JP2002518296A - ホモシステインレベルおよびｃ反応性タンパク質レベルを低下させる方法 - Google Patents

ホモシステインレベルおよびｃ反応性タンパク質レベルを低下させる方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトのホモシステインレベルおよび／またはＣ反応性タンパク質レベルを低下させる方法であって、それらの処置が必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。 【化５】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医化学、心臓血管生理学および神経薬理学の分野に関する。具体的
には、本発明は２−アリール−３−アリールオキシベンゾ[ｂ]チオフェンの投与
によって、心臓血管疾患、およびホモシステインレベルやＣ反応性タンパク質レ
ベルの増加に関連する他の関連症状の公知の危険因子を減少させることに関する
。
【０００２】 （背景技術） 心臓血管疾患は米国における死の主因であって、そして数百万という人々の罹
病率、医学的費用および経済的損失の主因である。心臓血管疾患の最も一般的で
且つ危険な２つの態様は、アテローム性動脈硬化症および血栓（ｔｈｒｏｍｂｏ
ｌｉｔｉｃ）事象の出現である。
【０００３】 近年、心臓血管疾患の処置において多数の進展が達成されている。それら疾患
の機構への治療学上の介入が達成されたおかげだけではなく、それら疾患が発生
する危険がある患者の早期同定のおかげで、これら進展は可能となった。実際、
患者の危険さの同定および早期処置は最新医学プラクティスの重要な特徴である
。最近の２０年以上にわたって、心臓血管疾患が発生している現状またはその将
来の蓋然性と相関関係にある多数の因子および臨床的パラメーターが同定されて
いる。それらの危険因子は、測定可能な生化学的パラメーターまたは生理学的パ
ラメーター（例えば、血清中コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、フィブリンレベ
ルなど）または生活様式行動パターン（例えば、喫煙、肥満など）を含む（更な
る情報については、カネル（Ｋａｎｎｅｌ）Ｗ．による「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
ｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ'」，Ｃ
ｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，８：５６５〜５７５，１９９
７を参照、これは本明細書の一部を構成する）。本発明に最も密接に関連する危
険因子は、ホモシステインレベルおよびＣ反応性タンパク質レベルである。
【０００４】 測定可能なパラメーターまたは危険因子とそれら疾患状態との間の本質的な関
係は、常に明らかであるとは限らない。言いかえれば、危険因子そのものがそれ
ら疾患の原因もしくは誘因であるのか、またはそうではなくてそれら疾患の指標
となる補助的な反映であるのかは、常に明らかであるとは限らない。従って、危
険因子に効果を及ぼす治療学的方法は、それら疾患の病理学的な機構およびその
将来の過程を直接的に改善することができたり、または疾患に関連するいくつか
の誘因過程に間接的に利益を与えることができる。
【０００５】 加えて、心臓血管疾患に関連する多数の危険因子は、原因的な役割または指標
的な役割で他の病理状態に関与している。従って、心臓血管疾患における特定の
危険因子の改善は、それら危険因子に関連する他の疾患において他の有利な効果
を有することもあり得る。例えば、いくつかの病気は異常に高レベルのホモシス
テインに関連することが知られており、それらの病気は例えば、遺伝的欠損、閉
経、高コレステロール血症、喫煙、高血圧、腎不全、並びにビタミンＢ6、Ｂ12
および葉酸の欠乏症を含む。
【０００６】 本発明の方法に対する特別な関心の１つは、異常に高レベルのホモシステイン
およびＣ反応性タンパク質に関連する心臓血管疾患の危険因子の低下である。血
中ホモシステインの高レベルは心臓血管疾患に明確に連関するという多数の臨床
的研究が知られている。その上、ホモシステインの増加（ホモシステイン尿症）
の原因となる遺伝的な異常症を患っている患者では、早期発病の心臓血管疾患お
よび他の病理学的な病気、とりわけ眼の病状、骨異常症、歯根膜異常症、中枢神
経系不規則などの著しい増加が見られる。
【０００７】 ホモシステインは、アミノ酸グルタチオン、メチオニンおよびシステインの合
成に関連する生化学的経路に見られる中間体でもある。ホモシステインの異常な
高レベルはこれらアミノ酸の生化学的合成における代謝障害の指標であって、従
ってこれらアミノ酸の異常な低レベルに関連する疾患状態の予言である。例えば
、グルタチオンは生物保護的な抗酸化特性（例えば、酸化された低比重リポタン
パク質（ＬＤＬ）からの単球およびマクロファージの細胞保護）を有している。
単球およびマクロファージにおける酸化されたＬＤＬの酸化作用は、アテローム
性動脈硬化症の損傷の病理学的機構であると考えられている。
【０００８】 Ｃ反応性タンパク質はサイトカイン産生へ応答して肝臓によって産生される。
サイトカインは体内の炎症応答の一部として産生される。従って、Ｃ反応性タン
パク質レベルは全身の炎症性活性の標識である。慢性的炎症は心臓血管疾患の基
礎であって、且つそれら疾患を支えている病状の一部であると考えられている。
【０００９】 エストロゲンの損失を伴なった閉経時では、女性の心臓欠陥疾患の罹患率は増
