CN109219440A - 用于植入具有抗炎和血管化能力的细胞的可植入设备及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种方法，包括：将包含聚醚和光引发剂的溶液涂布到亲水性多孔膜上，用所述溶液浸渍所述亲水性多孔膜，并将位于所述亲水性多孔膜内的所述溶液通过暴露于紫外光下固化以产生复合膜。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月4日提交的美国临时专利申请号62/317,990的优先权，将其内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
示例性实施方案涉及可植入医疗设备以及制造这种设备的方法，该可植入医疗设备具有包含移植细胞的单元和可以分离的氧气单元，该包含移植细胞的单元通过浸渍有水凝胶的膜保护所述移植细胞免受宿主免疫系统的影响。
背景技术
已知由一种或多种物质如激素的分泌不足引起的几种障碍。
通常通过给予缺失的激素来治疗由激素分泌不足引起的障碍。然而，尽管在理解和治疗许多这些疾病方面取得了进展，但通常不可能用外源激素精确调节代谢。
由于若干原因，器官移植通常不是大多数这些障碍的可行治疗，所述原因包括例如免疫系统对移植组织的排斥。可以将分离的细胞在处理后(例如通过免疫抑制、辐射或包封)植入体内以防止排斥。将包封材料选择为生物相容的，并允许小分子在细胞与环境之间扩散，同时防止细胞受到免疫球蛋白和免疫系统细胞的影响。
例如，可以将包封的β细胞或朗格汉斯胰岛(产生胰岛素的组织)注射到门静脉中或嵌入皮肤下、腹腔中，或移植到其他位置。许多细胞移植的成功不仅因移植物宿主排斥受到影响，而且还因为对移植物的氧气供应不足而产生的缺血状况受到影响。氧气对于植入细胞的生理过程和功能至关重要。对植入细胞的氧气供应不足常常导致细胞丧失功能或死亡。氧气提供是维持移植细胞活力和功能的重要组成部分。
发明内容
在一个实施方案中，一种方法包括将溶液涂布在亲水性多孔膜上，所述溶液包含聚醚和光引发剂；用所述溶液浸渍所述亲水性多孔膜；并且将位于所述亲水性多孔膜内的所述溶液通过暴露于紫外光下固化以产生复合膜。
一个实施方案中，所述复合膜具有合适的孔径，从而防止分子量大于约100,000道尔顿的分子通过所述膜。
在一个实施方案中，所述方法还包括通过烘箱干燥或冻干来干燥复合膜。在一个实施方案中，所述方法还包括将经干燥的复合膜置于可植入设备中。
在一个实施方案中，所述方法还包括，在将经干燥的复合膜置于所述可植入设备中的步骤之前，进行以下步骤：将功能性细胞与聚合物混合以产生细胞混合物，将所述细胞混合物置于所述复合膜上，并且将所述细胞混合物与交联剂交联以产生与所述复合膜相邻的嵌入细胞层，其中，当将经干燥的复合膜置于所述可植入设备中时，也将所述嵌入细胞层置于所述可植入设备中。在一个实施方案中，所述交联剂包括钡、锶和钙中的至少一种。在一个实施方案中，所述功能性细胞包括朗格汉斯胰岛、干细胞和肾上腺细胞中的至少一种。
在一个实施方案中，所述可植入设备被配置成从外部源接收氧气供应。在一个实施方案中，所述复合膜和所述嵌入细胞层定位于所述可植入设备中，使得所述复合膜定位于所述外部氧源与所述嵌入细胞层之间。
在一个实施方案中，所述方法还包括在基础培养基中培养功能性细胞，并且将所培养的功能性细胞和所述基础培养基注射到所述可植入设备的组织室中。在一个实施方案中，所述功能性细胞包括朗格汉斯胰岛、干细胞和肾上腺细胞中的至少一种。在一个实施方案中，所述可植入设备被配置成从外部源接收氧气供应。在一个实施方案中，所述复合膜和所述组织室定位于所述可植入设备中，使得当将所述可植入设备植入宿主体内时所述复合膜定位于所述组织室与所述宿主的组织之间。
在一个实施方案中，所述聚醚包括聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇丙烯酸酯、和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的至少一种。在一个实施方案中，用所述溶液浸渍所述亲水性多孔膜的步骤包括在两片透明材料之间压紧所述亲水性多孔膜和所述溶液以用所述溶液浸渍所述亲水性多孔膜，并且其中所述固化步骤是当在所述两片透明材料之间压紧所述亲水性多孔膜和所述溶液时进行的。
在一个实施方案中，一种方法包括将HM藻酸盐溶液置于亲水性多孔膜上；将所述亲水性多孔膜上的所述HM藻酸盐溶液暴露于真空压力下，以产生浸渍有HM藻酸盐的亲水性多孔膜；将浸渍有HM藻酸盐的所述亲水性多孔膜暴露于交联溶液中以使所述HM藻酸盐交联，并产生浸渍有交联的HM藻酸盐的亲水性多孔膜；并且将浸渍有交联的HM藻酸盐的所述亲水性多孔膜冻干以产生复合膜。
在一个实施方案中，交联溶液包括锶、钡和钙中的至少一种。在一个实施方案中，所述方法还包括将功能性细胞与HG-藻酸盐混合以产生细胞混合物，将所述细胞混合物置于所述复合膜上，并且将所述细胞混合物与交联剂交联以产生与所述复合膜相邻的嵌入细胞层。
在一个实施方案中，交联剂包括锶、钡和钙中的至少一种。在一个实施方案中，所述方法还包括将所述复合膜和所述嵌入细胞层安装在可植入设备中，所述可植入设备被配置成从外部氧源接收氧气，其中所述复合膜和所述嵌入细胞层定位于所述可植入设备中，使得所述复合膜定位于所述外部氧源与所述嵌入细胞层之间。在一个实施方案中，所述功能性细胞包括朗格汉斯胰岛、干细胞和肾上腺细胞中的至少一种。
在一个实施方案中，所述方法还包括将生物活性分子固定在所述HG-藻酸盐中。在一个实施方案中，所述生物活性分子包括抗炎分子和抗细胞凋亡药物中的至少一种。
在一个实施方案中，本发明提供了一种可植入医疗系统，其包括：
a.用于供应气体的气体单元，其中所述气体本质上包括氧气；以及
b.包含多个功能性细胞的单元中的至少一个，所述单元具有一定程度的物理柔性并且被配置为从气体单元接收氧气，以便将功能性细胞维持在活力和功能状态。
在一个实施方案中，所述系统还包括至少一个分配器，所述分配器被配置成将气体从气体单元分配到包含多个功能性细胞的单元中的至少一个中。
在一个实施方案中，气体单元是加压的气体储存器，其可以通过皮下可植入端口补充，并且其中所述端口被配置成通过适于穿透补充端口的针接收气体。
在一个实施方案中，当将所述可植入医疗系统植入动物中时，所述端口还被配置成通过适于穿透补充端口和动物皮肤的针接收气体。
在一个实施方案中，在补充端口与气体单元之间设置单向阀。
在一个实施方案中，所述单向阀被配置成将气体从所述端口传输到所述气体单元。
在一个实施方案中，气体单元是氧气发生器。
在一个实施方案中，氧气发生器包括通过电解产生氧气的电极。
在一个实施方案中，氧气发生器通过水解产生氧气并包含电极对和电源。
附图说明
图1示出本发明的装置的实施方案。(1)包含气体单元的设备的主体。(2)包含复合干膜(9)的设备的盖子。(3)将气体室与端口(4)连接的管。
图2示出了本发明的装置的实施方案，示出了没有盖子的情况。(5)包含气体单元的设备的主体。(6)透气膜。(7)O形圈密封件。(12)盖子的孔。
图3A和图3B示出了本发明的装置的实施方案，示出了所述装置的盖子。图3A：(7)针孔。(9)复合膜。图3B：(8)硅橡胶塞。(10)细胞或组织沟槽(grove)下的复合膜。
图4示出了本发明的装置的实施方案，示出了所述装置的闭合。装载有凝胶混合物与组织或细胞(10)的盖子(2)被封闭于主体(1)上。O形圈(7)可防止体液渗入设备。
图5A示出具有胶合在植入设备的塑料框架上的亲水性多孔聚四氟乙烯(“PTFE”)(Biopore)膜的装置的顶视图。图5B示出置于Biopore膜上的4％-8％HM藻酸盐。
图6A示出根据本发明的一些实施方案的按原样的PTFE(Biopore)膜，并且图6B示出根据本发明的一些实施方案的浸渍有HM藻酸盐的Biopore膜。
图7示出根据本发明的一些实施方案的整合方法的示意概述图(未按比例绘制)：(i)包含胰岛移植物的锶交联HG藻酸盐和(ii)通过亲水性PTFE膜增强的钡交联HM藻酸盐。
图8A示出根据本发明一些实施方案的具有膜-藻酸盐结构的可植入设备的内部。图8B是图8A的特写。
