JPH03112928A

JPH03112928A - 吸収性が改善された製剤組成物

Info

Publication number: JPH03112928A
Application number: JP24963489A
Authority: JP
Inventors: Kiminori Sugiura; 杉浦　公典; Masaaki Kotomi; 正昭小富; Toshio Nakamura; 中村　利夫; Sachihiro Oi; 祥博大井
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-25
Filing date: 1989-09-25
Publication date: 1991-05-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、吸収性が改善された製剤組成物に関する。

従来の技術及びその問題点一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同−又は異なっ
て、低級アルキル基を示す。Ｒ５は低級アルコキシ基を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］で表わされる２、３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン誘導体
又はその塩が、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善す
る作用を有しており、従って低酸素症改善剤として、よ
り具体的には例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症
薬、青酸カリ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、
酸素不足に起因する不整脈や心不全予防薬等として有効
に使用されることは、既に公知の事実である（特開昭６
１６９７４７号公報参照）。

しかしながら、本発明者の研究によれば、上記一般式（
１）で表わされる２、３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン誘
導体又はその塩を有効成分として含有する製剤組成物は
、胃酸の分泌の正常な人では、体内に高い吸収率で有効
成分が吸収されるのに対して、胃酸の分泌が低下した所
謂低・無酸症の人では、有効成分の体内への吸収率が低
く、製剤組成物として改善の余地があることが判明した
。

本発明の目的は、低・無酸症の人にも高い吸収率で有効
成分が吸収され得る製剤組成物を提供することにある。

問題点を解決するための手段即ち、本発明は、上記一般式（１）で表わされる２、３
−ジヒドロ−ＩＨ−インデン誘導体又はその塩を有効成
分として含有する製剤組成物に、更に吸収促進剤として
酸を添加したことを特徴とする吸収性が改善された製剤
組成物に係る。

本発明において、吸収促進剤として用いられる酸は、有
機酸及び無機酸のいずれでもよく、具体的には酒石酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、マレ
イン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げ
られる。これらの中でもクエン酸、フマル酸等の有機酸
が好ましく、クエン酸が最も好ましい。

本発明の製剤組成物においては、上記一般式（１）の有
効成分が該組成物中に通常１〜４０重量％程度、好まし
くは２〜３０重量％程度含有されるように製剤されるの
がよい。また上記酸が該組成物中に通常０．　１〜３０
重量％程度、好ましくは０．５〜１５重量％重量音程さ
れるように製剤されるのがよい。

本発明の製剤組成物には、通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤が配合される。

また本発明の製剤組成物の形態としては、各種の形態が
治療目的に応じて適宜選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カ
プセル剤等が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤
、水、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ
糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。

乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えはブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩
壊剤等が例示できる。

本発明の製剤組成物を調製するに際しては、特に制限が
なく、慣用されている各種の方法を広く採用できる。こ
の際、上記の酸は、各種成分の配合時に添加してもよい
し、各種成分の配合後に添加してもよい。

本発明の製剤組成物の投与方法は特に制限はなく、各種
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等に応じた方法で投与されるが、通常は経口投与される
。

本発明の製剤組成物の投与量は用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当
り体重１ｋｇ当り約０．０１〜１００ｍｇとするのがよ
く、該製剤は１日に２〜４回に分けて投与することがで
きる。

発明の効果本発明の製剤組成物は、胃酸の分泌の正常な人は勿論、
低・無酸症の人にも高い吸収率で有効成分が吸収され得
るものである。

実施例以下に製剤例及び薬理試験結果を掲げる。

製剤例１１−　［４−（３−メトキシフェニル）１−ピペラジニ
ルコアセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ −２，２，４，６−チトラメチルーＩＨ−インデン　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳糖
　　　　　　５８．５ｍｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　２０ｍｇクエン
酸　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　　１ｍｇ軽質無水珪酸　　
　　　　　　　　　０．　５ｍｇ計　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１００ｍｇ常法により１００ｍ
ｇ中に上記組成を含有する散剤を製造した。

製剤例２１−　［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニルコアセチルアミノ −２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ −２，２，４，６−テトラメチルＬ　Ｈ−インデン　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳
糖　　　　　　６６．１ｍｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　２０ｍｇクエ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　２．　４ｍｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　　１ｍｇ軽質無水珪酸
　　　　　　　　　　　０．　５ｍｇ計　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ常法により１
００ｍｇ中に上記組成を含有する散剤を製造した。

比較製剤例１１−　［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニルコアセチルアミノ２．３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ −２，２，４，６−テトラメチル− １Ｈ−インデン　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳糖
　　　　　　６８．５１１１ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　２０ｍｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　　１ｍｇ軽質無水珪酸
　　　　　　　　　　　０．　５ｍｇ計　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ常法により１
００ｍｇ中に上記組成を含有する散剤を製造した。

薬理試験方法投与前日から絶食させた雄性ピーグル犬６頭を試験に供
した。低胃液酸度モデルには、通常のピーグル犬をその
まま使用した。また正常胃液酸度モデルには、ピーグル
犬にＯ，ＩＮ塩酸を５０１１投与して胃液酸度を調製し
たものを使用した。

上記製剤例１、製剤例２及び比較製剤例１で得られる各
散剤は、通常ピーグル犬（低胃液酸度モデル）では水５
０／投与直後、胃酸度調製ビーグル犬では上記塩酸投与
直後に、生薬を１００ｍｇずつ経口投与した。また比較
のために、上記各散剤の代りに、塩酸溶液（１−［４−
（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコアセチ
ルアミノ＝２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２
゜４．６−チトラメチルーＩＨ−インデン２ｍｇ／ｙｅ
ｌｌのＯ，ＩＮ塩酸溶液）を１０ｍｇ／ｋｇの割合で投
与した。

採血は、上記各散剤投与後一定時間毎に行なった。血液
はヘパリン処理下注封筒に採取し、血漿を３０００ｒｐ
ｍで遠心分離した。血漿は定量に供するまで、−２０°
Ｃで凍結保存した。血漿中の有効成分の定量は、ＨＰＬ
Ｃ法で測定した。ＨＰＬＣ法の測定条件は次の通りであ
る。

ＨＰＬＣ装置ボンプ：ウォーターズモデル５１０［ミリポア社製］検出器：エレクトロケミカルディテクターウォーターズ
モデル４６０インチグレーター二島津クロマトバックＣ３Ａカラム：コスモシール５　Ｃ＋ａ　４．６１．　Ｄ、　
Ｘ１５０ｍｍ流動層ニアセトニトリル：緩衝液（５０ｍ
Ｍ（ＮＬ　）　２　Ｈ２ＰＯ４及び５ｍＭクエン酸含有
）：テトラヒドロフラン＝６０＋３８：２流速：１．０
／温度：３０°Ｃ上記塩酸溶液を投与した場合の血漿中の有効成分の量を
１００％として、正常胃液酸度モデル及び低胃液酸度モ
デルに製剤例１、製剤例２又は比較製剤例１を投与した
場合の血漿中の有効成分量の割合（吸収率（％））を求
め、その結果を下記第１表に示す。

第１表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一又
は異なって、低級アルキル基を示す。Ｒ＾５は低級アル
コキシ基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］で表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体
又はその塩を有効成分として含有する製剤組成物に、更
に吸収促進剤として酸を添加したことを特徴とする吸収
性が改善された製剤組成物。