KR100191943B1

KR100191943B1 - 인터루킨-1 저해제

Info

Publication number: KR100191943B1
Application number: KR1019950703767A
Authority: KR
Inventors: 마사카즈 아다치; 히사시 타마오카; 유키히사 오노
Original assignee: 오스카 아키히코; 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1993-03-10
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1999-06-15
Also published as: KR960700720A; AU6046194A; TW244336B; DE69421694T2; ES2140531T3; EP0688218B1; EP0688218A1; GR3032492T3; DK0688218T3; AU676267B2; CN1118991A; DE69421694D1; ATE186642T1; CN1088586C; WO1994020105A1

Abstract

1. 청구범위에 기재된 발명이 속한 기술분야

본 발명은 인터루킨-1 저해제에 관한 것이다.

2. 발명이 해결하려고 하는 기술적 과제

본 발명은 인터루킨-1 저해제를 제공하고,인터루킨-1의 분비촉진으로 유발된 질환의 애방 및 치료 방법을 제공하기 위한 것이다.

3. 발명의 해결방법의 요지

본 발명의 인터루킨-1 저해제는 식(1),(11)의 벤조헤테로환화합물 및 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것이다.

식중 R¹및 R²는 각각 저급알킬기이고 X¹은 할로겐원자이며, R³는 저급알킬기이고, R⁴는 히드록시기이고, X²는 할로겐원자 또는 약리적으로 허용되는 그 염이다.

4. 발명의 증요한 용도

본 발명은 IL-1의 분비 촉진으로 유발된 질환의 치료에 유용하다.

Description

인터루킨-1저해제

본 발명은 인터루킨-1 저해제, 보다 상세하게는 식(I)의 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-카르복실산이나 식(II)의 6,7-디히드로-1-옥소-lH,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산으로 구성되는 군으로부터 선택된 벤조헤테로환 화합물이나 그것의 염 중 적어도 하나를 유효성분으로서 포함하는 인터루킨-1 저해제에 관한 것이다.

제2회 국제림포킨워크샵에서, 림프구활성화인자(Lymphocyte Activating Factor ; LAF), 미토제닉프로틴(Mitogenic Protein), 헬퍼피크-1(Helper Peak-1), T림프구대체인자[T-cell replacing factorlll(TRF-III)T-cell replacing factor macrophage(TRFM)], B림프구 활성화인자, B림프구 분화인자 등과 같이 다양하게 불려졌던 생리활성물질을 모두 인터루킨-1'(IL-1)이란 호칭으로 통일하기로 결정했다. [참조.Cel lular Immunol.,48,433-436(1979)] 이 결정은, 상기 각 생리활성물질이 서로 구별이 안되며 단지 서로 다른 각도에서 생리활성물질을 표현했기 때문에 결정된 것이다.

상기 IL-1은 감염 및 염증에 대한 전신적인 생체반응을 유발, 전달하는 중요한 생체물질로 알려져 있고 더우기 그 자체로서 강한 항종양활성을 가지며 [참조, Hirai, Y., et al. ; Gann Monograph on Cancer Research, Japan Scientific Societies Press, Tokyo(1988)] 동시에 발열, 백혈구수의 증가, 림프구의 활성화, 간장에서의 급성 단백질 생합성유발 등과 같이 염증시 생체에서 관찰되는 반응을 유발하는 것으로 밝혀져 있다.

더우기, IL-1은 다양한 생물학적 작용을 나타내며 생체의 항상성 유지에 중요한 인자로 여겨지고 있다. 그러나 IL-1의 생산조절기능에 이상이 생겨 IL-1의 생산이 비정상적으로 증대되면 다양한 질병을 유발할 수 있다. 예를들면 류마티스관절염의 경우에, 관절활막의 염증도와 골파괴도 및 활막조직의 HLA-DR항원의 발현도의 사이에 강한 상관성이 있음이 보고되고 있다.

따라서, IL-1과 관련된 다양한 생리작용은 세포로부터 IL-1의 과잉유리를 저해함으로써 막을 수 있을 것으로 여겨진다.

