ポリアクリロニトリル、誘導体及びこれらの混合物が最も好ましい。

細胞のカプセル化のための膜材料並びに細胞培養及び移植技術の更なる記述は、 この出願人が所有しているものであるが、Ａｅｂｉｓｃｈｅｒらにより、１９８ ７年８月２８日に出願された係属中の米国特許出願第０９０．４４８号“カプセ ル化された胸腺細胞を用いた免疫療法の器具と方法”及びＡ　ｅ　ｂ　３．　ｓ 　ｃ　ｈ　ｅ　ｒらにより、１９８７年１１月り７日に出願された同１２１．６ ２６号“移植されたカプセル化細胞による神経伝達物質の土２図４は、ポンプ５ ０の更に詳細な図解であるが、普通は入口チェックバルブ５６（例えば、スプリ ング式ボールバルブ）により閉じた状態に保たれる入口５４を有するポンプケー ス５２、内部チャンバー５８及び普通はやはり出口チェックバルブ６２により閉 じている出口６０を含んでいる。円筒状ソレノイド６６及び往復するピストン６ ４も又ケース５２内に配置する。ソレノイド６６の活性化により、ピストン６４ は末端板６８へ引かれ、入口バルブ５６は開かれる。永久磁石７６も又ケース内 に配置し、ソレノイド６６が活性化されておらずそのためにバルブ５６が閉じて いるときピストン６４を引きつける。シャフトスチール７８を配置してピストン をポンプチャンバー５８から離すことが出来る。作動中、ピストン６４の往復運 動はポンプチャンバー内に陽圧を生じ、入口及び出口のバルブ５６．６２の両者 を開き、それにより液体を入口５４から出口６０へ輸送する。

図５は、バックアップ用の生体工学的供給カートリッジ８０及びチェックバルブ ８２の更に詳細な図解である。供給用カートリッジ８０は、ケース８４及び内部 薬剤供給用チャンバー８６を含むが、これは隔壁で密閉された人口８８により充 填し、補充することが出来る。チェックバルブは、円筒状ソレノイド９４及びソ レノイドコアの中と外を往復運動するためのピストン９２を含む。

ピストン９２はチャンバー８６から出口９０への液体の通過を制御するボールバ ルブに結合している。使用しないときは、ピストン９２が永久磁石９６に引かれ てボールバルブは閉じている。ボールバルブを開くためにソレノイドコイル９４ を活性化すると、ピストン９２がソレノイド９４のコア内に引かれてバルブが開 く。薬剤供給用チャンバー内に薬剤の使用により生じる陽圧を償うために、補償 用チャンバー１００も又ケース８４内に配置する。補償用チャンバーの体積は蛇 腹１０２の運動及び間質液のチェックバルブ１０４を通しての流入により膨張す ることが出来る。

図１に示したデバイス２０は、全体又は一部を、腹膜腔又は任意の収容可能な体 腔に外科的に移植出来る。例久ば、細胞カートリッジ３０は、まず、分泌される 正しい治療に必要な活性因子の量を決定するために移植することが出来る。何ら かの理由により細胞カートリッジ３０に問題が生じたときには、バックアップ用 の供給カートリッジ８０を結合することが出来る。この方法で、この放出システ ムは順調に維持することが出来る。

この発明の放出システム（又は様々な要素）は、乙λ・ビトロで及び動物モデル において試験した。特に、様々な半透膜材料を用いて細胞を培養したが、それは 様々なリンパ球成熟因子を分泌する胸腺細胞及びドーパミン又は他の神経伝達物 質を分泌する副腎細胞を含む。ローラーポンプ及び栄養培地中に漬けた二重壁細 胞コンパートメントを用いたイン・ビトロでの研究は、培養液をポンプにより細 胞貯蔵器を通して、細胞により分泌された生物学的因子を抽出させることが出来 ることを示した（即ち、カプセル化された胸腺上皮細胞により分泌されるＴ細胞 成長因子）。

