JPH04327541A - 拒絶反応による移植臓器障害治療剤 - Google Patents
拒絶反応による移植臓器障害治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】遺伝子組換えヒトＣｕ−Ｚｎスー
パーオキシドジスムターゼの医薬としての利用に関する
ものである。 【０００２】 【従来の技術】従来遺伝子組換えヒトＣｕ−Ｚｎスーパ
ーオキシドジスムターゼ（以下ｒ−ｈＳＯＤという）は
、虚血再還流時に発生するスーパーオキシドラジカルに
よる細胞障害を防ぐために、それを消去する目的で虚血
再還流直前、再還流時及び再還流直後にかけて、投与す
る試みが種々なされている。 【０００３】拒絶反応は、通常臓器移植後数日以降に発
生する免疫応答反応の一つであり、従来この拒絶反応を
予防するためあるいは発現した拒絶反応を治療するため
種々の免疫抑制剤が使用されている。現在拒絶反応の予
防剤としてシクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビ
ン、ステロイドなどが、治療剤としては、抗リンパ球抗
体（ＡＬＧ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐ
ｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）などが使用され、更にＯＫＴ
−３、ＦＫ５０６、１５−デオキシスパガリン（以下Ｄ
ＳＧという）などの薬剤が開発されつつある。拒絶反応
治療剤はいずれも拒絶反応時に浸潤したリンパ球に直接
的に作用し、移植臓器障害の進行を抑制するものである
。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】従来拒絶反応が生起し
た際に上記治療剤の投与だけでは十分に移植臓器の組織
障害が防ぎ切れないことが多く、その解決策が求められ
ている。 【０００５】 【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは種々
検討の結果、拒絶反応時には浸潤したリンパ球により組
織障害が引き起されるとともに、ス−パ−オキシドが産
生され、それが相加的に障害を助長すると考え、遺伝子
組換えヒトＣｕ−Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（
以下単にｒ−ｈＳＯＤという。）の投与を試み、その結
果移植臓器障害を著じるしく改善することを見い出し、
本発明を完成した。即ち、本発明は、ｒ−ｈＳＯＤを有
効成分とする拒絶反応による移植臓器障害治療剤に関す
るものである。 【０００６】本発明の拒絶反応による移植臓器障害治療
剤は、通常臓器移植後に拒絶反応が生起した時期、即ち
、移植後、数日（７日）以降に、拒絶反応が続いている
期間（通常７日間）投与される。従って従来行れている
虚血再還流時に一時的に投与するｒ−ｈＳＯＤとはその
投与方法において明らかに区別され、ｒ−ｈＳＯＤの新
たな用途を提供するものである。 【０００７】本発明における臓器とは、心臓、肺臓、肝
臓、膵臓、腎臓、皮膚など温血動物の身体の組織をすべ
て含む意味で使用される。 【０００８】本発明の拒絶反応による移植臓器障害治療
剤は経口、経皮、坐薬、注射など種々の方法によって投
与することができるが、一般的には注射によって投与さ
れる。また場合によっては患部への局所投与でもよい。 投与量及び投与ルートは患者の年令、体重、身体的状態
、拒絶反応の程度などにより異なる。人を含む温血動物
に対し投与する場合、その有効量を投与すればよく、一
般的に１，０００ 単位／ｋｇ〜２００ 万単位／ｋｇ
、好ましくは２，０００ 単位〜１００ 万単位／ｋｇ
、より実用的には５，０００ 〜１０万単位／ｋｇ程
度である。 【０００９】本発明の治療剤は単独投与でも拒絶反応に
よる移植臓器障害を軽減するが、通常は拒絶反応治療剤
との併用が好ましい。何故なら、拒絶反応治療剤は、拒
絶反応時における浸潤したリンパ球による臓器移植障害
を治療し、本発明で使用するｒ−ｈＳＯＤは拒絶反応時
に生成されるスーパーオキシドラジカルを消去し、その