만성염증성질환의 치료제로서 글루코코르티코이드 호르몬이 사용되며 그 작용의 일부는 IL-1의 생산억제인 것으로 알려져 있다.

그러나, 글루코코르티코이드가 다양한 생리작용에 기인한 여러가지 심각한 부작용을 불리하게 유발시킨다는 것이 알려져 있다.

따라서, 의약품업계에서는 류마티즘관절염, 건선, 자가면역질환 등의 만성염증질환의 치료를 목적으로하는, 글루코코르티코이드에서 관찰된 것과 같은 부작용이 없고 다른 독성 및 부작용에서도 안전성이 우수한 새로운 물질을 찾는 것이 요망되고 있다.

그런데, 식(I)의 1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 식(II)의 6,7-디히드로-1-옥소-1H,5H-벤조[1,j]퀴놀리딘-2-카르복실산은 항박테리아제로서 유럽 특허 공보0287951과 미국 특허 4,399,134에 개시되어 있다.

본 발명자들은 인터루킨-1 저해제를 개발하기 위한 연구를 거듭하여 식(I) 및(II)의 벤조헤테로환화합물. 특히

본 발명의 목적은 새로운 인터루킨-1 저해제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 인터루킨-1 저해제로 알려진 식(I)과(II)의 벤조헤테로환화합물 및 그들의 염의 새로운 용도를 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 인터루킨-1의 분비 촉진으로 유발된 다양한 질환들을 겪고 있는 환자에게 벤조헤테로환화합물(I) 또는(II), 또는 그것의 염을 유효량만큼 투약함으로써 그런 질환들을 예방 및 치료하는 것이다.

식(I) 과 (II)에서, 각 그룹은 다음과 같이 나타난다.

저급알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 탄소수 1-6을 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬모양 알킬기를 나타낸다.

할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.

식(I)과(II)의 벤조헤테로환화합물 가운데에서, 염기성 화합물은 통상 약리적으로 허용되는 산과 함께 염을 쉽게 형성할 수 있다. 이러한 산들은 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬산 등과 같은 무기산 및 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 주석산, 시트르산, 숙신산, 벤조산 등과 같은 유기산을 포함한다. 뿐만 아니라(I)과 (II)의 벤조헤테로환화합물 가운데에서, 산성화합물은 통산 약리적으로 허용되는 염기성화합물과 함께 쉽게 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물들은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼숨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다.

본 발명의 인터루킨-1 저해제는 인터루킨-1의 분비 촉진에 의해 유발된 다양한 질환들, 예를 들면 신염, 혈관염, 염증성장질환(궤양성대장염, 크론병 등)등의 자가면역질환, 만성관절류마티즘, 변형성관절증, 건선, 경피병, 베세트병, 통풍 등의 류미티스성질환, 패혈증과 같은 국소 및 전신성감염증에 따른 염증, 만성치주질환, 눈의 염증성질환, 중이염 등과 같은 치과, 안과, 이비인후과에서 나타나는 염증성질환, 천식 등과 같은 알레르기성질환, 골다공증, 자궁내막증

본 발명의 상기 식(I) 및(II)의 화합물 및 그들의 염은 인간 및 다른 동물들에 있어서 통상의 의약조제 조성물의 형태로 투여된다. 제제는 충전제, 농후제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등과 같은 통상의 희석제 또는 담체를 사용함으로써 조제된다. 의약제제는 원하는 용도에 따라 다양한 형태로부터 선택할 수 있고, 대표적인 형태로는 정제, 환제, 산제, 약제, 현탁제, 유화제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(용액, 현탁제등)등이 있다. 정제의 형태로 만들기 위해서는, 부형제(젖당, 백색당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 녹말, 탄산칼슘, 카올린, 미정질셀룰로오스, 규산등), 결합제(물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당용액, 녹말용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰오스, 셀락, 메틸셀룰오스, 인산칼릅, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕해제(건조녹말, 알긴산나트륨, 우뭇가사리분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼숨, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류, 라우릴유산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 녹말, 젖당 등), 붕해저해제(백색당, 스테아린, 카카오기름, 경화식물유 등), 흡수촉진제(제4급암모늄염기, 라우릴유산나트륨 등), 습윤제(글리세린, 녹말 등), 흡착제(녹말, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상규산 등), 윤활제(정제활석, 스테아린산, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등)등과 같은 통상의 담체들이 사용된다.