图9A和图9B示出包含功能性细胞的藻酸盐膜，在已将设备植入人体持续10个月之后所述藻酸盐膜已从根据本发明的一些实施方案的设备中移除。将组织用与胰岛素结合的双硫腙染色，证明组织的活力。
图10示出根据本发明的一些实施方案的植入系统的位置。
图11示出根据本发明的一些实施方案的浸渍Biopore膜的方法的示意概述图。
图12A示出根据本发明一些实施方案的可植入设备的一部分。图12B示出图12A的可植入设备沿图12A中所示的横截面的横截面视图。
图13示出根据本发明一些实施方案的实验注射系统的图示。
图14示出图13的实验注射系统的各种视图的照片。
图15示出类似于图13的实验注射系统的图示。
图16示出类似于图14和图15的实验注射系统的图示。
图17示出用于注射小鼠胰岛瘤细胞的类似于图15中所示的实验注射系统的各种视图的照片。
图18示出包括复合膜和组织隔室的可植入设备的一部分的横截面视图。
具体实施方式
为了阐明本公开文本，而不是为了限制，本发明的详细描述分为以下小节，这些小节描述或说明了本发明的某些特征、实施方案或应用。
在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则以下术语采用本文明确相关的含义。如本文所使用的，短语“在一个实施方案中”和“在一些实施方案中”不一定是指一个或多个相同的实施方案，尽管它可以这样指代。此外，如本文所使用的，短语“在另一个实施方案中”和“在一些其他实施方案中”不一定是指不同的实施方案，尽管它可以这样指代。因此，如下所述，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以容易地组合本发明的各种实施方案。
另外，如本文所使用的，术语“或”是包含性“或”运算符，并且等同于术语“和/或”，除非上下文另有明确规定。术语“基于”不是排他性的，并且允许基于另外的未描述的因素，除非上下文另有明确规定。另外，在整个说明书中，“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”的含义包括复数提及物。“在……中”的含义包括“在……中”和“在……上”。
在一些实施方案中，本发明提供了一种可植入医疗系统，其包括：
a.用于供应气体的气体单元，其中所述气体本质上包括氧气；以及
b.包含多个功能性细胞的单元中的至少一个，所述单元具有一定程度的物理柔性并且被配置为从气体单元接收氧气，以便将功能性细胞维持在活力和功能状态。
在一些实施方案中，所述系统还包括至少一个分配器，所述分配器被配置成将气体从气体单元分配到包含多个功能性细胞的单元中的至少一个中。
在一些实施方案中，气体单元是加压的气体储存器，其可以通过皮下可植入端口补充，并且其中所述端口被配置成通过适于穿透补充端口的针接收气体。
在一些实施方案中，当将所述可植入医疗系统植入动物中时，所述端口还被配置成通过适于穿透补充端口和动物皮肤的针接收气体。
在一些实施方案中，在补充端口与气体单元之间设置单向阀。
在一些实施方案中，所述单向阀被配置成将气体从所述端口传输到所述气体单元。
在一个实施方案中，气体单元是氧气发生器。
在一个实施方案中，氧气发生器包括通过电解产生氧气的电极。
在一个实施方案中，氧气发生器通过水解产生氧气并包含电极对和电源。
在一些实施方案中，可植入医疗设备包含气体混合物，所述气体混合物包含浓度为40％与95％之间的氧气和余量的氮气。在一些实施方案中，氧气混合物包含5％二氧化碳。在一些实施方案中，气体室中的气体混合物的压力是在1.0atm(环境压力)与10atm之间。在一些实施方案中，气体室中的气体混合物的压力是在5.0atm(环境压力)与10atm之间。在一些实施方案中，气体室中的气体混合物的压力是在1.0个大气压(环境压力)与5atm之间。在一些实施方案中，氧源(即发生器)包含约5％的二氧化碳，以保持外壳内部与主体之间的二氧化碳浓度的平衡。
此外，根据一个实施方案，功能性细胞选自下组，该组包括朗格汉斯胰岛、肾上腺细胞、成熟为β细胞或α细胞的干细胞、以及遗传可植入细胞。
此外，根据一个实施方案，包含多个功能性细胞的单元中的至少一个包括具有基本上相同大小的相对定位的隔室，两个隔室设置有相对高的表面积面，氧气可以通过所述表面积面扩散并到达单元内部的功能性细胞。
在一些实施方案中，装置可具有32mm直径和9mm宽度尺寸。在一些实施方案中，装置可具有10mm-50mm之间的直径和/或1mm-20mm宽度尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在10mm-40mm之间的直径尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在10mm-30mm之间的直径尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在10mm-20mm之间的直径尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在20mm-50mm之间的直径尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在30mm-50mm之间的直径尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在40mm-50mm之间的直径尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在1mm-15mm之间的宽度尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在1mm-10mm之间宽度的尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在1mm-5mm之间的宽度的尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在5mm-20mm之间的宽度尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在10mm-20mm之间的宽度尺寸。在一些实施方案中，装置可具有在15mm-20mm之间的宽度尺寸。
此外，根据一个实施方案，高表面积面覆盖有促进氧气转移的层。
此外，根据一个实施方案，所述层是硅层。
此外，根据一个实施方案，包含多个功能性细胞的单元中的至少一个的外侧覆盖有可渗透营养物和生物材料并且不可渗透免疫因子的另一层，所述营养物和生物材料可由所述功能性细胞产生。
此外，根据一个实施方案，包含多个功能性细胞的单元中的至少一个是盘状的并且具有约20-2,000μm的厚度。
此外，根据一个实施方案，功能性细胞嵌入在包含多个功能性细胞的单元中的至少一个内的基质中。
此外，根据一个实施方案，基质由选自下组的材料制成，该组包括水凝胶(例如基于如下的水凝胶：聚乙二醇(“PEG”)，其他基于PEG的聚合物例如PEG-二丙烯酸酯(“PEG-DA”)或PEG-二甲基丙烯酸酯(“PEG-DMA”)、PEG-丙烯酸酯(“PEG-A”)，藻酸盐，胶原蛋白及其组合)。
此外，根据一个实施方案，包含多个功能性细胞的单元中的至少一个中的功能性细胞被捕获在多孔结构内。
此外，根据一个实施方案，包含多个功能性细胞的单元中的至少一个包括多个亚单元，所述亚单元具有实质性大的允许氧气转移的表面积，其中每个亚单元被提供有嵌入基质中的功能性细胞。
如图3和图7所示，为了整合细胞和/或组织(例如朗格汉斯胰岛)，将细胞和/或组织与3.5％HG藻酸盐混合，定位于盖子(2)内部的沟槽(10)中并与锶交联22分钟。在一些实施方案中，可以在例如但不限于1-60分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于5-35分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于5-25分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于5-15分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于15-35分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于25-35分钟内进行交联。