障害を治療すると考えられるからである。 【００１０】拒絶反応治療剤の投与量は拒絶反応を抑制
するのに有効な量であればよい。実際の投与量は薬剤の
種類、投与ルート、移植臓器の種類、拒絶反応の程度、
患者の年令、性別などにより異なり一概にはいえないが
、一般的にはメチルプレドニゾロンで２５０ 〜１００
０ｍｇ／ｄａｙ、ＡＬＧで５００ 〜１５００ｍｇ／ｄ
ａｙで、通常３〜７日間程度である。これらの拒絶反応
治療剤の投与時期は拒絶反応が生じた時期に通常投与さ
れるが、場合により予防的に移植直後から投与しても差
支えない。使用する拒絶反応治療剤は特に制限はないが
、拒絶反応時に拡張したリンパ球クローンを抑制するも
のが好ましく、ＤＳＧは特異的にそのような作用を有す
ると考えられている（Ｓ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ
：Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４６：６６９−６
７２，１９８８ 参照 ）ことから望ましい。 【００１１】本発明治療剤はｒ−ｈＳＯＤをそのまま投
与してもよいが、一般には医薬用添加剤、例えばｒ−ｈ
ＳＯＤに安定化作用をもたらす乳糖、砂糖、ラクトース
などの糖類などとともに凍結乾燥製剤として使用される
。製剤中におけるｒ−ｈＳＯＤの含量は制限はないが、
１００％〜約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは９０〜２０％
（ｗ／ｗ）である。 【００１２】次に本発明を試験例により具体的に説明す
る。 試験例 実験方法 １）ラット頸部心臓移植：ドナーとしてＷＫＡＨラット
（ＲＴ−１ｋ） 、レシピエントとしてＡＣＩ ラット
（ＲＴ−１ ａｖｌ ）を用いた。ドナー心は大動脈弓
部の腕頭動脈を付随するように摘出した。移植はレシピ
エント頸部皮下で、ドナー心の肺動脈、腕頭動脈をそれ
ぞれレシピエントの総頸静脈、総頸動脈と端側、および
端々吻合して行なった。 【００１３】２）３１Ｐ核磁気共鳴法：移植後レシピエ
ントは日を追って、移植心のエネルギー代謝を測定した
。 ネムブタール麻酔したレシピエントを測定用プローブに
固定し、直径１３ｍｍの可動式コイルを移植心直上の皮
膚の上に設置した。これを直径８９ｍｍ、６．３４テス
ラの超伝導磁石の中に入れた。コイルは１Ｈ測定用とし
て２７０ｍＨｚ、３１Ｐとして１０９ｍＨｚに調整した
。移植心の３１ＰＮＭＲ スペクトラはパルス巾１２μ
ｓｅｃ、１．９ 秒間隔の測定条件で、５００ 回積算
して得られた。 ３）ＳＯＤ の持続静脈内投与：ＳＯＤはｒ−ｈＳＯＤ
（日本化薬）を使用した。ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ 容量２
００ μｌのｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ（Ａ
Ｉｚｅｔ ｍ−ｏｄｅｌ ２００１ 、注入速度１μｌ
／ｈｒ）を用い、ＳＯＤは１５０００ 及び３００００
ｕ／ｋｇ／ｄａｙ 投与されるように濃度を調整した。 また、投与は股静脈から下大静脈まて挿入したカテーテ
ルにより経静脈的に行なった。 投与開始日は拒絶反応が起こり始める移植後４日目とし
、およそ８日間持続的に注入去れた。 ４）ＤＳＧ の投与：ＤＳＧは拒絶反応予防剤を投与し
ない状態で拒絶反応を発現する移植後４日目より一日１
回５ｍｇ／ｋｇ を１０日間腹腔内投与した。 【００１４】結果 １）移植心の生着日数（表１）：対照群（ｎ＝１０）の
生着日数９．２ ±２．２ 日に比較して、（ａ） Ｓ
ＯＤ ３００００ｕ／ｋｇ単独投与群（ｎ＝１０）では
１２．０±０．７ 日と僅かながら有意に延長した。 （ｂ） ＤＳＧ単独投与群（ｎ＝１０）、（ｃ） ＤＳ
Ｇ ＋ＳＯＤ１５０００ｕ／ｋｇ 投与群（ｎ＝１０）
及び（ｄ） ＤＳＧ ＋ＳＯＤ ３００００ｕ／ｋｇ
投与群（ｎ＝１０）に於いては、いずれも著明な生着延
長効果がえられ、特に（ｄ） ＤＳＧ ＋ＳＯＤ ３０
０００ｕ／ｋｇ 投与群では高率（４例、４０％）に永
久的な生着延長（移植免疫寛容状態）が成立したと考え
られた。 【００１５】 表 １ 移植心生着日数
投与群 ｎ
生存日数 有意
差（ＳＯＤ 投与量ｕ／ｋｇ）