加する。また心臓血管疾患の危険因子は、特に脂質（コレステロールおよびトリ
グリセリド）レベル、ホモシステインレベルおよびＣ反応性タンパク質レベルを
増加させる。今日、閉経後の女性の心臓血管疾患を予防する最も一般的な方法は
ホルモン置換療法（ＨＲＴ）である。しかしながら、多数の女性は不快な副作用
（例えば、鼓腸症、月経の再開、乳房の圧痛、子宮癌および乳癌の懸念など）を
理由として、この療法に応じない。加えて、ＨＲＴはコレステロールレベルおよ
びホモシステインレベルを低下させるが、その一方でＨＲＴはＣ反応性タンパク
質レベルを増加させる。これら危険因子を低下させる新規な治療学的薬物は有益
であろう。
【００１０】 本発明はヒトのホモシステインレベルおよびＣ反応性タンパク質レベルを低下
させる方法を提供するが、該方法はそれらの処置が必要なヒトに有効量の式Ｉ
【化４】 ［式中、 Ｒ1およびＲ3は独立に、水素、メチル、ベンゾイル、置換ベンゾイルまたはＣ
(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)である。 Ｒ2はピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびヘキサメチレ
ンイミン−１−イル基から選ばれるが、該Ｒ2基は場合によりＮ−オキシドであ
る。］ の化合物、またはそれらの医薬的塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００１１】 更に、本発明は過剰のホモシステインおよび／またはＣ反応性タンパク質が原
因である病気または有害な影響を阻害する方法に関するが、該方法はそれらの処
置が必要なヒトに、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を
投与することを含む。
【００１２】 本発明は、２−アリール−３−アロイルベンゾ[ｂ]チオフェンの選別したグル
ープ、すなわち式Ｉの化合物がホモシステインレベルおよびＣ反応性タンパク質
レベルを低下させるのに有用であるという発見に関する。
【００１３】 本明細書で使用する用語「有効量」とは、ホモシステインレベルおよび／また
はＣ反応性タンパク質レベルを低下させることができるか、および／または過剰
のホモシステインおよび／またはＣ反応性タンパク質が原因である病気または有
害な影響を阻害することができる、式Ｉの化合物の量を意味する。
【００１４】 用語「エストロゲンが欠乏した」とは、女性がエストロゲン依存機能（例えば
、月経、骨量のホメオスターシス、ニューロン機能、心臓血管病など）を維持す
るのに十分な発情ホルモンを産生することができない場合の、自然に起こるかま
たは臨床的に誘発される病気を意味する。それらエストロゲンの欠乏した状況は
、閉経および外科的卵巣摘出（ｏｖａｒｅｃｔｏｍｙ）または化学的卵巣摘出（
その機能上の等価、例えばＧｎＲＨ作動薬または拮抗薬を用いた薬物療法、ＩＣ
Ｉ １８２７８０などを含む）から生じるが、これらに限定されない。
【００１５】 過剰のホモシステインおよび／またはＣ反応性タンパク質が原因である病気ま
たは有害な影響を阻害する場合の本明細書の用語「阻害する」とは、その一般的
に認められた意味、すなわちホモシステインおよび／またはＣ反応性タンパク質
の増加の進行または激烈さ、並びに病理学上の後遺症（すなわち、該事象から生
じる症状）を予防するか、抑制するか、軽減するか、改善するか、遅らせるか、
停止するかまたは後退させることを含む。
【００１６】 本明細書に記載の化合物の説明に使用する一般的用語は、それらの通常の意味
を有する。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は炭素数が１〜６の直鎖、分枝または
環状の脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロ
プロピル、ｎ―ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００１７】 用語「置換ベンゾイル」は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、クロロ基、フルオロ基またはトリ(クロロまたはフルオ
ロ)メチル基から独立に選ばれる１〜５個の置換基を有するベンゾイル基を意味
する。
【００１８】 本明細書で形容詞として使用する用語「医薬的」は、レシピエントにとって実
質的に無毒であり、および実質的に有害でないことを意味する。
【００１９】 「医薬製剤」とは、更に、担体、溶媒、賦形剤および塩が製剤の活性成分（式
Ｉの化合物）と適合しなければならないことを意味する。
【００２０】 用語「酸付加塩」は、式Ｉの化合物と鉱酸または有機酸との反応によって製造
される、式Ｉの化合物の塩を意味する。医薬的酸付加塩の例については、例えば
バージ（Ｂｅｒｇｅ），Ｓ．Ｍ．、バイフリー（Ｂｉｇｈｌｅｙ），Ｌ．Ｄ．お
よびモンクハウス（Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ），Ｄ．Ｃ．によるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓ
ｃｉ．，６６：１、１９７７を参照。
【００２１】 用語「溶媒和物」は、１つまたはそれより多い溶質分子（例えば、式Ｉの化合
物）と共に、１つまたはそれより多い医薬的溶媒分子（例えば、水、エタノール
など）を含む集合体を示す。
【００２２】 本発明が示す方法は、ホモシステインレベルの上昇に関連する病状（ホモシス