此外，根据一个实施方案，所述亚单元类似于蛋盒布置，其中每个亚单元的直径为约10-2,500μm。在一些实施方案中，每个亚基为约10-2,000μm。在一些实施方案中，每个亚基为约10-1,500μm。在一些实施方案中，每个亚基为约10-1,000μm。在一些实施方案中，每个亚基为约10-500μm。在一些实施方案中，每个亚基为约10-100μm。在一些实施方案中，每个亚基为约100-2,500μm。在一些实施方案中，每个亚基为约500-2,500μm。在一些实施方案中，每个亚基为约1,000-2,500μm。在一些实施方案中，每个亚基为约1,500-2,500μm。在一些实施方案中，每个亚基为约2,000-2,500μm。
此外，根据一个实施方案，包含多个功能性细胞的单元中的至少一个设置有内突起，所述内突起被配置成允许捕获功能性细胞。
此外，根据一个实施方案，所述装置被配置成通过以下方式保持嵌入基质中的细胞或组织的活力和功能：(i)连续且主动地供应氧气和(ii)使用复合膜保护嵌入基质中的细胞或组织免受宿主免疫系统的影响，所述复合膜被配置成允许小的溶解分子(例如但不限于葡萄糖和胰岛素)进入装置并防止被配置成引发或传播免疫应答的大水溶性分子(例如但不限于免疫球蛋白、补体成分等)转移通过膜。在一些实施方案中，所述装置可用于活组织或细胞，其中活组织或细胞包括：朗格汉斯胰岛和肾上腺细胞。
本发明总体上涉及具有一层或多层移植细胞或移植组织的可植入医疗设备，其中所述细胞或组织层可包括朗格汉斯胰岛和/或肾上腺细胞，其中细胞层嵌入水凝胶中，其中水凝胶是HG藻酸盐，并且其中细胞层被供应有从内部或外部气体室或氧气发生器输送的氧气，其中透气膜将氧气罐和组织分开。
在一些实施方案中，透气膜包括透气材料，其中透气材料是硅橡胶或硅PTFE，并且其中透气材料的厚度在10μm与2000μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在100μm与2000μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在500μm与2000μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在1000μm与2000μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在1500μm与2000μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在10μm与1500μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在10μm与1000μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在10μm与500μm之间。在一些实施方案中，透气材料的厚度在10μm与100μm之间。
在一些实施方案中，氧气从气体单元通过透气膜，溶解在包含组织的水凝胶中并扩散到嵌入的组织或细胞中。在一些实施方案中，通过一个、两个或更多个可植入端口装载气体混合物，所述可植入端口通过管连接到气体单元。在一些实施方案中，每个周期(例如，每24小时或每隔几天)补充气体混合物。在一些实施方案中，通过复合膜将组织或细胞与体液分开，其中复合膜被配置为允许小水溶性分子(例如但不限于葡萄糖和胰岛素)的转移并且防止和/或减少被配置成引发免疫应答的大水溶性分子(例如但不限于免疫球蛋白、补体成分)的转移。在一些实施方案中，复合膜包括多孔亲水膜(例如但不限于PTFE亲水膜)，其被配置成用作支架，并且多孔亲水膜的空隙体积包含水凝胶和/或藻酸盐(例如但不限于PEG、PEG-DA、PEG-DMA、PEG-A、HM藻酸盐)作为填料，其中藻酸盐与二价离子(例如但不限于，通过使用钡、锶、钙或其他交联剂)交联。在一些实施方案中，在设备整合之前将复合膜干燥(例如但不限于冷冻干燥)。在一些实施方案中，将复合膜通过在环氧乙烷中在32℃与36℃之间的温度下温育来进行灭菌。在一些实施方案中，可以将冷冻干燥的复合膜储存在4℃或25℃下。在一些实施方案中，将复合膜通过胶水或机械附接件附接至盖子上。在一些实施方案中，包封胰岛的凝胶是HG藻酸盐、HM藻酸盐、其他水凝胶、或其组合，并且所述凝胶被配置成用于固定生物活性分子。在一些实施方案中，生物活性分子是抗炎分子，其中抗炎分子是前列腺素、白三烯、腺苷或其任何组合。在一些实施方案中，生物活性分子是抗细胞凋亡药物，其中所述抗细胞凋亡药物是胱天蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，生物活性分子是包含IGF2、GLP-1的激素或其任何组合。在一些实施方案中，生物活性分子诱导血管生成并包括VEGF。
本发明总体上涉及一种方法，在所述方法中，填料(其中填料是HM藻酸盐)在0.01毫巴与0.9毫巴之间的真空条件下被引入多孔膜中，其中多孔膜是PTFE亲水膜。在一些实施方案中，所述真空条件为0.1与0.9巴之间。在一些实施方案中，所述真空条件为0.5与0.9巴之间。在一些实施方案中，所述真空条件为0.01与0.5巴之间。在一些实施方案中，所述真空条件为0.01与0.1巴之间。
在一些实施方案中，来自朗格汉斯胰岛的细胞或组织以薄层位于盖子内部，测量的薄层厚度在100μm-5000μm之间。在一些实施方案中，测量的薄层厚度在500μm-5000μm之间。在一些实施方案中，测量的薄层厚度在1000μm-5000μm之间。在一些实施方案中，测量的薄层厚度在2500μm-5000μm之间。在一些实施方案中，测量的薄层厚度在200μm-2500μm之间。在一些实施方案中，测量的薄层厚度在200μm-1000μm之间。在一些实施方案中，测量的薄层厚度在200μm-500μm之间。在一些实施方案中，藻酸盐与至少一种二价离子交联，所述二价离子包括钡、锶、钙或其任何组合。在一些实施方案中，包含细胞或组织的盖子还包括硅塞，其中所述细胞或组织来源于朗格汉斯胰岛。在一些实施方案中，将分离的朗格汉斯胰岛分层在水凝胶(例如HG藻酸盐)之上，并使用离心机以50g与500g之间的低g力将其推入水凝胶中。在一些实施方案中，作为结果，吸附到胰岛表面的水保留在顶层中，使胰岛以胰岛周围的最少水存活。在一些实施方案中，丢弃顶部的水并将胰岛与水凝胶轻轻混合。在一些实施方案中，将胰岛和水凝胶的混合物在设备的盖子中分层，并且将水凝胶(例如藻酸盐)与二价离子(例如锶或钡)交联。在一些实施方案中，将盖子和固定在交联水凝胶中的胰岛置于包含氧气罐的设备的主体上。在一些实施方案中，在盖子在设备上闭合期间，锁定在盖子与设备之间的空气被刺入盖子中的硅塞中的针(例如24G)清除。在一些实施方案中，盖子在设备的主体上闭合。在一些实施方案中，将针(例如但不限于G24Huber针)插入穿过硅塞。在一些实施方案中，盖子在低处闭合
在一些实施方案中，来自胰腺的分离的胰岛通过来自外部环境的扩散获得氧气供应，其中氧气从胰岛表面径向向内扩散并且氧气被细胞消耗，从而降低朝向胰岛中心的氧浓度。作为示例性实施方案，对于人来源的一个球形胰岛当量(IEQ)，包含平均1,560个细胞并且具有150μm的直径，外部胰岛表面具有约45-50mmHg的氧分压，以允许维护细胞的功能。
在本发明装置的一些实施方案中，通过向气体室供应5％CO2，将装置中的细胞或组织维持在pH 7.3-7.4环境中。在一些实施方案中，测量的组织CO2分压为约40mmHg。