（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ） 対照群
１０ 平均
９．２±２．２ ── （
ａ） １０
平均１２．０±０．７ ｐ
＜０．０１ ＳＯＤ 単独 （３００００ｕ／ｋｇ） （ｂ） １０
８，１０，２１，２１，２２，２３，
ｐ＜０．０１ ＤＳＧ 単独
２５，２６， ＞
１００，＞１００ （ｃ）
１０ ９，１６，２０，２０
，２５，２５ ｐ＜０．０１ ＤＳＧ＋
ＳＯＤ
２９，３０，３８，＞１００ （１５０００ｕ／ｋ
ｇ） （ｄ） １０
７，１８，２０，２６，２６，３０，
ｐ＜０．０１ ＤＳＧ＋ＳＯＤ
＞１００，＞
１００，＞１００，（３００００ｕ／ｋｇ）
＞１００ 【００１６】２）各実験群の３１Ｐ ＮＭＲによる検討
（図１〜図５）：３１Ｐ ＮＭＲで拒絶反応による移植
心の障害程度を示す指標としてｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｐｉ） とｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａ
−ｔｉｎｅ（ＰＣｒ） の比（Ｐｉ／ＰＣｒ） 、並び
にＰＣｒ とβＡＴＰ の比（ＰＣｒ／βＡＴＰ）が重
要である。拒絶反応が発現していない安定した状態での
Ｐｉ／ＰＣｒ比は０．３８±０．１１、Ｐｃｒ／βＡＴ
Ｐ 比は１．８８±０．４２であった。（Ｓ． Ｓｕｚ
ｕｋｉ ｅｔ ａｌ：Ｈｅａｒｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ ５
：２２４−２２９，１９９０参照）拒絶反応により組織
障害が発現するとＰｉ／ＰＣｒは増加し、ＰＣｒ／βＡ
ＴＰ は減少する。また、Ｐｉ／ＰＣｒ比の増加は、Ｐ
Ｃｒ／βＡＴＰ の比の低下より早期に発現することが
明らかにされている（Ｃ．Ｄ． Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ
ａｌ ：Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４６：３４
６−３５１，１９８８ 参照）。 【００１７】図４に示すように、対照群に於いてはＰｉ
／ＰＣｒの上昇、ＰＣｒ／βＡＴＰ の低下は移植後４
日目から認められ、拒絶反応により著しい組織障害のあ
ることが示された。ＳＯＤ単独投与群（図５）に於いて
もその傾向はあまり改善されていない。 【００１８】図３のＤＳＧ単独投与群に於いても、Ｐｉ
／ＰＣｒ比の増加、ＰＣｒ／βＡＴＰ 比の低下は経過
とともに著しくなり、拒絶反応による組織障害が長期間
にわたって持続していることが示されている。一方、Ｄ
ＳＧ ＋ＳＯＤ 併用投与群（図１及び図２）に於いて
はＳＯＤの用量依存的に組織障害の程度が軽いことが示
され、特にＳＯＤ ３００００ｕ／ ｋｇ使用した併用
投与群（図１）では、移植後１２日目以降良好に回復し
ていることが認められた。 【００１９】 【実施例】次に本発明の実施例を示す。 実施例１ 下記組織 ＳＯＤ ７００，０００
単位リン酸ナトリウム ５ｍ
ｍｏｌ食 塩 １０ｍｇ
にあらかじめ調整させたＳＯＤ凍結乾燥粉末に白糖２０
０ｍｇを加え、蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐＨ６．５に
調整し、ろ過滅菌酸バイアル５ｍｌに充填し、凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤とした。 【００２０】実施例２ 高純度ｈ−ＳＯＤ １００，０００単位および白糖３０
ｍｇを食塩５ｍｇを含む５ｍ ｍｏｌ トリスリン酸０
．５Ｍリン酸緩衝液１０ｍｌに液解して、この液を凍結
乾燥して、下記組成を有する本発明用のＳＯＤ製剤を得
た。 ＳＯＤ １００，０００
単位リン酸ナトリウム ５ｍ
ｍｏｌ食 塩 ５ｍ
ｇ白 糖 ３０ｍｇ【０
０２１】 【発明の効果】本発明によれば、移植臓器の拒絶反応に
よる障害が軽減されることにより、レシピエントの生存
日数が向上し、特に免疫抑制剤と併用されるとき、その
効果は顕著である。
パーオキシドジスムターゼの医薬としての利用に関する
ものである。 【０００２】 【従来の技術】従来遺伝子組換えヒトＣｕ−Ｚｎスーパ
