JP3720400B2 - 免疫拒絶反応抑制剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、臓器移植等の後の免疫拒絶反応を抑制するための免疫拒絶反応抑制剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
アムリノンは強心作用を有する化合物であり、その化学名は、5−アミノ−(3,4’−ビピリジン)−6(1H)−オンである。アムリノンの強心作用は、例えば、特公昭60−32630号に記載されている。そして、有効成分にアムリノンを含有する急性心不全治療剤は既に製造、販売されている。急性心不全治療剤としては例えば山之内製薬(株)の登録商標「カルトニック」が挙げられる。
アムリノンの強心作用の作用機序には、細胞内情報伝達物質たる細胞内cAMPの蓄積が関与していると考えられている。より詳しくは、アムリノンは、III型ホスホジエステラーゼを抑制して、細胞内cAMPを蓄積することにより、強心作用を示すと提案されている。ここで、ホスホジエステラーゼ(以下、PDEという。)は、細胞内アデノシンサイクリック 3’,5’−モノフォスフェート(cAMP)の分解酵素であり、I〜IV型の4つの異なるタイプに分けられる。
【0003】
また、アムリノンがエンドトキシンショックにおける腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor)の産生を抑制することから、炎症抑制の作用を有することが示唆されている(Circulatory Shock 36, 200-207(1992))。更に、アムリノンがトロンビン誘発による血小板起因成長因子(PDGF)様蛋白質に関連する可能性が報告されている(Shaddy R.E., Paisley J.E., Hansen J.C., Diatric Research 30, 4, 351-354(1991))。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、アムリノンが移植後の免疫拒絶反応を抑制することは今までに知られていなかった。また、免疫拒絶反応を抑制する作用機序は、強心作用、炎症抑制作用等の作用機序と異なると一般に考えられるので、アムリノンが免疫拒絶反応を抑制することは予見することができなかった。
【0005】
通常の移植では多少の組織適合性抗原の不一致は避けられず、移植を成功させるためには、免疫拒絶反応を抑制することが必須となる。免疫拒絶反応抑制剤としては、サイクロスポリンや副腎皮質ステロイド薬等が知られている。サイクロスポリンは、T細胞の活性化を阻害することにより免疫反応を抑制し、また、副腎皮質ステロイド薬は、T細胞の数を減少させ、リンパ球の核酸代謝を阻害してその機能を押さえ、マクロファージの遊走や代謝を抑制して免疫反応を押さえるものである。しかし、これらの薬剤は腎毒性や高血圧等の副作用があるので、副作用がより少ない免疫拒絶反応抑制剤の開発が望まれている。
【0006】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明では、サイクロスポリンや副腎皮質ステロイド薬等の薬剤とは全く構造の異なる免疫拒絶反応抑制剤を提供することを目的とする。
即ち、本発明によれば、アムリノンを有効成分として含有することを特徴とする移植後の免疫拒絶反応抑制剤が提供される。
また、この移植が臓器移植であることが好ましく、この臓器移植が心移植であることが更に好ましい。
【0007】
【作用】
移植には、臓器移植、皮膚移植等が含まれる。これらの移植のときに、一般に免疫拒絶反応が起きるからである。ただし、角膜の移植は含まれない。角膜には血管がないため、免疫拒絶反応を誘発し難いからである。
移植は臓器移植であることが好ましく、臓器移植には、心移植、腎移植、骨髄移植、肝移植、膵移植等が含まれる。また、臓器移植の中でも、心移植であることが更に好ましい。
【0008】
本免疫拒絶反応抑制剤は、経口又は非経口に適用される。経口で適用する場合は、1〜数回に分けて1.0〜20.0mg/kg/day、好ましくは2.0〜5.0mg/kg/dayを投与する。
非経口で適用する場合は、好ましくは静脈内投与である。静注のときには、1〜数回に分けて0.5〜10.0mg/kg/dayを投与する。また、点滴静注のときには、0.05〜3.0mg/kg/hrを投与する。又は単回の静注0.5〜10.0mg/kg に続き、点滴静注0.05〜3.0mg/kg/hrを行ってもよく、好ましくは静注単回 1.0〜1.5mg/kgに続き、点滴静注 0.3〜1.2mg/kg/hrを行ってもよい。