在一些实施方案中，内部藻酸盐层具有50％与99％之间(例如67％与71％之间)的古洛糖醛酸浓度。多层免疫屏障还包含第二外藻酸盐结构，其至少部分地包围第一内藻酸盐结构。第二藻酸盐结构的甘露糖醛酸浓度为50％与99％之间，例如54％与58％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在60％与99％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在70％与99％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在80％与99％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在90％与99％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在50％与90％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在50％与80％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在50％与70％之间。在一些实施方案中，古洛糖醛酸浓度范围在50％与60％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在60％与99％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在70％与99％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在80％与99％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在90％与99％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在50％与90％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在50％与80％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在50％与70％之间。在一些实施方案中，甘露糖醛酸浓度范围在50％与60％之间。
在一些实施方案中，将生物活性分子(例如但不限于抗炎、抗细胞凋亡、促血管生成的生物活性分子，或其任何组合)掺入水凝胶宏观结构中的至少一种中。在一些实施方案中，生物活性分子可以作为溶解在水凝胶中的分子整合、共价结合，或在先前包封成纳米胶囊、脂质体或树枝状大分子。
在本发明装置的一些实施方案中，所述装置包含抗炎药，例如但不限于充当前列腺素和/或白三烯抑制剂的化合物。在一些实施方案中，前列腺素和脂氧合酶(其控制白三烯合成)的抑制剂，例如COX-2抑制剂(例如，非甾体抗炎药(NSAID))使细胞存活和功能提高10％-99％(例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％等)。在一些实施方案中，选择性COX-2抑制剂(FDA批准的(FDA-AD))将胰岛存活和功能改进10％-99％(例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％等)。在一些实施方案中，COX-2siRNA(FDA未批准(FDA-NAD))将胰岛存活和功能改进10％-99％(例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％等)。作为示例性实施方案，包封在水凝胶中的3mg酮洛芬(FDA-AD)或3mg双氯芬酸降低炎症反应(例如但不限于将炎症反应降低0.05％、0.5％等)和细胞在植入的微胶囊上过度生长的程度(例如但不限于在植入的微胶囊上将细胞过度生长降低0.05％、0.5％等)。在一个示例性实施方案中，12-脂氧合酶(12LO)抑制剂(例如，七叶亭、棉酚、阿魏酸、ETYA、3,4-二羟基亚苄基氰基乙酸乙酯、咖啡酸、黄芩素、扁柏酚、ETI、8,11,14-二十碳三烯酸、2-TEDC、CDC、15(S)-HETrE、3,4-二羟基苯基乙醇或其任何组合(12LO抑制剂可从ChemCruz Biochemicals公司获得))用于降低分离细胞中的12LO酶活性，例如但不限于将12LO酶活性降低10％-99％。
在本发明的装置的一些实施方案中，所述装置包含抗炎药，例如但不限于白细胞介素β(IL-β)抑制剂(例如阿那白滞素(Kineret)，其为一种抗IL 1b受体拮抗剂(例如但不限于阿那白滞素，它是批准用于人使用的以1mg/设备给予的候选药物))，依法克生(Efaroxan)(FAD-NAD)，腺苷(例如但不限于5mg/kg的单剂量)或其任何组合。
在本发明的装置的一些实施方案中，所述装置包含抗细胞凋亡药物，例如但不限于细胞因子抑制剂(例如但不限于肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β、干扰素-γ等或其任何组合)，BCL-2和/或Bcl-xL蛋白的抑制剂(例如但不限于BAD、Bax等或其任何组合)，或其任何组合。
在本发明的装置的一些实施方案中，所述装置包含抗细胞凋亡药物，例如但不限于胱天蛋白酶的抑制剂，例如但不限于五肽V5和/或20mg脱羟基甲基环氧醌霉素(DHMEQ)、100mg富集素(enricasan)(Contatus制药公司)或其任何组合。
在本发明的装置的一些实施方案中，所述装置包含抗细胞凋亡药物，例如但不限于激素，例如但不限于l0mg IGF2、GLP-1或其任何组合，例如30mg阿必鲁肽(Albiglutide)(葛兰素史克)、5mg艾塞那肽(Bydureon)(阿斯利康)或其任何组合。
在本发明的装置的一些实施方案中，所述装置包含抗细胞凋亡药物，例如但不限于1gr姜黄素。
在本发明的装置的一些实施方案中，所述装置包含抗细胞凋亡药物，例如但不限于氧化应激/活性氧物质(ROS)的抑制剂，例如但不限于抗氧化剂(例如但不限于谷氨酰胺、丙酮酸盐、超氧化物歧化酶模拟分子、维生素E、可溶性维生素E衍生物、牛磺酸和N-乙酰半胱氨酸、ω-3衍生物、300mg Ladostigin(Avraham制药公司)或其任何组合)。在一些实施方案中，500mgα-1抗胰蛋白酶(AAT-FDA-AD)包括在本发明的装置中。
在本发明装置的一些实施方案中，所述装置包含促血管生成因子，其中促血管生成因子：(i)固定在支架和/或膜上，从而导致在植入部位处缓慢释放预定浓度的促血管生成因子，其增加血管的产生(例如但不限于增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、99％)，和(ii)在包封支架中包括血小板和/或血小板衍生物，从而导致血小板衍生的微颗粒增加，但不限于增加10％-99％(例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％等)。在一些实施方案中，缓慢释放是经约两周的时间发生。在一些实施方案中，缓慢释放是经大于两周的时间发生。在一些实施方案中，缓慢释放是经足够长的时间发生，使得其延长植入后发生的炎症的持续时间。
现在参考以下实施例，其与以上描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施方案。
实施例
实施例1：过程描述
使用医用硅胶(例如但不限于MED2000，Neusil)将透气膜(例如，25μm硅PTFE(Silon))附着(例如但不限于胶合)在设备的主体(1)上，如图2、物项6所示。在一些实施方案中，膜的厚度在25μm与75μm之间。
通过使用医用环氧树脂(例如但不限于Epotek 301-2)将两层亲水性多孔膜(9)(例如Biopore)胶合到盖子(2)上来生产复合膜(图1)。在一些实施方案中，亲水性多孔膜由PTFE制成。在一些实施方案中，亲水性多孔膜具有不同的孔径。在一些实施方案中，亲水性多孔膜具有尺寸不超过0.4μm的孔。在一些实施方案中，亲水性多孔膜中的孔径在0.1μm与0.4μm之间。在一些实施方案中，亲水性多孔膜的体积为约90％的空隙。在一些实施方案中，亲水性多孔膜的体积为80％与95％之间的空隙。如本文所用，术语“亲水性”用于表示易于吸水的膜。在一些实施方案中，亲水性多孔膜是Biopore膜。在一些实施方案中，亲水性多孔膜是在其使用寿命期间在使用前不需要润湿步骤的膜。在一些实施方案中，亲水性多孔膜是几乎没有或没有因在多个湿-干循环中提取而经历膜材料损失的膜。在一些实施方案中，亲水性多孔膜是具有至少72达因/厘米的临界润湿表面张力的膜。