더우기, 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 입힌 정제, 예로서 당의정, 젤라틴피복정, 작용피정, 필름코팅정 또는 이층정이나 다층정 등으로 나타날 수 있다.

환제의 조제에서는, 담체로서 부형제(포도당, 젖당, 녹말, 카카오기름, 경화식품유, 카올린, 활석 등), 결합제(아라비아고무분말, 트래거캔스고무 분말, 젤라틴, 에탄올 등), 붕해제(라미나란, 우뭇가사리 등)등을 사용한다. 좌제의 조제에서는, 담체로서 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오기름, 고급알코올, 고급알코올에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세리드 등을 사용한다.

캡슐제는 본 발명의 유효성분화합물 및 상기 담체의 혼합물을 통상의 단단한 젤라틴 캡슐이나 부드러운 캡슐에 채움으로써 조제된다.

주사제의 조제에서는 용액, 유화제 및 현탁제가 살균되고 바람직하게는 혈액과 등장성액으로 만들어진다. 용액, 유화제 및 현탁제의 조제에서는, 통상의 희석제로서 예를 들면, 물, 에틸알코올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에툭실레이티드이소스테아릴알코을, 폴리옥실레이티드이소스테아릴알코올, 폴리옥실에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등을 사용한다. 이 경우에 의약제제는 그것을 등장성액으로 만들기에 충분한 양으로 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린과 혼합할 수도 있고, 통상의 가용화제, 완충제, 마취제와 혼합할 수도 있다.

뿐만 아니라. 의약제제는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 및 기타 의약품과 혼합할 수도 있다.

상기 의약제제 중에 유효성분으로서 함유되어야 할 본 발명의 유효성분량은 특히 한정되지 않고 넓은 범위에서 선택할 수 있으나, 통상 의약조제 조성물속에 1-70중량%정도, 바람직하게는 1-30중량%정도로 하는 것이 좋다.

본 발명의 인터루킨-1 저해제는 어떤 방법으로도 투여될 수 있으며, 적당한 투여방법은 다양한 조제형태, 환자의 연령, 성별 및 다른 조건, 질환의 정도 등에 따라 선택될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 산제, 용액, 현탁제, 유화제, 과립제 및 캡슬제는 경구투여되고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산용액 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내로 투여되며, 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내로 투여된다. 좌제는 직장내로 투여된다.

본 발명의 인터루킨-1 저해제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 및 다른 조건, 질환의 정도 등에 따라 선택될 수 있으며, 유효성분인 본 발명의 화합물의 양은 하루 체중 1kg당 약 0.1-1000mg정도로 하는 것이 좋고, 일일복용량은 하루에 1-4회 나누어서 투여하는 것이 좋다 투여단위형태중에는 유효성분을 1-600mg정도 함유되도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해, 본 발명의 IL-1 저해제의 조제 예를 들고, 다음으로 본 발명 화합물의 약리시험예를 든다.

[조제예 1]

필름코팅정이 다음 성분으로부터 조제된다.

본 발명의 유효성분화합물, 아비셀, 옥수수전분 및 스테아린산마그네슘을 혼합연마한 후 당의 sugar coating)를 입히기 위해 통상의 파운더(R10mm)를 사용하여 타정한다. 이렇게 해서 얻어진 정제를 히드록시프로필 메 틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜-6000, 피마자유 및 에탄올로 구성된 필름코팅제로 피복하여 필름코팅정을 제조한다.

[조제예 2]

정제가 다음 성분으로부터 조제된다.