なお、急性心不全において現在臨床に用いられているアムリノンの投与方法、投与量を参考までに示すと、単回1.0mg/kgの静注及び0.3〜0.9(好ましくは0.6)mg/kg/hrの点滴静注である。
【0009】
上記製剤は常法により容易に製造される。例えば、経口の場合は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤の何れであってもよい。また、製剤に用いる担体、賦形剤としては、通常経口剤に用いられるものであれば何れでもよく、固体又は液体のいずれであってもよい。例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。また、保湿剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、付香剤、防腐剤等を含有してもよい。
注射剤の場合は、アンプル入り注射剤、凍結乾燥製剤の何れでもよく、製剤に用いる担体、賦形剤としては、通常注射剤に用いられるものであればいずれでもよい。例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル等その他常用のものが挙げられる。また、保湿剤、懸濁剤、防腐剤等を含有してもよい。
【0010】
好ましい注射剤の処方例を以下に示す。
アムリノンを乳酸塩とし、その50mg(遊離塩基換算)と、ピロ亜硫酸ナトリウム2.5mg及びD−ソルビトール315mgとを注射用水10ml中に含有するアンプル入り注射剤を製造した。なお、pHは乳酸又は水酸化ナトリウムで適宜3.5〜4.5に調節した。
【0011】
【発明の効果】
本発明の免疫拒絶反応抑制剤は、移植の後に起きる免疫拒絶反応を抑制することができ、副作用も少ない。
【0012】
【実施例】
以下、本発明をマウスを用いた心移植の実施例により詳細に説明する。ただし、本発明は下記実施例により制限されるものではない。
[動物]
以下の実施例には、DBA2マウス(H−2d)、C57BL/6マウス(H−2b)及びC3H/Heマウス(H−2k)が用いられ、これらのマウスとして、雄、7〜9週齢のものが選ばれた。
【0013】
[移植]
DBA2マウス(H−2d)を心臓のドナーとして、C57BL/6マウス(H−2b)を心臓のレシピエントとして用いた。異所性心移植はCorry等の方法を改良して行った。虚血時間は通常45分から60分で、生着率は約80%であった。実験手技上の問題で起こる72時間以内の脱落例は実験から除外した。移植心の生着は毎日復部を触診し、心電図で確認した。拒絶日は心泊停止の日とした。
アムリノンを0.5N乳酸に溶解してから、蒸留水で希釈して最終濃度5mg/lにした。薬物は1日に1回10mg/kg又は40mg/kgを経口で投与した。投与は心移植の日に開始して移植片が拍動している間は60日間続けた。
【0014】
[病理組織学的検討]
移植してから5日後にマウスを殺した。移植片は心室の周囲が最大になるように横方向に切断して、10%ホルマリンで固定した。移植組織はパラフィンに包埋して、次いでヘマトキシリン(hematoxyline)及びエオシン(eosin)で染色した。病理組織学的観察は、背景データを知らない観察者によりスコアを付けることにより行った。細胞湿潤、壊死、心筋炎症は、0(なし)、1(微少)、2(少)、3(標準)、4(激しい)のスケールで採点した。
【0015】
[細胞障害性Tリンパ球(CTL)活性の測定]
細胞障害性Tリンパ球の培養及び測定は文献に記載された方法に準じて行った(Kruisbeek A.M. Isolation and Fractionation of Mononuclear Cell Populations. In:Coligan J.E., Druisbeek A.M., Margulies D.H., Shevachi E.M. Strober W.(eds) Current Protocols in Immunology. New York: Green Publishing Associates and Wiley-Interscience;1991: 3.1. 1-5 及び Wunderlich J., Shearer G., Induction and Measurement of Cytotoxic T Lymphocyte Activity. In Coligan J.E., Druisbeek A.M., Margulies D.H., Shevachi E.M. Strober W.(eds) Current Protocols in Immunology. New York: Green Publishing Associates and Wiley-Interscience;1991: 3.11. 1-7)。