在一些实施方案中，使用一层。在一些实施方案中，使用三层。在一些实施方案中，使用四层。在一些实施方案中，使用五层。在一些实施方案中，亲水性多孔膜的每层的厚度为20μm。在一些实施方案中，亲水性多孔膜的每层的厚度为40μm。在一些实施方案中，亲水性多孔膜的每层的厚度在20μm与100μm之间。在一些实施方案中，所使用的膜层的总厚度在20μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度是20μm。在一些实施方案中，总厚度是40μm。在一些实施方案中，总厚度是60μm。在一些实施方案中，总厚度是80μm。在一些实施方案中，总厚度是100μm。在一些实施方案中，总厚度在20μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在40μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在60μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在80μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在20μm与80μm之间。在一些实施方案中，总厚度在40μm与80μm之间。在一些实施方案中，总厚度在60μm与80μm之间。在一些实施方案中，总厚度在20μm与60μm之间。在一些实施方案中，总厚度在40μm与60μm之间。在一些实施方案中，总厚度在20μm与40μm之间。
通过以下方式将HM藻酸盐浸渍到亲水性多孔双膜中(例如，但不限于两个或更多个膜，BioporeTM、PTFE膜、或各个孔径为0.4μm且膜宽度在25μm和75μm之间的等效物)：将6％HM藻酸盐溶解于HTK溶液(组氨酸-色氨酸-酮戊二酸或Custodiol HTK溶液是用于器官移植的高流量低钾保存溶液)中并通过使用0.03毫巴的真空(其中施加真空2至10分钟)将HM藻酸盐施压(即浸渍)到膜孔中。然后将膜在没有真空的情况下再温育10分钟，并从膜上擦去任何剩余的未浸渍的藻酸盐。在一些实施方案中，藻酸盐溶液的量足以使膜饱和。在一些实施方案中，藻酸盐溶液的量是膜体积的至少0.9倍。
在另一个示例性实施方案中，第二外藻酸盐结构的HM藻酸盐在膜的任一侧上成层。通过将膜-藻酸盐体系浸入20-60mM氯化钡溶液(例如通常30mM)中持续5-60分钟(例如通常12-16分钟)的时间，使第二外藻酸盐结构的藻酸盐水凝胶交联。结果是，第二外藻酸盐层包括膜-藻酸盐层，其中膜包括物理多孔膜，其中膜的孔浸渍有交联的HM藻酸盐。
通过将盖子浸入钡溶液中一段时间(但不限于22分钟(例如，15-30分钟之间))来使HM藻酸盐交联。
通过冻干将湿盖进行冷冻干燥，从而导致保持藻酸盐的结构并增加复合膜的保质期(例如，但不限于1个月-120个月之间)并允许在整合组织时使膜快速再水合。
如图3和图7所示，为了整合细胞和/或组织(例如朗格汉斯胰岛)，将细胞和/或组织与3.5％HG藻酸盐混合，定位于盖子(2)内部的沟槽(10)中并与锶交联22分钟。在一些实施方案中，可以在例如但不限于1-60分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于5-35分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于5-25分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于5-15分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于15-35分钟内进行交联。在一些实施方案中，可以在例如但不限于25-35分钟内进行交联。
如图4所示，通过将Huber针插入穿过硅橡胶塞(8)的孔(7)中，将盖子闭合在装置的主体上。盖子(2)在主体(1)上闭合，并且锁定在盖子(2)与主体(1)之间的空气通过针逸出。闭合装置后移除针头。另外，可以通过真空消除锁定在盖子与主体之间的空气。在气密室中，将盖子置于主体上，施加1.1atm至2.0atm的铣削(milled)真空(其中1.0atm是环境压力)，并且将盖子闭合在设备的主体上。
通过将两根24G Huber针插入端口(如图1中的(4)和图10中的“针”所示)并将15ml的气体混合物以15ml/min的速率注射到设备中，每24小时补充一次气体混合物(即氧气混合物)。
在一些实施方案中，本发明的装置包含HG藻酸盐，其中HG藻酸盐允许胰岛细胞/组织的固定，使得移植物不会渗透到亲水性PTFE多孔膜中。
图1示出本发明的装置的实施方案。(1)包含气体室的设备的主体。(2)包含复合干膜(9)的设备的盖子。(3)将气体室与端口(4)连接的管。
图2示出了本发明的装置的实施方案，示出了没有盖子的情况。(5)包含气体室的设备的主体。(6)透气膜。(7)O形圈密封件。(12)盖子的孔。
图3A和图3B示出了本发明的装置的实施方案，示出了所述装置的盖子。图3A：(7)针孔。(9)复合膜。图3B：(8)硅橡胶塞。(9)细胞或组织沟槽下的复合膜。
图4示出了本发明的装置的实施方案，示出了所述装置的闭合。装载有凝胶混合物与组织或细胞(10)的盖子(2)被封闭于主体(1)上。O形圈(7)可防止体液渗入设备。
实施例2：整合膜的过程描述
在一些实施方案中，通过首先进行整合步骤来制造本发明的装置，其中将溶解于HTK中的4％-8％HM藻酸盐置于亲水性PTFE多孔膜(Biopore)的顶部，如图5A所示。图5A示出具有胶合在植入设备的塑料框架上的亲水性PTFE(Biopore)多孔膜的装置的顶视图。图5B示出置于Biopore膜上的4％-8％HM藻酸盐。然后，为了浸渍膜，通过低真空压力(例如但不限于0.025-0.25mPa)迫使4％-8％HM藻酸盐进入PTFE多孔膜。从膜表面擦去额外的藻酸盐。将现在作为复合PTFE膜一部分的4％-8％HM藻酸盐用氯化钡溶液进行交联。将含有HM藻酸盐的PTFE膜冻干，以获得干燥和稳定的特性。复合膜包含以下孔：(a)在亲水性PTFE膜的制造过程中形成的微孔和(b)由HM-藻酸盐聚合物产生的纳米孔。通过所述方法产生的所得膜是干燥产品，其中PTFE膜的孔完全被HM藻酸盐填充，如图6A和图6B所示。图6A和6B示出本发明的一个示例性实施方案，显示了膜表面的ESEM，其中图6A示出按原样的PTFE(Biopore)膜，图6B示出浸渍有HM藻酸盐的Biopore膜。将干燥的复合物通过环氧乙烷在32℃下灭菌18小时并且可以储存延长的时间，例如但不限于，1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月等。
在一些实施方案中，为了整合，将含有胰岛细胞(即功能性细胞)的移植物与HG-藻酸盐混合，装载到PTFE膜上，并且通过使用氯化锶溶液(例如，70mM)使水凝胶交联22分钟。在此过程中，如图7所示，外来复合PTFE膜被水合。由于PTFE膜(Biopore)中的孔预先填充有交联的HM藻酸盐，因此HG藻酸盐和/或混合的组织不会渗透到交联的HM藻酸盐中。因此，此过程产生两种单独的组合物，如作为整合过程的示意概述图(不按比例绘制)的图7中所示：(i)包含胰岛移植物的锶交联HG藻酸盐和(ii)通过亲水性PTFE膜增强的钡交联HM藻酸盐。
在一些实施方案中，两个藻酸盐层(即，HM藻酸盐和HG藻酸盐)是两种单独的组分，其可以从装置中取出并且在与装置分离时保持基本完整。
实施例3：浸渍膜的过程描述
在一些实施方案中，通过包括将聚合物浸渍到亲水性多孔膜中的方法形成示例性装置。在一些实施方案中，膜具有如上参考实施例1所述的特性。在一些实施方案中，聚合物包括聚醚。在一些实施方案中，聚合物包括PEG。在一些实施方案中，聚合物包括PEG-DA。在一些实施方案中，聚合物包括PEG-A。在一些实施方案中，聚合物包括PEG-DMA。本文使用的术语“聚醚”是统指包括但不限于PEG、PEG-DA、PEG-A和PEG-DMA的聚合物种类。在一些实施方案中，聚合物包括4-臂聚醚。在一些实施方案中，聚合物包括8-臂聚醚。在一些实施方案中，聚合物包括16-臂聚醚。