본 발명의 유효성분화합물, 시트르산, 유당, 인산칼숨, 플루론 F-68 및 황산라우릴나트륨을 혼합한다. 상기 혼합물을 No.60 스크린으로 걸러내서 폴리비닐피롤리돈, 카르보왁스 1500 및 6000을 함유하는 알코올용액으로 습식입상화한다. 필요에 따라 알코올을 첨가해서 분말을 반죽 모양의 덩어리로 만든다. 옥수수전분을 첨가해서 균일한 입자가 형성되도록 계속해서 혼합한다. 혼합물을 No.10 스크린에 통과시켜 트레이(tray)에 넣은 다음 100℃의 오븐에서 12-14시간 건조시킨다. 건조된 입자를 No.16 스크린으로 걸러내서 건조황산라우릴나트륨 및 건조스테아린산마그네슘을 첨가하여, 그 혼합물을 원하는 모양을 만들기 위해 타정한다.

상기의 심부를 니스로 처리하고 활석으로 산포하여 습기의 흡수를 방지한다. 심부의 주위에 하도층을 피복한다. 내복용이므로 충분한 횟수의 니스피복을 행한다. 정제를 둥글고 부드러운 표면으로 하기 위해 다시 또 하도층 및 윤활피복을 행한다. 건조 후, 피복정제를 연마해서 균일한 광택의 정제로 한다.

[약리시험]

RPMI-1640배지(페니실린 100 단위/ml 및 스트렙토마이긴 0 1㎍/m1함유)에 건강한 사람으로부터 추출한 10% 말초혈액(히파린첨가), 시험화합물 및 리포다당류(LPS, 3.37g/m1)를 첨가하여 5% CO₂를 함유하는 인큐베이터내에서 37℃, 18-24시간 배양한 후, 이 배양상청액을 원심조작으로 회수했다.

LPS자극에 의해 세포에서 유리된 IL-lα 및 IL-1β의 측정은 효소면 역측정법(ELISA)을 이용했다 즉 사람의 IL-lα 또는 IL-1β에 대한 쥐의 단클론항체를 고상화해서 블로킹처리한 ELISA용 96혈 플레이트에 시료를 더해서 반응시켰다. 반응후 씻은 다음 IL-lα 또는 IL-1β에 대한 토끼의 다클론항체를 더해서 다시 또 반응시켰다 플레이트를 씻은 후, 양고추냉이 퍼옥시다아제 [horseradish Peroxidase(POD)]표지 항토끼면역글로불린을 더해서 반응시켰다. 미결합 POD-표지 항토끼면역글로불린을 씻어서 제거하고 기질용액(오르토-페닐렌디아민 및 과산화수소)을 첨가하여 반응시킨 후, 492nm에서의 흡광도를 측정하고 IL-1α 및 IL-1β의 양을 각 표준곡선에 의해서 구했다. IL-1유리억제율(%)은 다음 식으로 구했다.

본 발명의 인터루킨-1 저해제는 인간 및 다른 동물들에 있어서 자가면 역질환, 류마티스성질환, 다양한 염증질환, 알레르기성질환 등과 같은 IL-1의 분비 촉진으로 유발된 다양한 질환의 예방과 치료에 유용하다.

Claims

식(I)이나(II)의 벤조헤테로환화합물이나 그의 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 인터루킨-1 저해제.
식(I)이나(II)의 벤조헤테로환화합물이나 그의 약리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 인터루킨-1 분비촉진에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료제.
제3항에 있어서, 인터루킨-1의 분비 촉진으로 유발된 질환이 자가 면역질환, 류마티스성 질환, 국소 및 전신 감염에 따른 염증성질환, 알레르기성질환, 골다공증, 자궁내막증, 만성육아종증, 호지킨병, 급성 및 만성골수성백혈병, 대숙주성이식편병, 당뇨병, 또는 카와사키병인 것을 특징으로 하는 예방 및 치료제.
제4항에 있어서, 인터루킨-1의 분비 촉진으로 유발된 질환이 자가 면역질환 또는 류마티스성 질환인 것을 특징으로 하는 예방 및 치료제.