ーオキシドジスムターゼ（以下ｒ−ｈＳＯＤという）は
、虚血再還流時に発生するスーパーオキシドラジカルに
よる細胞障害を防ぐために、それを消去する目的で虚血
再還流直前、再還流時及び再還流直後にかけて、投与す
る試みが種々なされている。 【０００３】拒絶反応は、通常臓器移植後数日以降に発
生する免疫応答反応の一つであり、従来この拒絶反応を
予防するためあるいは発現した拒絶反応を治療するため
種々の免疫抑制剤が使用されている。現在拒絶反応の予
防剤としてシクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビ
ン、ステロイドなどが、治療剤としては、抗リンパ球抗
体（ＡＬＧ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐ
ｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）などが使用され、更にＯＫＴ
−３、ＦＫ５０６、１５−デオキシスパガリン（以下Ｄ
ＳＧという）などの薬剤が開発されつつある。拒絶反応
治療剤はいずれも拒絶反応時に浸潤したリンパ球に直接
的に作用し、移植臓器障害の進行を抑制するものである
。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】従来拒絶反応が生起し
た際に上記治療剤の投与だけでは十分に移植臓器の組織
障害が防ぎ切れないことが多く、その解決策が求められ
ている。 【０００５】 【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは種々
検討の結果、拒絶反応時には浸潤したリンパ球により組
織障害が引き起されるとともに、ス−パ−オキシドが産
生され、それが相加的に障害を助長すると考え、遺伝子
組換えヒトＣｕ−Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（
以下単にｒ−ｈＳＯＤという。）の投与を試み、その結
果移植臓器障害を著じるしく改善することを見い出し、
本発明を完成した。即ち、本発明は、ｒ−ｈＳＯＤを有
効成分とする拒絶反応による移植臓器障害治療剤に関す
るものである。 【０００６】本発明の拒絶反応による移植臓器障害治療
剤は、通常臓器移植後に拒絶反応が生起した時期、即ち
、移植後、数日（７日）以降に、拒絶反応が続いている
期間（通常７日間）投与される。従って従来行れている
虚血再還流時に一時的に投与するｒ−ｈＳＯＤとはその
投与方法において明らかに区別され、ｒ−ｈＳＯＤの新
たな用途を提供するものである。 【０００７】本発明における臓器とは、心臓、肺臓、肝
臓、膵臓、腎臓、皮膚など温血動物の身体の組織をすべ
て含む意味で使用される。 【０００８】本発明の拒絶反応による移植臓器障害治療
剤は経口、経皮、坐薬、注射など種々の方法によって投
与することができるが、一般的には注射によって投与さ
れる。また場合によっては患部への局所投与でもよい。 投与量及び投与ルートは患者の年令、体重、身体的状態
、拒絶反応の程度などにより異なる。人を含む温血動物
に対し投与する場合、その有効量を投与すればよく、一
般的に１，０００ 単位／ｋｇ〜２００ 万単位／ｋｇ
、好ましくは２，０００ 単位〜１００ 万単位／ｋｇ
、より実用的には５，０００ 〜１０万単位／ｋｇ程
度である。 【０００９】本発明の治療剤は単独投与でも拒絶反応に
よる移植臓器障害を軽減するが、通常は拒絶反応治療剤
との併用が好ましい。何故なら、拒絶反応治療剤は、拒
絶反応時における浸潤したリンパ球による臓器移植障害
を治療し、本発明で使用するｒ−ｈＳＯＤは拒絶反応時
に生成されるスーパーオキシドラジカルを消去し、その
障害を治療すると考えられるからである。 【００１０】拒絶反応治療剤の投与量は拒絶反応を抑制
するのに有効な量であればよい。実際の投与量は薬剤の
種類、投与ルート、移植臓器の種類、拒絶反応の程度、
患者の年令、性別などにより異なり一概にはいえないが
、一般的にはメチルプレドニゾロンで２５０ 〜１００
０ｍｇ／ｄａｙ、ＡＬＧで５００ 〜１５００ｍｇ／ｄ
ａｙで、通常３〜７日間程度である。これらの拒絶反応
治療剤の投与時期は拒絶反応が生じた時期に通常投与さ