マウスの脾臓を取り出し、シングル細胞浮遊液を調製した。赤血球は、ACK溶解バッファー(0.15M NH4Cl、1.0mM KHCO3、0.1mMNa2EDTA;pH=7.4)で溶解したのち、Lympholyte−Mの高比重溶液の上に重曹、遠心して(25℃、20分、1500gf)リンパ球画分から除去した。細胞障害性細胞は、7×106のC57BL/6脾細胞(レシピエントの系)をmitomycinC(25μg/ml、シグマ社、セントルイス、ミズーリ、アメリカ合衆国)で処理した5×106のDBA2刺激細胞(ドナーの系)と5日間培養することによって誘導した。細胞障害活性は細胞障害性細胞を51CrラベルしたDBA2標的脾細胞(ドナー)又はC3H/He標的細胞(第3者の群)に加え、細胞溶解性を測定することにより評価した。なお、この両細胞とも予めリポポリサッカライド(lipopolysaccharide)で2日間刺激しておいた。DBA2標的脾細胞(ドナー)に加えたときの結果を図4(A)に示し、一方、C3H/He標的細胞(第3者の群)に加えたときの結果を図4(B)に示す。
標的細胞(T)とC57BL/6エフェクター細胞(E)との比が100:1、50:1、25:1となるように、標的細胞(1.7×104)とC57BL/6エフェクター細胞とを、三幅対で丸底の96穴組織培養プレートに200μl/穴(well)で培養した。5%CO2を含む湿った空気で37℃4時間培養後、各々の穴から100μlずつ採取し、放射活性を自動ガンマシンチレーションカウンターで測定した。自然遊離した放射活性は総取り込み量の30%以下であった。特異的細胞障害活性は次のように算出した。
【0016】
【0017】
ここで、cpmとは、自動ガンマシンチレーションカウンターで測定した1分当たりのカウントである。最大cpmは51Crラベルした標的細胞を0.1%トリトンで処理して得た。
in vitro実験では、アムリノンは0.5N乳酸溶液に溶解し蒸留水で希釈し最終濃度1mg/ml、0.025N乳酸溶液に調製した。薬物は共培養液中に5μg/mlの濃度で添加した。対照には溶媒を同様に添加した。また、比較のために細胞障害性を惹起しない非感作細胞を対照とした。
【0018】
[サイトカインの測定]
混合培養は反応細胞:刺激細胞の比を7:5として、上述のように行った。総リンパ球数は1×107/穴に調製した。培養上清中のマウスIL−2、IFN−γ濃度はELISAキット(エンドゲン社、ボストン、マサチューセッツ、アメリカ合衆国)で測定した。キットの検出感度は、IL−2について3pg/ml以下であり、IFN−γについては15pg/ml以下であった。上清は培養後12時間及び24時間に採取した。
【0019】
以下、実験結果を記載する。
[移植片生着に対するアムリノンの作用]
図1は対照群とアムリノン処理移植片の生着率を示す。未処理のC57BL/6マウスレシピエント(n=6)は平均10.5日でDBA2の移植心を拒絶した。アムリノンの10mg/kg/day及び40mg/kg/dayのときは、生着期間がそれぞれ12日及び22日に延長した。アムリノンの投与が40mg/kg/dayのときは、生着期間の延長は有意(p<0.01)であった。一方、アムリノンの投与が10mg/kg/dayのときは、生着期間がわずかに延長したが有意なものではなかった。
【0020】
[組織学的検討]
組織学的検討はC57BL/6に移植してから5日後の移植DBA心について行った。アムリノン40mg/kg/dayで処理した移植片を対照群と比較した。光学顕微鏡で観察した写真を図2に示す。図2(a)も図2(b)も100倍に拡大したものである。
図2(a)は、アムリノン未処理の移植心についての写真である。単核細胞の広範な浸潤が観察される。一方、図2(b)はアムリノン未処理の移植心についての写真である。図2(a)と比較すると、アムリノン処理の移植片の炎症は明きらかに軽度であった。
図3に、5日間生着した移植片で検討した組織学的結果を示す。細胞浸潤の程度は未処理群に比べアムリノン処理群で有意(p<0.05)に軽度であった。従って、アムリノンが免疫拒絶反応の一種である炎症反応を抑制したことが分かる。なお、バーは、平均±標準偏差を示す。