在一些实施方案中，将具有0.1％光引发剂的10％PEG-DA 10kDa(溶解于磷酸盐缓冲盐水(“TBS”))溶液(即聚醚溶液)涂布在Biopore膜上。在一些实施方案中，聚醚溶液的量足以使膜饱和。在一些实施方案中，聚醚溶液的量为膜体积的至少0.9倍。在一些实施方案中，光引发剂是2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮。在一些实施方案中，光引发剂是由BASF以商品名IRGACURE 2959分销的光引发剂。在一些实施方案中，光引发剂是另一种对UV光敏感的合适的光引发剂。在一些实施方案中，光引发剂是另一种合适的光引发剂，其是生物相容的并且对UV光敏感。在一些实施方案中，然后将膜涂布在透明玻璃(即透明材料)上，用另外的透明玻璃覆盖，并将膜在施加的0.025MPa的压力下在两个玻璃之间压紧五(5)分钟。在一些实施方案中，施加大于0.025MPa的压力。在一些实施方案中，压力足以使聚醚溶液使膜饱和。在一些实施方案中，在压紧期间，将膜用紫外(UV)光固化。在一些实施方案中，玻璃的透明度水平足以使施加的UV光引起聚醚溶液的固化。图11示出在固化过程中在两个玻璃之间压紧的膜。在一些实施方案中，在压紧期间，将膜用在365nm波长和850W/cm2强度下照射的UV光固化。在一些实施方案中，在压紧期间，用在405nm波长和950W/cm2强度下照射的UV光使膜固化。在一些实施方案中，如上所述，通过施加真空将聚醚溶液浸渍到膜中。
在一些实施方案中，压紧和固化产生厚度在30与60微米之间的复合膜。在一些实施方案中，将复合膜在70℃的烘箱中干燥。在一些实施方案中，将复合膜根据下表通过冻干来干燥：
在一些实施方案中，聚醚具有约10kDa的质量。在一些实施方案中，聚醚具有约3.35kDa的质量。在一些实施方案中，聚醚具有约6.0kDa的质量。在一些实施方案中，聚醚具有约8.0kDa的质量。在一些实施方案中，聚醚具有约20kDa的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在3.35kDa与20kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在3.35kDa与10kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在3.35kDa与8.0kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在3.35kDa与6.0kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在6.0kDa与20kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在6.0kDa与10kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在6.0kDa与8.0kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在8.0kDa与20kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在8.0kDa与10kDa之间的质量。在一些实施方案中，聚醚具有在10kDa与20kDa之间的质量。
在一些实施方案中，聚醚溶液具有约5％的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有约10％的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有约15％的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有约20％的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有在5％与20％之间的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有在5％与15％之间的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有在5％与10％之间的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有在10％与20％之间的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有在10％与15％之间的浓度。在一些实施方案中，聚醚溶液具有在15％与20％之间的浓度。
在一些实施方案中，光引发剂具有在0.05％与0.3％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.05％与0.25％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.05％与0.2％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.05％与0.15％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.05％与0.1％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.1％与0.3％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.1％与0.25％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.1％与0.2％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.1％与0.15％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.15％与0.3％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.15％与0.25％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.15％与0.2％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.2％与0.3％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.2％与0.25％之间的浓度。在一些实施方案中，光引发剂具有在0.25％与0.3％之间的浓度。
在一些实施方案中，复合膜中水凝胶与膜的体积比是约9比1。在一些实施方案中，复合膜中水凝胶与膜的体积比是在4比1与20比1之间。在一些实施方案中，复合膜中水凝胶与膜的体积比是在4比1与9比1之间。在一些实施方案中，复合膜中水凝胶与膜的体积比是在9比1与20比1之间。在一些实施方案中，复合膜的总厚度在20μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度是25μm。在一些实施方案中，总厚度是50μm。在一些实施方案中，总厚度是75μm。在一些实施方案中，总厚度是100μm。在一些实施方案中，总厚度在25μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在50μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在75μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在50μm与100μm之间。在一些实施方案中，总厚度在50μm与75μm之间。在一些实施方案中，总厚度在75μm与100μm之间。在一些实施方案中，水凝胶的水含量在80％与99％之间。
在一些实施方案中，如上所述制备的复合膜可适合用作免疫屏障。在一些实施方案中，复合膜允许营养物和产物，例如胰岛素和胰高血糖素经由其中通过。在一些实施方案中，复合膜阻止免疫细胞和免疫蛋白(例如免疫球蛋白-G和C1q)经由其中通过。在一些实施方案中，复合膜在脱水时(例如，在烘箱干燥或冻干后)是不透明的。在一些实施方案中，复合膜在再水合时是至少部分透明的。