れるが、場合により予防的に移植直後から投与しても差
支えない。使用する拒絶反応治療剤は特に制限はないが
、拒絶反応時に拡張したリンパ球クローンを抑制するも
のが好ましく、ＤＳＧは特異的にそのような作用を有す
ると考えられている（Ｓ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ
：Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４６：６６９−６
７２，１９８８ 参照 ）ことから望ましい。 【００１１】本発明治療剤はｒ−ｈＳＯＤをそのまま投
与してもよいが、一般には医薬用添加剤、例えばｒ−ｈ
ＳＯＤに安定化作用をもたらす乳糖、砂糖、ラクトース
などの糖類などとともに凍結乾燥製剤として使用される
。製剤中におけるｒ−ｈＳＯＤの含量は制限はないが、
１００％〜約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは９０〜２０％
（ｗ／ｗ）である。 【００１２】次に本発明を試験例により具体的に説明す
る。 試験例 実験方法 １）ラット頸部心臓移植：ドナーとしてＷＫＡＨラット
（ＲＴ−１ｋ） 、レシピエントとしてＡＣＩ ラット
（ＲＴ−１ ａｖｌ ）を用いた。ドナー心は大動脈弓
部の腕頭動脈を付随するように摘出した。移植はレシピ
エント頸部皮下で、ドナー心の肺動脈、腕頭動脈をそれ
ぞれレシピエントの総頸静脈、総頸動脈と端側、および
端々吻合して行なった。 【００１３】２）３１Ｐ核磁気共鳴法：移植後レシピエ
ントは日を追って、移植心のエネルギー代謝を測定した
。 ネムブタール麻酔したレシピエントを測定用プローブに
固定し、直径１３ｍｍの可動式コイルを移植心直上の皮
膚の上に設置した。これを直径８９ｍｍ、６．３４テス
ラの超伝導磁石の中に入れた。コイルは１Ｈ測定用とし
て２７０ｍＨｚ、３１Ｐとして１０９ｍＨｚに調整した
。移植心の３１ＰＮＭＲ スペクトラはパルス巾１２μ
ｓｅｃ、１．９ 秒間隔の測定条件で、５００ 回積算
して得られた。 ３）ＳＯＤ の持続静脈内投与：ＳＯＤはｒ−ｈＳＯＤ
（日本化薬）を使用した。ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ 容量２
００ μｌのｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ（Ａ
Ｉｚｅｔ ｍ−ｏｄｅｌ ２００１ 、注入速度１μｌ
／ｈｒ）を用い、ＳＯＤは１５０００ 及び３００００
ｕ／ｋｇ／ｄａｙ 投与されるように濃度を調整した。 また、投与は股静脈から下大静脈まて挿入したカテーテ
ルにより経静脈的に行なった。 投与開始日は拒絶反応が起こり始める移植後４日目とし
、およそ８日間持続的に注入去れた。 ４）ＤＳＧ の投与：ＤＳＧは拒絶反応予防剤を投与し
ない状態で拒絶反応を発現する移植後４日目より一日１
回５ｍｇ／ｋｇ を１０日間腹腔内投与した。 【００１４】結果 １）移植心の生着日数（表１）：対照群（ｎ＝１０）の
生着日数９．２ ±２．２ 日に比較して、（ａ） Ｓ
ＯＤ ３００００ｕ／ｋｇ単独投与群（ｎ＝１０）では
１２．０±０．７ 日と僅かながら有意に延長した。 （ｂ） ＤＳＧ単独投与群（ｎ＝１０）、（ｃ） ＤＳ
Ｇ ＋ＳＯＤ１５０００ｕ／ｋｇ 投与群（ｎ＝１０）
及び（ｄ） ＤＳＧ ＋ＳＯＤ ３００００ｕ／ｋｇ
投与群（ｎ＝１０）に於いては、いずれも著明な生着延
長効果がえられ、特に（ｄ） ＤＳＧ ＋ＳＯＤ ３０
０００ｕ／ｋｇ 投与群では高率（４例、４０％）に永
久的な生着延長（移植免疫寛容状態）が成立したと考え
られた。 【００１５】 表 １ 移植心生着日数
投与群 ｎ
生存日数 有意
差（ＳＯＤ 投与量ｕ／ｋｇ）
（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ） 対照群
１０ 平均
９．２±２．２ ── （
ａ） １０
平均１２．０±０．７ ｐ
＜０．０１ ＳＯＤ 単独 （３００００ｕ／ｋｇ） （ｂ） １０
８，１０，２１，２１，２２，２３，
ｐ＜０．０１ ＤＳＧ 単独
２５，２６， ＞
１００，＞１００ （ｃ）
１０ ９，１６，２０，２０