テイン尿症）の治療および予防に有用である。本発明の方法によって阻害される
ホモシステイン尿症に関連する有害な後遺症は、眼障害（水晶体転位症、近視、
網膜剥離、緑内障）、骨格障害（脊柱側弯症、クモ肢、骨粗鬆症）、中枢神経系
欠損症などを含むが、これらに限定されない。
【００２３】 本発明が示す方法は、Ｃ反応性タンパク質レベルの上昇に関連する有害な後遺
症の治療および予防の両方において有用である。血中Ｃ反応性タンパク質濃度は
炎症過程で特に産生されるサイトカインのレベルおよびその産生量に関連するの
で、本発明の方法は炎症性事象およびその後遺症を治療および予防するのに有用
である。それらの炎症性事象は、関節炎（骨関節炎およびリウマチ性関節炎）、
動脈および静脈の慢性炎症、自己免疫疾患（例えば、ＳＬＥなど）などを含むが
、これらに限定されない。
【００２４】 本発明の方法は、アテローム性動脈硬化疾患または血栓疾患の病理学的後遺症
を治療または予防するのに有用である。それらの病状は、卒中、循環機能不全（
ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、虚血性事象、心筋亀
裂骨折、肺血栓塞栓症、安定型および不安定型狭心症、冠動脈疾患、突然死症候
群などを含むが、これらに限定されない。
【００２５】 本発明は更に、式Ｉの化合物と合わせて、本発明で具体的に示す病理学上の病
気を処置するのに投与する、他の現在知られている臨床的に関連した薬物の使用
を含める。
【００２６】 その上、本発明は、式Ｉの化合物を治療学的方法または予防学的方法で使用す
ることを含める。
【００２７】 本発明の好ましい態様は式Ｉの化合物を投与されるヒトが女性である場合であ
り、それらヒトの女性はエストロゲンが欠乏している場合がより好ましい。
【００２８】 本発明の別の好ましい態様は、異常に高レベルのホモシステインまたはＣ反応
性タンパク質が原因である病気が心臓血管疾患である場合である。本発明の特に
好ましい態様は、エストロゲンまたはＨＲＴを与えられているエストロゲンが欠
乏している女性に、全身炎症または局部炎症の低下のために式Ｉの化合物を使用
することである。
【００２９】 その上、本発明の別の好ましい態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1およびＲ3は
水素であって、Ｒ2はピロリジン−１−イルである）の医薬的酸付加塩の使用で
ある。それらの塩は塩酸塩がより好ましい。このより好ましい化合物名は、[２
−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエン−３−イル][４
−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン・塩酸である。
【００３０】 本発明のより一層好ましい態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1およびＲ3は水素
であって、Ｒ2はピペリジン−１−イルである）の医薬的酸付加塩の使用である
。それらの塩は塩酸塩が最も好ましい。この最も好ましい化合物名は、［２−(
４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエン−３−イル][４−[
２−(１−ピペリジニル)エトキシ)フェニル]メタノン・塩酸またはラロキシフェ
ン・塩酸である。
【００３１】 式Ｉの化合物（式中、Ｒおよび／またはＲ3は水素またはメチルである）は、
公知の製法（例えば、米国特許第４,１３３,８１４号、４,４１８,０６８号およ
び５,７３１,３４２号の開示が挙げられ、それら各々の教示は本明細書の一部を
構成する）に従って製造可能である。カルボン酸エステルである式Ｉの化合物（
Ｒ1および／またはＲ3はＣ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、ベンゾイルまたは置換ベ
ンゾイルである）は、米国特許第５,３９３,７６３号（この教示は本明細書の一
部を構成する）に記載の方法によって、式Ｉの化合物（式中、Ｒおよび／または
Ｒ3が水素である）から製造可能である。
【００３２】 本発明の医薬的酸付加塩は、典型的に式Ｉの化合物を等モル量または過剰の酸
と反応させることによって生成する。それらの反応物は一般的に、相互溶媒（例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ベンゼンなど）中で混合する。それらの塩は通常約１時間〜約１
０日以内に溶液から沈降して、ろ過または他の簡便な方法によって単離すること
ができる。
【００３３】 酸付加塩を生成するのに一般的に使用する酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフ
ェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸など）
である。
【００３４】 医薬製剤は、当該分野で公知の製法、例えばＥＰ公開公報６７０１６２Ａ１号
（１９９５年９月６日に公開）およびＷＯ９７／３５５７１号（１９９７年１０
月２日に公開）（これらは共に本明細書の一部を構成する）によって製造可能で
ある。例えば、式Ｉの化合物は一般的な賦形剤、希釈物または担体と一緒に製剤
化して、錠剤、カプセル剤などを生成することができる。
【００３５】 製剤に適当な賦形剤、希釈物および担体の例は、以下の充填剤および増量剤（
例えば、デンプン、糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体）；結合剤（例えば、
カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体）、アルギン酸塩、ゼ
ラチンおよびポリビニルピロリドン；湿潤剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤
（例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウム）；解離遅延剤（例
えば、パラフィン）；再吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；界面
活性剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン）；吸着性担
体（例えば、カオリンおよびベントナイト）；および潤滑剤（例えば、タルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレン（ｐｏ
ｌｙｅｔｈｙｌ）グリコールの固体を含む。最終医薬形態は、使用する賦形剤の
種類に応じて、丸剤、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアロゾル剤、サ
ッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、坐剤、減菌した注射可
能な液剤、または減菌したパッケージ散剤となり得る。
【００３６】 加えて、式Ｉの化合物は、持続して放出する用量形態である製剤によく適して
いる。それらの製剤は、活性成分を胃腸器官の特定の部分だけに、または好まし
くはその部分に、ひょっとしたら時間中ずっと放出するように構成することもで
きる。それらの製剤は高分子の物質またはろうを原料とするコーティング剤、エ
ンベロープまたは保護マトリックスを含むであろう。
【００３７】 本発明に記載のホモシステインレベルおよび／またはＣ反応性タンパク質レベ
ルを低下させるのに必要な式Ｉの化合物の詳しい用量は、処置する病気の詳細な
状況による。用量、投与経路および投薬回数などの考慮は、担当医によって決定
されるのが一番よい。一般的に、式Ｉの化合物の経口投与または非経口投与に有
効な最小用量は約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。典型的に、有効な
最大用量は約８００、１２０、６０、５０または４０ｍｇである。特に有効な量
は、経口投与によるラロキシフェン・塩酸の６０ｍｇ（遊離塩基の５６ｍｇ）で
ある。それらの用量を、処置の必要な患者に毎日１〜３回投与するか、あるいは
ホモシステインレベルおよび／またはＣ反応性タンパク質レベルを有効に低下さ
せるか、または過剰のホモシステインおよび／またはＣ反応性タンパク質が原因
である病気または有害な影響を阻害するのに必要である回数だけ投与する。
【００３８】 以下の製剤は例示の目的で示すのであって、限定することを意図しない。それ
ら製剤中の活性成分の総計は、製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を含む。用語
「活性成分」は、式Ｉの化合物またはそれらの医薬的塩もしくは溶媒和物を意味
する（ラロキシフェン・塩酸が好ましい）。式Ｉの化合物のより一層好ましい製
剤は、米国特許第５,７３１,３２７号およびＰＣＴ出願ＷＯ９７／３５５７１号
（１９９７年１０月２日に公開）（これら各々の教示は本明細書の一部を構成す
る）に例示された特定の結晶形態、粒子サイズおよび組成物であるラノキシフェ
ン・塩酸である。
【００３９】 製剤例１ ゼラチンカプセル剤
【表１】
【００４０】 成分を混合し、４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふるいにかけ、硬カプ
セル剤に充填する。
【００４１】 製剤例２ 錠剤
【表２】
【００４２】 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通し
てふるいにかけ、十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と
混合し、次いで１４番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふるいにかける。結果と
して得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通
してふるいにかける。予め６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通してふるいにかけ
たカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを上記の顆粒に加え、十分に混合する。得られた物質を錠剤機で圧縮して、
錠剤を得る。
【００４３】 製剤例３ エアロゾール剤
【表３】
【００４４】 活性成分をエタノールと混合し、その混合物を一部のプロペラント２２に加え
、−３０℃まで冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス性容器に
入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットをその容
器に設置する。
【００４５】 製剤例４ 懸濁剤
【表４】
【００４６】 各々、５ｍＬ用量当り１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する懸濁剤を、以下の