在一些实施方案中，为了整合，将包含功能性细胞(例如胰岛细胞)的移植物与聚合物混合，装载到复合膜上，并通过使用交联溶液使水凝胶交联。在一些实施方案中，交联溶液是70mM氯化锶溶液。在一些实施方案中，交联进行22分钟。在一些实施方案中，交联进行20与30分钟之间。在一些实施方案中，复合PTFE多孔膜的支架是水合的。由于复合材料中的孔预先填充有交联的水凝胶，因此聚合物和功能性细胞的混合物不会渗透到复合膜中。因此，此方法产生两种单独的组合物：复合膜和包含功能性细胞的单独的交联水凝胶。
实施例4：细胞整合的过程描述
在一些实施方案中，示例性装置是通过包括细胞整合步骤的过程形成的。在一些实施方案中，将功能性细胞(例如，朗格汉斯胰岛、人干细胞、肾上腺细胞等)与非交联或非固化的水凝胶(例如，HG藻酸盐、PEG-DA等)混合。在一些实施方案中，将如此产生的混合物通过注射到通向组织隔室的专用组织注射端口注射到可植入设备中。图12A示出示例性可植入设备，而图12B示出图12A的可植入设备沿图12A中所示横截面取得的横截面视图，并示出组织注射端口和组织隔室的位置。在一些实施方案中，在已注射混合物后，水凝胶是交联的。在一些实施方案中，通过将设备浸入交联溶液中进行交联。在一些实施方案中，交联溶液包含锶。在一些实施方案中，交联溶液包含钡。在一些实施方案中，交联溶液包含钙。在一些实施方案中，将水凝胶通过用UV光照射固化而交联。
在一些实施方案中，示例性装置是通过包括不涉及使用水凝胶的细胞整合步骤的过程形成的。在一些实施方案中，将功能性细胞(例如朗格汉斯胰岛、人干细胞、肾上腺细胞等)在基础培养基中培养。在一些实施方案中，基础培养基是达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM)。在一些实施方案中，将如此培养的功能性细胞置于注射器中并注射到可植入设备的组织室(可替代地称为组织隔室)中(参见图13和图14)。在一些实施方案中(参见图16)，组织室被定位成使得当将功能性细胞注射到组织室中，将复合膜附接到可植入设备，并将可植入设备植入到宿主中时，将复合膜定位于组织隔室与宿主组织之间。
实验结果：
移除装置
在一个实验中，将要求保护的可植入设备植入猪中持续九十(90)天。在植入之前，组织-藻酸盐层的藻酸盐含量为5,346μg/mm3。收回后，组织-藻酸盐层的藻酸盐含量为5,300μg/mm3。这证明了组织-藻酸盐层的藻酸盐含量基本上保持完整。
在另一个实验中，将要求保护的可植入设备植入患者体内持续十(10)个月。在移除后，实验揭示膜-藻酸盐结构的藻酸盐的量在植入前和移除设备后是相似的(分别为22.8±1.4和22.1±1.3)。在收回设备时，在膜-藻酸盐结构中没有注意到细胞，证明细胞未迁移到膜-藻酸盐结构中。下面的照片示出具有膜-藻酸盐结构的可植入设备的内部(图8A和8B(图8A的特写))，并且在膜-藻酸盐结构中未发现细胞。此外，包含细胞的组织-藻酸盐层可从设备中完全收回，证明膜-藻酸盐结构和组织-藻酸盐层是两个单独的组分。图9A和9B显示在植入十(10)个月后，可以完全收回包含细胞的组织-藻酸盐层(左图，六孔板中的组织-藻酸盐层)，并且细胞仅位于组织-藻酸盐层中。
在大鼠中补充气体混合物
向具有植入装置的大鼠补充气体混合物。每24小时，使每只大鼠镇静，将两个27GHuber针插入两个植入的进入端口中的每一个中，如图10所示(尽管此图中只示出一根针)，并且用10-15ml(约3至5个罐体积)的包含指定氧气浓度、40mmHg CO2和余量N2的气体混合物吹扫罐。罐中的最终总压力等于环境大气压。为了获得不同的氧气混合物，使用预填充的圆筒(Maxima，以色列)。图10示出了植入系统相对于管、装置/设备和用于气体补充的进入端口的位置。在补充氧气之后(即，具有1atm的测量值)，移除针并将气体推入设备中直到达到预定的内部压力。在类似的实施例中，在被配置用于人的设备中，通过注射9ml气体实现设备中的1.4atm。
免疫屏障
在一个实验中，将如上参照图11所述制备的复合膜置于扩散池中。测量葡萄糖、人胰岛素和大鼠免疫球蛋白-G(IgG)通过复合膜的扩散速率。葡萄糖、人胰岛素和大鼠IgG通过空膜(即，未如上参照图11所述处理的Biopore膜)的扩散速率被认为是参考。葡萄糖和人胰岛素通过复合膜的扩散速率与通过空膜的扩散速率相似。在一些实施方案中，葡萄糖通过复合膜的扩散常数在1.3*10-6cm2/秒与1.5*10-6cm2/秒之间。在一些实施方案中，胰岛素通过复合膜的扩散常数在1.5*10-7cm2/秒与1.7*10-7cm2/秒之间。与通过空膜的速率相比，大鼠IgG通过复合膜的扩散速率几乎完全被阻断。在一些实施方案中，大鼠IgG通过复合膜从来源池(source cell)转移到接收池(sink cell)48小时的转移率在0.05％与0.1％之间。因此，可见浸渍有10kDa PEG-DA的Biopore膜可用作免疫屏障。在一些实施方案中，设备包括作为免疫屏障的浸渍有PEG-DA的亲水性PTFE多孔膜。在一些实施方案中，小分子(即分子量小于约900Da的分子，例如葡萄糖)自由地通过复合膜。在一些实施方案中，中等分子(即，分子量在约900Da与约100,000Da之间的分子，例如胰岛素)以略微的延迟通过复合膜，所述延迟基于分子的分子量而变化。在一些实施方案中，阻止基本上所有大分子(即分子量大于约100,000Da的分子，例如IgG)通过复合膜。
在一些实施方案中，PEG-DA具有10kDa的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有约10kDa的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在3.35kDa与20kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在3.35kDa与10kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在3.35kDa与8.0kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在3.35kDa与6.0kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在6.0kDa与20kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在6.0kDa与10kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在6.0kDa与8.0kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在8.0kDa与20kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在8.0kDa与10kDa之间的质量。在一些实施方案中，PEG-DA具有在10kDa与20kDa之间的质量。
注射细胞
在一个实验中，如图13和图14所示测试注射系统。图13示出注射系统的图示，而图14示出实验注射系统的各种图像。长轴长度为11.5cm且短轴长度为7.0cm的扁平椭圆体设备在一侧配备有两个装载端口，且在另一侧配备有两个排出端口(见图14，右上图)。通过如下方式创建了600μm厚的组织室：将两层厚度为50μm的多孔膜(0.4μm孔径Biopore)用环氧树脂粘合剂胶合到由聚醚醚酮(PEEK)制成的肋状物上以形成组织室的一侧，并且透明的聚碳酸酯形成组织室的另一侧。将多孔膜置于系统底部的平面烧结玻璃上，以保持恒定的厚度。将聚苯乙烯珠粒浸入聚山梨酯20溶液中48小时，洗涤，并与溶解于HTK溶液中的3.5％HG藻酸盐混合。在一个实验中，所有聚苯乙烯珠粒的直径为150μm。在另一个实验中，聚苯乙烯珠粒是150μm和300μm珠粒的混合物。将珠粒和藻酸盐的混合物装载到10mL注射器中(参见图14，左图)，并以3.5mL/分钟的速率注射到组织室中。将烧结玻璃浸入70mM锶溶液中25分钟，并用4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸溶液洗涤，以进行HG藻酸盐的交联。仅包含150μm珠粒的注射混合物示于图14的顶图中。包含150μm和300μm珠粒的注射混合物示出于底部中间图中，并且在右下图中以放大视图示出。在两种情况下，将混合物在没有气泡的情况下均匀地注射到室中。