【0021】
[in vitro CTL活性に対するアムリノンの作用]
移植片の拒絶を抑制する作用機序を明らかにするため、CTLに対するアムリノンの作用を検討した。C57BL/6脾細胞(レシピエント)のDBA2脾細胞(ドナー)に対する特異的溶解作用を測定し、その結果を特異的細胞障害活性として図4(A)に示す。一方、C57BL/6脾細胞(レシピエント)のC3H/He脾細胞(第3者)も同様に測定し、その結果を図4(B)に示す。
図4(A)において、非感作のC57BL/6細胞と比べて、薬物疑似処理の対照エフェクター細胞、即ち、アムリノンの代わりに溶媒処理したいわゆるコントロールに該当する細胞は、5日間のMLCでDBA2標的細胞に対する溶解活性が上昇した。一方、5μg/mlのアムリノンで処理したエフェクター細胞のCTL活性はE:T比25:1、50:1、100:1で有意に低下していた。しかしながら、2.5μg/mlの処理では溶解活性の抑制作用を示さなかった。
【0022】
次に図4(B)では、C57BL/6エフェクター細胞は、MLCに使用しない第3の細胞系(C3H/He)を標的細胞とした場合には、殆ど細胞溶解活性を示さなかった。このことは、MLCによって誘導された細胞溶解活性はDBA2に特異的であることを示唆する。
即ち、アムリノン5μg/mlの投与によりドナー細胞に特異的である細胞障害活性(CTL活性)が有意に低下した。これは in vivo においてもアムリノンが細胞障害性Tリンパ球の産生を抑制しうることを示唆するものである。ヒト血漿中のアムリノンの治療的な濃度は0.6−6.4μg/mlであると考えられる。
なお、図4で、★はp<0.05で有意であることを示し、★★はp<0.01で有意であることを示す。
【0023】
[インターロイキン(IL)−2及びインターフェロン(IFN)−γの産生に対するアムリノンの作用]
異種の一方向反応性MLCの上清中におけるIL−2及びIFN−γの濃度を培養してから12時間後及び24時間後に測定した。アムリノンは培養上清中に5μg/mlの濃度で添加した。図5A及び5Bに示すように、IL−2、IFN−γのレベルはアムリノンによって12時間後及び24時間後で有意に抑制された。
【0024】
即ち、アムリノン5μg/mlの投与により、免疫応答で産生されるIL−2及びIFN−γの濃度が有意に抑制された。このことから、アムリノンにより免疫拒絶反応が抑制されることが判明した。
更に、アムリノン処理群のIFN−γレベルはキットの検出限界以下であった。このことから、アムリノンの抑制作用はIL−2よりもIFN−γに対してより顕著であることが判明した。
なお、図5で、★はp<0.05で有意であることを示し、★★はp<0.01で有意であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図1】移植片生着率(%)についてのアムリノンの効果を示すグラフである。
【図2】心移植を受けたマウスの心臓断面という生物の形態の写真である。
(a)アムリノン未処理のとき。(b)アムリノン処理のとき。
【図3】心移植の組織学的スコアを示すグラフである。
【図4】アムリノンによる特異的細胞障害活性を示すグラフである。
【図5】アムリノンによるインターロイキンー2及びインターフェロン−γの産生抑制を示すグラフである。
Claims (3)
- アムリノンを有効成分として含有することを特徴とする移植後の免疫拒絶反応抑制剤。
- 当該移植が臓器移植である請求項1に記載の免疫拒絶反応抑制剤。
- 当該臓器移植が心移植である請求項2に記載の免疫拒絶反応抑制剤。
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JP31912394A JP3720400B2 (ja) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | 免疫拒絶反応抑制剤 |
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1994
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1995
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Also Published As
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