通り製造する。活性成分を４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通してふるいにかけ
、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ剤と一緒に混合して、
滑らかなペーストを得る。水に希釈した安息香酸溶液、香味剤および着色剤を加
え、混合物を十分に撹拌する。更に水を加えて、混合物の総量を必要量とする。
【００４７】 本発明の方法の以下の説明は例示目的で示すものであって、本発明の範囲を限
定することを意図するものではない。
【００４８】 閉経後平均１０年である３９０の女性（４５〜７２歳）を含む臨床研究を行な
った。これらの患者を、以下の処置プロトコール；経口投与でラロキシフェン・
塩酸を１日当り６０ｍｇ（上記の製剤例２を参照）、ラロキシフェンを１日当り
１２０ｍｇ、またはＨＲＴ療法にランダムに割り当てた。療法を開始する前に、
ホモシステインおよびＣ反応性タンパク質のベースラインレベルを測定した。そ
れらの測定方法はよく知られており、上記の引用文献に見出すことができる。そ
れらの研究を６ヶ月間行なった。６ヶ月間の終りに、各患者のホモシステインレ
ベルおよびＣ反応性タンパク質レベルを患者のベースラインと比較した。結果に
ついて分散分析を行なった。ラロキシフェンを１日当り６０ｍｇの場合は、ホモ
システインレベルを８％（ｐ＜０.０５）だけ低下させて、Ｃ反応性タンパク質
レベルを４％（ＮＳ）だけ低下させた。ラロキシフェンを１日当り１２０ｍｇの
場合は、ホモシステインレベルを５.７％（ｐ＜０.０５）だけ低下させて、Ｃ反
応性タンパク質レベルを−３.９％（ＮＳ）だけ低下させた。ＨＲＴの場合はホ
モシステインレベルを６.６％（ｐ＜０.０５）だけ低下させたが、Ｃ反応性タン
パク質レベルを８４.１％（ｐ＜０.０５）だけ上昇させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA04 BB03 BC07 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA39 ZA45 ZA51 ZA54 ZA81 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZC11

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトのホモシステインレベルを低下させるのに有用な薬剤の
    製造における、式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ3は独立に、水素、メチル、ベンゾイル、置換ベンゾイルまたはＣ
    (Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)である。 Ｒ2はピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびヘキサメチレ
    ンイミン−１−イル基から選ばれるが、該Ｒ2基は場合によりＮ−オキシドであ
    る。］ の化合物、またはそれらの医薬的塩もしくは溶媒和物の使用。
  2. 【請求項２】 ヒトのＣ反応性タンパク質レベルを低下させるのに有用な薬
    剤の製造における、式Ｉ： 【化２】 ［式中、 Ｒ1およびＲ3は独立に、水素、メチル、ベンゾイル、置換ベンゾイルまたはＣ
    (Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)である。 Ｒ2はピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびヘキサメチレ
    ンイミン−１−イル基から選ばれるが、該Ｒ2基は場合によりＮ−オキシドであ
    る。］ の化合物、またはそれらの医薬的塩もしくは溶媒和物の使用。
  3. 【請求項３】 処置が必要なヒトにおける過剰のホモシステインおよび／ま
    たはＣ反応性タンパク質が原因である病気または有害な影響を阻害するのに有用
    な薬剤の製造における、式Ｉ： 【化３】 ［式中、 Ｒ1およびＲ3は独立に、水素、メチル、ベンゾイル、置換ベンゾイルまたはＣ
    (Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)である。 Ｒ2はピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびヘキサメチレ
    ンイミン−１−イル基から選ばれるが、該Ｒ2基は場合によりＮ−オキシドであ
    る。］ の化合物、またはそれらの医薬的塩もしくは溶媒和物の使用。
  4. 【請求項４】 ヒトは女性である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】 女性はエストロゲンが欠乏している、請求項４に記載の使用
    。
  6. 【請求項６】 式Ｉの化合物は医薬的酸付加塩であって、Ｒ1およびＲ3は水
    素であり、そしてＲ2はピペリジン−１−イルである、請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物は塩酸塩である、請求項６に記載の使用。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物は医薬的酸付加塩であって、Ｒ1およびＲ3は水