现在参照图15，在第二实验中，通过如下方式创建了与上述相似的但具有200μm而不是600μm厚度的组织室：用环氧树脂粘合剂将两层厚度为50μm的多孔膜(0.4μm孔径Biopore)胶合到平面烧结玻璃上以形成组织室的一侧，以保持恒定的厚度，并且透明的聚碳酸酯形成组织室的另一侧。将混合的150μm和300μm聚苯乙烯珠粒浸入聚山梨酯20溶液中48小时，洗涤，并与溶解于HTK溶液中的3.5％HG藻酸盐混合。将珠粒和藻酸盐的混合物装载到10mL注射器中，并以3.5mL/分钟的速率注射到组织室中。将烧结玻璃浸入70mM锶溶液中25分钟，并用4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸溶液洗涤，以进行HG藻酸盐的交联。将混合物在无气泡的情况下均匀地注射到室中，并且通过锶溶液使HG藻酸盐交联。
现在参考图16，在第三实验中，创建了与上文参考图15描述的相似的组织室，但是使用透明玻璃而不是烧结玻璃。将两层厚度为50μm的多孔膜(0.4μm孔径Biopore)用环氧树脂粘合剂胶合到透明玻璃上以形成组织室的一侧以保持恒定的厚度，并且透明的聚碳酸酯形成组织室的另一侧。将混合的150μm和300μm聚苯乙烯珠粒浸入聚山梨酯20溶液中48小时，洗涤，并与聚醚溶液(例如具有0.1％光引发剂的溶解于磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)中的10％PEG-DA 10kDa)混合。将珠粒和聚醚的混合物装载到10mL注射器中，并以3.5mL/分钟的速率注射到组织室中。在透明玻璃上投射UV光以固化聚醚。将混合物在没有气泡的情况下均匀地注射到室中。
在第四实验中，创建了上文参考图15描述的组织室。在达尔伯克改良伊格尔培养基(“DMEM”)和补充物中培养20x106个小鼠胰岛瘤细胞。将培养的细胞装载到注射器中并注射到组织室中。将混合物在没有气泡的情况下均匀地注射到室中。图17示出使用培养的小鼠胰岛瘤细胞进行的上文参考图15描述的注射过程的各种视图。
贯穿本文件所引用的出版物通过引用以其全文特此并入。尽管以上通过参考实施例和优选实施方案说明了本发明的各个方面，但应理解，本发明的范围不是由前面的描述限定，而是由按专利法的原则适当解释的所附权利要求限定。
Claims (23)
1.一种方法，其包括：
将溶液涂布在亲水性多孔膜上，所述溶液包含聚醚和光引发剂；
用所述溶液浸渍所述亲水性多孔膜；并且
将位于所述亲水性多孔膜内的所述溶液通过暴露于紫外光下固化以产生复合膜。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述复合膜具有合适的孔径，从而阻止分子量大于约100,000道尔顿的分子通过所述膜。
3.如权利要求1所述的方法，其还包括：
通过烘箱干燥或冻干来干燥所述复合膜。
4.如权利要求3所述的方法，其还包括：
将经干燥的复合膜置于可植入设备中。
5.如权利要求4所述的方法，其还包括：
在所述将经干燥的复合膜置于所述可植入设备中的步骤之前，执行以下步骤：
将功能性细胞与聚合物混合以产生细胞混合物；
将所述细胞混合物置于所述复合膜上；并且
将所述细胞混合物与交联剂交联以产生与所述复合膜相邻的嵌入细胞层，
其中，当将经干燥的复合膜置于所述可植入设备中时，也将所述嵌入细胞层置于所述可植入设备中。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述交联剂包括钡、锶和钙中的至少一种。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述功能性细胞包括朗格汉斯胰岛、干细胞和肾上腺细胞中的至少一种。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述可植入设备被配置成从外部源接收氧气供应。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述复合膜和所述嵌入细胞层定位于所述可植入设备中，使得所述复合膜定位于所述外部氧源与所述嵌入细胞层之间。
10.如权利要求4所述的方法，其还包括：
在基础培养基中培养功能性细胞；并且
将所培养的功能性细胞和所述基础培养基注射到所述可植入设备的组织室中。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述功能性细胞包括朗格汉斯胰岛、干细胞和肾上腺细胞中的至少一种。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述可植入设备被配置成从外部源接收氧气供应。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述复合膜和所述组织室定位于所述可植入设备中，使得当将所述可植入设备植入宿主体内时所述复合膜定位于所述组织室与所述宿主的组织之间。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述聚醚包括聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇丙烯酸酯、和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的至少一种。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述用所述溶液浸渍所述亲水性多孔膜的步骤包括在两片透明材料之间压紧所述亲水性多孔膜和所述溶液以用所述溶液浸渍所述亲水性多孔膜，并且其中所述固化步骤是当在所述两片透明材料之间压紧所述亲水性多孔膜和所述溶液时进行的。
16.一种方法，其包括：
将HM藻酸盐溶液置于亲水性多孔膜上；
将所述亲水性多孔膜上的所述HM藻酸盐溶液暴露于真空压力下，以产生浸渍有HM藻酸盐的亲水性多孔膜；
将浸渍有HM藻酸盐的所述亲水性多孔膜暴露于交联溶液中以使所述HM藻酸盐交联，并产生浸渍有交联的HM藻酸盐的亲水性多孔膜；并且
将浸渍有交联的HM藻酸盐的所述亲水性多孔膜冻干以产生复合膜。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述交联溶液包括锶、钡和钙中的至少一种。
18.如权利要求16所述的方法，其还包括：
将功能性细胞与HG-藻酸盐混合以产生细胞混合物；
将所述细胞混合物置于所述复合膜上；并且
将所述细胞混合物与交联剂交联以产生与所述复合膜相邻的嵌入细胞层。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述交联剂包括锶、钡和钙中的至少一种。
20.如权利要求18所述的方法，其还包括：
将所述复合膜和所述嵌入细胞层安装在可植入设备中，所述可植入设备被配置成从外部氧源接收氧气，其中所述复合膜和所述嵌入细胞层定位于所述可植入设备中，使得所述复合膜定位于所述外部氧源与所述嵌入细胞层之间。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述功能性细胞包括朗格汉斯胰岛、干细胞和肾上腺细胞中的至少一种。
22.如权利要求18所述的方法，其还包括：将生物活性分子固定在所述HG-藻酸盐中。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述生物活性分子包括抗炎分子和抗细胞凋亡药物中的至少一种。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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