，２５，２５ ｐ＜０．０１ ＤＳＧ＋
ＳＯＤ
２９，３０，３８，＞１００ （１５０００ｕ／ｋ
ｇ） （ｄ） １０
７，１８，２０，２６，２６，３０，
ｐ＜０．０１ ＤＳＧ＋ＳＯＤ
＞１００，＞
１００，＞１００，（３００００ｕ／ｋｇ）
＞１００ 【００１６】２）各実験群の３１Ｐ ＮＭＲによる検討
（図１〜図５）：３１Ｐ ＮＭＲで拒絶反応による移植
心の障害程度を示す指標としてｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｐｉ） とｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａ
−ｔｉｎｅ（ＰＣｒ） の比（Ｐｉ／ＰＣｒ） 、並び
にＰＣｒ とβＡＴＰ の比（ＰＣｒ／βＡＴＰ）が重
要である。拒絶反応が発現していない安定した状態での
Ｐｉ／ＰＣｒ比は０．３８±０．１１、Ｐｃｒ／βＡＴ
Ｐ 比は１．８８±０．４２であった。（Ｓ． Ｓｕｚ
ｕｋｉ ｅｔ ａｌ：Ｈｅａｒｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ ５
：２２４−２２９，１９９０参照）拒絶反応により組織
障害が発現するとＰｉ／ＰＣｒは増加し、ＰＣｒ／βＡ
ＴＰ は減少する。また、Ｐｉ／ＰＣｒ比の増加は、Ｐ
Ｃｒ／βＡＴＰ の比の低下より早期に発現することが
明らかにされている（Ｃ．Ｄ． Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ
ａｌ ：Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４６：３４
６−３５１，１９８８ 参照）。 【００１７】図４に示すように、対照群に於いてはＰｉ
／ＰＣｒの上昇、ＰＣｒ／βＡＴＰ の低下は移植後４
日目から認められ、拒絶反応により著しい組織障害のあ
ることが示された。ＳＯＤ単独投与群（図５）に於いて
もその傾向はあまり改善されていない。 【００１８】図３のＤＳＧ単独投与群に於いても、Ｐｉ
／ＰＣｒ比の増加、ＰＣｒ／βＡＴＰ 比の低下は経過
とともに著しくなり、拒絶反応による組織障害が長期間
にわたって持続していることが示されている。一方、Ｄ
ＳＧ ＋ＳＯＤ 併用投与群（図１及び図２）に於いて
はＳＯＤの用量依存的に組織障害の程度が軽いことが示
され、特にＳＯＤ ３００００ｕ／ ｋｇ使用した併用
投与群（図１）では、移植後１２日目以降良好に回復し
ていることが認められた。 【００１９】 【実施例】次に本発明の実施例を示す。 実施例１ 下記組織 ＳＯＤ ７００，０００
単位リン酸ナトリウム ５ｍ
ｍｏｌ食 塩 １０ｍｇ
にあらかじめ調整させたＳＯＤ凍結乾燥粉末に白糖２０
０ｍｇを加え、蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐＨ６．５に
調整し、ろ過滅菌酸バイアル５ｍｌに充填し、凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤とした。 【００２０】実施例２ 高純度ｈ−ＳＯＤ １００，０００単位および白糖３０
ｍｇを食塩５ｍｇを含む５ｍ ｍｏｌ トリスリン酸０
．５Ｍリン酸緩衝液１０ｍｌに液解して、この液を凍結
乾燥して、下記組成を有する本発明用のＳＯＤ製剤を得
た。 ＳＯＤ １００，０００
単位リン酸ナトリウム ５ｍ
ｍｏｌ食 塩 ５ｍ
ｇ白 糖 ３０ｍｇ【０
０２１】 【発明の効果】本発明によれば、移植臓器の拒絶反応に
よる障害が軽減されることにより、レシピエントの生存
日数が向上し、特に免疫抑制剤と併用されるとき、その
効果は顕著である。
図１はＤＳＧ（５ｍｇ／ｋｇ／日）とＳＯＤ（３０，０
００ｕ／ｋｇ／日）を投与したときのＰｉ／ＰＣｒ比及
びＰＣｒ／βＡＴＰ 比の経時変化を示す。 図２はＤＳＧ（５ｍｇ／ｋｇ／日） とＳＯＤ（１５，
０００ｕ／ｋｇ／日）を投与したときのＰｉ／ＰＣｒ
比及びＰＣｒ／βＡＴＰ比の経時変化を示す。 図３はＤＳＧ（５ｍｇ／ｋｇ／日） を単独投与したと
きのＰｉ／ＰＣｒ比及びＰＣｒ／βＡＴＰ 比の経時変
化を示す。 図４はＳＯＤ（３０，０００ｕ／ｋｇ／日）単独投与し
たときのＰｉ／ＰＣｒ比及びＰＣｒ／βＡＴＰ 比の経