    素であり、そしてＲ2はピロリジン−１−イルである、請求項５に記載の使用。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物は塩酸塩である、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 ヒトはエストロゲンが欠乏している女性であって、阻害す
    る病気はアテローム性動脈硬化症および血栓症である、請求項３に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物は医薬的酸付加塩であって、Ｒ1およびＲ3は
    水素であり、そしてＲ2はピペリジン−１−イルである、請求項１０に記載の使
    用。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物は塩酸塩である、請求項１１に記載の使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004093882A1 (ja) * 2003-04-18 2004-11-04 Advanced Medicine Research Institute 眼に適用する疾患治療剤
WO2009125853A1 (ja) * 2008-04-10 2009-10-15 田辺三菱製薬株式会社 ホモシステイン合成酵素阻害薬

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2005125043A (ru) * 2003-01-06 2006-01-27 Уайт (Us) Применение модуляторов альфа-рецепторов эстрогена для лечения рассеянного склероза
US7196093B2 (en) * 2003-04-09 2007-03-27 General Atomics Reversible inhibitors of SAH hydrolase and uses thereof
US7517887B2 (en) * 2003-04-09 2009-04-14 General Atomics Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof
US7868011B2 (en) * 2003-04-09 2011-01-11 General Atomics Use of reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase for treating lupus
US20070003600A1 (en) * 2003-06-11 2007-01-04 Carolyn Moore Methods for reducing c-reactive protein

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5445941A (en) 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
US5441947A (en) 1993-08-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting vascular restenosis
US5476862A (en) 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5441965A (en) 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
PT963756E (pt) 1993-12-21 2004-06-30 Lilly Co Eli Inibicao da oxidacao do ldl e da aterosclerose
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
JP4111352B2 (ja) 1996-05-21 2008-07-02 新日鐵住金ステンレス株式会社 ステンレス鋼の高清浄化精錬法
US6069175A (en) 1996-11-15 2000-05-30 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
US6025373A (en) 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
US6103740A (en) 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004093882A1 (ja) * 2003-04-18 2004-11-04 Advanced Medicine Research Institute 眼に適用する疾患治療剤
WO2009125853A1 (ja) * 2008-04-10 2009-10-15 田辺三菱製薬株式会社 ホモシステイン合成酵素阻害薬
CN102056894A (zh) * 2008-04-10 2011-05-11 田边三菱制药株式会社 同型半胱氨酸合成酶抑制剂
US8513235B2 (en) 2008-04-10 2013-08-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Homocysteine synthase inhibitor
JP5307798B2 (ja) * 2008-04-10 2013-10-02 田辺三菱製薬株式会社 ホモシステイン合成酵素阻害薬

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