マウスでのイン・ビボの研究において、腎臓上皮細胞を二重壁構造の半透性アク リルコポリマーチューブを有する生物学的供給用カートリッジ中に播種した。細 胞をコンフルエントになるまで成長させ、次いでカートリッジを動物の腹腔内に 移植した。輸動式ポンプ（ＩｓｍａｔｅｋＭｏｄｅｌ　７６１９−４０　）をも 移植し、シリコンチューブにより細胞貯蔵器と結合して動物の体液を細胞貯蔵器 を通して吸引した。流速０．０１ｍ１／分において、この移植物は良好な開通性 を示した。ポンプで吸引された液体を分析したところ、移植された腎臓細胞によ り分泌された様々な因子を含むことが見出された。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生物学的に活性な因子を患者に放出するための放出用装置であって、その装 置が； 少なくとも一種類の活性な因子分泌細胞を収容するために適合された少なくとも 一つの半透膜を有するチャンバーを含む細胞貯蔵器； 及び 上記の貯蔵器から分泌された活性因子を患者の選ばれた領域に輸送するためのポ ンプ手段 を含む放出用装置。 ２．装置の少なくとも一部が患者への移植に適合され、そのポンプ手段が、更に 、体液を患者から細胞貯蔵器へ吸引する手段を含む、請求項１に記載の装置。 ３．上記の細胞貯蔵器の上記の半透膜が円筒状の膜である、請求項１に記載の装 置。 ４，上記の細胞貯蔵器の上記の半透膜が、アクリルコポリマー、ポリウレタンイ ソシアネート、セルロースアセテート、ポリアルギネート、ポリスルホン、ポリ ビニルアルコール、ポリビニリデンフルオライド、ポリアクリルニトリル、誘導 体及びこれらの混合物からなるグルーブから選ばれる材料である、請求項１に記 載の装置。 ５．上記の細胞貯蔵器の上記の半透膜が高々１００，０００ダルトンの分子量の 分子を透過させる、請求項１に記載の装置。 ６．上記の細胞貯蔵器の上記の半透膜が高々５０，０００ダルトンの分子量の分 子を透過させる、請求項１に記載の装置。 ７．更に、上記のポンプ手段に結合してそれと流体連結しているカテーテルを含 み、上記の活性因子を上記の患者の上記の選ばれた領域に輸送する、請求項１に 記載の装置。 ８．カテーテルが、更に、生体適合性の被覆を含む、請求項７に記載の装置。 ９．カテーテルが、更に、生体適合性のターボストラチックカーボンの被覆を含 む、請求項８に記載の装置。 １０．装置が、更に、上記のポンプ手段を通る液体輸送を制御するために上記の ポンプ手段に電気的に結合している制御装置を含む、請求項１に記載の装置。 １１．上記の装置が、更に、上記の活性因子を含むバックアップ用供給カートリ ッジを含み、 上記のバックアップ用供給カートリッジが上記のポンプ手段と流体連結を持ち、 それに応答して上記の活性因子を上記の患者の上記の選ばれた領域に放出する、 請求項１に記載の装置。 １２．生物学的に活性な因子を患者に放出するための方法であって、その方法が 下記のステップ；少なくとも一つの半透膜と上記のチャンバー中に配置された少 なくとも一種類の活性因子を分泌する細胞を有し、上記の半透膜が患者の体液と 接触しているチャンバーを含む細胞貯蔵器を提供すること；及び上記の細胞貯蔵 器と流体連結を持ち、上記の活性因子を上記の患者の選ばれた領域に輸送するた めのポンプ手段を提供することを含む方法。 １３．細胞貯蔵器を提供するステップが、更に、細胞貯蔵器の少なくとも一部を 上記の患者に移植することを含む、請求項１２に記載の方法。 １４．ポンプ手段を提供するステップが、更に、ポンプ手段の少なくとも一部を 上記の患者に移植することを含む、請求項１２に記載の方法。 １５．ポンプ手段を提供するステップが、更に、体液を患者から細胞貯蔵器へ吸 引することを含み、それに伴って活性因子が流入し得て、次いで、活性因子を伴 って体液を患者の選ばれた領域に輸送する、請求項１２に記載の方法。 １６．上記のポンプ手段に電気的に結合して上記のポンプ手段を通る液体の輸送 を制御する制御装置を含む、請求項１２に記載の方法。 １７．更に、上記の活性因子を含むバックアップ供給カートリッジを提供するス テップを含み、上記のバックアップ用カートリッジが上記のポンプ手段に流体連 結しており、それに応答して上記の活性因子を上記の患者の上記の選ばれた領域 に放出する、請求項１２に記載の方法。