時変化を示す。 図５は薬剤無投与のときのＰｉ／ＰＣｒ比及びＰＣｒ／
βＡＴＰ 比の経時変化を示す。
００ｕ／ｋｇ／日）を投与したときのＰｉ／ＰＣｒ比及
びＰＣｒ／βＡＴＰ 比の経時変化を示す。 図２はＤＳＧ（５ｍｇ／ｋｇ／日） とＳＯＤ（１５，
０００ｕ／ｋｇ／日）を投与したときのＰｉ／ＰＣｒ
比及びＰＣｒ／βＡＴＰ比の経時変化を示す。 図３はＤＳＧ（５ｍｇ／ｋｇ／日） を単独投与したと
きのＰｉ／ＰＣｒ比及びＰＣｒ／βＡＴＰ 比の経時変
化を示す。 図４はＳＯＤ（３０，０００ｕ／ｋｇ／日）単独投与し
たときのＰｉ／ＰＣｒ比及びＰＣｒ／βＡＴＰ 比の経
時変化を示す。 図５は薬剤無投与のときのＰｉ／ＰＣｒ比及びＰＣｒ／
βＡＴＰ 比の経時変化を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】遺伝子組換ヒトＣｕ−Ｚｎスーパーオキシ
ドジスムターゼを有効成分とする拒絶反応による移植臓
器障害治療剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3117929A JPH04327541A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | 拒絶反応による移植臓器障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3117929A JPH04327541A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | 拒絶反応による移植臓器障害治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04327541A true JPH04327541A (ja) | 1992-11-17 |
Family
ID=14723702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3117929A Pending JPH04327541A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | 拒絶反応による移植臓器障害治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04327541A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5871729A (en) * | 1994-04-11 | 1999-02-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Superoxide dismutase-4 |
| WO2000012718A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Microbiological Research Authority | Superoxide dismutase as a vaccine antigen |
-
1991
- 1991-04-23 JP JP3117929A patent/JPH04327541A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5871729A (en) * | 1994-04-11 | 1999-02-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Superoxide dismutase-4 |
| CN1073154C (zh) * | 1994-04-11 | 2001-10-17 | 人体基因组科学有限公司 | 超氧化物歧化酶－4 |
| WO2000012718A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Microbiological Research Authority | Superoxide dismutase as a vaccine antigen |
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